PL187635B1 - Pochodne adenozyny N6-podstawione grupami heterocyklicznymi - Google Patents
Pochodne adenozyny N6-podstawione grupami heterocyklicznymiInfo
- Publication number
- PL187635B1 PL187635B1 PL97331853A PL33185397A PL187635B1 PL 187635 B1 PL187635 B1 PL 187635B1 PL 97331853 A PL97331853 A PL 97331853A PL 33185397 A PL33185397 A PL 33185397A PL 187635 B1 PL187635 B1 PL 187635B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- substituted
- pharmaceutical composition
- adenosine
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 17
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 3-tetrahydrofuranyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1 OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N 0.000 claims 1
- XHZFNVYRRSQVBZ-ZCFIWIBFSA-N C1=NC2=NC=NC2=C(N)N1[C@@H]1CCOC1 Chemical compound C1=NC2=NC=NC2=C(N)N1[C@@H]1CCOC1 XHZFNVYRRSQVBZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- XHZFNVYRRSQVBZ-LURJTMIESA-N O1C[C@H](CC1)N1C=NC2=NC=NC2=C1N Chemical compound O1C[C@H](CC1)N1C=NC2=NC=NC2=C1N XHZFNVYRRSQVBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N (3s)-oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N (3s)-2-(7h-purin-6-yl)oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOC=C1 YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CCOC=C1 SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2h-pyran-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CCOC=C1 GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodne adenozyny o wzorze: wzór I w którym: R1 oznacza niepodstawiona monocykliczna nienasycona, nasycona, lub aromatyczna heterocykliczna grupe zawierajaca od 5 do 7 atomów, z których co najmniej jeden oznacza atom tlenu. PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem pochodne adenozyny w sposób optymalny N6 -podstawione grupami oksa, tia, tioksa i azacykloalkilowymi, będące selektywnymi agonami receptora adenozyny typu 1 i jako takie będące potencjalnymi środkami użytecznymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Istnieją dwa podtypy receptorów adenozyny w sercu: Aj i A2. Każdy z tych podtypów spełnia odmienne funkcje fizjologiczne. Stymulowanie receptorów adenozyny Ai wywołuje dwie różne odpowiedzi fizjologiczne. Pierwsza z nich polega na hamowaniu stymulującej aktywności katecholaminy. W działaniu takim ma się do czynienia z hamowaniem syntezy cyklicznego AMP (cAMP). Druga odpowiedź, w której pośredniczą receptory Ai polega na spowalnianiu częstości akcji serca i rozchodzenia się impulsów poprzez węzeł przedsionkowo-komorowy (węzeł AV, AVN). Działanie to nie zależy od metabolizmu cAMP i stowarzyszone jest z aktywacją wewnętrznie oczyszczającego kanału jonów K+ przez receptor adenozyny Aj. Takie działanie jest specyficzne wyłącznie dla receptora Ai; receptor A2 nie odgrywa żadnej roli w modulowaniu czynności tego kanału. Stymulowanie receptora adenozyny Aj odpowiednio skraca czas trwania i zmniejsza amplitudę potencjału czynnościowego komórek AVN i, w następstwie, przedłuża okres niewrażliwości komórek na bodźce. Konsekwencją tych efektów jest ograniczenie liczby impulsów przewodzonych od przedsionków do komór. Tworzy to podstawę klinicznej użyteczności agonów receptora Aj przy leczeniu częstoskurczów nadkomorowych, włączając w to migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków i częstoskurcz węzłowy nawrotowy.
Kliniczna przydatność agonów Aj polegać więc będzie na leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń rytmu serca, a zwłaszcza tych chorób, które charakteryzują się przyspieszeniem częstości akcji serca, napędzanym nienormalnościami zaistniałymi w przedsionkach. Do zaburzeń tych należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i trzepotanie przedsionków. Ekspozycja na agony Ai powoduje zmniejszenie się częstości akcji serca i nadanie miarowości nienormalnemu rytmowi pracy serca, a przez to przywrócenie polepszonego hemodynamicznego przepływu krwi.
Agony Aj dzięki swej zdolności hamowania wzrostu poziomu cAMP indukowanego działaniem katecholaminy, powinny wywierać dobroczynne w skutkach działanie u osób cierpiących na niewydolność serca, w przypadku której podwyższone napięcie współczulne, powodujące podwyższenie poziomu cAMP, związane jest ze zwiększonym prawdopodobieństwem niemiarowości komorowej i śmierci nagłej.
Przedmiotem mniejszego wynalazku są nowe pochodne adenozyny podstawione grupami heterocyklicznymi.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne adenozyny podstawione grupami heterocyklicznymi, użyteczne jako agony receptora Aj.
Jeszcze innym przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne adenozyny podstawione grupami heterocyklicznymi, użyteczne w leczeniu częstoskurczów nadkomorowych, włącznie z migotaniem przedsionków, trzepotaniem przedsionków węzłowym częstoskurczem nawrotowym.
W jednym ze swych wykonań, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem związek chemiczny o wzorze:
187 635 w którym:
Ri oznacza monocykliczną nienasyconą, nasyconą aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą od 5 do 7 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem O.
W innym ze swych wykonań, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem sposób stymulowania czynności wieńcowej u ssaka doznającego zaburzeń wieńcowych procesów elektrycznych, które można leczyć przez stymulację receptora adenozyny A1 polegający na podawaniu ssakowi powyżej ujawnionego związku, użytego w ilości terapeutycznie skutecznej.
W jeszcze innym wykonaniu, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku oraz jedną, lub więcej niż jedną zaróbkę.
Figura 1 jest wykresem przedstawiającym wpływ stężenia związku II z przykładu 2 na akcję przedsionków i przewodność węzłową dla receptora adenozyny A1 (-•-) i receptora adenozyny A2 (-o-).
Figura 2 jest wykresem przedstawiającym wpływ stężenia związku I z przykładu 2 na akcję przedsionków i przewodność węzłową, a w szczególności na odpowiedź receptora adenozyny A1 (-•-) i na odpowiedź receptora adenozyny Ai (-o-).
Wynalazek obejmuje swym zakresem pochodne adenozyny będące selektywnymi agonami receptora adenozyny typu 1. Związki te są w sposób optymalny podstawione jak to przedstawia poniższy wzór:
w którym:
R1 grupę cykloalkilową, monocykliczną lub policykliczną grupę heterocykliczną zawierającą od 3 do 15 atomów, przy czym co najmniej jeden z nich jest heteroatomem wybranym z grupy obejmującej N, O, S, P lub S-(O)0-2, przy czym grupa o symbolu R1 może być jednolub wielopodstawiona jednym, lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, grupę okso, grupę hydroksylową, niższa, grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową, grupę acylową, grupę aryloksylową, grupę karboksylową, postawioną grupę arylową, grupę heterocykliczną, grupę heteroarylową, podstawioną grupę heteroarylową, grupę cykloalkilową, podstawioną grupę cykloalkilową, grupę nitrową i grupę cyjanową. Jednakże, podstawnik o symbolu R1 nie może zawierać grupy epoksy.
R1 korzystnie oznacza grupę monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, zawierającą od 3 do 15 atomów, przy czym co najmniej jeden z nich jest wybrany z grupy obejmującej O lub S-(O)0-, przy czym grupa o symbolu R1 może być jedno- lub wielooodstawiona jednym, lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową, grupę acylową, grupę aryloksylową, grupę karboksylową, podstawioną grupę arylową, grupę heterocykliczną, grupę heteroarylową, podstawioną grupę heteroarylową, grupę cykloalkilową, podstawioną grupę cykloalkilową, grupę nitrową, grupę cyjanową i ich mieszaniny.
187 635
W korzystniejszym wykonaniu wynalazku, Ri oznacza ugrupowanie o wzorze:
w którym:
Ri', Rf', Rf'' i Ri'' są indywidualnie wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, grupę okso, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową, grupę acylową, grupę arylcksylową, grupę kąrboksylową, podstawioną grupę arylową, grupę heterocykliczną, grupę heteroarylową, podstawioną grupę heteroarylową, grupę cykloalkilową, podstawioną grupę cykloalkilową, grupę nitrową, grupę cyjanową i ich mieszaniny, a X oznacza O lub S-(O)o-2- Korzystnie, R1', R1, R1' i R1 są indywidualnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową i podstawioną grupę arylową. Przez określenie: indywidualnie wybrane rozumie się, że każdy R1', R1, R1' i R1 może być inny, oraz że każdy z tych podstawników może być taki sam, na przykład każdy może oznaczać wodór, albo że niektóre z nich mogą być takie same lub różne. Najkorzystniej, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R1, R1, R1' i R1'' są indywidualnie wybrane z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową i podstawioną niższą grupę alkilową. R1' i R1 mogą także oznaczać pojedynczy atom tlenu.
W alternatywnym wykonaniu wynalazku, R1 jest wyorany z grupy obejmującej ugrupowania o wzorach:
lub w których to wzorach każdy podstawnik o symbolu R może być indywidualnie wybrany z grupy obejmującej H, niższą grupę alkilową i podstawioną niższą grupę alkilową, a X oznacza O lub S (-O)o-2. W najkorzystniejszym wykonaniu wynalazku, R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę 3-tetrahydrofuranylową, grupę 3-tetrahydrotiofuranylową, grupę 4-piranylową i grupę 4-tiopiranylową.
W niniejszym opisie użyto określeń o następującym znaczeniu.
Termin chlorowiec odnosi się do atomów fluoru, bromu chloru i jodu.
Termin grupa okso oznacza =O.
Termin grupa hydroksylowa odnosi się do grupy -OH.
Termin niższa grupa alkilowa odnosi się do grupy alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającej od 1 do 10 atomów węgla. Przykładowymi grupami objętymi zakresem tego określenia są takie grupy, jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa izo-butylowa (lub grupa 2-metylopropylowa), grupa cyklopropylometylowa, grupa izoamylowa, grupa n-amylowa, grupa heksylowa itp.
Termin podstawiona niższa grupa alkilowa odnosi się do niższej grupy alkilowej powyżej opisanej, zawierającej jeden, lub więcej niż jeden podstawnik taki, jak grupa hydroksylowa, grupa tiolowa, chlorowiec, grupa alkoksylowa, grupa aminowa, grupa amidowa, grupa karboksylowa, grupa cykloalkilowa, podstawiona grupa cykloalkilowa, grupa heterocykliczna, grupa cykloheteroalkilowa, podstawiona grupa cykloheteroalkilowa, grupa acylowa, grupa karboksylowa, grupa arylowa, podstawiona grupa arylowa, grupa aryloksylowa, grupa hetarylowa, podstawiona grupa hetarylowa, grupa aralkilowa, grupa heteroaralkilowa, grupa alkilo6
187 635 alkenylowa, grupa alkiloalkinylowa, grupa alkilocykloalkilowa, grupa alkllocykloheteroalkilowa i grupa cyjanowa. Podstawniki te mogą być przyłączone do jakiegokolwiek atomu węgla niższej grupy alkilowej.
Termin grupa alkoksylowa odnosi się do grupy o wzorze -OR, w którym R oznacza grupy takie, jak niższa grupa alkilowa, podstawiona niższa grupa alkilowa, grupa acylowa, grupa arylowa, podstawiona grupa arylowa, grupa aralkilowa, podstawiona grupa aralkilowa, grupa heteroalkilowa, grupa heteroaryloalkilowa, grupa cykloalkilowa, podstawiona grupa cykloalkilowa, grupa cykloheteroalkilowa lub podstawiona grupa cykloheteroalkilowa, jak poniżej zdefiniowano.
Termin grupa acylowa odnosi się do grupy o wzorze -C(O)R, w którym R oznacza wodór, niższą grupę alkilową podstawioną niższą grupą alkilową, grupę arylowa, podstawioną grupę arylowa, grupę aminową itp., jak poniżej zdefiniowano.
Termin grupa aryloksylowa oznacza grupę o wzorze -OAr, w którym Ar oznacza grupę arylowa, podstawioną grupę arylowa, grupę heteroarylową lub podstawioną grupę heteroarylową, jak poniżej zdefiniowano.
Termin grupa aminowa odnosi się do grupy o wzorze NR2R2', w którym R2 i R2' mogą, oznaczać, niezależnie, wodór, niższą grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę arylowa, podstawioną grupę arylowa, grupę hetarylową lub podstawioną grupę hetarylową, jak zdefiniowano w niniejszym opisie.
Termin grupa karboksylowa odnosi się do grupy o wzorze -C(O)OR, w którym R może oznaczać, niezależnie, wodór, niższą grupę alkilową, podstawioną niższą grupę alkilową, grupę arylowa, podstawioną grupę arylowa, grupę hetarylową, podstawioną grupę hetarylową itp., jak zdefiniowano w niniejszym opisie.
Termin grupa arylowa (lub Ar) odnosi się do aromatycznej grupy karbocyklicznej zawierającej co najmniej jeden pierścień aromatyczny (przykładowo: grupa fenylowa lub grupa bifenylowa), albo większą ilość skondensowanych pierścieni, przy czym co najmniej jeden z tych pierścieni jest pierścieniem aromatycznym (przykładowo: grupa 1,2,3,4-tetrahydronaftylowa, grupa naftylowa, grupa antrylowa lub grupa fenatry-lowa).
Termin podstawiona grupa arylowa odnosi się do grupy arylowej, ewentualnie zawierającej jeden lub więcej niż jeden podstawnik (w tym grupę funkcyjną) taki jak, na przykład, chlorowiec, niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilotio, grupa trifluorometylowa, grupa aminowa, grupa amidowa, grupa karboksylowa, grupa hydroksylowa, grupa arylowa, grupa aryloksylowa, grupa heterocykliczna, grupa hetarylową, podstawiona grupa hetarylową, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa alkilotio, grupa tiolosulfamidowa itp.
Termin grupa heterocykliczna odnosi się do nasyconej, nienasyconej lub aromatycznej grupy karbocyklicznej, zawierającej pojedynczy pierścień (przykładowo: grupa morfolinowa, grupa pirydylowa lub grupa furylowa) albo większą ilość skondensowanych pierścieni (przykładowo: grupa naftylopiry-dylowa, grupa chinoksalilowa, grupa chinolinylowa, grupa indolizynylowa lub grupa benzo[b]tienylowa), i zawierającej w pierścieniu co najmniej jeden heteroatom, taki jak N, O lub S, oraz która może być, ewentualnie, podstawiona podstawnikiem takim, jak chlorowiec, niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilotio, grupa trifluorometylowa, grupa aminowa, grupa amidowa, grupa karboksylowa, grupa hydroksylowa, grupa arylowa, grupa aryloksylowa, grupa heterocykliczna, grupa hetarylowa, podstawiona grupa hetarylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa alkilotio, grupa tiolowa, grupa sulfamidowa itp.
Termin grupa heteroarylowa(lub grupa hetarylowa) odnosi się do grupy heterocyklicznej, w której co najmniej jeden pierścień heterocykliczny jest pierścieniem aromatycznym.
Termin podstawiona grupa heteroarylowa odnosi się do grupy heterocyklicznej, ewentualnie jedno- lub wielopodstawionej, zawierającej jeden lub więcej niż jeden podstawnik taki jak, na przykład, chlorowiec, niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilotio, grupa trifluorometylowa, grupa aminowa, grupa amidowa, grupa karboksylowa, grupa hydroksylowa, grupa arylowa, grupa aryloksylowa, grupa heterocykliczna, grupa heta187 635 rylowa, podstawiona grupa hetarylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa alkilotio, grupa tiolowa, grupa sulfamidowa itp.
Termin grupa cykloalkilowa odnosi się do dwuwartościowej cyklicznej lub policyklicznej grupy alkilowej zawierającej od 3 do '15 atomów węgla.
Termin podstawiona grupa cykloalkilowa odnosi się do grupy cykloalkilowej zawierającej jeden, lub więcej niż jeden podstawnik taki jak, na przykład, chlorowiec, niższa grupa alkilowa, podstawiona niższa grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, grupa alkilotio, grupa arylowa, grupa aryloksylowa, grupa heterocykliczna, grupa hetarylowa, podstawiona grupa hetarylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa alkilotio, grupa tiolowa, grupa sulfamidowa itp.
Kompozycje według mniejszego wynalazku są użyteczne, jako agony receptora Ai, w leczeniu zaburzeń wieńcowych procesów elektrycznych, takich jak częstoskurcz, włącznie z migotaniem przedsionków, trzepotaniem przedsionków i częstoskurczem węzłowym nawrotowym. Kompozycje te można stosować doustnie, dożylnie, przeznaskórkowo lub w jakikolwiek inny sposób znany w dziedzinie stosowania środków leczniczych.
Sposób leczenia polega na podawaniu wybranego związku według wynalazku, użytego w ilości terapeutycznie skutecznej, korzystnie rozproszonego w nośniku farmaceutycznym. Na ogół, dawki jednostkowe substancji aktywnej dobiera się tak, aby mieściły się w zakresie od 0,01 do 100 mg/kg masy ciała, ale mogą być one w łatwy sposób konkretnie ustalone przez specjalistę w tej dziedzinie wiedzy, w zależności od wybranej drogi podawania, wieku i ogólnego stanu chorego. Wspomniane dawki jednostkowe można podawać od jednego do dziesięciu razy dziennie w przypadku chorób ostrych lub przewlekłych. Nie przewiduje się wystąpienia żadnych, nie nadających się do zaakceptowania oddziaływań toksycznych w przypadku stosowania związków według wynalazku zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
W przypadku, gdy ostatecznie otrzymany związek według wynalazku zawiera grupę zasadową, wtedy można wytworzyć kwaśną sól addycyjną tego związku. Kwaśne sole addycyjne omawianych związków wytwarza się w typowy sposób, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, ze związków wyjściowych i użytego w nadmiarze kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy lub kwas metanosulfonowy. Szczególnie użyteczna jest sól utworzona z kwasem chlorowodorowym. W przypadku, gdy końcowy związek zawiera grupę kwasową, wtedy można wytworzyć sole kationowe. Typowo, związek wyjściowy poddaje się działaniu użytego w nadmiarze odczynnika alkalicznego takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, zawierającego stosowny kation. Przykładowymi kationami występującymi w solach farmaceutycznie dozwolonych są takie kationy jak Na+, K+, Ca+2 i NH/. Niektóre z omawianych związków tworzą sole wewnętrzne lub jony obojnacze i również takie pochodne można zaakceptować.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według niniejszego wynalazku i/lub ich pochodne, można formułować w postać roztworów lub zliofilizowanych proszków, z przeznaczeniem do podawania drogą pozajelitową. Proszkom można przywrócić pierwotną postać za pomocą dodania do nich, przed użyciem, właściwego rozcieńczalnika lub innego farmaceutycznie dozwolonego nośnika. W przypadku zastosowania postaci płynnej, kompozycje według wynalazku wprowadza się, korzystnie, do zbuforowanego, izotonicznego roztworu wodnego. Przykładowymi, odpowiednimi w tym przypadku rozcieńczalnikami są: normalny izotoniczny roztwór chlorku sodowego, standardowa 5 % glukoza w wodzie oraz zbuforowany roztwór octanu sodu lub octanu amonu. Tego rodzaju preparaty płynne nadają się do podawania pozajelitowego, ale można je także stosować doustnie. Może okazać się pożądane dodanie do kompozycji zawierających związki według niniejszego wynalazku zarobek, takich jak poliwinylopirolidon, żelatyna, hydroksyceluloza, guma arabska, poli(glikol etylenowy), mannitol, chlorek sodu, cytrynian sodu lub jakakolwiek inna zaróbka znana specjalistom w tej dziedzinie techniki. Alternatywnie, związki farmaceutyczne można sformułować w postać kapsułek lub tabletek, albo w postać emulsji lub syropu, z przeznaczeniem do podawania drogą doustną. W celu polepszenia działania lub ustabilizowania kompozycji, albo dla ułatwienia jej wytworzenia, dodać można farmaceutycznie dozwolone stałe lub płynne nośniki. Do nośników płynnych należą: syrop, olej arachidowy, oliwa, gliceryna, wodny roz8
187 635 twór chlorku sodowego, alkohole i woda. Do nośników stałych należą: skrobia, laktoza, dihydrat siarczanu(VI) wapnia, kaolin, stearynian magnezu lub kwas stearynowy, talk, pektyna, guma arabska, agar lub żelatyna. Nośnik może także zawierać substancję spowalniającą uwalanianie leku, taką jak monostearynian glikolu lub distearynian glicerolu, albo sam, albo łącznie z woskiem. Ilość stałego nośnika jest zmienna, ale mieści się w zakresie od około 20 mg do około 1 g/dawkę jednostkową. Postacie dawek farmaceutycznych wytwarza się z zastosowaniem zwykłych sposobów postępowania, takich jak, na przykład w przypadku tabletek, mielenie, mieszanie, granulowanie i prasowanie, jeżeli to niezbędne, a w przypadku kapsułek żelatynowych twardych mielenie, mieszanie i napełnianie foremek. W przypadku użycia nośnika płynnego, otrzymuje się postać syropu, eliksiru, emulsji albo zawiesiny wodnej lub niewodnej. Tego rodzaju preparat płynny można podawać choremu bezpośrednio, lub w postaci kapsułek żelatynowych miękkich.
Wynalazek objaśniają poniższe przykłady zamieszczone w celu przedstawienia sposobu wytwarzania i stosowania związków według niniejszego wynalazku, bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W przykładach tych, wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Przykład 1.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć z zastosowaniem typowych sposobów postępowania znanych w chemii organicznej. Podana poniżej w sposób ogólny sekwencja reakcji, przedstawia ogólny sposób postępowania użyteczny przy wytwarzaniu związków według niniejszego wynalazku.
HO
Zgodnie z tym sposobem, kwas oksacykloalkilokarooksylowy ogrzewa się, w ciągu godziny, w środowisku mieszaniny złożonej z dioksanu, azydku difenylofosforylu i trietyloaminy. Następnie do tak otrzymanej mieszaniny wprowadza się alkohol benzylowy i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w dalszym ciągu przez noc, w wyniku czego otrzymuje się związek 1. Związek 1 rozpuszcza się w metanolu, po czym dodaje się stężony kwas solny, Pd/C i utworzoną tak mieszaninę poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 1 atm (1 x 1,013 x 103 4 MPa). Następnie, mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym sączy. Pozostałość poddaje się rekrystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni 2. Dodaje się rybozyd 6-chloropuryny i mieszaninę ze związkiem 2 rozpuszczonym w metanolu zadaje trietyloaminą. Utworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 80° C w ciągu 30 godzin. Po wyodrębnieniu i oczyszczeniu otrzymuje się związek 3.
187 635
Przykład 2
Związki według niniejszego wynalazku wytworzone zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, poddano badaniu w dwóch modelach czynnościowych specyficznych dla działania agona receptora adenozyny Ai. Pierwszy model obejmował badanie zachodzącego z udziałem receptora Ai hamowania akumulacji cAMP stymulowanej izoproterenolem, w komórkach DDT. W poniższej tabeli I podano wartości EC50 dla każdej pochodnej. W tabeli I podano także zdolność każdej pochodnej do stymulowania wytwarzania cAMP w komórkach PCi2, funkcję agonistycznej stymulacji receptorów adenozyny A2. Stosunek względnej mocy każdego związku pod względem stymulowania albo receptora A i albo receptora A2 wyrażono jako selektywność działania każdego ze związków w stosunku do receptora Ai. Jak widać z danych zamieszczonych w tabeli I, każda pochodna działa względnie selektywnie jako agon receptora Ai. Wykorzystanie mierzenia metabolizmu cAMP jako testu przeznaczonego do badania czynności receptora adenozyny Ai zostało opisane poprzednio [P. Scammells, S. Baker,. L. Belardinelli i R. Olsson, Substituted i,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists ofAi adenosine receptors, J. Med. Chera., 37,2704 - 27i2 (i994)].
Tabela I
| Związek | R | EC50 (nM) komórki dDt | EC50 (nM) komórki PCi2 | Ai/A2 | A2/Ai |
| I | ^m^p^n | i2 | 970 | 0,0i2 | 80,0 |
| II | (±) -3-ominototrohydroSUron | i3 | i400 | 0,0093 | i07,6 |
| III | (R) -3-ominototrohydrofuron | i,08 | 448 | 0,0024 | 4i4 |
| IV | (i) -kaprolalrtam | i6i | i8i | 0,389 | i,i2 |
| V | (S) -3-ominototrohydroSuron | 3,40 | 7680 | 0,00044 | 2258 |
Związki poddano także badaniu pod względem aktywacji receptora Ai w modelu pełnego narządu, w odniesieniu do funkcji przedsionkowej i węzłowej. W modelu tym, izolowano serca świnek morskich i przeprowadzano ich perfuzję przy użyciu wodnego roztworu chlorku sodowego zawierającego dany związek. Oceniano przy tym częstość akcji przedsionków i czas przewodzenia przez węzeł AV, z zastosowaniem elektrograficznego pomiaru długości cyklu przedsionkowego i interwałów AV, jak to szczegółowo opisali w r. i994 L. Belardinelli, J. Lu, D. Denms, J. Martens iJ. ShrySck [Tkie cardiac ^iLccts oda no velAi-ade nosi ne receptor agonist in guinoa pig isolated heart, J. Pharm. Exp. Therap., 271, L37i - i382 (i994)]. Jak to pokazano jo fig. i, każda z poddanych badoniu pochodnych okazała się skuteczna pod względem spowolnionio akcji przedsionków i wydłużania węzłowego czasu przewodzenia serc uderzających samorzutnie, i to w sposób zależny od stężenia danego związku, co demonstruje ich skuteczność jako agonów receptora adenozyny Ai w nienaruszonym sercu.
Przykład 3 WytwarzanieN-bonzyloksykarbonylo-4-cmmopironu.
Mieszaninę złożoną z 2,28 g (20 mmoli) kwasu 4-pirono-korboksylowogo, 4,3i ml (20 mmoli) azydku diSonyloSosSorylu i 2,78 ml (20 mmoli) trietyloaminy w 40 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze i00°C na łaźni olejowej, w atmosferze suchego azotu, w ciągu godziny. Następnie dodano 2,7 ml (26 mmoli) alkoholu benzylowego i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze i00°C w ciągu 22 godzin. Utworzoną tak mieszaninę schłodzono, przesączono, z oddzieleniem strątu o barwie białej, i zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 2 N HCl i poddano dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano produkt w postaci oleju, który po odstawieniu zestalił się. Olej ten poddano chromatografii (30 % do 60 % EtOAc/Hex), w wyniku czego otrzymano i,85 g (40 %) ciała stałego o barwie białej.
Wytwarzanie 4-aminopiranu.
W 50 ml metanolu rozpuszczono i,85 g (7,87 mmola) N-benzyloksykarbonylo-4-aminopiranu z dodaniem stężonego kwasu solnego i 300 mg i0 % Pd/C. Do reaktora wprowadzono wodór pod ciśnieniem i atm (i x i,0i3xi0'i MPa), po czym mieszaninę mieszano
187 635 w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i zatężono. Pozostałość dwukrotnie odparowano z mieszaniną metanolu i octanu etylu, po czym poddano rekrystalizacji z takiej samej mieszaniny, w wyniku czego otrzymano 980 mg (91%) oczekiwanego związku w postaci igieł o barwie białej.
Temperatura topnienia: 228 - 230° C.
Wytwarzanie rybozydu 6-(4-aminopirano)puryny.
Mieszaninę złożoną z 0,318 g (1,1 mmola) rybozydu 6-chloropuryny, 0,220 mg (1,6 mmola) chlorowodorku 4-aminopiranu i 0,385 ml (2,5 mmola) trietyloaminy w 10 ml metanolu ogrzewano do temperatury 80° C w ciągu 30 godzin. Nastęnrue miesaaninę schłodzono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii (CH2Cl2/MeOH/PrNH2 90:10:1). Zebrano stosowne frakcje i poddano chromatografii przy użyciu 2 mm płytki chromatotronowej (CH2Cl2/MeOH/PrNH2 90:10:1), w wyniku czego otrzymano 0,37 g (95 %) oczekiwanego związku w postaci piany o barwie białawej.
Przykład 4 WytwarzameN-benzyloksykabonylo-3-aminotetrahydrofuranu.
Mieszaninę złożoną z 3,5 g (30 mmoli) kwasu 3-tetrahydrofuranokarboksylowego, 6,82 g (32 mmoli) azydku difenylofoaforylu i 5 ml (36 mmoli) trietyloaminy w 35 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut, po czym ogrzewano w temperaturze 100°C na łaźni olejowej, w atmosferze suchego azotu, w ciągu 2 godzin. Następnie, dodano 47 ml (45 mmoli) alkoholu benzylowego i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 100°C w ciągu 22 godzin. Następnie, mieszaninę schłodzono, przesączono z usunięciem strątu o barwie białej, i zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 2 N HCl i poddano dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezu, a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju, który zestalił się po odstawieniu. Olej ten poddano chromatografii (30 % do 60 % EtOAc/Hex), w wyniku czego otrzymano 3,4 g (51 %) oczekiwanego związku w postaci oleju. Wytwarzanie 3-aminotetraCydrofuraau.
W 50 ml metanolu rozpuszczono 3,4 g (15 mmola) N-benzyloksykarbonylo-3-aminoetra^ydrofuranu z dodaniem stężonego HCl i 300 mg 10 % Pd/C. Do reaktora wprowadzono wodór pod ciśnieniem 1 atm (1 x 1,0313.10- MPa), po czym mieszaninę mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i zatężono. Pozostałość dwukrotnie odparowano z mieszaniną metanolu i octanu etylu, po czym poddano rekrystalizacji z takiej samej mieszaniny, w wyniku czego otrzymano 1,9 g oczekiwanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Wytwarzanie rybozydu 6-(3-aminotetrahydrofuranylojpuryny.
Mieszaninę złożoną z 0,5 g (1,74 mmola) rybozydu 6-chloropuryny, 0,325 mg (2,6 mmola) 3-amiaotetraCyarofuraau i 0,73 ni (5,22 mmola) trietyloaminy w 10 ml metanolu ogrzewano do temperatury 80° C w ciągu 40 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii na krótkiej kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu do elucji układu CH2CF/MeOH/PrNH 90:10:1. Frakcje zawierające produkt reakcji połączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii przy użyciu 2 mm płytki chromatotronowej (C^CF/MeOII/PrNi I2 92,5:7,5:1). Otrzymany produkt w postaci ciała stałego o barwie białej poddano krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,27 g oczekiwanego związku w postaci kryształów o barwie białej. Temperatura topnienia: 128 - 130° C.
Przykład 5 Rozdzielenie chlorowodorku 3-aminotetrahydrofuranu.
Mieszaninę złożoną z 0,5 g (4 mmola) chlorowodorku 3-aminotetrahydrofuraau i 1,1 g (4,4 mmola) chlorku (S)-(+)-10-kamforosulfonylu w 10 ml pirydyny mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 0,5 N HCl, roztworem wodorowęglanu sodowego i wodnym roztworem chlorku sodowego. Następnie, warstwę organiczną osuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,17 g (97 %) produktu w postaci oleju o barwie brązowej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (25 % do 70 % EtOAc/Hex). Otrzymane tak ciało stałe o barwie białej poddano powtarzanej krystalizacji
187 635 z acetonu, przy czym kryształy i supernatant zbierano, aż do osiągnięcia stopnia wzbogacenia wyższego od 90 % (przy oznaczeniu metodą NMR). Wytwarzanie chlorowodorku 3-(S)-aminotetrahydrofuranu.
W mieszaninie złożonej z 2 ml HCl i 2 ml kwasu octowego rozpuszczono 170 mg (0,56 mmola) sulfonoamidu i utworzony roztwór mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym przemyto 3 razy po 10 ml CH2G2 i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 75 mg (wydajność ilościowa) ciała stałego o barwie białej.
Wytwarzanie rybozydu 6-(3-(S)-aminotetrahydrofuranylo)puryny.
Mieszaninę złożoną z 30 mg (0,10 mmola) rybozydu 6-chloropuryny, 19 mg (0,15 mmola) chlorowodorku 3-(S)-aminotetrahydrofuranu i 45 ml (0,32 mmola) trietyloaminy w 0,5 ml metanolu ogrzewano do temperatury 80° C w ciągu 18 godzin, po czym schłodzono, zatężono i poddano chromatografii przy użyciu układu CIHCCl/T^t^COi 95:5, w wyniku czego otrzymano 8 mg (24 %) (carfa saa-łego o barwie baa^iej.
Claims (14)
1. Pochodne adenozyny o wzorze:
wzór I w którym:
Ri oznacza niepodstawioną monocykliczną nienasyconą, nasyconą, lub aromatyczną heterocykliczną grupę zawierającą od 5 do 7 atomów, z których co najmniej jeden oznacza atom tlenu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza monocykliczny cykloalkil lub heteroaryl zawierającą od 5 do 7 atomów, z których co najmniej jeden oznacza atom tlenu.
3. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza monocykliczny cykloalkil.
4. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza monocykliczny heteroaryl.
5. Związek według zastrz. 3, w którym Ri oznacza 3-tetrahydrofuranyl.
6. Związek według zastrz. 4, w którym Ri oznacza 4-piranyl.
7. Związek według zastrz. 5, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej; N-(3(R)-tetrahydrofuranylo)-6-amino-puryny rybozyd; N-(3(S)-tetrahydrofuranylo)-6-amino-puryny rybozyd; N-(3-tetrahydrofuranylo)-6-amino-puryny rybozyd.
8. Związek według zastrz. 5, którym jest N-(4-aminopiranylo)-6-amino-puryny rybozyd.
9. Zastosowanie związku, w ilości terapeutycznie aktywnej, określonego w zastrzeżeniu i do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do stymulowania aktywności sercowego receptora adenozyny Ai u ssaka cierpiącego na zaburzenie wieńcowych procesów elektrycznych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że ilość terapeutycznie skuteczna mieści się w zakresie od około 0,0i do około i00 mg/kg masy ciała ssaka, zwłaszcza człowieka.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stymulowania wieńcowych zaburzeń elektrycznych wybranych z grupy obejmującej częstoskurcz nadkomorowy, migotanie przedsionków; trzepotanie przedsionków i węzłowy częstoskurcz nawrotowy.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną, lub więcej niż jedną zaróbkę farmaceutyczną oraz substancję aktywną, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze określonym w zastrzeżeniu i.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. i2, znamienna tym, że ma postać roztworu.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. i2, znamienna tym, że ma postać tabletki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08702234 US5789416B1 (en) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| PCT/US1997/014724 WO1998008855A2 (en) | 1996-08-27 | 1997-08-20 | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331853A1 PL331853A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL187635B1 true PL187635B1 (pl) | 2004-08-31 |
Family
ID=24820367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331853A PL187635B1 (pl) | 1996-08-27 | 1997-08-20 | Pochodne adenozyny N6-podstawione grupami heterocyklicznymi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5789416B1 (pl) |
| EP (3) | EP1081155A3 (pl) |
| JP (1) | JP3157842B2 (pl) |
| KR (1) | KR100331775B1 (pl) |
| CN (1) | CN100363377C (pl) |
| AT (2) | ATE202361T1 (pl) |
| AU (1) | AU726597B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711444A (pl) |
| CA (1) | CA2264155C (pl) |
| CZ (1) | CZ296855B6 (pl) |
| DE (2) | DE69719816T2 (pl) |
| DK (2) | DK0920438T3 (pl) |
| ES (2) | ES2189330T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20012419B (pl) |
| GR (1) | GR3036332T3 (pl) |
| HU (1) | HU226057B1 (pl) |
| IL (2) | IL128652A0 (pl) |
| NO (3) | NO312679B1 (pl) |
| NZ (3) | NZ334095A (pl) |
| PL (1) | PL187635B1 (pl) |
| PT (1) | PT920438E (pl) |
| TR (2) | TR199900377T2 (pl) |
| UA (1) | UA62936C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998008855A2 (pl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6790839B2 (en) | 1999-01-07 | 2004-09-14 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Pharmaceutical administration of adenosine agonists |
| IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
| US6576619B2 (en) * | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| CA2373279A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-12-14 | The Penn State Research Foundation | Dna methyltransferase inhibitors |
| EP1420021A1 (en) * | 1999-05-25 | 2004-05-19 | The Penn State Research Foundation | DNA Methyltransferase inhibitors |
| US6180615B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| US6258793B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-07-10 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives |
| US6605597B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-08-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives |
| AU4138601A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial adenosine a1 receptor agonists and their use in the treatment of arrhythmias |
| CN1482913A (zh) * | 2000-09-08 | 2004-03-17 | CV���ƹ�˾ | 作为抗心律失常药的嘌呤核苷 |
| GB0100623D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds IV |
| EP1241176A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
| US20050227933A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-10-13 | Benkovic Stephen J | Treatment of bacterial induced diseases using DNA methyl transferase inhibitors |
| JP4138662B2 (ja) * | 2002-01-10 | 2008-08-27 | ザ・ペンシルバニア・ステイト・リサーチ・フアウンデイシヨン | アルキルジアリールボリネートおよび錯化ジアリールボロン酸を調製するための方法。 |
| NZ534801A (en) | 2002-02-19 | 2006-04-28 | Cv Therapeutics Inc | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
| CN1646142A (zh) * | 2002-04-18 | 2005-07-27 | Cv医药有限公司 | 包括给予A1腺苷激动剂以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷的治疗心律失常的方法 |
| JP2006502974A (ja) | 2002-05-17 | 2006-01-26 | ニューロジェン コーポレイション | 置換環縮合イミダゾール誘導体：ｇａｂａａ受容体リガンド |
| NZ541651A (en) * | 2003-02-03 | 2009-01-31 | Cv Therapeutics Inc | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
| EP1633756B1 (en) | 2003-04-09 | 2008-12-24 | Biogen Idec MA Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| US7285550B2 (en) | 2003-04-09 | 2007-10-23 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same |
| AU2004238217A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-25 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| US6881851B1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-04-19 | Eastman Chemical Company | Preparation of tetrahydro-3-furoic acid |
| PL1758596T3 (pl) * | 2004-05-26 | 2011-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Pochodne purynowe jako agoniści receptora adenozynowgo A1, oraz sposoby ich zastosowania |
| CA2581132A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine 5'-carboxamide derivatives and their use as adenosine receptor agonists |
| CN100451010C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-01-14 | 厦门大学 | 一种合成(r)-3-氨基四氢呋喃的方法 |
| WO2006125190A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Cv Therapeutics, Inc. | A1 adenosine receptor agonists |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| CN100344768C (zh) * | 2005-11-24 | 2007-10-24 | 东华大学 | 一种3－(s)－氨基四氢呋喃的酶法合成方法 |
| KR20080072721A (ko) * | 2005-11-30 | 2008-08-06 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 퓨린 유도체 및 그의 사용 방법 |
| CA2715289C (en) | 2008-02-11 | 2019-12-24 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Modified rnai polynucleotides and uses thereof |
| US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
| CN102405286A (zh) | 2008-09-22 | 2012-04-04 | 阿克赛医药公司 | 减小大小的自递送RNAi化合物 |
| WO2010059226A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of map4k4 through rnai |
| US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
| US9745574B2 (en) | 2009-02-04 | 2017-08-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
| PH12012501320A1 (en) | 2010-01-11 | 2013-01-21 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
| RU2615143C2 (ru) | 2010-03-24 | 2017-04-04 | Адвирна | Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера |
| KR101852210B1 (ko) | 2010-03-24 | 2018-04-25 | 알엑스아이 파마슈티칼스 코포레이션 | 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭 |
| EP2550001B1 (en) | 2010-03-24 | 2019-05-22 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Rna interference in ocular indications |
| BR112012023749A2 (pt) | 2010-03-26 | 2016-08-23 | Inotek Pharmaceuticals Corp | método para reduzir a pressão intraocular em humanos utilizando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa ou pró-fármacos desses |
| DE102011005232A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| HRP20171204T1 (hr) | 2012-01-26 | 2017-10-06 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Anhidridni polimorfi od [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciklopentilamino)-9h-purin- 9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)]metil-nitrata i postupci njihove proizvodnje |
| KR20150139501A (ko) | 2013-03-15 | 2015-12-11 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 안과용 제형 |
| WO2015084897A2 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Mirimmune, Llc | Immunotherapy of cancer |
| US20160304875A1 (en) | 2013-12-04 | 2016-10-20 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treatment of wound healing utilizing chemically modified oligonucleotides |
| CA2947270A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating cancer using nucleic acids targeting mdm2 or mycn |
| CA2947619A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treatment of disorders in the front of the eye utilizing nucleic acid molecules |
| JP6836987B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-03-03 | フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． | Ｔｙｒまたはｍｍｐ１を標的とする核酸を用いて老化および皮膚障害を処置するための方法 |
| JP6983752B2 (ja) | 2015-07-06 | 2021-12-17 | フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションPhio Pharmaceuticals Corp. | スーパーオキシドディスムターゼ１（ｓｏｄ１）を標的とする核酸分子 |
| US10808247B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-10-20 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
| CA3002744A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna |
| CN105218490B (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-03 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种（r）‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法 |
| EP3612152A4 (en) | 2017-04-19 | 2021-02-17 | Phio Pharmaceuticals Corp. | TOPICAL ADMINISTRATION OF NUCLEIC ACID COMPOUNDS |
| US20230002766A1 (en) | 2019-11-08 | 2023-01-05 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides targeting bromodomain containing protein 4 (brd4) for immunotherapy |
| EP4085136A1 (en) | 2019-12-31 | 2022-11-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides with improved systemic delivery |
| WO2023015265A2 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides |
| WO2023015264A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460929A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| US4364922A (en) * | 1980-10-14 | 1982-12-21 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances |
| JPS57171998A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same |
| DE3138397A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen" |
| CA1255297A (en) * | 1984-10-26 | 1989-06-06 | Bharat Trivedi | N.sup.6-benzopyrano and benzothiopyrano adenosines |
| AU8274187A (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-25 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenosine |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US4980379A (en) * | 1988-06-30 | 1990-12-25 | The University Of Virginia | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and hemodynamic depression associated with cardiopulmonary resucitation and/or cardiovascular collapse |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| AU626983B2 (en) * | 1989-01-31 | 1992-08-13 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines |
| US5017578A (en) * | 1989-06-09 | 1991-05-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents |
| US5155098A (en) * | 1989-06-09 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-purin-6-amines, and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| DE4205306B4 (de) * | 1992-02-21 | 2005-11-24 | Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| WO1994016702A1 (fr) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'elimination irreguliere des matieres fecales |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| EP0704215A3 (en) * | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
-
1996
- 1996-08-27 US US08702234 patent/US5789416B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-20 AU AU40809/97A patent/AU726597B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 UA UA99021148A patent/UA62936C2/uk unknown
- 1997-08-20 CA CA002264155A patent/CA2264155C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 EP EP00123879A patent/EP1081155A3/en not_active Withdrawn
- 1997-08-20 JP JP51173698A patent/JP3157842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 KR KR1019997001563A patent/KR100331775B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 DK DK97938502T patent/DK0920438T3/da active
- 1997-08-20 DE DE69719816T patent/DE69719816T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 ES ES99119389T patent/ES2189330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 NZ NZ334095A patent/NZ334095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 EP EP97938502A patent/EP0920438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 PL PL97331853A patent/PL187635B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 DE DE69705312T patent/DE69705312T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 ES ES97938502T patent/ES2157593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 NZ NZ505428A patent/NZ505428A/en unknown
- 1997-08-20 AT AT97938502T patent/ATE202361T1/de active
- 1997-08-20 DK DK99119389T patent/DK0992510T3/da active
- 1997-08-20 EP EP99119389A patent/EP0992510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 CN CNB971991790A patent/CN100363377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 PT PT97938502T patent/PT920438E/pt unknown
- 1997-08-20 GE GEAP19974728A patent/GEP20012419B/en unknown
- 1997-08-20 WO PCT/US1997/014724 patent/WO1998008855A2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 CZ CZ0061499A patent/CZ296855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 TR TR1999/00377T patent/TR199900377T2/xx unknown
- 1997-08-20 IL IL12865297A patent/IL128652A0/xx active IP Right Grant
- 1997-08-20 TR TR2002/02287T patent/TR200202287T2/xx unknown
- 1997-08-20 BR BR9711444-8A patent/BR9711444A/pt active Search and Examination
- 1997-08-20 AT AT99119389T patent/ATE234323T1/de active
- 1997-08-20 HU HU0001640A patent/HU226057B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990787A patent/NO312679B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 IL IL128652A patent/IL128652A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-08 NZ NZ512242A patent/NZ512242A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 GR GR20010401184T patent/GR3036332T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020759A patent/NO20020759D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-15 NO NO20020758A patent/NO322459B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187635B1 (pl) | Pochodne adenozyny N6-podstawione grupami heterocyklicznymi | |
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| US7144871B2 (en) | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors | |
| JPH11507390A (ja) | 経口活性なアデノシンキナーゼインヒビター | |
| US6576620B2 (en) | Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists | |
| KR100463694B1 (ko) | 티오펜 ａ2ａ 수용체 작용제 | |
| JPH0613506B2 (ja) | 抗不整脈剤 | |
| CN111925313B (zh) | 具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| JP4596913B2 (ja) | Ａ１アデノシン受容体の部分および完全アゴニスト | |
| IE903210A1 (en) | N-benzyltropaneamides | |
| EP0979230A1 (en) | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| RU2172320C2 (ru) | Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего | |
| EP0975633A1 (en) | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol 2,3-d]pyrimidine compounds | |
| MXPA99001509A (en) | N6 | |
| HK1020967B (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110820 |