JPH11507390A - 経口活性なアデノシンキナーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アデノシンキナーゼインヒビターおよびヌクレオシド類似体、特に、アデノシンキナーゼインヒビターとしての活性を有する、経口活性な置換５−アリールピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよび３−アリールピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似体に関するものである。さらに本発明は、これらのおよびその他のアデノシンキナーゼインヒビターの製造ならびに心臓血管および脳血管疾患、炎症およびアデノシンの局所濃度を増大させることにより調節することのできるその他の疾患の処置への使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 経口活性なアデノシンキナーゼインヒビター 本発明は、アデノシンキナーゼインヒビターおよびヌクレオシド類似体、特に 、アデノシンキナーゼインヒビターとしての活性を有する、経口活性な置換５− アリールピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよび３−アリールピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似体に関するものである。さらに本発明は、これ らのおよびその他のアデノシンキナーゼインヒビターの製造ならびに心臓血管お よび脳血管疾患、炎症およびアデノシンの局所濃度を増大させることにより調節 することのできるその他の疾患の処置への使用に関するものである。 この出願は、１９８９年９月１５日出願の出願番号４０８７０７号の一部継続 出願である、１９９０年１月１８日出願の出願番号４６６９７９号の一部継続出 願である、１９９１年１月２３日出願の出願番号０７／６４７１１７号の一部継 続出願である、１９９１年１２月２３日出願の出願番号０７／８１２９１６号の 一部継続出願である。 発明の背景 アデノシンは、種々の重要な細胞プロセスで主要な役割を演ずる、生体内で産 生される分子である。それは、血管拡張物質であり、免疫機能を阻害することが でき、肥満細胞の活性化を増強し（アレルギー反応に関連して）、好中球の酸素 フリーラジカルの産生を阻害し、抗不整脈物質であり、そして阻害性神経伝達物 質である。アデノシンは燐酸化されてアデノシン三燐酸（ＡＴＰ）となり、これ は、将来のエネルギー利用代謝反応または機械的仕事（例えば筋収縮）での使用 のためのエネルギーを貯蔵するために全ての細胞により使用される。細胞内ＡＴ Ｐプールの崩壊によってしばしば生成される細胞外アデノシンは、殆ど全ての細 胞表面に位置する細胞外アデノシンレセプターの活性化を通じて様々な薬理反応 を引き起こす。例えばアデノシンは、血管拡張、血小板凝集阻害、および心臓に 対する負の変力、周期変動およびドモトロピック効果を包含する、様々な心臓血 管関連効果を生む。さらにアデノシンは、シナプス前ニューロンからの神経伝達 物質の放出の阻害ならびに脳および脊髄でのシナプス後ニューロンの発火の阻害 を包含する、中枢神経系（ＣＮＳ）内部での効果、ならびに、炎症部位での、内 皮細胞への好中球の接着の阻害および好中球の酸素フリーラジカル産生の阻害と いったような効果を有する。 細胞外アデノシンを増加させる化合物は、生物、特に或る状態下の生物にとっ て有益となり得る。例えば、アデノシンレベルを増加させる化合物は、卒中のよ うな虚血性状態、ならびに、炎症、関節炎、発作、癲癇およびその他の神経学的 状態といったアデノシンレベルの増強が有益となるその他の状態の処置に関係し てきた。そのような化合物はまた、筋弛緩薬として痛みの処置に、そして睡眠の 誘導にも役立つ。 アデノシンキナーゼは、ＡＭＰへのアデノシンの燐酸化を触媒するサイトスト ーリック酵素である。アデノシンキナーゼの阻害は、細胞のアデノシン利用能を 低下させ、薬理学的に活性な細胞外アデノシンの増加を導く可能性がある。しか し、アデノシン濃度の調節は複雑であり、それぞれ別個の動力学特性および調節 機作を有する他のアデノシン代謝酵素が関わっている。アデノシンはまた、アデ ノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）によりイノシンへと脱アミノ化され、ＳＡＨ加水 分解酵素によりＬ−ホモシステインと縮合してＳ−アデノシルホモシステイン（ ＳＡＨ）となり得る。アデノシン濃度の調節におけるこれらの酵素各々の役割は 、その時に優勢な生理学的状態に依存し、組織特異的であり、そして良く理解さ れていない。 ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよびピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン類似 体を包含する幾つかのヌクレオシドが、アデノシンキナーゼの阻害について評価 されているが、Ｋは８００ｎＭより高いと報告された。カルドウェルおよびヘン ダーソン、Cancer Chemother.Rep.、２巻２３７−４６頁（１９７１）；ミラー 等、J.Biol.Chem.、２５４巻２３４６−５２頁（１９７９）。Ｋが１００ｎＭ未 満である強力なアデノシンキナーゼのインヒビターとして、二、三の化合物が報 告されている。これらは、プリンヌクレオシド、５'−アミノ−５'−デオキシア デノシン（ミラー等）および１,１２−ビス（アデノシン−Ｎ⁶−イル）ドデカン （プ レスコット等、Nucleosides ＆ Nucleotides、８巻２９７頁（１９８９））；な らびにピロロピリミジンヌクレオシド、５−ヨードツベルシジン（ヘンダーソン 等、Cancer Chemotherapy Rep.Part2、３巻７１−８５頁（１９７２）；ボンテ ンプス等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、８０巻２８２９−３３頁（１９８３）；デ イヴィーズ等、Biochem.Pharmacol.、３５巻３０２１−２９頁（１９８６））お よび５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジン（デイヴィーズ等、Biochem.Pharm acol.、３３巻３４７−５５頁（１９８４）および３５巻３０２１−２９頁（１ ９８６））である。 これらの化合物のうち幾つかは、アデノシンキナーゼ阻害が細胞外アデノシン 濃度の増加を導くか否かの評価に使用されている。ラットの心筋細胞において、 ２'−デオキシコホルミシンによるアデノシンデアミナーゼの阻害は、この細胞 からのアデノシン放出に効果を持たないことが報告された。対照的に、５'−ア ミノ−５'−デオキシアデノシンによるＡＤＡおよびアデノシンキナーゼの阻害 は、アデノシン放出の６倍増加をもたらした。ゾレフーシャニ等、J.Mol.Cell.C ardiol.、２０巻２３−３３頁（１９８８）。アデノシンキナーゼインヒビター 単独の効果は報告されなかった。同様の結果は分離されたモルモットの心臓で報 告されており、この研究では、脱アミノ化を阻害するためのＥＨＮＡの存在下で の、灌流媒質への５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンの添加は、アデノシン 放出の１５倍の増加をもたらすと報告された。シュレイダー、Regulatory Funct ion of Adenosine；（バーン等）編、１３３−１５６頁（１９８３）。これらの 効果はＡＤＡ阻害の不在下では明らかでなく、５−ヨードツベルシジンのみと共 に潅流した、分離されたラット心臓を用いた他の研究は、ノルモキシック状態（ ニューバイ等、Biochem.J.、２１４巻３１７−３２３頁（１９８３））、または 低酸素、酸素欠乏または虚血状態（アクテンバーグ等、Biochem.J.、２３５巻１ ３−１７頁（１９８６）の下で、潅流液のアデノシン濃度が増加しないことを報 告している。その他の研究では、培養中の神経芽細胞腫細胞でアデノシンの放出 が測定され、アデノシンキナーゼを欠失する変異体（ＡＫ^-）のそれと比較され た。この研究で使用されたＡＫ^-細胞は、速められた速度でアデノシンを放出す ると 言われ；成長培地中のアデノシン濃度は正常細胞に比べ上昇すると報告された。 グリーン、J.Surramol.Structure、１３巻１７５−１８２頁（１９８０）。ラッ トおよびモルモットの脳切片において、アデノシン取り込みはアデノシンキナー ゼインヒビター、５−ヨードツベルシジンおよび５'−デオキシ−５−ヨードツ ベルシジンにより阻害されると報告された。デイヴィス等、Biochem.Pharmacol. 、３３巻３４７−５５頁（１９８４）。しかし、アデノシンは、他の代謝経路に も入り得、また、燐酸化されるアデノシンのパーセンテージは除去される総アデ ノシンに比較して微々たるものであるため、燐酸化を介した取り込みおよび細胞 内捕捉の阻害は、必ずしも細胞外アデノシンの増加をもたらす訳ではない。 アデノシンと、５−ヨードツベルシジンを包含するアデノシン異化の或るイン ヒビターとの効果が、犬の心臓を虚血状態とし再潅流する実験モデルで評価され 、５−ヨードツベルシジンは一貫しない効果を有すると報告された。ウー等、Cy tobios、５０巻７−１２頁（１９８７）。 アデノシンキナーゼインヒビター、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンお よび５−ヨードツベルシジンは実験モデルで広く使用されてはきたが、５'−ア ミノ−５'−デオキシアデノシンの脱アミノ化され易さ、そして故にその恐らく は短い半減期、ならびに５−ヨードツベルシジンの細胞毒性は、それらの臨床用 途を限られたものとし、そしてこれらの化合物を基礎とする解釈を限定するかも 知れない。既知のピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン類、５−ヨードツベルシジン および５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジンは、マウスにおいて、骨格筋の 弛緩であると解釈される著しい全身弛緩および自発運動性の著明な低下を惹起し ；マウスで低体温を惹起し；そして麻酔されたラットにおいて血圧および心拍数 を低下させることが報告されている。デイヴィス等、Biochem.Pharmacol.、３３ 巻３４７−５５頁（１９８４）および３５巻３０２１−２９頁（１９８６）；お よび米国特許第４４５５４２０号）。これらの化合物の骨格筋への効果はあまり 証明されていないが、一方その他の効果は有意な毒性であると考えられた。 アデノシンキナーゼインヒビターの機作および効果に関する、より最近の参考 文献は、ケイル等、Life Sciences、５１巻１７１−７６頁（１９９２）；ザン グ等、J.Pharmacol.Exper.Ther.、２６４（３）巻１４１５頁（１９９３）；フ ィリス等、Life Sciences、５３巻４９７−５０２頁（１９９３）；シオッティ 等、J.Cerebral Blood Flow Metab.、１３巻２０１−２０７頁（１９９３）；パ ック等、Soc.for Neuroscience Abs.、２０巻１４９．２頁（１９９４）：ホワ イト、Soc.Neurosci.Abs.、２０巻３０８．９頁（１９９４）；およびファイア ーシュタイン等、J.Immunology、１５４巻３２６−３４頁（１９９５）である。 これらの公刊物は総じて、アデノシンキナーゼインヒビターが、一つのクラスと して、脳機能において或る役割を有する事を示し、そして、発作のような神経学 的状態の処置に関連した有望性を示すものである。フィリス等、の一つの文献は 、既知のアデノシンキナーゼインヒビタ−５−ヨードツベルシジンは、虚血性脳 損傷に対する防護を行わないように見受けられると指摘している。ケイル等は、 アデノシンキナーゼは刺激、特に痛みに対する（抗疼痛受容）神経系反応の仲介 に重要な役割を果たしていることを開示しているが、しかし、係る手段による生 体内アデノシン濃度の制御は複雑なプロセスであってさらなる研究が必要である とも記している。 したがって、有用な半減を有する選択的な、強力な、そして生物利用可能なア デノシンキナーゼインヒビター、即ち、生体内アデノシンキナーゼ活性、故に細 胞外アデノシンレベルに有益な影響を及ぼしまたはこれを調節するように開発さ れ得る化合物に対する需要がある。本発明に係る化合物は、これらの特性を有す る好適なアデノシンキナーゼインヒビターである。 発明の要約 本発明は、新規なピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよびピラゾロ［３,４−ｄ ］ピリミジンヌクレオシド類似体を目的とする。好ましい化合物は、４−アミノ 基または５位のいずれかまたは両方にアリール置換基を有する４−アミノピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン類似体である。４−アミノ基または３位のいずれかま たは両方にアリール置換基を有する４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン類似体もまた好ましい。最も好ましいものは、両方の位置にアリール基を有す るジアリール化合物、特に少なくとも１個のアリール基が置換フェニルである化 合物 である。これらの化合物は、他の既知のアデノシンキナーゼインヒビターより有 意に高い経ロバイオアベイラビリティーおよび経口有効性を有する、高度に選択 的なアデノシンキナーゼインヒビターであることが発見された。該化合物はまた 、特に肝機能に関して非毒性である。 本発明は、該化合物自身、これらの化合物の製造、およびこれらの化合物のイ ンビトロおよびインビボアデノシンキナーゼ阻害活性に関するものである。本発 明の別の態様は、生体系のアデノシン濃度を増大させる該化合物の臨床用途を目 的としている。例えば、アデノシンキナーゼのインビボでの阻害はアデノシンの 燐酸化を妨げ、生体内アデノシンの高い局所濃度をもたらす。 本発明化合物は、増強された薬理学的選択性、有効性、バイオアベイラビリテ ィー、易製造性および化合物の安定性といったような薬学的使用のための利点を 持っている。 本発明化合物は、局所のアデノシン濃度の増加が有益であるような医学的状態 を処置するために臨床的に使用することができる。したがって、本発明は、卒中 のような虚血性状態、およびアデノシンレベルの増強が有益となるその他の状態 、例えば炎症、関節炎、発作、癲癇およびその他の神経学的状態の処置を目的と する。この化合物はまた、筋弛緩薬として疼痛を処置するために、そして睡眠を 誘導するためにも有用である。 さらに本発明は、該化合物のプロドラッグおよび薬学上許容し得る塩、ならび に、薬物の異なる投与経路に好適であって、薬理学上許容し得る担体と混合した 治療上有効な量の記載された化合物を含む薬用組成物を目的とする。 定義 以下の用語は一般に以下の意義を有する。 「アリール」という語は、共役したパイ電子系を有する少なくとも１個の環を 有する芳香族基を指し、例えば炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビ アリール基を包含し、それらは全て所望により置換されていてよい。炭素環式ア リール基は、芳香環上の全ての環上原子が炭素原子である基、例えばフェニルで ある。所望により置換されていてよいフェニル基、好ましくはフェニルまたは、 １ないし３個の置換基、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、ペルハロ低級アルキル、低級ア シルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ アミド、およびスルホンアミドにより置換されているフェニルもまた包含される 。 ヘテロ環式アリール基とは、芳香環の環上原子として１ないし３個のヘテロ原 子を有し、環上原子の残りは炭素原子である基である。好適なヘテロ原子は酸素 、硫黄、および窒素を包含する。ヘテロ環式アリール基は、フラニル、チエニル 、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を包含し、全 て所望により置換されていてよい。酸素、硫黄、および窒素といった１またはそ れ以上のヘテロ原子を含む五または六員環ヘテロ環と融合したフェニル環もまた 包含される。 所望により置換されていてよいフラニルとは、２−もしくは３−フラニルまた は好ましくは低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは ３−フラニルを表す。所望により置換されていてよいピリジルとは、２−、３− もしくは４−ピリジルまたは好ましくは低級アルキルもしくはハロゲンにより置 換されている２−、３−もしくは４−ピリジルを表す。所望により置換されてい てよいチエニルとは、２−もしくは３−チエニルまたは好ましくは低級アルキル もしくはハロゲンにより置換されている２−もしくは３−チエニルを表す。 「ビアリール」という語は、フェニル環の結合点に対してオルト、メタまたは パラ、有利な位置としてはパラで、本明細書に定義されるような炭素環式アリー ルまたはヘテロ環式アリールにより置換されているフェニルを表し、ビアリール はまた−Ｃ₆Ｈ₄−Ａｒ［式中、Ａｒはアリールである］とも表される。 「アラルキル」という語は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。 好適なアラルキル基はベンジル、ピコリルを包含し、所望により置換されていて よい。 本明細書中、有機基または化合物に関連して言及される「低級」という語は、 それぞれ７個まで（その数を含む）、好ましくは４個まで（その数を含む）、そ して有利な数としては１または２個の炭素原子を有するそれらを定義する。この ような基は直鎖または分枝鎖であってよい。 （ａ）「アルキルアミノ」、（ｂ）「アリールアミノ」、および（ｃ）「アラ ルキルアミノ」という語はそれぞれ、（ａ）ＲがアルキルでありＲ'が水素、ア リールまたはアルキルである；（ｂ）ＲがアリールでありＲ'が水素またはアリ ールである；そして（ｃ）ＲがアラルキルでありＲ'が水素またはアラルキルで ある、基−ＮＲＲ'を指す。 「アシルアミノ」という語はＲＣ(Ｏ)ＮＲ'−を指す。 「カルボニル」という語は−Ｃ(Ｏ)−を指す。 「カルボキサミド」という語は−ＣＯＮＲ₂［式中、Ｒは各々個別に水素、低 級アルキルまたは低級アリールである］を指す。 「アルキル」という語は、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んで いてよい、直鎖、分枝鎖および環状基を包含する飽和脂肪族基を指す。 「アルケニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽 和アルキル基を指し、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてよ い直鎖、分枝鎖または環状基を包含する。 「アルキニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽 和アルキル基を指し、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてよ い直鎖、分枝鎖または環状基を包含する。 「メルカプト」という語は、ＳＨまたはその互変異性体を指す。 「アルキレン」という語は、二価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基を指す。 「スルホンアミド」という語は、−ＳＯ₂ＮＨＲ［式中、Ｒは水素または低級 アルキルである］を意味する。 「Ｎ−スルホニルアミン」という語は、−ＮＨＳＯ₂Ｒ［式中、Ｒはフルオロ 、低級ペルフルオロアルキルまたは低級アルキルである］を意味する。 「Ｎ−アシル化スルホンアミド」という語は、基−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ［式中、 Ｒは低級アルキルまたは低級ペルフルオロアルキルである］を指す。 「グアニジノ」という語は、基−ＮＲ₁Ｃ(ＮＲ₂)ＮＲ₃Ｒ₄［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、 Ｒ₃およびＲ₄は個別に水素、アルキルまたはアリール基である］を指す。 「アミノグアニジノ」という語は、基−ＮＲ₁ＮＲ₂Ｃ(ＮＲ₃)ＮＲ₄Ｒ₅［式中 、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は個別に水素、アルキルまたはアリール基であ る］を指す。 「ウレイド」という語は、−ＮＲ₁Ｃ(Ｏ)ＮＲ₂Ｒ₃［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ は個別に水素、アルキルまたはアリール基である］を指す。 「カルボン酸」という語は基−ＣＯＯＨを指す。 「アシルグアニジノ」という語は、基−ＣＯＮＲ₁Ｃ(ＮＲ₂)ＮＲ₃Ｒ₄［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は個別に水素、アルキルまたはアリール基である］を指 す。 「塩基性窒素」という語は一般にアルキルアミンの窒素原子を指し、水溶液中 でコンジュゲートしているその酸が９ないし１１の範囲のｐＫａを有する化合物 を意味する。 「プロドラッグ」という語は、生体系に投与された時、自発的化学反応の結果 として、または酵素により触媒されたもしくは代謝的反応により、「薬物」の物 質を生成する、任意の化合物を指す。本明細書中に例として、アシルエステル類 、カルボナート類、およびウレタン類といった様々なプロドラッグが言及されて いる。説明されている群は網羅的ではなく例示的なものであり、当業者は知られ ている他の様々なプロドラッグを製造することができるであろう。本発明化合物 のこのようなプロドラッグは、本発明の範囲内にある。 「薬学上許容し得る塩」という語は、本発明化合物および有機または無機酸の 組み合わせから誘導される、本明細書に記載の化合物の塩を包含する。本発明化 合物は遊離塩基および塩の形のいずれにおいても有用である。実際上、塩型の使 用は塩基型の使用ということになり、いずれの型も本発明の範囲内にある。 処置という語は、疾病または疾病に付随する症状の治癒または改善のための、 本発明化合物の予防的または治療的投与を包含し、記載される化合物の投与から 得られまたは誘導されるいかなる利点をも包含する。 発明の詳細な説明 本発明は、一般式１ ［式中、 Ａ₁およびＡ₂は各々個別に水素、アシルであるか、または合して環状カルボナ ートを形成し； ＢはＣＨ₃、アルケニル、または(ＣＨ₂)_n−Ｂ'［式中、ｎは１ないし４であり 、Ｂ'は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アジド、またはハ ロゲンである］であり； Ｄは、ハロゲン、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル （所望により１またはそれ以上のヘテロ原子、例えばＮおよび／またはＯを含ん でいてよい）、ハロアルキル、シアノ、またはカルボキサミドであり； Ｙは炭素または窒素であり； Ｅは、Ｙが窒素である時は存在せず、そしてＹが炭素である時は水素、ハロゲ ンまたはアルキルであり； Ｇは水素またはハロゲンであり； ｐは０ないし３、好ましくは０であり；そして、 Ｘは、所望により１またはそれ以上の位置で、ヒドロキシ、アルコキシ、ペル ハロ低級アルキル、スルホンアミド、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、アシ ルアミノ、ＮＲＲ'、またはＳＲ［式中、ＲおよびＲ'は個別に水素または低級ア ルキルである］により置換されていてよい、五または六員環アリール環である］ で示されるアデノシンキナーゼインヒビターに関するものである。 簡便のため、式１中の番号付けの機構はピロロピリミジン化合物（Ｙ＝Ｃ）に 対して与える。本発明に係るピラゾロピリミジン（Ｙ＝Ｎ）態様については、命 名および番号付けの機構が相違することは理解できるであろう。 これらの化合物は強力なアデノシンキナーゼインヒビターであり、経口アベイ ラビリティーに優れ、そして好適なことに非毒性である。 好ましくは、Ｘは六員環（フェニル）であり、最も好ましい置換はパラ位であ り、そして最も好ましい置換基はハロゲン（例えば弗素）である。理論的には、 特にフェニルアミノ基のパラ位での記載されるような環構造の置換（即ち、４Ｎ −４−置換フェニルアミノ）は、或る種の酸化またはグルクロン酸抱合部位をブ ロックし、これは次に、経口投与後のインビボ排出速度の低下により該化合物の 半減期を増大させる。結果は、経口投与された場合、より有効且つ長期持続性の 化合物となる。 Ａ₁およびＡ₂が水素であり；そしてＢがＣＨ₂ＯＨ、または最も好ましくはＣ Ｈ₃である態様もまた好ましい。Ｄは好ましくはアリール、最も好ましくはフェ ニルまたは置換フェニルである。Ｅは、Ｙが窒素である時は存在せず、Ｙが炭素 である時は好ましくは水素である。Ｇもまた好ましくは水素である。したがって 、好ましい化合物は、式２： ［式中、 ＢはＣＨ₂ＯＨ、または最も好ましくはＣＨ₃であり； Ｄは式１に定義される通りであり、または好ましくはアリール、フェニル、も しくは置換フェニルであり； Ｅはハロゲン、アルキル、または最も好ましくは水素であり； Ｙは炭素または窒素、好ましくは炭素であり；そして、 ＪおよびＪ'は個別にハロゲン、好ましくは弗素である］ により表すことができる。 別の態様において、好ましい化合物は、式３： ［式中、ＤおよびＸは各々個別に置換フェニル、例えば、 ［式中、ＪおよびＪ'は各々個別にハロゲンまたはシアノ、好ましくは弗素であ る］ である］ で示される化合物である。 本発明化合物のプロドラッグは、この出願の範囲に包含される。このようなプ ロドラッグは、糖部分のヒドロキシル基のエステル化により製造することができ る。水溶性または経口バイオアベイラビリティーを改善するエステル誘導体が特 に好ましい。 さらに、本発明化合物は不斉炭素原子を含み、よってエナンチオマーおよびジ アステレオマーの両方の立体異性体として存在し得る。個々の好ましい立体異性 体およびそれらの混合物は本発明の範囲内にあると考えられる。式１により表さ れる化合物は５−修飾１−β−Ｄ−リボフラノシル基を含み、その異性体は、本 発明化合物のための特に好ましいジアステレオマーおよびエナンチオマー型を含 む。したがって、これらの化合物の対応するリキソフラノシル型は本発明の範囲 内にある。糖部分に加えて、本発明化合物には、基Ａ₁、Ａ₂もしくはＢ、または 置換ヘテロ環式ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンもしくはピラゾロ［３,４−ｄ］ ピリミジン環に存在するさらなる不斉炭素が存在し得る。この場合、得られるジ アステレオマーの両方が本発明の範囲内にあると考えられる。 アデノシンキナーゼインヒビターの合成 本発明化合物は幾つかの反応式により製造することができ、簡便のため、ピロ ロまたはピラゾロピリミジンの群に分けることができる。合成経路の例を下に示 す。 ピロロピリミジン類の合成 実施例１ ピロロピリミジン類の好ましい製造 フェニル化された本発明化合物は下の反応式１に従って製造することができる 。ヘテロ環５−アリール−４−アリールアミノピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン （６）は、置換フェナシルクロリドまたはプロミド（１）を、Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中、周囲温度でフタルイミドカ リウム（２）と縮合させてフェナシルフタルイミド（３）を得ることにより、製 造される。これをナトリウムメトキシドの存在下でさらにマロン酸ニトリルと縮 合させて、所望の２−アミノ−３−シアノ−４−フェニルピロール（４）を得る 。オルト蟻酸トリエチルと共に（４）を還流して中間体（５）を得、これを置換 アニリンと縮合すると、所望のヘテロ環（６）が生成する。 所望の５−置換−５−デオキシリボース類似体は、適切に保護されたリボース をトシル化し、このトシラートを適当な求核試薬、例えば水素化物またはアジド で置換し、そして引き続き保護基を操作することによって製造する。J.シュナイ ダー、A.セリアーニ、Carbohydrate Research、１６３巻１６９頁（１９８７） 。このプロセスで使用される糖、１−α−クロロ−５−デオキシ−２，３−イソ プロピリデン−Ｄ−リボフラノース（７）は、対応する糖（８）を０℃でヴィル ス マイヤー試薬（ＤＭＦおよび塩化オキサリル）と反応させることにより製造する 。これをＫＯＨおよびＴＤＡ−１のような相転移触媒の存在下に、周囲温度でヘ テロ環（６）とさらに縮合させる。H.ローズマイヤーおよびF.シーラ、Helvetic a Chimica Acta、７１巻１５７３頁（１９８８）。得られた保護ヌクレオシドを 酸性条件下に脱保護して化合物（９）を得る。 この方法により、以下の化合物が製造された。 #1)４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 #2)４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 #3)４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 #4)４−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ− リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 以下の化合物もまたこの方法で合成することができる。 #5)４−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ−５−（フェニル）−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 #6)４−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）アミノ−５−（フェニル）−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 #7)４−Ｎ−（３,５−ジクロロフェニル）アミノ−５−（フェニル）−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 #8)４−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ−５−（フェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 #9)４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−クロロフェニル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 #10)４−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 #11)４−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 #12)４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−（４−クロロフェニル）− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン。 この反応式に従う実施例を以下に記載する。 実施例２ ジアリールピロロピリミジンヌクレオシド類 Ａ．２−アミノ−３−シアノ−４−フェニルピロール（４） 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中のフェナシルクロリド（ １）（５００ｇ）３．２３Ｍ）の溶液に、フタルイミドカリウム、２（６００ｇ ）３．２３Ｍ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。 これにマロン酸ニトリル（２５６ｇ、３．８８Ｍ）を一度に、引き続きメタノー ル中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（７４４ｍＬ、３．２ｍｏｌ）を 加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に氷水（１０．０Ｌ ）を加え、攪拌を室温で一夜継続した。生成した沈澱を濾過により集め、冷水（ ４．０Ｌ）で洗浄した。灰色がかった白色の固体をトルエン（３．０Ｌ）中で攪 拌し、濾過した。この固体をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で一夜減 圧乾燥した。収量２９８．５６ｇ。m.p.１７２−１７４℃。 Ｂ．５−フェニル−４−（４−フルオロフェニル）アミノピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン（６） 化合物（４）（２９６．０ｇ、１．６２ｍｏｌ）およびオルト蟻酸トリエチル （３．２Ｌ）の混合物を１時間還流した。反応容器の温度が８８℃に達するまで オルト蟻酸トリエチルを減圧で留去した。冷却した反応混合物にヘキサン（３． ０Ｌ）を、激しく攪拌しながら加えた。容器の内容物を０℃に冷却し、生成した 灰色がかった白色の固体を濾過により集め、ヘキサン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄 し、吸引しつつ乾燥した。最終乾燥を高真空炉で行った。２−エトキシメチレン イミノ−３−シアノ−４−フェニルピロール（５）の収量は３２３．０ｇ（８３ ％）であった。m.p.９８−１００℃。 上の物質（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ）を１,２−ジクロロベンゼンに溶解し た。４−フルオロアニリン（６０ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を １２５℃で１時間加熱した。さらに９８５ｍＬの１,２−ジクロロベンゼンを加 え、反応温度を３時間１４０℃に上げた。０℃に冷却すると標記化合物が黄色固 体として沈澱し、これを濾過により集め、減圧乾燥した。収量は、m.p.２１５− ２１８℃の標記化合物６６．０ｇであった。 Ｃ．５−（４−フルオロフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミ ノピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン この化合物は実施例２Ａおよび２Ｂと同様の経路により製造した。ここでは塩 化フェナシルの代わりに４−フルオロフェナシルクロリドを使用した。m.p.２４ ５−２４８℃。 Ｄ．５−フェニル−４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン この化合物は実施例２Ｂと同様の経路により製造した。ここでは４−フルオロ アニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用した。m.p.２３３−２３６℃。 Ｅ．５−フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン この化合物は実施例２Ｂと同様の経路により製造した。ここでは４−フルオロ アニリンの代わりにアニリンを使用した。m.p.２１０−２１５℃。 Ｆ．４−Ｎ−（４−カルベトキシメチルフェニル）アミノ−５−フェニルピロ ロ［２,３−ｄ］ピリミジン この化合物は、４−フルオロアニリンの代わりにエチル４−アミノフェニルア セタートを使用する外は４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニ ルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンについて記載されたものと同様の方法により 製造した。m.p.１８０−１８３℃。 Ｇ．４−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アミノ−５−フェニルピロロ［２,３− ｄ］ピリミジンの合成 この化合物は、４−フルオロアニリンの代わりに４−ヨードアニリンを使用す る外は４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニルピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジンについて記載されたものと同様の方法により製造した。m.p.２ ３９−２４０℃。 Ｈ．６−ブロモ−５−フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン ５−フェニル−４−フェニルアミノピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１．５ ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１． ８ｇ）で処理した。攪拌を１８時間継続し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を 水（１０ｍＬ）で処理し、固体を濾過により集めた。沸騰エタノールから結晶化 すると標記化合物が得られた。収量１．６ｇ。m.p.２４０−２４９℃。Ｒｆ＝０ ．６、ＳｉＯ₂、４：１の酢酸エチル：ヘキサン。 Ｉ．６−ブロモ−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−４−フェニルピ ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン この化合物は上の方法と同様の方法により製造した。m.p.＞２５０℃。Ｒｆ＝ ０．６、ＳｉＯ₂、４：１の酢酸エチル：ヘキサン。 実施例３ ピロロピリミジンヘテロ環類のグリコシル化 ４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニルピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジンのグリコシル化についてここに記載される方法は、ピロロピリミジ ンヘテロ環類のグリコシル化の一般法を例示するものである。 温度計、添加漏斗および機械的スターラーを備えた１リットル三頸フラスコ中 に、トルエン（２９０ｍＬ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、およびＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を入れた。反応混合物に添加漏斗 から塩化オキサリル（２８．６ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了 した後、混合物を室温で１５分間攪拌し、−１２℃に冷却した。トルエン（５８ ｍＬ）中の５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（５ ７．２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の溶液を−１２℃に冷却し、添加漏斗から、反応温 度が−１２℃に保たれるような速度で反応混合物に加えた。添加完了後、反応混 合物を−１２℃で２０分間攪拌した。このようにして生成したクロロ糖溶液を、 トルエン（１４５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５８ｍＬ）の氷冷溶液中にカニ ューレで加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、固体をトルエン（ ２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を氷浴中に維持した。 機械的スターラーおよび添加漏斗を備えた２Ｌ三頸フラスコに、ヘテロ環、例 えば化合物（６）（５０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、新たに粉末化したＫＯＨ（２１ ．７ｇ、３２８ｍｍｏｌ）およびトルエン（４３０ｍＬ）を仕込んだ。良く攪拌 したこの混合物にＴＤＡ−１触媒（５３．０ｍＬ）を加え、攪拌を１５分間継続 した。上のクロロ糖の溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。暗色の反応混 合物を水（５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮 して暗色油状物を得た。この生成物をメタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、得ら れた溶液を１Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬで希釈した。激しく攪拌しながら反応温度を ６．５時間６４−６５℃に上昇させ、次いで２５℃に冷却した。この酸をＮａＨ ＣＯ₃溶液を用いてｐＨ〜７−８に中和した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で 希釈し、形成された沈澱を濾過により集め、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、吸 引しながら乾燥した。この湿潤固体を沸騰エタノールから結晶化した。収量４１ ．１７ｇ（５９．６％）。m.p.１８７−１８９℃。 実施例４ ピロロピリミジン類の代替製造 別法として、本発明化合物は、ブラウン等、出願番号０８／８１２９１６号に 記載の方法に従って製造することができる。簡潔に述べると、還流エタノール中 で４−クロロ−５−ヨード−７−（１−β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル） ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンをアミンと反応させると、４−（Ｎ−置換）ア ミノ−５−ヨード−７−（１−β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル）ピロロ［ ２,３−ｄ］ピリミジンが導かれる。このヨード化合物をパラジウム触媒の存在 下にアリールボロニック酸で処理して目的とする４−（Ｎ−置換）アミノ−５− アリール−７−（１−β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジンを生成し、これをクロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒 からの再結晶により精製する。このように、ハロゲン化ヌクレオシドまたは対応 する 塩基をアリールボロニック酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウムのようなパラジウムーホスフィン触媒とともに加熱して、ハロゲンの置換 により類似のアリール化された化合物が製造された。アリールボロニック酸の代 わりにアリールスタニル化合物を使用して、種々の５−アリール化ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン類もまた製造することができる。B.フリン；B.マコリーノ； G.クリスプ、Nucleosides ＆ Nucleosides、１０巻７６３頁（１９９１）。 実施例５ 代表的な化合物の製造 Ａ．４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキ シ−１−β−Ｄ−５−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの製造 。 エタノール５ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−β −Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ）および ４−クロロアニリン１８０ｍｇの混合物を、密封した瓶の中で９０℃で４８時間 、そして１３５℃でさらに１２時間加熱した。瓶を氷浴中で冷却し、開封し、沈 澱した固体を濾過した。エタノール−エーテルからの再結晶は標記化合物１３５ ｍｇを与えた。m.p.２３４−２３５℃。 Ｂ．４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの製造。 丸底フラスコに、４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−ヨード−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン４ ０ｍｇ、４−クロロフェニルボロニック酸５０ｍｇ、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄１０ｍｇお よびダイグライム４．０ｍＬを入れた。これにエタノール１．０ｍＬ、飽和炭酸 ナトリウム水溶液０．４ｍＬを加え、１００℃で２．５時間加熱した。混合物を セライト層で濾過し水層を除去した後、有機相を減圧で蒸発させ、３０：１のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得ら れた生成物をエタノールから結晶化すると標記化合物３５ｍｇが褐色固体として 得られた。m.p.１７６−１７８℃。 Ｃ．置換ピロロピリミジン類の選択的フェニル化。 ４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ −２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジンのフェニル化は、以下のプロトコルに従って達成できる。 ４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ −２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン（５０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ダイグライム（２０ｍＬ）、フェニ ルボロニック酸（６０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィ ンパラジウム触媒（１３０ｍｇ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（３．０ｍＬ） およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に４時間還流した。溶離液 として３：１のメタノール：水を使用するＲＰＴＬＣにより反応の完結が証明さ れた。反応混合物を濾過し、残留物をエタノール（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、残留物を、溶離溶媒として３：１のヘキサン：酢酸エチルを 用いるＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合し、蒸発させ ると、所望生成物が硝子状物質として得られた。収量４５０ｍｇ。この生成物を ７０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。揮発成分を蒸 発させ、残留物を水（３ｘ２０ｍＬ）および１回のエタノール（１ｘ１０ｍＬ） と共に同時蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨＣＯ₃溶液（ ３ｍＬ）で処理した。沈澱を濾過により集め、水洗および乾燥し、生成物を沸騰 エタノールより結晶化した。収量３１０ｍｇ。m.p.１８７−１８９℃。 Ｄ．４−Ｎ−（４−エトキシメチルフェニル）アミノ−５−ヨード−７−（５ −デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジンの製造 エタノール（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（５−デオキシ− ２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン（２．０７９ｇ）および４−ヒドロキシメチルアニリン（１．１５６ ｇ）の混合物を１８時間加熱還流し、次いで減圧で蒸発させた。残留物をＤＭＦ （２００ｍＬ）に溶解し、２,２−ジメトキシプロパン、４−トルエンスルホン 酸一水和物（１．４８ｇ）で処理し、室温でさらに４８時間攪拌した。反応混合 物に重炭酸ナトリウムの希溶液を加え、減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル および水の間に分配した。有機層を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させると、標記化合物が泡状物として得られた。 ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．３２（１Ｈ，ｓ）；８．２８ （１Ｈ，ｓ）；７．８３（１Ｈ，ｓ）；７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ；７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ ｚ）；５．２７（１Ｈ，ｍ）；４．７２（１Ｈ，ｍ）；４．１４（１Ｈ，ｍ）； ３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５１（３Ｈ，ｓ）；１．２９（３Ｈ， ｓ）；１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 Ｅ．４−Ｎ−（４−Ｎ−トリフルオロアセトアミドフェニル）アミノ−５−フ ェニル−７−（５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフ ラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの製造 −７８℃のジクロロメタン中の４−Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノ−５− フェニル−７−（５−デオキシ−２,３−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボ フラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン１８３ｍｇおよびジイソプロピル アミン０．１４５ｍＬの混合物に無水トリフルオロ酢酸０．０７ｍＬを加えた。 反応混合物を４時間かけて周囲温度まで温めた。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物 を、ジクロロメタン中２％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、所望生成物１６８ｍｇを得た。ＨＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．４２（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７． ６５−７．４０（９Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．３ ６（１Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３ Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 Ｆ．４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−［４−（ウレイドメチル ）フェニル］−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジン（１９７）の製造 トルエン（１ｍＬ）中のアジドカルボン酸ジイソプロピル（０．１６ｍＬ）の 溶液を、トルエン（４．５ｍＬ）中の４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ −５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−（５−デオキシ−２，３−Ｏ− イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン （２７０ｍｇ）、Ｎ,Ｎ'−ビス（tert−ブチルオキシカルボニル）グアニジン（ ２８１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ）の混合物に室温で滴 下した。室温で一夜攪拌した後、水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮乾固し た。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル９０／１０な いし８０／２０）により精製した。収量３１２ｍｇ、７７％、Ｒｆ＝０．４５（ シリカ、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０）。生成物を７０％水性トリフルオロ 酢酸に溶解し、室温で７時間攪拌した。揮発成分を蒸発させ、残留物を水（２ｘ ２０ｍＬ）、エタノール（２ｘ２０ｍＬ）と共に同時蒸発させ、クロマトグラフ ィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）により精製した。この物質をエタ ノールから再結晶すると純粋な生成物が得られた。Ｒｆ＝０．５（シリカ、ジク ロロメタン／メタノール９０／１０）、m.p.１８６−１８８。 Ｇ．４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−［４−（２−エチルオキ シカルボニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボ フラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１９８）の製造 ０℃のエーテル（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、２３０ｍｇ） の懸濁液にトリエチルホスホノアセタート（０．４５ｍＬ）を加えた。０℃で１ 時間攪拌した後、エーテル（５ｍＬ）中の４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ア ミノ−５−（４−ホルミルフェニル）−７−（５−デオキシ−２，３−Ｏ−イソ プロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン*（５ ２３ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和塩化アンモ ニウムで反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和塩化アンモニウム 、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 の蒸発乾固およびクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル８５／１ ５ないし７５／２５）は、対応する桂皮酸エチルを与えた。収量：５４３ｍｇ、 ９０％。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０）。この生 成物を７０％水性トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で２時間攪拌した。揮発成分 を蒸発させ、残留物を水（２ｘ２０ｍＬ）、エタノール（２ｘ２０ｍＬ）と共 に同時蒸発させ、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９６／４な いし９０／１０）により精製した。得られた物質をエタノールから再結晶すると 純粋な生成物が得られた。Ｒｆ＝０．５（シリカ、ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）、m.p.１９８−２００。 *先に記載されたものと同様の方法により、対応する５−ヨード化合物および ４−ホルミルフェニルボロニック酸から製造する。４−Ｎ−（４−フルオロフェ ニル）アミノ−５−（４−ホルミルフェニル）−７−（５−デオキシ−２,３− Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン、Ｒｆ＝０．５（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０）。 明白な修飾を施した実施例１−５の方法を用いて以下の化合物を合成した。 ＃2）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃12）４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−（４−クロロフェニル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン、m.p.１９９−２０１。 ＃13）４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p .１６２−１６５。 ＃14）４−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ −リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃15）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. ２２３−２２５。 ＃16）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（４−メチルフェニル）−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. ２１５−２１７。 ＃17）４−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ−５−フェニル-７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. ２２４−２２６。 ＃18）４−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. ２０７−２０９。 ＃19）４−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル-７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p .２２３−２２５。 ＃20）４−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m .p.１８８−１９１。 ＃21）４−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. １９４−１９６。 ＃22）４−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−５−フェニル− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン、m.p.１９５−１９７。 ＃23）４−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. １８０−１８２。 ＃24）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p .２２５−２２７。 ＃25）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−メトキシフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン、m.p.１９２−１９４。 ＃26）４−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピ リミジン、m.p.１２３−１２６。 ＃11）４−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.２２５−２２６。 ＃10）４−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.２６５−２６７。 ＃27）４−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ−５−（４−メトキシフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン、m.p.２０７−２１０。 ＃28）４−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p .１７３−１７５。 ＃29）４−Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. １５４−１５６。 ＃30）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−ニトロフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン、m.p.１８８−１９０。 ＃31）４−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）アミノ−５−（４−メトキシフ ェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジン、m.p.２２３−２２４。 ＃32）４−Ｎ−（４−Ｎ−アセチルアミノフェニル）アミノ−５−フェニル− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン、m.p.２２３−２２４。 ＃33）４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−（２−フリル）−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.２２２−２２４。 ＃34）４−Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.１７４−１７７。 ＃35）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−５−ア ジド−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロピリミジン。 ＃36）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−５−ア ミノ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロピリミジン。 ＃37）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（１−β−Ｄ−リボフラ ノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃38）４−Ｎ−ベンジルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β −Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃39）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃40）４−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃41）６−ブロモ−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−４ −Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニルピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃42）６−ブロモ−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−５ −フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃43）４−Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p. ２１３−２１７℃。 ＃125）４−Ｎ−（４−エトキシメチルフェニル）アミノ−５−フェニル-７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.１３７−１４０℃。 ＃126）４−Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン、m.p.１８４℃。 ＃127）４−Ｎ−（４−カルベトキシメチルフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン、m.p.１３５−１３６℃。 ＃128）４−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、m.p .１４９−１５０℃。 ＃129）４−Ｎ−（４−Ｎ−トリフルオロアセトアミドフェニル）アミノ−５ −フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン、m.p.２４４−２４６℃。 ＃130）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン、m.p.２０６−２０８℃。 ＃131）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−アミノフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン、m.p.１１４−１１６℃。 ＃132）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−シアノフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン、m.p.２０６−２０８℃。 ＃133）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン、m.p.２０６−２０８℃。（４−ヒドロキシベンゼンボロニック酸の合成 は、類似のボロニック酸に関する、アロ等、J.Org.Chem.、５６巻３７６３頁（ １９９１）により記載の方法に基づいた） ＃134）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−アミノフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン、m.p．１１４−１１６℃。 ＃135）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−シアノフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン、m.p.２１７−２１８．５℃。［４−シアノベンゼンボロニック酸 ：M.S.ウォングおよびJ.-F.ニクード、Tetrahedron Lett.、３４（５１）巻８２ ３７頁（１９９３）］。 以下の化合物は、記載されたように製造することができる。 ＃44）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニ ル）−７−（１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃45）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−５−クロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃46）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（１− β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃47）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−５−アジド−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃48）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニ ル）−７−（５−デオキシ−５−アジド−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃49）４−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル）−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃50）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−シアノフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃51）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−カルボキサミド フェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃52）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−トリフルオロメ チルフェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［ ２ ,３−ｄ］ピリミジン。 ＃53）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−スルホニルアミ ドフェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２ ,３−ｄ］ピリミジン。 ＃54）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−ブロモフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃55）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−ヒドロキシフェ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン。 ＃56）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−クロロ−４−フ ルオロフェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃57）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−メチルフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃58）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−４−フェニル-６−ブ ロモ−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃59）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フェニル）−６ −メチル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジン。 ＃60）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−フルオロフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃61）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（２−オキサゾリル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃62）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（２−チエニル）−７ −（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン。 ＃63）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−メチルフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃64）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−エチルフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃65）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−カルボキシメチ ルオキシフェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロ ロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃66）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−チアゾリル）− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン。 ＃67）４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（１−β −Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃68）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニ ル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃69）４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−５−（４−フルオロフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃70）４−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 ＃71）４−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃72）４−Ｎ−（３−シアノフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃73）４−Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ ン。 ＃74）４−Ｎ−（フェネチル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ− １−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃75）４−Ｎ−（４−Ｎ−メチルカルボキサミドフェニル）アミノ−５−フェ ニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃76）４−Ｎ−（４−Ｎ−エチルカルボキサミドフェニル）アミノ−５−フェ ニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃77）４−Ｎ−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミドフェニル）アミノ−５ −フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃78）４−Ｎ−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボキサミドフェニル）アミノ−５ −フェニル-７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジン。 ＃79）４−Ｎ−（３−スルホニルアミドフェニル）アミノ−５−フェニル−７ −（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン。 ＃80）４−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−５−フェニル− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン。 ＃81）４−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃82）４−Ｎ−（４−（２−メチルエチル）フェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃83）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（ベンジル）−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 。 ＃84）４−Ｎ−（３−シアノフェニル）アミノ−５−（４−メトキシフェニル ）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃85）４−Ｎ−（３−カルボキサミドフェニル）アミノ−５−（４−メトキシ フェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃140）４−Ｎ−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェ ニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン。 ＃141）４−Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ−５−フェニ ル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジン。 ＃142）４−Ｎ−（３−アミノフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃143）４−Ｎ−（３−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ−４− フルオロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ− リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃144）４−Ｎ−（３−Ｎ−（１,１−ジフルオロエチル）アミノ−４−フルオ ロフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ ラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃145）４−Ｎ−（３−Ｎ−アセチルアミノ−４−フルオロフェニル）アミノ −５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［ ２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃146）４−Ｎ−（３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ−４−フルオロフェ ニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ ル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃147）４−Ｎ−（３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−４−フルオロ フェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ ノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃148）４−Ｎ−（３−（１,１−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニ ル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃149）４−Ｎ−（４−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノフェニ ル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃150）４−Ｎ−（４−Ｎ−（１,１−ジフルオロエチル）アミノフェニル）ア ミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロ ロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃151）４−Ｎ−（４−Ｎ−（１,１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルアミノ フェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ ノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃152）４−Ｎ−（４−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチル アミノフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リ ボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃153）４−Ｎ−（４−（１,１−ジフルオロエトキシ）フェニル）アミノ−５ −フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃154）４−Ｎ−（４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミ ノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃155）４−Ｎ−（５−（１−メチル−３,３−ジフルオロ−２−オキソインド リニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ シル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃156）４−Ｎ−（６−（１−メチル−３,３−ジフルオロ−２−オキソインド リニル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ シル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃157）４−Ｎ−（５−（３,３−ジフルオロ−２−オキソインドリニル）アミ ノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃158）４−Ｎ−（６−（３,３−ジフルオロ−２−オキソインドリニル）アミ ノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃159）４−Ｎ−（５−（２−オキソインドリニル））アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃160）４−Ｎ−（６−（２−オキソインドリニル）アミノ−５−フェニル− ７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン。 ＃161）４−Ｎ−（５−（１−メチル−２−オキソインドリニル））アミノ− ５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２ ,３−ｄ］ピリミジン。 ＃162）４−Ｎ−（６−（１−メチル−２−オキソインドリニル））アミノ− ５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２ ,３−ｄ］ピリミジン。 ＃163）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−シクロヘキシル−７ −（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン。 ＃164）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（１−シクロヘキセ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン。 ＃165）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−シクロペンチル−７ −（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン。 ＃166）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（１−シクロペンテ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン。 ＃167）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（２−テトラヒドロ ピラニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃168）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−テトラヒドロ ピラニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン。 ＃169）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（１−シクロヘプテ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン。 ＃170）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−シクロヘプチル−７ −（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン。 ＃171）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（５−ヒドロキシ− １−ペンチニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃172）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（１−ペンチニル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃173）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−ビニル−７−（５− デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン。 ＃174）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（１−ヘキセニル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピ リミジン。 ＃175）４−Ｎ−（３,４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 ＃176）４−Ｎ−（３,４−エチレンジオキシフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 ＃177）４−Ｎ−フェニルアミノ−５−（３,４−メチレンジオキシフェニル） −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 ＃178）４−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジ ン。 ＃179）４−Ｎ−（３,４−ジエトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７− （５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジ ン。 ＃180）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３,４−ジメトキシ フェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２, ３−ｄ）ピリミジン。 ＃181）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３,４−ジエトキシ フェニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２, ３−ｄ）ピリミジン。 ＃182）４−Ｎ−（４−メトキシエチレンオキシフェニル）アミノ−５−フェ ニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ ）ピリミジン。 ＃183）４−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 ＃184）４−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 ＃185）４−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃186）４−Ｎ−（３−エトキシフェニル）アミノ−５−フェニル−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃187）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−メトキシフェ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３− ｄ）ピリミジン。 ＃188）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（３−エトキシフェ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３− ｄ）ピリミジン。 ＃189）４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ−５−（４−エトキシフェ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３− ｄ）ピリミジン。 ＃190）４−Ｎ−（５−ベンズイミダゾリル）アミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン 。 ＃191）４−Ｎ−（５−ベンズオキサゾリル）アミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン 。 ＃192）４−Ｎ−（５−ベンゾチアゾリル）アミノ−５−フェニル−７−（５ −デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃193）４−Ｎ−（３−インドリル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃194）４−Ｎ−（４−インドリル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃195）４−Ｎ−（５−インドリル）アミノ−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピリミジン。 ＃196）４−Ｎ−（４−Ｎ−γ−ラクタミルフェニル）アミノ−５−フェニル −７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ（２,３−ｄ）ピ リミジン。 実施例６Ａ ５−置換化合物 ５位をアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換されたピロロ［２,３ −ｄ］ピリミジン類似体は本発明の範囲内にあると考えられる。これらのアルキ ル、アルケニルまたはアルキニル基は１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでい てよく、そして開放鎖または環型のいずれであってもよい。 ４−Ｎ−アリールアミノ−５−置換ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン類の合成 は、フリーセンおよびステューリノ（J.Org.Chem.、５５巻２５７２頁（１９９ ０））により例示された方法を応用することにより、適切に官能基化された４− Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよび不飽 和トリアルキルスタナンから、パラジウム触媒の存在下に達成することができる 。そのようにして得られた５−アルケニル誘導体を、対応するアルキル類似体を 製造するために水素化することができる。別法として、ヘックアリール化条件下 （ヘック等、J.Org.Chem.、４３巻２４５４頁（１９７８）、J.Org.Chem.、４３ 巻２９５２頁（１９９０））での官能基化された４−Ｎ−アリールアミノ−５− ヨード−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンとオレフィンとの反応もまた５−アル ケニル誘導体を生じさせることができ、次にこれを水素化して対応する５−アル キル類似体を得ることができる。 ５−アルキニル誘導体の製造は、文献で良く知られるように、パラジウム触媒 の存在下での、適当に官能基化された４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピ ロロ［２,３−ｄ］ピリミジンおよびアルキンの反応により達成することができ る（R.C.ラロック、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Fun ctional Group Preparations」、ＶＣＨパブリッシャーズ、Inc.、１９８９、３ ０２頁）。 ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン類の５−ジオキソラン誘導体の製造は、文献 に記載されるように（R.C.ラロック、「Comprehensive Organic Transformation s:A Guide to Functional Group Preparations」、ＶＣＨパブリッシャーズ、In c.、１９８９、６７８頁）、パラジウムで触媒される条件下で、適当に官能基化 された４−Ｎ−アリールアミノ−５−ヨード−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン と一酸化炭素を反応させて５−ホルミルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンを得、 その後これを、例えばアストレス等（J.Med.Chem.、３９巻１４２３頁（１９９ ６））により記載のように酸性条件下でジオールと反応させて標的ジオキソラン を生成させることにより達成することができる。 以下の実施例はこれらの方法の使用を例示するものである。 136)４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（２−テトラヒドロピラ ニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジン。 フリーセンおよびステューリノによる報告（J.Org.Chem.、５５巻２５７２頁 （１９９０））に基づく方法を使用した。トルエン（５０ｍＬ）中の４−Ｎ−（ ４−フルオロフェニルアミノ）−５−ヨード−７−（５−デオキシ−２,３−Ｏ −イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリ ミジン（１．３７７ｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチル錫）ジヒドロピラン５．２２ ４ｇ（２−リチオ−ジヒドロピランより合成。ベックマンおよびブルーザ、Tetr ahedron、２３巻３９９７頁（１９８１））およびビストリフェニルホスフィン パラジウムジクロリド（３８２ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱還 流した。形成された黒色沈澱を濾去し、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた残留 油状物を、ヘキサン、その後ヘキサン中１５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶離する シリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた半固体をジクロロメタンおよ びヘキサンの混合物で処理した。淡黄色の沈澱を濾過すると４−Ｎ−（４−フル オロフェニルアミノ）−５−（２−ジヒドロピラニル）−７−（５−デオキシ− ２,３−Ｏ−イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３− ｄ］ピリミジンが得られた。Ｒｆ＝０．６１（ヘキサン中３０％酢酸エチル；シ リカゲル）。この物質をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。ティウス等による 記載のように（J.Am.Chem.Soc.、１１３巻５７７５頁（１９９１））、反応混合 物の ｐＨを４および５の間に維持するため、シアン化水素化硼素ナトリウムおよびメ タノール性ＨＣｌ溶液を交互且つ連続的に加えた。反応をＨＮＭＲにより監視し 、停止したと思われたならばＮａＯＨ、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した 。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減 圧で蒸発させた。得られた白色泡状物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸 の１Ｍ溶液で処理した。この混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を 減圧で蒸発させた。残留物を希重炭酸ナトリウム溶液で処理し、水をトルエンと 同時蒸発させて除去し、白色沈澱をエタノール中で５分間還流させた。この熱エ タノール性懸濁液を濾過し、エタノールを蒸発させた。得られた白色固体をジク ロロメタン中３％メタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。 少量のメタノールで処理した後、標記化合物が分離された（Ｒｆ＝０．５８；シ リカゲル上９：１のジクロロメタン：メタノール）。 137)４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−［６−（３,４−ジヒド ロ−２−Ｈ−ピラニル）］−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン トルエン（５０ｍＬ）中の４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−ヨ ード−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ ］ピリミジン（１．５８９ｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチル錫）ジヒドロピラン６ ．２５７ｇおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（３６３ｍ ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で２．５時間加熱還流した。形成された黒色沈澱を 濾去し、溶媒を減圧で蒸発させた。エーテルを加え、生成した沈澱を濾過し、エ ーテルですすいだ。得られた固体をアセトニトリルで処理し、濾過し、再度エー テルですすいだ。減圧乾燥すると、Ｒｆ＝０．５８（シリカゲル上９：１のジク ロロメタン：メタノール）、M.P.２１１−２１３℃の生成物が得られた。 138)４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（５−ヒドロキシ−１− ペンチニル）−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２ ,３−ｄ］ピリミジン トリエチルアミン／アセトニトリル（１８ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−Ｎ−（４ −フルオロフェニルアミノ）−５−ヨード−７−（５−デオキシ−２,３−Ｏ− イソプロピリデン−１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ ジン（１．２５４５ｇ）、沃化銅（Ｉ）（２９ｍｇ）、４−ペンチン−１−オー ル１．４ｍＬおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１００ ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。生成した黒色沈澱を濾去 し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有 機相を洗浄し（水、飽和塩基ナトリウム溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして 蒸発させた。ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーは、Ｒｆ＝０．２（ヘキサン中３０％酢酸エチル）の灰色がかった白色固体を 与えた。この物質を水中７０％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１．５時間攪 拌し、減圧で蒸発させ、エタノールおよびトルエンと同時蒸発させた。残留物を エタノール、水および重炭酸ナトリウムの希溶液で処理した。１５分間攪拌した 後、白色沈澱を濾過し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルク ロマトグラフィーに付した。Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン中５％メタノール ；シリカゲル）、m.p.２１１−２１３℃の生成物を分離した。 実施例６Ｂ ６−置換化合物 本発明に係る６−ハロ置換ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類は 、実施例２Ｆ（６−ブロモ−５−フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピロロ［２ ,３−ｄ］ピリミジンの製造）に記載のように塩基をハロゲン化し、続いて実施 例３に記載のようにリボシル化および脱保護することによって製造できる。他の ハロゲン化類似体も同様のやり方で製造できることが明らかであろう。 ６−アルキル置換ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン類の製造は一般に、フェナ シルクロリドがカルボニル基に対し脂肪族α炭素に適当なアルキル置換基を有す る外は、実施例１に概説される順序に従う。 実施例６Ｃ プロドラッグ 本発明化合物のプロドラッグはこの出願の範囲に包含される。このようなプロ ドラッグは、例えば糖部分のヒドロキシル基のエステル化によって製造できる。 改善された水溶性を有するエステル誘導体の合成を以下の実施例に記載する。 139)４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−２,３−ジ−Ｏ−（４−（４−モルホリノメチル）ベンゾイル）−１− β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン 二塩酸塩 ピリジン３５ｍＬ中の４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド１．６９７ｇ （ブンドガード等、Pharm.Res.、８巻１０８７頁（１９９１））の混合物を４− Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１ −β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン８５５ｍｇで処理 し、室温で４６時間攪拌した。酢酸エチルおよび希ＮａＨＣＯ₃溶液の間に分配 した。有機相を洗浄し（水、飽和塩化ナトリウム溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、減圧で蒸発させた。２種類のクロマトグラフィー：第一は、ヘキサン中７０％ 酢酸エチル、引き続き塩化メチレン中１０％メタノールを用いるシリカ上で、第 二は、メタノール中１％酢酸／５％水を用いるベイカーボンド（商標）逆相シリ カにより精製した。薄層クロマトグラフィーにより生成物を含有すると思われる 画分をプールし、蒸発させ、凍結乾燥した。エーテルに溶解し、希重炭酸ナトリ ウム、水および飽和塩化ナトリウムですすいだ。ＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧で蒸発 させた。白色泡状物（Ｒｆ＝０．５７；９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、シリ カ）を得、これをメタノールに溶解し、０．０２Ｎ水性ＨＣｌ ８０ｍＬで処理 した。メタノールを減圧で蒸発させ、水性部分を凍結乾燥すると、二塩酸塩が褐 色固体として得られた。m.p.１８８−１９４℃（ｄ）。 ピラゾロピリミジン類の合成 実施例７ ピラゾロピリミジン類の製造 本発明のさらに別の態様は、５'−修飾化ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンリ ボシド類の製造である。したがって、置換ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンを 、三弗化硼素のようなルイス酸の存在下に、エステル化された５−デオキシ−５ −アジド−リボフラノシド類似体でリボシル化する。ブラウン等、出願番号０８ ／８１２９１６号；コッタム等、J.Med.Chem.、２７巻１１２０頁（１９８４） 。 ５−置換された糖は、脱保護された糖のエステル化により製造する。好適なエ ステルは、酢酸エステル、安息香酸エステル、トルアート、アニソアート等を包 含する。置換ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン塩基は、実施者にとって明白な 様々な既知の方法によって製造することができる。別の例示的合成系路を次に述 べる。 一つの経路は、上記のように製造されたエステル化リボースを３−置換ピラゾ ロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オンと結合させることを含む。リボシル化の 後、このピリミドンリボシドを、塩化チオニル／ジメチルホルムアミドまたはか つて記載されたその他の試薬で塩素化することにより活性化し、次いでアンモニ アまたはアミンと反応させて、種々の置換５'−修飾化Ｎ−４−置換アミノピラ ゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンヌクレオシドを得ることができる。 置換ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンヌクレオシドのもう一つの製造経路は 、ピロロピリミジン類について記載されたものと同様の方法を用いて、エステル 化リボースを様々な置換４−アミノまたは４−置換アミノピラゾロ［３,４−ｄ ］ピリミジン類と結合させることを含む。得られた生成物を次いで修飾または脱 保護して所望化合物を得る。例えば、３−フェニル−４−フェニルアミノピラゾ ロ［３,４−ｄ］ピリミジン５−修飾化リボシドは、３−フェニル−４−フェニ ルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンおよび種々の５'−修飾化糖から製造 される。 本発明の別の態様において、３−ハロゲン化ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ンリボシドは、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン類について記載されたように、 アリールボロニック酸およびパラジウム触媒を用いてアリール化することができ る。 必要な３−ヨードピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミドンヌクレオシド類は、亜硝 酸イソアミルのような亜硝酸エステルおよび沃化メチレンを用いる３−アミノ化 合物の非水性ジアゾ化−沃素化により製造される。別法として、４−クロロまた は４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンは、ＤＭＦのような溶媒中、Ｎ −ヨードスクシンイミドを用いて沃素化することができ、そして得られた５−ヨ ードヘテロ環を糖と結合させて所望の４−沃素化ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミ ジンヌクレオシドが得られる。 実施例８ ピラゾロピリミジン類の好ましい製造 様々な３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン ヌクレオシド類の合成のための一般経路を図式２に示す。種々の３−アリール置 換５−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（１０）は、コバヤシ、Chem.Pha rm.Bull.(Japan)、２１巻９４１頁（１９７３）に報告されるものと類似の方法 により合成された。これらの中間体を三段階法によりさらに変換して、最終化合 物の合成のために使用される種々の３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ ［３,４−ｄ］ピリミジン塩基（１１）を得た。C.C.チェング、R.K.ロビンズ、J .Org.Chem.、２１巻１２４０頁（１９６６）。 本発明に使用される炭水化物部分、例えば５−アジド−５−デオキシ−１,２, ３−トリ−Ｏ−アセチル−リボフラノース（１５）［ここでＢ＝ＣＨ₂Ｎ₃である ］は、図式２に示されるように合成した。（１３）（J.シュナイダー；A.セリア ーニ；Carbohydrate Research、１６３巻１６９頁（１９８７））を、昇温下に 乾燥ＤＭＦ中のアジドナトリウムで処理すると、対応する５−アジドリボフラノ シド（１４）が得られ、これを酸性条件下で保護基の除去に付し、得られたリボ ースを無水酢酸およびピリジンでアセチル化すると（１５）が得られた。本発明 に使用される５−デオキシ−１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノー ス（１６）は、（１３）をＬＡＨ還元に付してメチル５−デオキシ−２,３−イ ソプロピリデン−Ｄ−リボフラノースを得、その後適当な保護基の操作を行うこ とにより合成された。 ヘテロ環と上記リボフラノース部分との結合を、沸騰ニトロメタン中ＢＦ₃− エーテル錯化合物を触媒として使用して行い、ブロックされたヌクレオシドを得 、これをメタノール中のナトリウムメトキシドで脱保護すると、一般構造（１２ ）の所望５'−修飾化３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ ピリミジンヌクレオシドが得られた。次にこの５'−アジド類似体をトリフェニ ルホスフィンおよびピリジンで還元し、対応する５'−アミノ類似体を得る。 別法として、アジド官能性は、接触水素化により、またはプロパンチオール／ 酢酸もしくは亜ジチオン酸ナトリウムのようなその他の試薬を用いることにより 、還元できる。 以下の化合物を製造した。 #86)４−Ｎ−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５'−デオキシ−１−β −Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #87)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #88)３−フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノ−１−（１−β−Ｄ−リボフラノ シル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #89)４−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（５ −デオキシーリボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #90)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−４− Ｎ−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−フェニルピラゾロ［３,４−ｄ］ピ リミジン。 #91)４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−３−フェニル−１−（５−デオ キシリボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #92)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−４− Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−３−フェニルピラゾロ［３,４−ｄ］ピリ ミジン。 #93)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− （４−メチルフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリ ミジン。 #94)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− （４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピ リミジン。 #95)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−４− Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾロ ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #96)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− （４−クロロフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリ ミジン。 #97)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− (２−チエニル)−４−(フェニルアミノ)ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 以下の例示的化合物は同じ方法によって製造できる。 #98)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（４−クロロ フェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［３,４−ｄ］ ピリミジン。 #99)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３− （４−フルオロフェニル−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリ ミジン。 #100)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３ −（４−フルオロフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラゾ ロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #101)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３ −（４−フルオロフェニル）−４−Ｎ−（シアノフェニル）アミノピラゾロ［３ ,４−ｄ］ピリミジン。 #102)１−（５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３ −（４−フルオロフェニル）−４−Ｎ−（カルバモイルフェニル）アミノピラゾ ロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #103)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #104)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（３,４−ジ フルオロフェニル）−４−Ｎ−（フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジン。 #105)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾ ロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #106)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（３,４−ジ フルオロフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３, ４−ｄ］ピリミジン。 #107)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（４−フル オロフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジン。 #108)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（４−メト キシフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジン。 #109)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（４−エチ ルフェニル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ ］ ピリミジン。 #110)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（３−オキ サゾリル）−４−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ ピリミジン。 #111)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #112)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #113)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン。 #114)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ ピリミジン。 #115)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #116)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン。 #117)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #118)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #119)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #120)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン。 #121)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 #122)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミ ジン。 #123)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−フェニル− ４−Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン。 #124)１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−(４−メトキ シフェニル)−４−Ｎ−(ヘニル)アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 実施例９ ヘテロ環の合成 この実施例で出発物質として使用され、実施例８で対応するヌクレオシドを製 造するために使用される以下のヘテロ環は、コバヤシ、Chem.Pharm.Bull.(Japan )、２１巻９４１頁（１９７３）およびチェング等、J.Org.Chem.、２１巻１２４ ０頁（１９６６）に記載のものと同様の方法により合成された。 ４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−３−フェニルピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジン。 ４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−３−フェニルピラゾロ［３,４−ｄ ］ピリミジン。 ４−Ｎ−フェニル）アミノ−３−（２−チエニル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピ リミジン。 ３−（４−メチルフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ ］ピリミジン。 ３−（４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４− ｄ］ピリミジン。 ３−（４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノピラ ゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン。 ３−（４−クロロフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノピラゾロ［３,４−ｄ ］ ピリミジン。 実施例＃９８−１２４の合成に用いられるその他のヘテロ環は同じ方法によっ て製造できる。 Ａ．５−アジド−５−デオキシ−１−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−（１−メチル エチリデン）−Ｄ−リボフラノシド（１４）の製造。 １−Ｏ−メチル-２,３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（４−メチ ルベンゼンスルホニル）−Ｄ−リボフラノシド（８．０ｇ）（J.シュナイダー； A.セリアーニ；Carbohydrate Research、１６３巻１６９頁（１９８７））、乾 燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＮａＮ₃（４．０ｇ）の混合物を８０℃で１２時間 加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーに付した。より早く動く生成物を含有する画分をプールし、蒸発させる と、シロップ状生成物４．８ｇ（９４％収率）が得られた。 Ｂ．５−アジド−５−デオキシ−１,２,３−Ｏ−トリアセチル−Ｄ−リボフラ ノシド（１５）の製造。 ０．１％Ｈ₂ＳＯ₄（３００ｍＬ）中の５−アジド−５−デオキシ−１−Ｏ−メ チル−２,３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシド（１４）４ ．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。この酸をアンバーライト４０ ０（ＯＨ^-型）で中和し（ｐＨ〜５）、樹脂を濾過しエタノール（２ｘ２０ｍＬ ）で洗浄した。濾液を高度真空下に蒸発乾固して中間体化合物をシロップ状残留 物として得た。¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲによりこの生成物がαおよびβアノマーで 存在することが確認された。この生成物（３．１ｇ、０．０１７mole）をピリジ ン１０ｍＬに溶解し、無水酢酸（１８ｍＬ）で処理した。混合物を２４時間攪拌 し、減圧濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、この溶液を５％ＮａＨＣＯ₃ で洗浄した。次に有機相を０．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） そして蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＣＨ₂Ｃｌ₂）の栓で濾過し、濾液を濃 縮すると標記化合物４．５ｇ（９８％収率）がαおよびβ異性体の半固体混合物 として得られた。 Ｃ．５−デオキシ−１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド（１ ６）の製造。 この化合物はJ.シュナイダー；A.セリアーニ；Carbohydrate Research、１６ ３巻１６９頁（１９８７）に記載のようにして製造された。 Ｄ．３−アリール−４−アリールアミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンヌ クレオシドの合成。 アルゴン雰囲気下のニトロメタン中のヘテロ環（１１）（５．０ｍｍｏｌ）の スラリーにアシル保護リボフラノース（５−７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をお よそ８０℃に加熱し、ＢＦ₃−エーテル錯化合物（７．０ｍｍｏｌ）で処理した 。反応混合物を穏やかに９０分間還流し、次いで冷却し、減圧で蒸発させた。残 留物をトリエチルアミンおよび水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの勾 配を溶離系として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このようにし て得られた生成物をメタノールに溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシド 溶液で処理してｐＨを〜１０に調節した。反応を２時間攪拌した後、強酸性樹脂 ダウエックス−１２０Ｈ⁺型を加えることにより、溶液のｐＨを４に調節した。 樹脂を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧で蒸発させた。残留物を適当な 溶媒から結晶化した。 以下の化合物が実施例８および９（図式２）の方法により合成された。 #89)４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−３−フェニル−１−（５−デ オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン、m.p.１ ６５−１６５．５℃。 #90)４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−３−フェニル−１−（５−ア ジド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミ ジン、m.p.８５℃。 #91)４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−３−フェニル−１−（５−デオ キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン、m.p.１５ ２−１５３℃。 #92)４−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ−３−フェニル−１−（５−アジ ド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン、m.p.１６５−１６７℃。 #93)３−（４−メチルフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノ−１−（５−アジ ド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン、m.p.９４−９６℃。 #94)３−（４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノ−１−（５−ア ジド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミ ジン、m.p.１４４−１４５℃。 #95)３−（４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ −１−（５−アジド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３, ４−ｄ］ピリミジン、m.p.１００−１０２℃。 #96)３−（４−クロロフェニル）−４−Ｎ−フェニルアミノ−１−（５−アジ ド−５−デオキシーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジ ン、m.p.１８１−１８３℃。 #97)４−Ｎ−フェニルアミノ−３−（２−チエニル）−１−（５−アジド−５ −デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン、m.p .８９−９２℃。 上の式および付随する請求項の化合物を包含する多くの化合物は、これら様々 な例示的方法によって製造できることが極めて明白であろう。 有効性 本発明のアデノシンキナーゼ阻害剤は、アデノシンの増加局所レベルが有益な 種々の臨床疾患の治療に使用することができる。本発明の化合物は生体外におい て、アデノシンキナーゼの強力な阻害剤として作用し、本発明の化合物は特に経 口投与が可能である。 アデノシンは天然の抗痙攣薬として作用することが提案されている。アデノシ ンレベルを高くする本発明の化合物は、下記に詳述される発作の動物モデルにお いて示されるように、発作障害に有益である。アデノシンキナーゼ阻害剤は、発 作またはテンカンを持つ患者、あるいは、慢性的な低いまたは不十分なアデノシ ンレベルを持つか、または増加したアデノシンから恩恵を受ける患者、例えば、 自閉症、脳性麻痺、不眠症または他の神経精神学的症状に苦しむ患者、を治療す るのに使用することができる。 アデノシンキナーゼ阻害剤はさらに、手術周囲（peri-operative）の痛み、術 後（post-surgical）の痛み、末期ガンの痛みを包含するがそれらに限定されな い急性的痛みの治療にも有用性を見い出す。本発明の化合物はまた、関節炎、ガ ン、三叉神経、多発性硬化症、糖尿病およびＡＩＤＳによって発生する神経障害 によって引き起こされる痛み、さらに、背中下部痛（lower back pain）および 幻想肢痛を包含するが、それらに制限されない急性的痛みを制御するのにも有用 である。急性および慢性の痛みの治療は、下記に詳述する動物モデルによって示 されるように、全身的または経口的方法によって、本発明の化合物を投与するこ とによって行うことができる。 アデンシンは、刺激された好中球機能、ならびに、マクロファージ、リンパ球 および血小板機能に対するそれの効果によって、炎症の内因性モジュレーターで あることが報告されている。従って、本発明の化合物は、関節炎、再灌流損傷（ reperfusion injury）、および他の炎症障害のような、炎症プロセスが優勢な疾 患を治療するのに使用することができる。 本発明の化合物は、慢性的神経退行性疾患、例えば、アルツハイマー病、パー キンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、およびＡＩＤＳジメンティア（dimentia ） を治療するのにも有用である。 脳卒中および中枢神経系（ＣＮＳ）外傷は、ＣＮＳへの減少した血液供給から 組織損傷が生じ、従って、損傷した組織への増加したアデノシンレベルを与える 介入を受けやすい症状である。脳卒中またはＣＮＳ外傷から生じる神経退行の重 要な成分は、増加した興奮性アミノ酸放出および感応性によって生じ、結果とし てニューロンカ刺激されて死滅するという報告がなされている。血管拡張特性に 加えて、アデノシンは、興奮性アミノ酸の放出（BurkeおよびNadler J.Neuroche m.，1988，51:1541）、および刺激に対するニューロンの感応性を、阻害するこ とが報告されている。アデノシンレベルを増加させる本発明の化合物は、興奮性 アミノ酸の放出またはそれに対する感応性が関係する疾患の治療にも使用するこ とができる。 本発明、特にそれらの特性および有効性を理解するのを助けるために、一連の 実験結果も示される。これらの実験は、本発明の多くの化合物が、精製された心 臓性のアデノシンキナーゼの強力な阻害剤であることを立証した。ある種のアデ ノシンキナーゼ阻害剤が、充分に確立された動物モデルにおいて発作を抑制する ことが見い出され、および、例示的化合物が、２つの他の動物モデルにおいて痛 みを抑制した。これらの研究結果は表１〜３に示されている。 ＡＫ阻害 いくつかの小さい変更を加えるが、本質的にはYamadaら、Biochim.Biophys.Ac ta 660,36-43(1988)に記載のように、アデノシンキナーゼ活性を測定した。アッ セイ混合物は、５０ｍＭ TRIS-マレエート緩衝剤、ｐＨ７.０、０.１％ ＢＳＡ 、１ｍＭ ＡＴＰ １ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.５μＭ［Ｕ−¹⁴Ｃ］アデノシン（４ ００〜６００ｍＣｉ/mmol）、および阻害剤の種々の二重濃度を含有した。約０. １μＵ部分精製ブタ心臓アデノシンキナーゼ、または組み換えヒトアデノシンキ ナーゼ（Spychalaら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA93,1132(1996)を添加することによ って反応を開始し、１単位は、１分間につき１μmolアデノシンを燐酸化するの に必要な酵素の量として規定した。反応を３７℃で２０分間インキュベーション した。２ｃｍ²片のWhatman DE81アニオン交換紙の上に、３０μＬアリコートを 滴 下したときに、アッセイが静められた。この正方形紙を１６Ｌ蒸留/脱イオン水 で３分間洗浄した。洗浄した正方形紙を９５％エタノール中で濯ぎ、炉で１００ ℃で１０分間乾燥した。¹⁴Ｃ−ＡＭＰの量を、シンチレーション計数によって定 量した。アデノシンキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度（ ＩＣ₅₀）を、図示的に求めた。本発明の代表的化合物に関する結果を、表１に示 す。 抗痙攣活性 Swinyardら、Antiepileptic Drugs，3d Ed.,85-102(Levyら,eds.)NY;Rwven Pr ess(1989)に記載されているように、最大電気ショック（ＭＥＳ）モデルを用い て、雄ＳＡラット（１００〜１５０ｇ、Simonsen）において、被験化合物の抗痙 攣活性を評価した。温度制御した設備中で、餌および水を自由に与えて、１２/ １２ 明/暗サイクルにラットを維持した。経口投与のために、実験前に一夜、 動物を絶食させた。発作試験の１時間〜２時間前に、ＤＭＳＯまたはＰＥＧ４０ ０に溶解した試験化合物の種々の用量の１つを、動物に腹膜内に（ｉｐ）、また は経口的に（クチから、ｐｏ）注入した。 Wahlquist Model H刺激器を用いて、隔膜電極によって、１５０ｍＡ、６０Ｈ ｚの電流を０.２秒間適用することによって、最大電気ショック発作（ＭＥＳ） が、誘導された。終了点測定は、後脚の伸長が胴体平面に対して９０度を越えな いときに、発生したと判断された後脚緊張性伸長（ＨＴＥ）の抑制であった。発 作閾値を上昇させること（即ち、発作可能性を防止する）ことによらないにして も、理論上、発作の伸長および拡散を阻害することによって、この種のＨＴＥ抑 制は、試験化合物が発作を阻害する能力を有することを示す。この終了点は、応 答が阻害された動物のパーセンテージで表された。一般に、５ｍｇ/ｋｇ ｉｐの 投与後１時間において、化合物が初めにスクリーニングされた。ある場合におい て、５０％のラットが保護された有効用量（ＥＤ₅₀）が、用量応答曲線から計算 された。本発明の例示的化合物の結果が表１に示され、ＥＤ₅₀値として表されて いる。ＥＤ₅₀が計算されなかった化合物に関して、最初のスクリーンにおいて、 ＨＴＥが動物の５０％未満において阻害された場合には＞５として、最初のスク リーンにおいてＨＴＥが動物の５０％より以上において阻害された場合には＜５ として、結果を表に示した。 ＞＞、または＜の印は、所定容量において、非活性または最大活性がそれぞれ観 察されたとを示すために用いられている。 鎮痛活性 Sosnowskiら、J.Pharmacol.Exper.Ther.,250:3,915-922(1989)に記載されてい るのと同様の、ホットプレート、テールフリックおよびホルマリン足の痛みモデ ルを用いて、雄ＳＡラット（１００ｇ〜１５０ｇ、Simonsen）において、本発明 の代表的化合物の鎮痛活性を評価した。Life Sciences 51:171-76(1992)も参照 。これらのモデルは、調節された刺激に対応する痛み回避および寛容を測定し、 試験化合物投与の前と後における動物の応答を比較する。 テールフリック応答は、ラットの尾を集中光線の上に置くことによって、引き 起こされる。投射熱源から尾を払いのけるまでの潜伏期または応答期間を、適切 な測定装置、例えば、Ugo Basileによって製造される装置によって電気的に記録 した。より長い期間は、熱によって誘導された傷み刺激に対するより大きい寛容 を示す。ラットが所定時間内に刺激に対して応答しない場合に、最大曝露時間が 組織損傷を回避するように制限された（８秒）。この実験において、疑似の動き が、誤った応答を生じさせるのを防止するために、ラットを試験の手の拘束に順 応させた。それぞれの尾の背面の、先からほぼ３cm〜５cmのところに印をつけて 、確実に尾の同じ位置において試験がなされるようにした。 ホットプレートモデルにおいては、ラットを加熱金属プレート（一般に５０℃ ）の上に置く。この評価の終了点は、ラットが後足をなめるのに要する時間であ る。応答が内場合、動物を損傷から保護すために所定遮断時間（６０秒）が使用 される。 ３つのホットプレートおよびテールフリック試験が投与の１５分前に行われた ；これらの試験は、各動物の基線となる。ラットに種々の用量のうちの１つを投 与（ｉｐ又はｐｏ）し、テールフリックおよびホットプレート応答を種々の時間 において監視した（例えば、投与から３０、６０、１２０、２４０、３００、お よび４８０分）。 正常化ピーク応答に対する用量、または最大可能効果％（％ＭＰＥ）をプロッ トすることによって、テールフリックおよびホットプレート試験における各化合 物の用量応答曲線を形成した。％ＭＰＥは下記のように計算される： 線状回帰分析（linear regression analysis）を用いて、５０％のラットが保護 された有効用量（ＥＤ₅₀）を、用量曲線から計算した。本発明の代表的化合物に 関する結果を、表２に示す。 ホルマリン足分析 この分析において、ラットの後足への、刺激薬であるホルマリンの注射は一般 に、傷みに関連する挙動の二相応答を引き起こす。注射後約０分〜５分間持続す る短い応答の第１相の後に、注射後約１０分〜８０分間持続するより長い第２相 が続く。第１相挙動は、注射部位における侵害受容器上の刺激薬の直接効果であ ると考えられ、一方、第２相挙動は、脊髄中のニューロン要素の増感によって媒 介される痛覚過敏成分を含むと考えられる。他の実験の研究は、第２相の第１部 分（第２ａ相と呼ばれることもある）が、薬理学的操作に対して最も過敏性であ ることを見い出した。 体重１００ｇ〜２００ｇのラット（雄、Simonsen）がこの実感に使用される。 スクリーニングのために、ホルマリン試験の開始の９０分前に、薬剤が経口投与 される。右後足が拘束物（restrainer）のボタンの穴に接近できるようにして、 指定された間隔で、４匹の群の動物がそれぞれ、小さい動物拘束物に配置される 。各後足の右足底表面に、５０μｌの５％ホルマリン生理食塩溶液を、３０Ｇ針 を用いて注射することによって、ホルマリン足分析を開始した。次に、ラットを 直ぐに分離プレキシガラスボックスに入れ、動物の挙動の評価を、ホルマリン注 射後１.７分において開始した。４匹の群の各動物の瞬間挙動を観察し、２０秒 に１回の間隔で評点を付けた。この手順を３０分間繰り返した。評価プロトコー ルは、下記のように０〜３の評点を付けるDubuissonおよびDennis（Pain 4:161- 174,1977）によって公表されている方法を採用する。 ０ 注射された足が、認識できる利益を受けず、重さが均等に配分される。 １ 注射された足が利益を受け、床に軽く静置する。 ２ 注射された足が持ち上がる。 ３ 注射された足が激しくなめられ、噛まれ、振られる。 評点が連続的に、Excelスプレッドシートに直接、記録される。薬剤効果の比 較実験に関しては、データが２つの異なる方法で報告される：１）第一相（ホル マリン注射後１.７分〜５分）および第２相（ホルマリン注射後１０.３分〜３０ 分）に関して評点を合計し、６匹の異なる動物から、合計の平均値を求め、結果 を賦形剤対照標準と比較した阻害％として表す；２）特に、なめる/噛むの挙動 の発生の合成数を、第２相に関して合計し、６匹の異なる動物から平均値を求め 、結果を賦形剤対照標準と比較した％阻害として表す。これらのデータを表２ａ に示す。 抗炎症活性 カラゲーン（タイプλ）を、滅菌ＰＢＳ中に１％（ｗ/ｖ）で懸濁させ、３０ 分間オートクレーブ処理し、冷蔵庫で保存した。経口胃管栄養法（oral gavage ）によって、または腹膜投与によって、賦形剤またはＡＫ阻害剤（１０ｍｇ/ｋ ｇ）で、ラットを前処理し、左後足の体積を水置換プレチスモメーター（Stoelt ing Co.,Wood Dale,IL）を用いて測定した。経口処理から１時間後、または腹膜 処理から３０分後に、ラットに一時的に麻酔をかけ、カラゲーン溶液０.１ｍＬ を、左後足の平面に皮下注射した。３時間後、結果として起こる足の膨張を、プ レチスモメーターで測定した。ミリリットルで示す足の体積を、注射前の足の体 積から引いた。ＡＫ阻害剤で処理した動物の足の膨張の阻害％として、賦形剤で 処理 した対照標準と比較して、データを表２に示す。Rosengrenら、J.Immunology 15 4:5444-51(1995)。 経口バイオアベイラビリテイー 犬に対して経口及び静脈内投与した各被検化合物の経口バイオアベイラビリテ イーを、血漿−濃度時間曲線（AUC）の下方の用量で補正した面積を、無限と比 較することにより決定した。 各化合物について、２頭の雌性ビーグル犬を一夜絶食させ、PEG400中、１０mg /ml被検化合物溶液を頭部静脈から静脈内投与した。１頭のイヌには、この溶液 を０.１ml/minの注入速度で２０分間投与した。他のイヌには、０.２ml/minで１ ０分間投与した。注入の間、あらかじめ定められた時間に（２０分注入に関して は、０[投与前]、５、１０、１５及び２０分、１０分注入に関しては、０、５及 び１０分）、他の脳血管からヘパリン処理した血液を得た。注入の後、ヘパリン 処理 した血液を５、１０、１５、３０、４５分、及び、１、１.５、２、４、６、８ 、２４時間後に得た。採血後、１０分以内に血漿を分離し、凍結保存した。次い で、これらのIV（静注）注入した化合物の血漿濃度を測定した。 他の２頭の雌性ビーグル犬も一夜絶食させ、胃チューブを通して１０mg/ｋｇ の化合物溶液を投与し、ＰＥＧ−４００によりチューブをすすいだ（６ml）。血 液試料を、０[投与前]、投与後、１５、３０及び４５分、及び１、１.５、２、 ４、６、８及び２４時間後に得、血液試料をＩＶ実験のために処理した。この経 口投与のために、化合物の血漿濃度を測定した。 試料を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で無傷のアデノシンキナー ゼインヒビターに関して分析した。各試験試料と標準試料に、内部標準を加えた 。次いで、各々を１０容量の、アセトニトリル中、１％ｖ／ｖジメチルスルホキ シドで抽出した。激しくボルテックスした後、混合物を遠心し、５０℃で窒素雰 囲気下、上清を蒸発乾固した。乾固した残渣を移動相に再構成し、内容物をＨＰ ＬＣにより、アデノシンキナーゼインヒビター（ＡＫＩ）に関して、分析した。 ＨＰＬＣは、Beckman Ultrasphere C18 逆相カラム(4.6x150mm)を用い、室温 で、移動相として６０−７０％メタノール（流速1.5ml／min）でアイソクラチッ ク溶出して行った。溶出液を３００nmでのＵＶ吸収でモニターした。標準非−区 画法(standard non-compartmental method)で、血漿濃度対時間データから、薬 物動力学的パラメーターを算出した。Giraldi et al.，Pharmacokinetics，2d． ed．Marcel Dekker，NY(1983)。与えられた化合物の様々な量について説明する ために規格化した後、経口アベイラビリティーを、（規格化した経口ＡＵＣ／Ｉ Ｖ ＡＵＣ）ｘ１００％として算出した。 代表的な本発明化合物の結果を表３に示す。 肝臓毒性 雌ＳＡラット（１５０ｇ〜２００ｇ）にハロサンで麻酔をかけ、内部頸静脈か ら長期的なカテーテルを挿入した。動物を３日間で回復させる。このときに、Ａ Ｋ阻害剤３７.５μmol/ｋｇを７５％PEG400に溶解し、頸静脈カテーテルによっ て４０分間で注入する。１２時間後、追加の３７.５μmol/ｋｇを４０分間で注 入する（合計用量＝７５μmol/ｋｇ）。第２投与から１２時間後、動物にハロタ ンで麻酔をかけ、下行大静脈から採血する。肝臓酵素 （血清グルタミン酸−オキサル酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グル タミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、アルカリ性ホスファタ ーゼ）および血清サンプル中の合計ビリルビンを、商業試験室によって求めた。 結果を表４に示す。 製剤 本発明の化合物は患部組織に、０.１〜２００nmol/分/ｋｇ、好ましくは、１ 〜５０ｎmol/分/ｋｇの速度で投与される。そのような速度は、下記のように、 可溶性化合物が静脈内投与される場合に、容易に維持することができる。他の方 法（例えば、経口投与）が使用される場合には、活性成分の放出速度を制御する ための、時間放出製剤（time-relrease preparations）の使用が好ましい。これ らの化合物は、約０.０１ｍｇ/ｋｇ/日〜約１００ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは約 ０.１ｍｇ/ｋｇ/日〜約１０ｍｇ/ｋｇ/日の用量で投与される。 本発明の目的のために、本発明の化合物を、通常の非毒性の医薬的に許容され る担体、助剤および賦形剤を含有する製剤において、経口、非経口、吸入スプレ ー、局所、または直腸を包含する種々の手段によって投与することもできる。本 明細書で使用される非経口という語は、種々の注入技術を用いる、皮下、静脈内 、筋肉内、および動脈内注射を包含する。本明細書において使用される動脈内お よび静脈内注射は、カテーテルによる投与も包含する。ある種の適応症に関して は、心筋梗塞の治療に対する静脈内注射のように、処置される組織または器官へ の急速なアクセスを可能にする投与方法が好ましい。体外の器官を処置する場合 には、灌流（perfusion）が好ましい。 活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適しているどのような 形態であってもよい。例えば、経口使用の場合には、錠剤、トローチ剤、甘味入 り錠剤（lozenges）、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤 、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造することが できる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物製造の分野において既知の方 法によって製造することができ、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提 供するために、甘味料、香味料、着色料 および保存料から成る群から選択され る１つまたはそれ以上の物質を含有することができる。錠剤の製造に適した、非 毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容され る。これらの賦形剤は、例えば、不活性稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、または燐酸ナトリウム；粒状化剤ま たは崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱 粉、ゼラチン、またはアラビアゴム；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ ム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていなくて もよいし、または、崩壊および胃腸管における吸着を遅らせるためのマイクロカ プセル封入を包含する既知の方法によってコーティングされていてもよく、これ によって、より長時間の持続作用を与える。例えば、モノステアリン酸グリセリ ルまた はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物物質を、単独で、またはワック スと共に、使用してもよい。 経口使用のための製剤は、不活性固体稀釈剤、例えば、燐酸カルシウムまたは カオリンと活性成分とが混合される硬質ゼラチンカプセルとしても製造すること ができ、または、水または油媒質、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン、 またはオリーブオイルと活性成分とが混合される軟質ゼラチンカプセルとして製 造することもできる。 本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤と混合した活性 成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシ メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビ アゴム；および、分散または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシ チン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポ リオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物 （例えば、ヘプタデアエチレンオキシセタノール（heptadeaethyleneoxycetanol ））、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヒキシトールから誘導される部分 エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー ト）を包含する。水性懸濁剤は、１種またはそれ以上の保存料、例えば、エチル ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種またはそれ以上の着色料；１種 またはそれ以上の香味料；および１種またはそれ以上の甘味料、例えば、スクロ ースまたはサッカリン；を含有してもよい。 油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油のような 植物油、あるいは流動パラフィンのような鉱油に、活性成分を懸濁させることに よって製造することができる。経口懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセ チルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。前記のような甘味料、および 香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を製造することができる。これらの 組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することがで きる。 水の添加によって水性懸濁剤を製造するのに適している本発明の分散性粉末剤 または顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１種またはそれ以上の保存 料と混合された活性成分を与える。好適な、分散または湿潤剤、および懸濁剤が 、前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香味料、および着色 料を添加してもよい。 本発明の医薬組成物は、水中油の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリー ブ油または落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれ らの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム およびトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン；脂肪酸お よび無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソ ルビタンモノオレエート；および、これらの部分エステルとエチレンオキシドと の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；を包含 する。乳剤は、甘味料および香味料を含有することもできる。 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスク ロースのような甘味料と共に製剤にすることができる。そのような製剤は、粘滑 剤、保存料、香味料、または着色料を含有することもできる。 本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤のような、滅菌注 射可能製剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、前記の好適な分散または湿潤 剤、および懸濁剤を用いて、既知の方法によって処方することができる。滅菌注 射可能製剤は、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に 許容される稀釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよ いし、または凍結乾燥粉末として製造することもできる。使用することができる 、許容される賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル溶液、および等張性塩化 ナトリウム溶液が包含される。さらに、通常、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒 質として使用することができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセ リドを含むどのような種類の固定油でも使用することができる。さらに、オレイ ン酸のような脂肪酸も同様に、注射可能製剤に使用することができる。 単一投与形を製造するために担体物質と合わされる活性成分の量は、治療され る対象、および特定の投与形式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与 を意図した時間放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％に変動することができ る適切かつ好都合な担体物質とともに配合される活性成分を、２０〜１０００μ mol含有することができる。投与のために容易に測定できる量を与える医薬組成 物を製造するのが好ましい。例えば、静脈注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ /時の速度での適切な容量の注入を起こさせるために、溶液１ミリットル当たり 約０.１μmol〜約１５μmolの活性成分を含有しなければならない。 前記にように、経口投与に適した本発明の製剤は、分離した単位として、例え ば、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤と して；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液中の溶剤または懸濁剤とし て；あるいは水中油の液体乳剤または油中水の液体乳剤として；製造することが できる。活性成分を、巨丸剤（bolus）、舐剤（electuary）、またはペーストと して投与することもできる。 錠剤は、随意に１種またはそれ以上の補助成分（accessory ingredients）と 共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械 で、粉末または顆粒のような易流動形の活性成分を圧縮することによって製造さ れ、随意に、結合剤（例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ）、湿潤剤、不活性稀釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、ナトリウムスターチグリ コレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面 活性または分散剤、と混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤を用いて 加湿した粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造するこ とができる。錠剤は、随意にコーティングされるかまたは切れ目を付けてもよく （scored）、所望の放出プロフィールを与えるために、例えばヒドロキシプロピ ルメチルセルロースを種々の割合で用いて、活性成分の遅延または制御放出を与 えるような製剤にすることもできる。胃以外の消化管（gut）の部位で放出させ るために、随意に、錠剤に腸溶性被膜を与えてもよい。このことは特に、酸無水 物に過敏性である式（Ｉ）の化合物に有益である。 口内局所投与に適している製剤は、通常はスクロースおよびアラビアゴムまた はトラガカントゴムである香味基剤中に、活性成分を含んで成るローゼンジ（lo zenges）；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムの ような不活性基剤中に活性成分を含んで成るパステル（pastilles）；および、 適切な液体担体中に活性成分を含んで成る口内洗浄剤（mouthwashes）；を包含 する。直腸投与のための製剤は、適切な基剤、例えば、ココアバターまたはサリ チレートと共に、座薬として製造することができる。 膣内投与に適している製剤は、ｄｄＰＮ成分に加えて、当分野において適切で あることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ ースト、泡、またはスプレー製剤として、製造することができる。 非経口投与に適している製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図さ れる受容者の血液と製剤とを等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性 等張性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性およ び非水性滅菌懸濁液を包含する。この製剤は、単位用量（unit-dose）または多 用量（multi-dose）密封容器、例えばアンプルおよびバイアル、に入れて供給す ることができ、および、凍結乾燥状態で保存され、使用直前に、注射のために、 滅菌液体担体、例えば水、の添加を必要とするだけである。即席注射溶剤および 懸濁剤は、前記の、滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から製造することができる。 好ましい単位投与（unit dosage）製剤は、アデノシンキナーゼインヒビター 化合物の、１日の用量または単位、１日の副用量（sub-dose）、あるいは適切な その小部分（fraction）を含有する製剤である。しかし、特定の患者に対する特 定の用量レベルは、当分野の専門家に容易に理解されるように、使用される特定 の化合物の活性；治療を受ける個々人の年齢、体重、全身の健康状態、性別、お よび食事；投与の時間およびルート；排泄の割合；以前から投与されている他の 薬剤；治療を受ける特定の疾病の重さ；を包含する種々の要素に依存すると理解 すべきものとする。 本発明の方法による経口投与に適したアデノシンキナーゼ阻害剤を含んで成る カプセルは、下記のように製造される：（１）１００００カプセルを製造するた めに：アデノシンキナーゼ阻害剤１５００ｇを他の成分（前記）とブレンドし、 成人に対して、約４カプセル/日（１/６時間）〜８カプセル/日（２カプセル/６ 時間）の用量に依存して投与に適したカプセルに入れる。 本発明の化合物およびその製造ならびに使用は、本発明の範囲を限定すること なく本発明の種々の側面を例示している前記の代表例によってさらに理解される であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カステリーノ，アンジェロ・ジェイ アメリカ合衆国92111カリフォルニア州 サンディエゴ、マウント・アカディア・ブ ールバード3842番 (72)発明者 ブラウン，クリントン・イー アメリカ合衆国32607フロリダ州 ゲイン ズビル、サウスウエスト・トゥエンティセ カンド・レイン9901番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ａ₁およびＡ₂は各々個別に水素、アシルであるか、または合して環状カルボナ ートを形成し； Ｂはアルケニル、または(ＣＨ₂)_n−Ｂ’［式中、ｎは１ないし４であり、Ｂ’ は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アジド、またはハロゲン である］であり； Ｄは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキニル 、ハロアルキル、シアノ、またはカルボキサミドであり； Ｙは炭素または窒素であり； Ｅは、Ｙが窒素である時は存在せず、そしてＹが炭素である時は水素、ハロゲ ンまたはアルキルであり； Ｇは水素またはハロゲンであり； ｐは０ないし３であり；そして、 Ｘは、所望により１またはそれ以上の位置で、ヒドロキシ、アミノ、アルキル 、アルコキシ、ペルハロ低級アルキル、スルホンアミド、ハロゲン、シアノ、も しくはＣＯＮＲＲ'、ＮＲＣＯＲ'、ＮＲＲ'、またはＳＲ［式中、ＲおよびＲ'は 個別に水素または低級アルキルである］により置換されていてよい、五または六 員環アリール環である］ で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩。 ２．Ｘが六員環である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘがパラ位で置換されている六員環である、請求項１に記載の化合物。 ４．Ｘがパラ位でハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項３に 記載の化合物。 ５．ハロゲンが弗素である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｘが六員環であり、Ｄがアリールである、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｘが置換フェニルであり、Ｄがアリールである、請求項１に記載の化合物 。 ８．Ｘがパラ位で置換されているフェニルであり、Ｄがアリールである、請求 項１に記載の化合物。 ９．Ｘがパラ位でハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｄがアリー ルである、請求項１に記載の化合物。 １０．ハロゲンが弗素であり、Ｄが所望により置換されていてよいフェニルで ある、請求項９に記載の化合物。 １１．ＧおよびそれぞれのＡが水素である、請求項１に記載の化合物。 １２．Ｘが六員環である、請求項１１に記載の化合物。 １３．Ｘがパラ位で置換されている六員環である、請求項１１に記載の化合物 。 １４．Ｘがパラ位でハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１ ３に記載の化合物。 １５．Ｄがアリールである、請求項１４に記載の化合物。 １６．ｐが０であり、Ｄがフェニルであり、そしてハロゲンが弗素である、請 求項１５に記載の化合物。 １７．ＧおよびそれぞれのＡが水素であり、そしてＢがＣＨ₃およびＣＨ₂ＯＨ のうちの一つである、請求項１に記載の化合物。 １８．Ｘが六員環である、請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｘがパラ位で置換されている六員環である、請求項１７に記載の化合物 。 ２０．Ｘがパラ位でハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１ ９に記載の化合物。 ２１．Ｄがアリールである、請求項２０に記載の化合物。 ２２．Ｄがフェニルであり、そしてハロゲンが弗素である、請求項２１に記載 の化合物。 ２３．Ｙが炭素である、請求項１に記載の化合物。 ２４．Ｙが炭素であり、そしてＥが水素である、請求項１に記載の化合物。 ２５．Ｙが炭素であり、そしてＥ、ＧおよびそれぞれのＡが水素である、請求 項１に記載の化合物。 ２６．Ｘが六員環である、請求項２５に記載の化合物。 ２７．Ｘがパラ位で置換されている六員環である、請求項２５に記載の化合物 。 ２８．Ｘがパラ位でハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項２ ７に記載の化合物。 ２９．Ｄがアリールである、請求項２８に記載の化合物。 ３０．Ｄがフェニルであり、そしてハロゲンが弗素である、請求項２９に記載 の化合物。 ３１．式： ［式中、 Ａ₁およびＡ₂は水素であり； Ｂは(ＣＨ₂)_n−Ｂ'［式中、ｎは１ないし２であり、Ｂ'は水素、ヒドロキシ、 アルコキシまたはアミノである］であり； Ｄは、ハロゲンまたはアリールであり； Ｙは炭素または窒素であり； Ｅは、Ｙが窒素である時は存在せず、そしてＹが炭素である時は水素またはハ ロゲンであり； Ｇは水素またはハロゲンであり； ｐは０ないし１であり；そして、 Ｘは、所望により１またはそれ以上の位置で、アルキル、アルコキシ、ペルハ ロ低級アルキル、スルホンアミド、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、アシル アミノ、ＮＲＲ'、またはＳＲ［式中、ＲおよびＲ'は個別に水素または低級アル キルである］により置換されていてよい、五または六員環アリール環である］ で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩。 ３２．Ｙが炭素である、請求項３１に記載の化合物。 ３３．Ｅ、ＧおよびそれぞれのＡが水素である、請求項３２に記載の化合物。 ３４．Ｂがメチルである、請求項３３に記載の化合物。 ３５．ｐが０であり、そしてＸがパラ位で置換されている六員環である、請求 項３２に記載の化合物。 ３６．Ｄがアリールである、請求項３２に記載の化合物。 ３７．Ｄがアリールであり、ｐが０であり、そしてＸがパラ位で置換されてい る六員環である、請求項３２に記載の化合物。 ３８．Ｄがフェニルであり、ｐが０であり、そしてＸがパラ位でハロゲンによ り置換されているフェニルである、請求項３２に記載の化合物。 ３９．ハロゲンが弗素である、請求項３８に記載の化合物。 ４０．Ｙが窒素である、請求項３１に記載の化合物。 ４１．ＧおよびそれぞれのＡが水素である、請求項４０に記載の化合物。 ４２．Ｄがアリールである、請求項４０に記載の化合物。 ４３．Ｄがアリールであり、そしてＧおよびそれぞれのＡが水素である、請求 項４０に記載の化合物。 ４４．ｐが０である、請求項４３に記載の化合物。 ４５．Ｄがフェニルであり、そしてＸがパラ位でハロゲンにより置換されてい る六員環である、請求項４４に記載の化合物。 ４６．式： ［式中、 ＢはＣＨ₂ＯＨ、またはＣＨ₃であり； Ｄは、五または六員環であり； Ｅは、Ｙが窒素である時は存在せず、そしてＹが炭素である時は水素またはハ ロゲンであり； Ｙは炭素または窒素であり；そして、 ＪおよびＪ'は個別にハロゲン、水素、シアノ、アルコキシ、アルキル、アミ ノ、カルボキサミド、アシルアミノ、またはＳＲ［式中、Ｒは水素または低級ア ルキルである］である］ で示される化合物。 ４７．ＢがＣＨ₃である、請求項４６に記載の化合物。 ４８．Ｙが窒素である、請求項４６に記載の化合物。 ４９．Ｙが炭素である、請求項４６に記載の化合物。 ５０．Ｄがフェニルである、請求項４９に記載の化合物。 ５１．Ｘが六員環であり、そしてｐが０または１である、請求項１に記載の化 合物。 ５２．Ｄがアリールまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。 ５３．Ｄがアリールである、請求項１に記載の化合物。 ５４．Ｄが置換フェニルである、請求項５３に記載の化合物。 ５５．それぞれのＪが個別にハロゲンまたは水素である、請求項４６に記載の 化合物。 ５６．Ｊがフルオロであり、Ｊ'およびＥが水素であり、そしてＢがメチルで ある、請求項５０に記載の化合物。 ５７．Ｄがパラフルオロフェニルであり、Ｊがフルオロであり、Ｊ'およびＥ が水素であり、そしてＢがメチルである、請求項４９に記載の化合物。 ５８．Ｊがエトキシであり、Ｊ'およびＥが水素であり、そしてＢがメチルで ある、請求項５０に記載の化合物。 ５９．Ｄが４−メトキシフェニルであり、Ｊがフルオロであり、Ｊ'およびＥ が水素であり、そしてＢがメチルである、請求項４９に記載の化合物。 ６０．Ｄが３−アミノフェニルであり、Ｊがフルオロであり、Ｊ'およびＥが 水素であり、そしてＢがメチルである、請求項４９に記載の化合物。