PT101003A - Uso de um azaspirano substituido no fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemmia - Google Patents

Uso de um azaspirano substituido no fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemmia Download PDF

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Description

74 492 Ρ50039
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a um processo de tratamento da hiperlipidemia em mamíferos, incluindo humanos, que compreende a administração nos referidos mamíferos de uma quantidade eficaz de um azaspirano substituído.
Antecedentes do invento
Badger et al., na patente americana n2 4 963 557 (Badger I) revela compostos de fórmula
na qual: n é 3-7; m é 1 ou 2; R1 e R2 são iguais ou diferentes e seleccionados de entre hidrogénio ou de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, desde que o número total de átomos de carbono contidos em R1 e R2, quando tomados em conjunto, seja de 5-10; ou R1 e R2 em conjunto formam um grupo alquilo cíclico com 3-7 átomos de carbono; R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre hidrogénio ou de um grupo alquilo de cadeia linear com 1-3 átomos de carbono; ou R3 e R4 são ligados com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico com 5-8 átomos; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Badger I não revela ou reivindica os compostos de Fórmula I como agentes anti-hiperlipidémicos.
Sumário do invento 0 presente invento refere-se a um processo de tratamento da hiperlipidemia num mamífero, incluindo um humano com essa necessidade, que compreende administrar a esses mamíferos uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 74 492 Ρ50039 /:
-2-
& na qual: n é 3-7; m é 1 ou 2; R1 e R2 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre hidrogénio ou de um grupo alquilo de cadeia linear òu ramificada, desde que o número total de átomos de carbono contidos em R1 e R2, quando tomados em conjunto, seja de 5-10; ou R1 e R2 em conjunto formam um grupo alquilo cíclico com 3-7 átomos de carbono; R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre hidrogénio ou de um grupo alquilo de cadeia linear com 1-3 átomos de carbono; ou R3 e R4 são ligados com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico com 5-8 átomos; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Descrição detalhada do invento O termo "hiperlipidemia", tal como é usado na descrição e nas reivindicações, significa a présença de um nível anormalmente alto de lípidos no sangue. O termo "anti-hiperlipidémico", tal como é aqui usado, significa o abaixamento de concentrações excessivas de lípidos para níveis desejados.
Os lípidos preferidos, cujos respectivos níveis altos são tratados pelos processos do presente invento, são: colesterol, triglicéridos e lipoproteínas de baixa densidade. A preparação de todos os compostos de Fórmula (I) e dos seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e 74 492 Ρ50039 f, <··3 -3- das suas formulações são reveladas na patente U.S. na 4 963 557, cuja descrição completa é aqui incorporada como referência.
Tal como é aqui utilizado, o termo "composto A" refere-se ao sal di-hidrocloreto de um composto de Fórmula (I) onde R1 e R2 são propilo, R3 e R4 são metilo, m é 1 e n é 3, que é o di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]de-cano-2-propanamina.
Foi agora verificado que os compostos de Fórmula (I) e os seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento da hiperlipidemia em mamíferos, incluindo humanos, carentes de tal tratamento. O composto A foi testado quanto à sua potência in vivo no abaixamento do colesterol no soro em cães colesterolémicos normais, em duas experiências. Para realizar a experiência I foi utilizado um total de 6 cães de raça bigle pura, colesterolémicos normais, 3 machos e três fêmeas (Marshall Animal Farms, Inc., North Rose, Nova Yorque). Os cães pesavam entre 10 e 15 quilogramas no início do estudo. Os cães foram mantidos com água potável, que estava disponível ad libitum através de um sistema de irrigação automático e comida de laboratório comum (Pruina Laboratory Cainine Chow®). Os 6 cães foram instalados nas seguintes 6 unidades:
Unidade 1 Macho de controlo, doseado oralmente uma vez por dia apenas com o veículo.
Unidade 2 Macho com dose baixa, doseado oralmente uma vez por dia, com 3,0 mg/kg do composto A.
Unidade 3 Macho com dose elevada, doseado oralmente uma vez por dia, com 6,0 mg/kg do composto A.
Unidade 4 Fêmea de controlo, doseada oralmente uma
vez por dia apenas com o veículo. 74 492 Ρ50039
Unidade 5 Fêmea com dose baixa, doseada oralmente uma vez por dia, com 3,0 mg/kg do composto A.
Unidade 6 Fêmea com dose elevada, doseada oralmente uma vez por dia, com 6,0 mg/kg do composto A. O nível de colesterol de cada cão foi estabelecido 19 dias antes da dosagem, tendo a dosagem começado no dia 1 e continuado até ao dia 29. Os cães foram alimentados com aproximadamente 300 gramas de comida para cães pelo menos 1-2 horas antes da dosagem. Os cães foram mantidos em jejum durante aproximadamente 16-20 horas antes de se obterem amostras de sangue. A experiência II foi realizada segundo o mesmo procedimento da experiência I. Na experiência II os 6 cães de raça bigle, pura, colesterolémicos normais, foram reunidos nos seguintes 2 grupos:
Grupo 1 Controlo, doseados oralmente uma vez por dia, apenas com o veículo.
Grupo 2 Dose baixa, doseados oralmente uma vez por dia com 1,0 mg/kg do composto A. A dosagem começou no dia 1 e continuou até ao dia 29. 0 nível de colesterol de cada cão foi estabelecido no dia 1, antes da dosagem. 0 composto teste foi administrado numa cápsula de gelatina e os cães de controlo receberam uma cápsula vazia. Os níveis de colesterol no soro nas amostras de sangue foram determinados num analisador químico Hitachi 705, utilizando reagentes comerciais Boehringer Mannheim Diagnostics.
Os cães tratados com o composto A obtiveram uma diminuição -5- 74 492 Ρ50039 Λ/ r^' ' / ",_^jãí3M&*Kíi^.í: y significativa nos níveis de colesterol no soro. Assim, a administração de um composto de Fórmula I resulta num abaixamento terapêutico dos níveis de colesterol no soro nos mamíferos. 0 processo deste invento de tratamento da hiperlipidemia compreende administrar aos mamíferos, incluindo humanos com essa necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
Uma quantidade anti-hiperlipidémica eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável (isto é, ingrediente activo) é útil no tratamento profiláctico ou terapêutico, de qualquer estado de doença nos mamíferos, incluindo humanos, que seja exacerbada ou causada por níveis excessivos de lípidos. De preferência, o estado de doença é seleccionado de entre síndromes hiperlipidémicos, aterosclerose e arteriolosclerose provocada por transplante. A aterosclerose é o estado de doença particularmente preferido.
Este invento refere-se a um processo de tratamento da hiperlipidemia em mamíferos, incluindo humanos com essa necessidade, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de ui seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. Um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável pode ser administrado aos referidos mamíferos, incluindo os humanos, numa forma de dosagem convencional preparada através da combinação de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, convencional de acordo com técnicas conhecidas, tal como as descritas em Badger (I), patente U.S. na 4 963 557.
Será reconhecido por um perito na arte, que a forma e natureza do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, é ditada pela quantidade de ingrediente activo com o qual vai ser combinado, a via de administração e outras 74 492 Ρ50039
-6- variáveis bem conhecidas. Um composto de Fórmula (I) ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável é administrado a mamíferos, incluindo humanos, carentes de actividade anti-hiperlipidémica numa quantidade suficiente para baixar a concentração em lípidos para níveis desejados. A via de administração do composto de Fórmula (I) não é crítica, mas é normalmente oral ou parenteral, de preferência oral. 0 termo parenteral, tal como é aqui referido, inclui a administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intra-rectal, transdérmica, intravaginal ou intraperitoneal. As formas de administração parenteral subcutânea e intramuscular são geralmente preferidas. 0 regime de dosagem parenteral diária, será preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal total, muito preferencialmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. O regime de dosagem oral diário, será preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal total.
Cada unidade de dosagem parenteral deverá conter o ingrediente activo numa quantidade, de preferência, de cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg. Cada unidade de dosagem oral deverá conter o ingrediente activo numa quantidade, de preferência, de cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg.
Os compostos de Fórmula (I) que são activos quando dados oralmente, podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e trociscos.
Uma formulação líquida consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, num transportador líquido adequado, por exemplo, etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo polietilenoglicol, óleos, ou água com um agente de suspensão, um agente conservante, aromático ou de coloração.
Uma composição na forma de comprimido pode ser preparada 74 492 Ρ50039
-7- utilizando quaisquer transportador(es) adequadots) geralmente utilizados na preparação de formulações sólidas. Os exemplos de tais transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulamento habituais. Por exemplo, as pelotas contendo o ingrediente activo podem ser preparadas utilizando transportadores comuns e depois introduzidas em cápsulas de gelatina dura; em alternativa, pode ser preparada uma dispersão ou suspensão utilizando quaisquer transportador(es) farmaceuticamente adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, sendo então a dispersão ou suspensão introduzidas numa cápsula de gelatina mole.
Embora seja possível para um ingrediente activo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica.
Será reconhecido por um perito na arte, que a quantidade e intervalo óptimos de dosagens individuais de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, serão determinados pela natureza e extensão da condição a ser tratada, da forma, via e sitio de administração, e do paciente em particular que está a ser tratado, e estes óptimos podem ser determinados através de técnicas convencionais. Será também apreciado por um perito na arte, que o decurso óptimo do tratamento, ou seja, o número de doses de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, dadas por dia e a duração da terapia, podem ser determinados pelos peritos na arte utilizando testes convencionais de determinação do decurso do tratamento.
De seguida apresentam-se os resultados do teste dos compostos deste invento. -8- 74 492 Ρ50039
Tabela I 0 efeito do di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2-propanamina (Composto A) na diminuição dos níveis de colesterol no soro em cães colesterolémicos normais da experiência I. 1 1 1 Na da Unidade | Tratamento | Níveis de Colesterol(mg/dl) em N=l/unidade j j dias idênticos de tratamento 1_I_ 1 1 1 1 - 19 I I 4 1 15 j 29 I 1 1 Unidade 1 | Nenhum | j Macho de j | Controle | 148 I I 144 1 1 1 144 | 138 1 1 1 Unidade 2 | Macho | j 3,0 mg/kg doj j Composto A | 140 151 1 1 1 105 | 81 I 1 1 Unidade 3 | Macho | I 6,0 mg/kg doj j Composto A j 135 I I 114 1 1 1 57 j 31 1 1 1 Unidade 4 | Nenhuma | j Fêmea de j j Controle j 179 I I 178 1 1 1 168 | 170 I 1 1 Unidade 5 j Fêmea | j 3,0 mg/kg doj j Composto A j 130 I I 100 1 1 1 71 | 40 I 1 1 Unidade 6 | Fêmea | j 6,0 mg/kg doj j Composto A j 138 1_1_1_ 108 1 1 1 63 j 54 _1_
Os dados da tabela anterior demonstram o efeito terapêutico dos compostos de Fórmula (I) nos níveis de colesterol no soro.
Tabela II 0 efeito do di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4/5]decano-2-propanamina (Composto A) na diminuição dos níveis de colesterol no soro em cães colesterolémicos 74 492 β Ρ50039 $ -9- normais da experiência II.
Tabela II |Na Grupo |n=3/Grupo _| | Tratamento 1 1 I 1 Nível de colesterol (Média do Grupoi | MES mg/dl) em dias idênticos de | tratamento | 1 1 | 1 Ia Dia | I 15a Dia 1 1 | 29a Dia | I |Grupo 1 1 | Veículo I 1 137,7±10,5 | I 129,7±7,2 1 1 | 136,3+10,3| I 1 1 Grupo 2 1 [1,0 mg/kg do 1 1 1 1 1 1 |Composto A 1 161,0+15,5 | _L 97,7±6,2 | 74,7+4,8 | _1_1
Os dados da tabela anterior demonstram o efeito terapêutico dos compostos de Fórmula (I) nos níveis de colesterol no soro.
Além disso, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, tais como outros compostos conhecidos no tratamento de níveis elevados de lípidos, tais como acil-CoA: inibidores da colesterol--aciltransferase (ACAT) inibidores da HMGCoA-reductase e sequestrantes do ácido biliar.
Sem elaboração adicional, admite-se que um perito na arte possa, usando a descrição anterior, utilizar o presente invento na sua maior extensão. Os exemplos seguintes são, por isso, para ser interpretados como meramente ilustrativos e não como uma limitação ao âmbito do presente invento em qualquer aspecto.
Exemplo 1 - Composição de cápsulas É produzida uma forma de dosagem oral para a administração dos compostos de Fórmula (I), através do enchimento de uma cápsula comum de gelatina dura composta por duas partes, com os ingredientes nas proporções apresentadas na Tabela III seguinte. -10- 74 492 Ρ50039 /Γι //
EiSiigpS
Tabela III
Ingredientes Quantidades
Di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8--dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2- -propanamina 25 mg Lactose 55 mg Talco 16 mg Estearato de Magnésio 4 mg
Exemplo 2 - Composição parenteral iniectável É produzida uma forma injectável para a administração dos compostos de Fórmula (I), através da agitação de 1,5 % em peso de di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8-dipropil-2- azaspiro[4,5]-decano-2-propanamina em propilenoglicol em água a 10% em volume.
Exemplo 3 - Composição de comprimidos A sacarose, di-hidrato de sulfato de cálcio e o composto de Fórmula (I), apresentados a seguir na Tabela IV, são misturados e granulados nas proporções apresentadas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido.
Tabela IV
Ingredientes Quantidades
Di-hidrocloreto de N,N-dimetil-8,8· -dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2- -propanamina 20 mg Di-hidrato de sulfato de cálcio 30 mg Sacarose 4 mg Amido 2 mg Talco 1 mg Ácido esteárico 0,5 mg 11 74 492 Ρ50039
Apesar da descrição e dos exemplos anteriores descreverem na totalidade o invento e suas concretizações preferidas, é entendido que o invento não está limitado às concretizações particulares reveladas que se encontram dentro do âmbito das seguintes reivindicações.
Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL=

Claims (5)

  1. -1- -1- «τ 74 492 Ρ50039 REIVINDICACÕES 1 - Uso de um composto de fórmula:
    η é 3-7; m é 1 ou 2; R1 e R2 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, desde que o número total de átomos de carbono contidos em R1 e R2, quando tomados em conjunto seja 5-10; ou R1 e R2 em conjunto formam um grupo alquilo cíclico tendo 3-7 átomos de carbono; R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo de cadeia linear tendo 1-3 átomos de carbono; ou R3 e R4 são ligados em conjunto com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico tendo 5-8 átomos; ou de um seu sal ou hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser no fabrico de um medicamento para uso no tratamento da hiperlipidemia num mamífero, incluindo um ser humano.
  2. 2 - Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto ser N,N-dimetil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2--propanamina; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  3. 3 - Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o mamífero sofrer de síndrome hiperlipidémico.
  4. 4 - Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o mamífero sofrer de aterosclerose.
  5. 5 - Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o mamífero sofrer de arteriolosclerose provocada por transplante. -2- 74 492 Ρ50039 Lisboa, íl QtJT 1 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE OFICIAL=
    )
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