JPH07500340A - アザスピラン類を用いる高脂血症の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピラン類を用いる高脂血症の治療法本発明は、有効量の置換アザスピラン を投与することからなる、治療を要するヒトを含む哺乳動物の高脂血症の治療法 に関する。

発明の背景 バーグー（Ｂａｄｅｒ）らの米国特許第４，９６３．５５７号（バーグーＩ）に は、式（１）。

［式中、ｎは３〜７１ｍは１または２．Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、水 素または［鎖あるいは分枝鎖アルキルから選択される（ただしＲ１およびＲ１が 一緒になる場合にはＲ１およびＲ２に含まれる総炭素原子が５〜１０である）か 、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する環状ア ルキル基を形威し　Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり、水素または１〜３個の 炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一 緒になって５〜８個の原子を有する複素環を形成する］で示される化合物または その医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和物が開示されている。

バーグーＩにおいて、式■の化合物は、抗高脂血症剤としては開示または権利請 求されていない。

発明の概要 本発明は、有効量の式（Ｉ）： ［式中、ｎは３〜７１ｍは１または２；Ｒ’およびＲ２は同じまたは異なり、水 素または直鎖あるいは分枝鎖アルキルから選択される（ただしＲ１およびＲ２が 一緒になる場合にはＲ１およびＲ２に含まれる総炭素原子が５〜１０である）か 、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する環状ア ルキル基を形威し、Ｒ４およびＲ４は同じまたは異なり、水素または１〜３個の 炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一 緒になって５〜８個の原子を有する複素環を形成する］で示される化合物または その医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和物を投与することからな る、治療の必要なヒトを含む哺乳動物の高脂血症の治療法に関する。

発明の詳細な説明 本明細書および請求の範囲中、「高脂血症」なる語を、異常に高いレベルの脂質 が血中に存在することを意味するのに用いる。

ここに用いる「抗高脂血症」なる語を、過剰の脂質濃度を所望のレベルにまで低 下させることを意味するのに用いる。本発明方法により治療すべき高レベルの脂 質のうち好ましいものは、コレステロール、トリグリセリドおよび低比重リポ蛋 白である。

式（１）のすべての化合物、その医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物の 調製ならびにその処方は、米国特許第４，９６３．５５７号に記載されており、 その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

ここに用いる「化合物Ａ」なる語は、式（１）の化合物（Ｒ１およびＲ１はプロ ピル、Ｒ３およびＲ４はメチル、ｍは１、ｎは３）の２塩酸塩、すなわちＮ、Ｎ −ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−プロ パンアミノ２塩酸塩をいう。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩または水和物あるいは溶媒和物 が、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物の高脂血症の治療に有用であることが 、ついに見いだされた。

通常の高コレステロール血症のイヌにおいて、化合物Ａを、そのインビボでの血 清コレステロール低下能について、２つの実験において試験した。実験Ｉを行う ために、６匹の通常の高コレステロール血症の純血種ピーグル大（オス３匹、メ ス３匹）にューヨークのノース・ローズ（Ｎｏｒｔｈ　Ｒｏｓｅ）のマーシャル ・アニマル・ファームズ、インク（Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｒｍ ｓ、　Ｉｎｃ、　）　）を用いた。イヌの体重は、実験開始時には１０ないし１ ５キログラムの範囲であった。イヌに、自動水飲み器から任意量の水道水、およ び研究室用標準飼料（ピュリナ・ラボラトリ−・ケイニン・チャウ’　（Ｐｕｒ ｉｎａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃａ１ｎｉｎｅ　ＣｈｏｗＲ）を与えた。６匹 のイヌを以下の６ユニツトに分けた。

ユニット１　対照のオス、１日１回担日のみを経口投与ユニット２　低投与量の オス、１日１回３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与ユニット３　高投与量の オス、１日１回５．Ｑｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与ユニット４　対照のメス 、１日１回担日のみを経口投与ユニット５　低投与量のメス、１日１回３．Ｑｍ ｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与ユニット６　高投与量のメス、１日１回６．０ｍ ｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与それぞれのイヌのコレステロールレベルは、投与 １９日前に一定となった。投与を１日目から２９日目まで行った。少なくとも投 与前１〜２時間の時点で約３００グラムのケイニン・チャウを与えた。血液試料 を得る約１６〜２０時間前にイヌを絶食させた。

実験Ｉと同じ方法で実験ＩＩを行った。実験ＩＩにおいては、６匹の通常の高コ レステロール血症の純血種ピーグル大（オス）を、以下の２グループに分けた。

グループ１　対照、１日１回担日のみを経口投与グループ２　低投与量、１日１ 回１．Ｑｍｇ／ｋｇの化合物Ａの経口投与を１日目から開始し、２９日目まで継 続した。それぞれのイヌのコレステロールレベルは、投与１日前に一定となった 。

試験化合物をゼラチンカプセルに入れて投与し、対照のイヌには空のカプセルを 与えた。血液試料中の血清コレステロールレベルを、ベーリンガー・マンハイム （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）社の診断用市販試薬を用いて、ヒ タチ（Ｂｉｔａｃｈｉ）　７０５型ケミストリー・アナライザーにより分析した 。

化合物へで治療したイヌは、血清コレステロールレベルの有意な低下を見せた。

したがって、式Ｉの化合物の投与により、哺乳動物の血清コレステロールレベル が治療的に低下した。

本発明の高脂血症治療法は、治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療に有効な 量のＩの化合物を投与することからなる。

抗高脂血症に有効な量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩あるい は水和物もしくは溶媒和物（すなわち活性成分）は、過剰な脂質レベルにより悪 化または引き起こされる、ヒトを含めた哺乳動物のいかなる症状の予防的または 治療的処置において有用である。好ましくは、症状が、高脂血症症候群、アテロ ーム性動脈硬化および移植による動脈硬化から選択されるものである。アテロー ム性動脈硬化の症状が特に好ましい。

本発明は、高脂血症に有効な量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される 塩あるいは水和物もしくは溶媒和物を、治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物 に投与することからなる、ヒトを含めた哺乳動物の高脂血症の治療法に関する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和 物を、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは 溶媒和物と、バーダー（■）（米国特許第４．９６３．５５７号）記載の既知手 法による慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤とを混合することにより調 製される慣用的服用形態として、ヒトを含むかかる哺乳動物に投与することがで きる。

医薬上許容される担体または希釈剤は、混合すべき活性成分の量、投与経路およ び他のよく知られた変数により決定されることが当業者により認識されよう。

脂質濃度を所望のレベルにまで低下させるのに十分な量の抗高脂血症活性を必要 とするヒトを含めた哺乳動物に、式（１）の化合物またはその医薬上許容される 塩あるいは水和物もしくは溶媒和物を投与する。

式（Ｉ）の化合物の投与経路は厳密なものではないが、通常は、経口または非経 口、好ましくは経口投与である。本明細書で用いる非経口的なる語は、静脈、筋 肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、経皮的、腟内または腹腔的投与を包含する。非経 口的投与のうち、皮下または腹腔内の形が一般的に好ましい。毎日の非経口的服 用規則は、好ましくは、体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋ ｇであり、最も好ましくは約０，１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。

毎日の経口的服用規則は、好ましくは体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約 １０ｍｇ／ｋｇである。

好ましくは、それぞれの非経口的服用単位が、約０．１ｍｇ／まいし約１００ｍ ｇの量の活性成分を含有するものとする。好ましくはそれぞれの経口的服用単位 が、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの量の活性成分を含有するものとする。

経口的に投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物を、例えば７０ツブ、懸濁 液またはエマルジョンのごとき液剤、錠剤、カプセル剤および甘味入り錠剤とし て処方することができる。

液剤処方は、一般的に、例えばエタノール、グリセリン、例えばポリエチレング リコール、油脂のごとき非水性溶媒、あるいは懸濁化剤、保存料、香料もしくは 着色料を含有する水のごとき適当な液体担体中の該化合物または医薬上許容され る塩の懸濁液あるいは溶液からなる。

錠剤形態の組成物を、固形処方の調製に常用されるいかなる医薬上許容される担 体を用いても調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシ ウム、澱粉、ラクトース、スクロースおよびセルロースである。

カプセル剤の形態の組成物を、常用されるカプセル注入法を用いて調製すること ができる。例えば、標準的な担体を用いて、活性成分を含有するベレットを調製 し、ついで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、分散 物または懸濁物を、例えば水性ゴム、セルロース、ノリケートまたは油脂のごと きいかなる医薬上許容される適当な担体を用いても調製することができ、ついで 、軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。

活性成分のみを投与することが可能であるが、医薬処方として提供するのが好ま しい。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和 物の最適な量および個々の服用間隔を、治療すべき症状の性質および程度、投与 の形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定し、かかる 最適条件を、慣用的方法により決定できることが、当業者により理解されよう。

最適な治療コース（すなわち、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 あるいは水和物もしくは溶媒和物の１日の服用回数および治療期間）は、慣用的 な治療コース決定試験を用いて当業者により決定されることも、当業者に理解さ れよう。

以下に本発明化合物の試験結果を示す。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２ −プロパンアミン２塩酸塩（化合物Ａ）の、実験Ｉにおける通常の高コレステロ ール犬の血清コレステロールレベルの低下効果上表のデータは、血清コレステロ ールレベルに対する式■の化合物の治療効果を示す。

表ＩＩ Ｎ、Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２ −プロパンアミン２塩酸塩（化合物Ａ）の、実験ＩＩにおける通常の高コレステ ロール大の血清コレステロールレベルの低下効果上表のデータは、血清コレステ ロールレベルに対する式Ｉの化合物の治療効果を示す。

さらに、本発明化合物を、上昇した脂質レベルの治療について知られている他の 化合物（例えばアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（Ａ ＣＡＴ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤および胆汁酸隔離剤）のごと きさらなる活性成分とともに同時投与することができる。

さらに苦心することなく、当業者は、上の記載を用いて本発明を最も十分に用い ることができると信する。それゆえ、以下の実施例は、単に説明であって、本発 明の範囲を同等限定しない。

実施例１−カプセル組成物 式（１）の化合物の経口服用形態を、下表ＩＩＩに示す割合の成分を、２片から なる硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

訓 Ｎ、Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−２５ｍｇアザスピロ［４，５］デ カン−２−プロパンアミン２塩酸塩実施例２−注射可能な非経口用組成物 式（１）の化合物についての注射可能な形態を、１．５重量％のＮ、Ｎ−ジメチ ル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−ブロノくシア ミン２塩酸塩を、水中１０体積％のプロピレングリコール中で攪拌すること１こ より調製する。

実施例３−錠剤組成物 下表ＩＶに示すスクロース、硫酸カルシウム２水和物および式（Ｉ）の化合物を 、示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し顆粒化した。湿顆粒を＠（＝力１ け、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、ついで、篩にかけ、錠 剤に圧縮する。

表ＩＶ Ｎ、Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−２０ｍｇアザスピロ［４，５］デ カン−２−プロパンアミン２塩酸塩硫酸カルシウム２水和物　３０ｍｇ スクロース　４ｍｇ 澱粉　２ｍｇ 上の記載および実施例により、本発明およびその好ましい具体例が十分に説明さ れるが、本発明は、以下の請求の範囲に包含される特定の開示された具体例に限 定されないことが理解される。

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、有効量の式：▲数式、化学式、表等が あります▼ ［式中、ｎは３〜７：ｍは１または２：Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、水 素または直鎖あるいは分枝鎖アルキルから選択される（ただしＲ１およびＲ２が 一緒になる場合にはＲ１およびＲ２に含まれる総炭素原子が５〜１０である）か 、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する環状ア ルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり、水素または１〜３個の 炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一 緒になって５〜８個の原子を有する複素環を形成する］で示される化合物または その医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和物を投与することからな るヒトを含む哺乳動物の高脂血症の治療法。
2. ２．化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デカン−２−プロパンアミンまたはその医薬上許容される塩あるいは水和物も しくは溶媒和物である請求項１記載の方法。
3. ３．哺乳動物が高脂血症症候群で苦しんでいる場合の請求項１記載の方法。
4. ４．哺乳動物がアテローム性動脈硬化で苦しんでいる場合の請求項１記載の方法 。
5. ５．哺乳動物が移植による動脈硬化で苦しんでいる場合の請求項１記載の方法。
6. ６．哺乳動物が低いコレステロールおよびトリグリセリドのレベルを必要として いる場合の請求項１記載の方法。
7. ７．哺乳動物が低いコレステロールのレベルを必要としている場合の請求項１記 載の方法。
8. ８．哺乳動物が低いトリグリセリドのレベルを必要としている場合の請求項１記 載の方法。
9. ９．哺乳動物が低い低比重リポ蛋白のレベルを必要としている場合の請求項１記 載の方法。
10. １０．該化合物が経口的に投与される請求項１記載の方法。
11. １１．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項１０記載の方法。
12. １２．化合物が非経口的に投与される請求項１記載の方法。
13. １３．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項１２記載の方法。
14. １４．ヒトを含む哺乳動物の高脂血症の治療に用いる式：▲数式、化学式、表等 があります▼ ［式中、ｎは３〜７：ｍは１または２：Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、水 素または直鎖あるいは分枝鎖アルキルから選択される（ただしＲ１およびＲ２が 一緒になる場合にはＲ１およびＲ２に含まれる総炭素原子が５〜１０である）か 、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する環状ア ルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり、水素または１〜３個の 炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一 緒になって５〜８個の原子を有する複素環を形成する］で示される化合物または その医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和物の使用。
15. １５．化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミンまたはその医薬上許容される塩あるいは水和物 もしくは溶媒和物である請求項１４記載の使用。
16. １６．哺乳動物が高脂血症症候群で苦しんでいる場合の請求項１４記載の使用。
17. １７．哺乳動物がアテローム性動脈硬化で苦しんでいる場合の請求項１４記載の 使用。
18. １８．哺乳動物が移植による動脈硬化で苦しんでいる場合の請求項１４記載の使 用。
19. １９．哺乳動物が低いコレステロールおよびトリグリセリドのレベルを必要とし ている場合の請求項１４記載の使用。
20. ２０．哺乳動物が低いコレステロールのレベルを必要としている場合の請求項１ ４記載の使用。
21. ２１．哺乳動物が低いトリグリセリドのレベルを必要としている場合の請求項１ ４記載の使用。
22. ２２．哺乳動物が低い低比重リポ蛋白のレベルを必要としている請求項１４記載 の使用。
23. ２３．化合物が経口的に投与される請求項１４記載の使用。
24. ２４．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項２３記載の使用。
25. ２５．化合物が非経口的に投与される請求項１４記載の使用。
26. ２６．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項２５記載の使用。
27. ２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３〜７：ｍは１または２：Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、水 素または直鎖あるいは分枝鎖アルキルから選択される（ただしＲ１およびＲ２が 一緒になる場合にはＲ１およびＲ２に含まれる総炭素原子が５〜１０である）か 、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する環状ア ルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なり、水素または１〜３個の 炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一 緒になって５〜８個の原子を有する複素環を形成する］で示される化合物または その医薬上許容される塩あるいは水和物もしくは溶媒和物；および医薬上許容さ れる担体からなる、ヒトを含む哺乳動物の高脂血治療用組成物。
28. ２８．化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミンまたはその医薬上許容される塩あるいは水和物 もしくは溶媒和物である請求項２７記載の組成物。
29. ２９．哺乳動物が高脂血症症候群で苦しんでいる場合の請求項２７記載の組成物 。
30. ３０．哺乳動物がアテローム性動脈硬化で苦しんでいる場合の請求項２７記載の 組成物。
31. ３１．哺乳動物が移植による動脈硬化で苦しんでいる塙合の請求項２７記載の組 成物。
32. ３２．哺乳動物が低いコレステロールおよびトリグリセリドのレベルを必要とし ている場合の請求項２７記載の組成物。
33. ３３．哺乳動物が低いコレステロールのレベルを必要としている場合の請求項２ ７記載の組成物。
34. ３４．哺乳動物が低いトリグリセリドのレベルを必要としている場合の請求項２ ７記載の組成物。
35. ３５．哺乳動物が低い低比重リポ蛋白のレベルを必要としている場合の請求項２ ７記載の組成物。
36. ３６．化合物が経口的に投与される請求項２７記載の組成物。
37. ３７．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項３６記載の組成物。
38. ３８．化合物が非経口的に投与される請求項２７記載の使用。
39. ３９．１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項３８記載の組成物。