PT97477B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de antagonistas dos receptores 5-ht4 - Google Patents
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Description
MEMÓRIΑ DESCRIΤIVΑ presente Invento descreve um processo de preparação de uma composição farmacêutica que possibilita um tratamento médico, em particular o tratamento e prevenção das arritmias auriculares humanas e a prevenção de ataques cardíacos»
Os compostos que antagonizam os efeitos dos receptores 5-HT4 no sistema nervoso central, e sistema gastrintestinal são conhecidos na arte (ver por exemplo European Journal of Pharmacology, 146 (1988), 187-88, Naunyn-Schmiedeberg's Arch» Pharmacol» (1989) 340:403-410) e Br» Journal of Pharmacology 96:247 p»1989)«
Além disso., foram Identificados na aurícula humana receptores 5-HT que podem assemelhar-se àqueles que se sabe existirem no
SNC [Br. Journal of Pharmacology., 98, 664 p (1989) (Br
Journal of Pharmacology, 100, 879-885 (1990
Estes receptores 'ipo 5-HT4 situados na aurícula são referidos daqui em diante como receptores 5-HT4 cardíacos»
Contudo, apesar destas divulgações nâo há nenhuma indicação quanto à potencial utilidade clinica dos compostos que bloqueiam os receptores 5-HT4 cardíacos., »
Verificou-s© agora que o composto éster do ácido (3-a-tropani 1)-IH-indazo 1 -3-carboxí 1.ico antagoníza os receptores 5-WT4 cardíacos e espera-se que como consequência, seja util no tratamento das a rri tm ias au ricu 1a res» presente invento faculta, portanto, o uso dos antagonistas do receptor 5-HT4 cardíaco no tratamento das arritmias auriculares human tí sido associadas ao embolismo cecerebral & a causa mais comum do a fonte mais comum de material
As arritmias cardíacas têm rebral sintomático. A embolia ataque isquémico e o coração.
mib oil co.
-e-se em particular a frequência da embolia
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ciada com a fibrilhaçâo auricular (Harrieon9s Principies of Internai Medicine, llã Edição). Até 9% de indivíduos, acima da casa dos 60 anos tem fibrilhaçâo auricular (Sirna et al. 1990, Stroke 21; 14-22). A fibr i1 haçâo auricu1a r combinada com a doença va1vular cardíaca reumática estã associada com um risco de ataque aumentado 17 vezes, enquanto que a fibrilhaçâo auricular crónica sem doença valvular cardíaca reumática está associada com um risco de ataque aumentado 5 vezes. Somente as arritmias que favorecem a estase auricular, tais como a fibrilhaçâo auricular e distúrbios auriculares provocam embolia cerebral β embolia sistémica. Assim, os antagonistas específicos do receptor 5-HT^ cardíaco que evitam a fibrilhaçâo auricular e outras arritmias auriculares associadas ao 5-HT, serão também uma esperança para reduzir a ocorrência de ataques,, presente invento, portanto, proporciona num aspecto adicional, a utilização dos antagonistas do receptor 5~HT4 cardíaco para reduzir a ocorrência de ataques,.
Conforme foi indicado acima, o composto éster do ácido (3-a-tropaní1)”lH-indazol-3-carboxílico foi considerado um antagonista do receptor 5-HT4 cardíaco e espera-se que seja utilizado no tratamento das condições aqui anteriormente definidas,.
»
Quando utilizados em terapêutica, os antagonistas do receptor 5-HT4 cardíaco são habitualmente formulados numa composição farmacêutica padrão. 0 presente invento proporciona, portanto, composições farmacêuticas que compreendem um antagonista do receptor 5-HT4 cardíaco associado com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Para os compostos que sao activos quando administrados oralmente, as composições são preparadas formulando-os como liquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas,,
As formulações líquidas consistirão geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável num veiculo ou veículos liquidos adequados, por exem-
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22024 ~4plo, etanol, glicerina, solvente não-aquoso, por exemp· tilenoglicóis, óleos, ou água com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante»
As composições dos comprimidos podem ser preparadas utilizando qualquer veículo ou veículos farmacêuticamente apropriados, utilizados por rotina para formulações sólidas» Exemplos destes veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose»
Composições na forma de cápsulas podem ser preparadas utilizando processos de encapsulação de rotina. Por exemplo, as pílulas contendo o ingrediente activo podem ser preparadas utilizando veículos padrão e ser depois cobertas com uma cápsula de gelatina dura; em alternativa, pode ser preparada uma dispersão ou suspensão utilizando qualquer veículo ou veículos farmacêuticamente apropriados, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão encher-se com elas, então,uma cápsula de gelatina mole..
Composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou num óleo conveniente para utilização parentérica, por exemplo, polietilenoglícol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo,, Em alternativa, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com solvente conveniente, exactamente antes da administração»
De preferência, a composição como um comprimido ou cápsula» stá na forma de dose unitária
Cada dose unitária para administração oral contém de preferência desde 1 até 250 mg (e para administração parentérica uma dose contém de preferencia desde 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.^ calculado como base livre» A dose diária para adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg de preferência entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou
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intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, de preferência entre 0,1 mg © 25 mg, do composto de fórmula (1) ou dum seu sal farmaceuticamente aceitável» calculado como base livre» sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia,. Os compostos deverão ser, convenientemente, administrados durante um período de tratamento continuo, por exemplo uma semana ou mais..
Qados éster do ácido (3-a-tropanί1)-1H-indaso1-3-carboxí1íco pode ser preparado pelos processos descritos em EP-200444-A»
Pesquisa....d o.....batimento.....espontâneo...da.....aurícula....do.....por.gui.nhp.
Método (Ver A-J»Kaumann» 1990, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch» Pharmacol.342,619-622)
Porquinhos de ambos os sexos» com 2 a 5 dias de idade, foram obtidos de quintas locais» Geralmente 2 porquinhos eram da mesma ninhada,, Os porquinhos foram anestesiados com haloteno; os seus corações foram rapidamente removidos e lavados para retirar o sangue com solução quente contendo (mM); Na+ 120, *K 5, Ca2+ 2,25, Mg2* 0,5, Cf 98,5, S042 0,5 , HC03 34» HP04 2~ 1, EDTA 0,04, água desionizada e bidestilada em vidro, equilibrada com 95% de O/? e 5% de CO/?»
Após dissecção da aurícula direita em solução quente, o tecido foi fixado num aparelho com um banho de 50 ml (Blinks, 1965 J» Appl,, Physiol. 20»755-757), contendo a solução descrita acima suplementada com (mM)s Na* 15, fumarato 5, piruvato 5, L-glutamato 5, glucose 10,. As experiências forarn conduzidas a 37°C» Para estudar os efeitos cronotrópicos positivos, a aurícula direita batendo espontaneamente foi suspensa com uma tensão de repouso exactamente suficiente para medir o desenvolvimento da tensão (para evitar taquícardia induzida pela distensão do nodo sinoauricular- Blinks» 1956 Amer., 3» Physiol» 186,299-303). 0 tecido foi ligado a um transdutor de medida de tensão Swema 8Θ4-45 por meio de fio de aço inoxidável e a força registada num polígrafo
Watanabe»
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Para evitar possíveis efeitos indirectos mediados pelo β-adrenoceptor devidos à libertação de noradrenalina todas as experiências foram conduzidas na presença de (±)-propranolol 400 mM (cêrea de lOOxKpj para (±)-propranolol)Para reduzir a captura de 5-HT pelos tecidos, todas as experiências foram conduzidas na presença de cocaína 6 uM; a cocaína potência os efeitos do 5-HT na aurícula humana [Kaumann e al», Sr. J. Pharmacol
100
879-885, (1990)3» Para diminuir a oxidação do 5-HT a solução fisiológica e todas as diluições de 5-HT continham ascorbato 0,2 μΜ.
Uma curva de efeito de concentração cumulativa foi determinada por adição sequencial de 5-HT ou outros agonistas ao banho, em quantidades que aumentavam a concentração total em fases de | unidade log» Esperou-se o tempo suficiente para cada efeito atingir o equilíbrio., As experiências foram concluídas por administração de uma concentração saturadora de (-)-isoprenalina (0,2 mM)» 0 tempo de incubação com um antagonista foi. de pelo menos Ih antes de ser determinada uma curva de efeito de concentração para um agonista»
Resultados
Na descrição acima, verificou-se que a potência de um número de agonistas conhecidos era semelhante à publicada para a aurícula humana [Kaumann e al» Br» J» Pharmacol. 100,, 879-885, (1990)3- Estes resultados são compatíveis com a hipótese de os receptores 5-HT do nodo sinoauricular porcino e do apêndice auricular direito humano serem iguais»
Os resultados descritos anteriormente que constam do Quadro 1 indicam que o éster do ácido (3-a-tropaníl)”lH-indazol~3~car~ boxilico é um antagonista competitivo dos receptores 5~HT4 cardíacos»
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22024 ,-w
-7Qy.âP.B.o....i.
Comparação das potências de bloqueio dos antagonistas nas preparações auriculares direitas
Porcinas (ts | i.x a) | Humano (força) |
pK | n | pK n |
éster do ãcido (3~a~-tropa-~ η í1)~1H~ •••índazolO' -3-carboxí- líco 7S1 | 6 | ND |
Cranísetron | ||
(EP-200444™A) i n efícaz | 3 | ineficaz 2 |
(ι. μΜ) | (20 μΜ) | |
pK --log M constante de | equilíbrio de | dissociação |
NO nâo determinado· n ” número de indivíduos
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-8R.....Ε.....I.....V.....χ.....N.....D.....x.....C.....A.....Q.....Õ.....E.....S
Claims (4)
1. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de arritmias auriculares ou para a redução da ocorrência de ataque cardíaco, caracterizado por compreender a associação de um antagonista dos receptores 5-HT4 cardíacos com u m ve í cu 1 o f a rmaceu t i camen te ace i tá ve 1
2 - Processo de acordo com a reivindicação X, caracterizado por o antagonista 5-HT4 cardíaco ser um éster do ãcido 3~a 1. f a-tropan i 1. -1H- i n dazo 1. -3-ca r box i 1 i co .
3 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a composição para administração oral, conter, preferivelmente, de X a 250 mg de antagonista do receptor 5-HT4 cardíaco por unidade de dosagem.
4 - Processo de acordo com a reivindicação X e 2, caracterizado por a composição para a administração parenteral conter, preferivelmente, 0,1 a 25 mg de antagonista do receptor 5-HT4 cardíaco por unidade de dosagem.
Lisboa,
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