CN105218490B - 一种（r）‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种（R)‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法，采用（R)‑3‑甲酸四氢呋喃为主要原料，经过酰胺化，霍夫曼降解两步反应得到目标产物。本发明的方法生产操作简单，生产周期短，产品收率高，生产过程无消旋体生成，产品质量稳定，成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法。
背景技术
（R）-3-氨基四氢呋喃作为一种医药中间体，被用于合成抗心律失常药Tecadenoson，因此合成该化合物具有一定的应用价值。已知相关合成方法主要有：
方法1.广州化工（2012,8:62-63）3-氨基四氢呋喃的合成工艺研究，公开了以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料，通过对甲苯磺酰酯化、叠氮化、还原反应合成了（R）-3-氨基四氢呋喃。该合成路线收率高，但原料(S)-3-羟基四氢呋喃不易购买、叠氮钠有剧毒，且生成的叠氮中间体为易爆物，生产安全堪忧。
。
方法2.中国发明专利申请公开号CN 102391214 A报道了(S)-3-氨基四氢呋喃的合成方法。采用L- 天冬氨酸为起始原料，经酰化、酯化、还原、环合、水解和成盐六步反应得到(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐的合成方法。该路线步骤长达6步，同时第三步还原(S)-2-苯甲酰基天冬氨酸二甲酯为(S) -2-苯甲酰基-1，4-丁二醇过程需用到氢化铝锂或者红铝，难以工业化生产。
。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，该方法生产操作简单、产品质量稳定、成本低廉，适合规模化生产。
（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将（R)-3-甲酸四氢呋喃溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰盐浴条件下加入氯化亚砜，搅拌、减压抽干，加入氨水，室温反应，滤去溶剂，水洗，干燥后得（R)-3-甲酰胺四氢呋喃；
步骤2，将氢氧化钠和次氯酸钠溶液混合，冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃，搅拌后升温至65℃，保温搅拌，冷却至室温，加二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩得到黄色固体，重结晶即得（R)-3-氨基四氢呋喃。
本发明合成路线如下：
。
进一步地，步骤1中氯化亚砜与（R)-3-甲酸四氢呋喃的摩尔比为1:1～2:1，优选1.5:1。
进一步地，步骤1中氨水中的氨与（R)-3-甲酸四氢呋喃的摩尔比为1:1～2:1，优选1.5:1。
进一步地，步骤1中氨水的质量百分数为25%。
进一步地，步骤2中氢氧化钠与（R)-3-甲酰胺四氢呋喃的摩尔比 1.5:1～5:1，优选3:1。
进一步地，步骤2中重结晶溶剂为异丙醇或乙酸乙酯。
进一步地，步骤2中次氯酸钠溶液的质量百分数为12%。
本发明与现有技术相比，其显著优点在于：原料市场有售，且价格低廉，本发明中不涉及易爆原料，生产安全；操作简单，生产周期短，产品收率高，生产中无消旋体生成，产物手性稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实际原料来源：二氯甲烷购自天津广成化学试剂有限公司；次氯酸钠购自北京化工厂；异丙醇、乙酸乙酯购自天津登科化学试剂有限公司；三乙胺、SOCl2、氨水、氢氧化钠、（R)-3-甲酸四氢呋喃均购自国药集团化学试剂有限公司。
实施例1：(R)-3-甲酰胺四氢呋喃的合成
将（R)-3-甲酸四氢呋喃（58.1g，0.5mol）溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰盐浴，加入氯化亚砜（89.3g，0.75mol)搅拌 30min，减压抽干，加入w=25%的氨水（56.1mL），室温反应2h后滤去溶剂，水洗至中性，干燥得产品(R)-3-甲酰胺四氢呋喃54.6g（收率95.0%，纯度99.8%）。
实施例2：(R)-3-甲酰胺四氢呋喃的合成
将（R)-3-甲酸四氢呋喃（58.1g，0.5mol）溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰盐浴，加入氯化亚砜（59.6g，0.5mol)搅拌 30min，减压抽干，加入w=25%的氨水（56.1mL），室温反应2h后滤去溶剂，水洗至中性，干燥得产品(R)-3-甲酰胺四氢呋喃47.7g（收率83.0%，纯度98.3%）。
实施例3：(R)-3-甲酰胺四氢呋喃的合成
将（R)-3-甲酸四氢呋喃（58.1g，0.5mol）溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰盐浴，加入氯化亚砜（119.2g，1.0mol)搅拌 30min，减压抽干，加入w=25%的氨水（56.1mL），室温反应2h后滤去溶剂，水洗至中性，干燥得产品(R)-3-甲酰胺四氢呋喃54.7g（收率95.2%，纯度99.7%）。
实施例4：(R)-3-甲酰胺四氢呋喃的合成
将（R)-3-甲酸四氢呋喃（58.1g，0.5mol）溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰盐浴，加入氯化亚砜（89.3g，0.75mol)搅拌 30min，减压抽干，加入w=25%的氨水（37.5mL），室温反应2h后滤去溶剂，水洗至中性，干燥得产品(R)-3-甲酰胺四氢呋喃46.7g（收率81.2%，纯度98.6%）。
实施例5：(R)-3-甲酰胺四氢呋喃的合成
将（R)-3-甲酸四氢呋喃（58.1g，0.5mol）溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰盐浴，加入氯化亚砜（89.3g，0.75mol)搅拌 30min，减压抽干，加入w=25%的氨水（75mL），室温反应2h后滤去溶剂，水洗至中性，干燥得产品(R)-3-甲酰胺四氢呋喃54.9g（收率95.6%，纯度99.8%）。
实施例6：(R)-3-氨基四氢呋喃的合成
将氢氧化钠（24.0g，0.6mol）和w= 12%的次氯酸钠溶液（249.0g，0.4mol）混合后冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃（23.0g，0.2mol），搅拌30min后升温至65℃，保温搅拌1h。冷却至室温，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有机相加无水硫酸钠干燥2h，蒸出溶剂，真空干燥得到黄色固体，异丙醇重结晶后得到(R)-3-氨基四氢呋喃（淡黄色固体）14.7g（收率85.0%，纯度99.7%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ:0.88～1.25(m,2H,NH2), 1.76～1.78(m,1H,4-H),1.90～2.04(m,1H,4’-H), 2.11～2.23(m,1H,3-H),3.59～3.83(m,2H,5-CH2),3.95～4.02(m,1H,2-H),4.52(m,1H,2’-H)；ESI-MS m/z (100%):88.2([M+1]+,100)。
实施例7：(R)-3-氨基四氢呋喃的合成
将氢氧化钠（12.0g，0. 3mol）和w= 12%的次氯酸钠溶液（124.5g，0.2mol）混合后冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃（23.0g，0.2mol），搅拌30min后升温至65℃，保温搅拌1h。冷却至室温，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有机相加无水硫酸钠干燥2h，蒸出溶剂，真空干燥得到黄色固体，异丙醇重结晶后得到(R)-3-氨基四氢呋喃（淡黄色固体）10.1g（收率58.1%，纯度98.9%）。
实施例8：(R)-3-氨基四氢呋喃的合成
将氢氧化钠（40.0g，1.0mol）和w= 12%的次氯酸钠溶液（417g，0.67mol）混合后冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃（23.0g，0.2mol），搅拌30min后升温至65℃，保温搅拌1h。冷却至室温，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有机相加无水硫酸钠干燥2h，蒸出溶剂，真空干燥得到黄色固体，异丙醇重结晶后得到(R)-3-氨基四氢呋喃（淡黄色固体）11.9g（收率68.3%，纯度99.3%）。
实施例9：(R)-3-氨基四氢呋喃的合成
将氢氧化钠（24.0g，0. 6mol）和w= 12%的次氯酸钠溶液（249.0g，0.4mol）混合后冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃（23.0g，0.2mol），搅拌30min后升温至65℃，保温搅拌1h。冷却至室温，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有机相加无水硫酸钠干燥2h，蒸出溶剂，真空干燥得到黄色固体，乙酸乙酯重结晶后得到(R)-3-氨基四氢呋喃（淡黄色固体）14.2g（收率81.6%，纯度99.1%）。

Claims (7)

1.一种（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将（R)-3-甲酸四氢呋喃溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰盐浴条件下加入氯化亚砜，搅拌、减压抽干，加入氨水，室温反应，滤去溶剂，干燥后得（R)-3-甲酰胺四氢呋喃；
步骤2，将氢氧化钠和次氯酸钠溶液混合，冷却至0℃，加入（R)-3-甲酰胺四氢呋喃，搅拌后升温至65℃，保温搅拌，冷却至室温，加二氯甲烷萃取，水洗，有机相干燥后浓缩得到黄色固体，重结晶即得（R)-3-氨基四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤1中氯化亚砜与（R)-3-甲酸四氢呋喃的摩尔比为1:1～2:1。
3.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤1中氨水中的氨与（R)-3-甲酸四氢呋喃的摩尔比为1:1～2:1。
4.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤1中氨水的质量百分数为25%。
5.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤2中氢氧化钠与（R)-3-甲酰胺四氢呋喃的摩尔比 1.5:1～5:1。
6.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤2中重结晶溶剂为异丙醇或乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的（R）-3-氨基四氢呋喃的制备方法，其特征在于：步骤2中次氯酸钠溶液的质量百分数为12%。
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