KR100484987B1 - Ｎ6 헤테로사이클릭 8-변형된 아데노신 유도체 - Google Patents

Ｎ6 헤테로사이클릭 8-변형된 아데노신 유도체 Download PDF

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Abstract

선택적인 부분 또는 완전 아데노신 A1 수용체 작용제인 N6 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체는 그 자체로서 포유동물, 특히 사람에서 심장 활동을 조절하고, 지방세포 기능을 조절하고, 중추 신경계 장애를 치료하고, 당뇨병 및 비만을 치료하는데 유용하다.

Description

Ｎ6 헤테로사이클릭 8-변형된 아데노신 유도체 {N6 HETEROCYCLIC 8-MODIFIED ADENOSINE DERIVATIVES}
발명의 배경
(1) 발명의 분야
N6 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체인 유용한 약물 및 전구약물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 선택적인 부분 또는 완전 아데노신 A1 수용체 작용제이고, 따라서, 포유동물 및 특히 사람에서 심장 활동을 조절하고, 지방세포 기능을 조절하며, 중추신경계 장애를 치료하고, 당뇨병 및 비만증을 치료하는데 유용하다.
(2) 배경 기술
심장에는 두 가지 이상의 아데노신 수용체의 서브타입이 있다: A1 및 A2A. 각각의 서브타입은 상이한 생리적 기능에 영향을 미친다. A1 아데노신 수용체는 두 가지 구별되는 생리학적 반응을 매개한다. 카테콜아민의 심장자극 효과의 억제는 아데닐레이트 사이클라제의 억제를 통해 매개되는 반면, 심박수(HR)를 늦추고 AV 결절을 통해 임펄스 전파를 연장시키는 직접적인 효과는 대부분 IKAdo 의 활성화에 기인한다[B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 and J. C. Shryock and L. Belardinellis The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10]. SA 및 AV 결절 기능에 대한 항-β-아드레날린성 작용 및 직접적인 억제 효과 둘 모두는 A1 수용체에 의해 매개되며; 아데노신에 대한 상기 반응에 있어서 A2A 수용체가 하는 역할은 없다. A2A 수용체는 아데노신에 의해 일어나는 관상동맥 혈관확장을 매개한다. 따라서 A1 아데노신 수용체의 자극은 AV 결절 세포의 활동 전위의 지속기간을 단축시키고 활동 전위의 크기를 감소시킴으로써, AV 결절 세포의 불응기(refractory period)를 연장시킨다. 이러한 효과의 결과로 심실의 심방으로부터 전도된 임펄스의 수가 제한된다. 이것은 결절 회귀성 빈맥(nodal re-entrant tachycardia)의 종료 및 심방 세동 및 심방 조동 동안 심실 박동율(ventricular rate)의 조절을 포함하여, 심실상성 빈맥의 치료에 대한 A1 수용체 작용제의 임상적 유용성의 기초를 이룬다.
그러므로 A1 작용제의 임상적 유용성은 심장 리듬의 급성 및 만성 장애, 특히 동방, 심방 및 AV 결절 조직의 이상에 의해 유래되는 빠른 심박수를 특징으로 하는 질환들을 치료하는데 있다. 이러한 장애에는 심방 세동, 심실상성 빈맥 및 심방 조동이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. A1 작용제에 대한 노출은 심박수의 감소 및 이상 리듬의 조정을 초래하여 심혈관 기능을 향상시킨다.
카테콜아민의 효과를 억제시키는 A1 작용제의 능력을 통해 A1 작용제는 세포성 cAMP를 감소시키므로, 증가된 교감신경 긴장(sympathetic tone)이 세포성 cAMP 수준을 증가시키는 심장 마비에 유익한 효과를 가진다. 후자는 심실 부정맥 및 돌연사의 증가된 가능성과 관련있는 것으로 밝혀졌다. 상기 개념 전부는 심장 전기생리학에 대한 아데노신의 효과에 관한 리뷰에서 논의되었다[B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P 1499-1509 and J. C. Shryock and L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P 2-10].
A1 아데노신 작용제 분야의 논쟁 영역은 허혈전 심장의 사전조정 (preconditioning)의 잇점이 A1 수용체에 대한 아데노신의 결합에 기인할 수 있다는 것이다. 이러한 가설에 대한 증거는 2-클로로-N6-사이클로펜틸아데노신(CCPA) 및 R-PIA가 허혈전에 투여되어 경색 크기에 대해 보호를 제공한 토끼 허혈 모델에서 연유하였다[J. D. Thornton et al. Circulation Vol. 85 (992) 659-665]. 사이클릭 AMP 생성에 대한 A1 작용제의 억제 작용의 결과로서, A1 작용제는 지방세포에서 항지질분해 효과를 가져, 에스테르화되지 않은 지방산(NEFA)의 감소된 방출을 초래한다[E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) p 673-694 and P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) p. 663-669]. 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)은 고혈당증을 초래하는 인슐린 내성을 특징으로 한다. 관찰된 고혈당증에 기여하는 인자는 정상적인 글루코오스 흡수의 결여 및 골격근 글리코겐 신타제(GS)의 활성화이다. 상승된 수준의 NEFA는 인슐린 자극된 글루코오스 흡수 및 글리코겐 합성을 억제시키는 것으로 밝혀졌다[D. Thiebaud et al Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) p 1128-1136 and G. Boden et al J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) p 2438-2446]. 글루코오스 지방산 사이클의 가설은 일찍이 1963년에 피. 제이. 랜들(P. J. Randle)에 의해 제안되었다[P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785-789]. 이러한 가설의 견해는 말초 조직으로의 지방산의 공급 제한이 탄수화물 이용을 촉진시켜야 한다는 것이다[P. Strong et al Clincal Science Vol. 84 (1993) p. 663-669].
중추 신경 장애에 있어서 A1 작용제의 잇점이 검토되었고 그 내용을 본원에 참고문헌으로서 포함시켰다[참조: L. J. S. Knutsen and T. F. Murray In Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, Eds. K. A. Jacobson and M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., P 423-470]. 요약하면, 간질의 실험 모델에 근거하여, 혼합형 A2A: A1 작용제인 메트리푸딜(metrifudil)은 역성 벤조디아제핀 작용제(inverse benzodiazepine agonist)인 메틸 6,7-디메톡시-4-에틸-베타-카르볼린-3-카복실레이트에 의해 유도된 발작에 대한 강력한 항경련제인 것으로 밝혀졌다[DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 p. 221-228]. A2A 작용제 CGS 21680를 사용한 다른 연구에서는, 항경련제 활성이 A1 수용체의 활성화에 기여하는 것으로 밝혀졌다[G. Zhang et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 255 (1994) p. 239-243]. 또한, A1 아데노신 선택적 작용제는 DMCM 모델에서 항경련 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다[L. J. S. Knutsen In Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli and A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, pp 479-487]. A1 아데노신 작용제가 잇점을 갖는 제 2의 영역은 넛센(Knutsen) 등에 의해 증명된 바와 같이 전뇌(forebrain) 허혈에 대한 동물 모델에서이다[J. Med. Chem. Vol. 42 (1999) p. 3463-3477]. 신경보호에 있어서의 잇점은 부분적으로 흥분성 아미노산의 방출의 억제에 기인하는 것으로 생각된다(ibid).
당 분야에 수많은 완전 A1 작용제가 개시되어 있다. 그러나, 개시된 작용제는 일반적으로 포유동물의 신체에 유용하지 않은 형태이다. A1 작용제의 유용한 형태가 항상 안정하고 가용성일 수는 없거나, 치료 제형내로의 이들의 혼입을 어렵게 만드는 다른 특성을 가질 수 있기 때문에, 바람직한 치료 효과를 제공하기 위해 치료 제형내로 더욱 쉽게 혼입되는 화합물을 확인할 필요가 있다. 또한, 이들 작용제들은 모든 생물학적으로 유용한 조직에서 A1 아데노신 수용체의 비선택적인 자극에 의한 부작용 및 원하는 반응의 탈감작으로 인해 만성 제제로서의 사용이 배제되어 유용한 치료제로서는 부족하다. 그러므로, 특이적이고 선택적인 A1 작용제, 신체내에서 유용한 치료 화합물로 전환되는 전구체 및/또는 전구약물이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 유용한 부분 또는 완전 아데노신 A1 수용체 작용제인 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체 화합물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체를 포함한다:
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물 및 특히 사람에게 투여하여 관상동맥 활동을 자극하고, 지방세포 기능을 조절하며, 중추신경계 장애를 치료하고, 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물이다.
구체예의 설명
본 발명은 하기 식을 갖는 헤테로사이클릭 8 변형된 아데노신 유도체류를 포함한다:
상기 식에서, X1은 O, S, NR7이고;
R1은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 N, O, P 및 S-(O)0-2로 구성된 군으로부터 선택된 원자 또는 분자로 치환되며, R1은 에폭사이드기를 포함하지 않고;
R2는 수소, 할로, CF3 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소, -(CO)-R', -(CO)-R", -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 독립적으로 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로, NO2, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, NR20COR22, NR20 CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R 20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R 22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 각각의 선택적인 헤테로아릴, 아릴, 알킬, 및 헤테로사이클릴 치환체는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2 , OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, NO2, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20CON(R 20)2, NR20COR22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR 20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2 R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22 , OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 선택적인 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2 , OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)3R20, P(O)(OR20 )2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20) 2, CN 또는 OR20으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
R20은 H, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 할로, 알킬, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
R22는 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 할로, 알킬, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 화합물에서, X1은 NR7이고; R2는 수소이며; R3, R 4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, -(CO)-R', -(CO)-R", 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R', R", R'''는 각각 독립적으로 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 메틸이며; R6는 C1-3 알킬 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며; R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케킬, 및 알키닐 치환체는 알킬, 아릴, CF3, OR20, SR20, SO2R20, 및 S(O) 3R20로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 선택적인 아릴 치환체는 할로, 알킬, CF3로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; R20은 H, C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 화합물군에서, X1은 NR7이고; R2는 수소이며; R3, R4, R5, 및 R6은 각각 수소이고; R7은 C1-6 알킬이고, 여기서 알킬은 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 선택적인 아릴 치환체는 할로, 알킬, 및 CF3로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는, R7은 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬이다.
다른 바람직한 화합물류에서는, X1은 NR7이고; R2, R3, R4 , R5, 및 R6은 각각 수소이고; R7은 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C2-4 알케닐이다. 더욱 바람직하게는, R7은 C2-3 알케닐이다.
또다른 화합물류에서는, X1은 NR7이고; R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 수소이고; R7은 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C2-4 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R7은 C2-3 알키닐이다.
본 발명의 화합물에서, R1은 바람직하게는 할로겐, 옥소, 하이드록실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴, 아실, 아릴옥시, 카복실, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 니트로, 시아노 및 이들의 혼합물로 일치환되거나 다치환된다. 더욱 바람직하게는, R1은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클로알킬기이며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O 또는 S-(O)0-2로 구성된 군으로부터 선택된 원자 또는 분자로 치환된다.
바람직한 R1 부분의 일례는 다음과 같다:
상기 식에서, R1', R1'', R1''' 및 R1''''는 각각 개별적으로 할로겐, 하이드록실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아릴, 아실, 아릴옥시, 카복실, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, X는 O 또는 S-(O)0-2이며, 대안적으로는 R1''' 및 R1''''는 단일 산소 원자일 수 있다. 더욱 바람직하게는, R1', R1'', R1''' 및 R1''''는 각각 개별적으로 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R1은 3-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 4-피라닐, 및 4-티오피라닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물에는 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-[(메틸에틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-엔일아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-인일아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(에틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로필아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(부틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-[벤질아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(메틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및 (5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(에틸아미노)퓨린-9-일}(2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 아세테이트가 있다.
하기 정의를 본원에 사용된 바와 같이 용어에 적용하였다.
"할로" 또는 "할로겐"은 단독 또는 조합하여 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 요오도(I)를 의미한다.
"하이드록실"은 -OH기를 칭한다.
"티올" 또는 "머캅토"는 -SH기를 칭한다.
"알킬"은 단독 또는 조합하여 (특별히 정의되지 않는 경우) 1개 내지 20개, 바람직하게는 1개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알칸-유래 라디칼을 의미한다. 이것은 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 등과 같은, 1개 내지 15개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 8개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 6개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 4개 및 가장 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 바로 위에 기술한 직쇄 알킬기를 설명하기 위해 본원에 사용하였다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 등과 같은, 고리당 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계이다. 또한, 알킬은 사이클로알킬 부분을 함유하거나 사이클로알킬 부분에 의해 막힌 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 안정한 화합물을 생성하기 위해 임의의 유용한 지점에 결합한다. 이러한 예에는 4-(이소프로필)-사이클로헥실에틸 또는 2-메틸-사이클로프로필펜틸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치환된 알킬은 앞서 정의된 직쇄 알킬, 분지쇄 알킬 또는 사이클로알킬기이고, 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기로 치환되거나 치환되지 않은 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환체로 독립적으로 치환된다.
"알케닐"은 단독 또는 조합하여 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 경우, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합의 컨쥬게이션은 고리에 방향성을 부여하지 않는다. 탄소 대 탄소 이중결합은 사이클로프로필을 제외하고, 사이클로알킬 부분 또는 직쇄 또는 분지쇄 부분내에 함유될 수 있다. 알케닐의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥세닐알킬 등이 포함된다. 치환된 알케닐은 앞서 정의한 직쇄 알케닐, 분지쇄 알케닐 또는 사이클로알케닐기이고, 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기로 치환되거나 치환되지 않은 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로카보닐아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐 등 안정한 화합물을 생성시키기 위해 임의의 유용한 지점에 결합된 1개 내지 3개의 기 또는 치환체로 독립적으로 치환된다.
"알키닐"은 단독 또는 조합하여 1개 이상, 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 포함된다. 치환된 알키닐은 앞서 정의한 직쇄 알키닐 또는 분지쇄 알케닐을 칭하며, 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기로 치환되거나 치환되지 않은 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 등 안정한 화합물을 생성시키기 위해 임의의 유용한 지점에 결합된 1개 내지 3개의 기 또는 치환체로 독립적으로 치환된다.
"알킬 알케닐"은 기 -R-CR'=CR'''R''''를 칭하며, 여기서 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R''', R''''는 하기 정의한 바와 같이 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
"알킬 알키닐"은 기 -RC ≡CR'를 칭하며, 여기서 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R'는 하기 정의한 바와 같이 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴이다.
"알콕시"는 기 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬이다.
"알킬티오"는 기 -SR, -S(O)n=1-2-R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의한 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의한 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
"아릴옥시"는 기 -OAr을 지칭하며, 여기서 Ar은 본원에 정의한 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
"아미노"는 기 NRR'를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의한 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴 또는 아실로 치환될 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRR'를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의한 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴로 치환될 수 있다.
"카복실"은 기 -C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의한 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 및 치환된 헤타릴이다.
"아릴"은 단독 또는 조합하여 페닐, 나프틸로서, 바람직하게는 5 내지 7개, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개 고리 원자로 된 사이클로알킬과 임의로 카보사이클릭 융합되고/거나, 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기로 치환되거나 치환되지 않은 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 칭한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예컨대, 모르폴리노, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리(예컨대, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 갖고 고리내에 N, O 또는 S와 같은 1종 이상의 헤테로 원자를 가진 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클기를 칭하며, 이는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴"은 단독 또는 조합하여 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 갖는 비사이클릭 방향족 기로서, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기로 치환되거나 치환되지 않은 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미한다. 헤테로아릴에 또한 설피닐 옥사이드, 설포닐 옥사이드 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함시키고자 한다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리를 유지하기 위한 헤테로아릴 고리의 결합 지점이다. 헤테로아릴기의 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 퓨라닐, 벤조퓨릴, 인돌릴 등이다. 치환된 헤테로아릴은 안정한 화합물을 생성시키기 위해 유용한 탄소 또는 질소에 결합된 치환체를 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 단독 또는 조합하여 고리내의 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 치환되고 임의로 벤조 융합 또는 5 내지 6개 고리 원자의 헤테로아릴 융합되고/거나 사이클로알킬의 경우에서와 같이 치환되거나 치환되지 않은, 5개 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 사이클로알킬기를 의미한다. 또한 헤테로사이클릴에 설피닐 옥사이드, 설포닐 옥사이드 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함시키고자 한다. 결합 지점은 탄소 또는 질소 원자에서이다. 헤테로사이클릴기의 예는 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디하이드로벤조퓨릴, 디하이드로인돌릴 등이다. 치환된 헤테로사이클릴은 안정한 화합물을 생성시키기 위해 유용한 탄소 또는 질소에 결합된 치환된 질소를 함유한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설프아미드 등으로 임의로 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클을 칭한다.
"아르알킬"은 기 -R-Ar을 지칭하며, 여기서 Ar은 아릴기이고 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬기이다. 아릴기는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로알킬"은 기 -R-Het를 지칭하며, 여기서 Het는 헤테로사이클기이고 R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 기 -R-HetAr을 지칭하며, HetAr은 헤테로아릴기이고 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬기는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"사이클로알킬"은 3개 내지 15개 탄소 원자를 함유하는 2가 사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 칭한다.
"치환된 사이클로알킬"은 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등의 하나 이상의 치환체를 포함하는 사이클로알킬기를 칭한다.
"사이클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, N, O, S 또는 P)로 치환된 사이클로알킬기를 칭한다.
"치환된 사이클로헤테로알킬"은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등과 같은, 하나 이상의 치환체를 함유하는 본원에 정의한 바와 같은 사이클로헤테로알킬기를 칭한다.
"알킬 사이클로알킬"은 기 -R-사이클로알킬로 지칭되며, 여기서 사이클로알킬은 사이클로알킬기이고 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 사이클로알킬기는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카복실, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킬 사이클로헤테로알킬"은 기 -R-사이클로헤테로알킬로 지칭되며, 여기서 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 사이클로헤테로알킬기는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카복실, 아세틸렌, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 IV를 갖는 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 I은 상응하는 1차 아미노 화합물 R1NH2을 적당한 용매(예를 들어, n-부탄올, 디메틸포름아미드, 및 에탄올)중의 시판용 6-클로로아데노신과 함께 가열하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 1차 아미노 화합물 R1NH2은 시판되는 것이거나, 본원에 그 명세서가 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,789,416호에서 이미 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 전구약물 에스테르는 참고문헌에 포함된 모든 공지된 에스테르 형성 방법[Jerry March Organic synthesis and Richard Larock - Methods of Organic Synthesis]을 이용하여, 보다 바람직하게는 본원에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
주요 중간체 화합물 III는 2',3',5'-트리-O-아세틸-N6-치환된 아데노신(II)의 직접적인 염소화에 의해 제조될 수 있다. 화합물 II는 6-클로로퓨린 리보사이드를 아민으로 치환시킨 후[Fleysher, M. H. J. Med. Chem. 1972, 15, 187-191], 형성된 N6-치환된 아데노신(화합물 I)을 아세틸화시켜 수득할 수 있다. 화합물 III의 염소 원자를 상이한 알킬 아민으로 친핵 치환하면 C-8 치환된 화합물이 생성되는 동시에 탈아세틸화에 의해 화합물 IV이 수득된다[Harlof Roelen et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463-1471].
화학식 V를 갖는 화합물은 실온에서 또는 환류 조건에서 화합물 III 또는 화합물 I(반응식 I)을 알코올 또는 DMF중의 소듐 아릴옥사이드, 알콕사이드, 아릴티올레이트 또는 알킬티올레이트와 반응시켜 제조될 수 있다[G. Buenger and V. Nair, Synthesis, 1990, p962-966].
화합물 2의 제조는 미국 특허 제 5,789,416호에서 이미 기술되었다. 화합물 2의 아세틸화에 의해 제조된 화합물 3을 직접 염소화시켜 화합물 4를 수득하였다. 염소 원자를 에틸아민으로 친핵 치환시킨 결과 화합물 5가 형성되었다.
화합물 6은 화합물 5의 직접적인 아세틸화에 의해 수득될 수 있다(반응식 4).
또한 본 발명은 본 발명의 A1 작용제 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학적으로 변형되고, 이의 작용 부위에서 생물학적으로 비활성일 수 있으나, 하나 이상의 효소 또는 생체내 처리에 의해 분해되거나 변형되어 생물학적 활성 형태로 되는 약물이다. 본 발명의 전구약물은 점막 상피를 통한 흡수 개선, 더욱 양호한 염 제형 및/또는 용해성, 및 전신 안정성 개선이 가능하도록, 모약물과는 상이한 약물동력학적 프로필을 가져야 한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 전구약물을 형성하기 위해 하나 이상의 하이드록실기에서 변형될 수 있다. 이러한 변형은 (1) 예컨대, 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 카바메이트 유도체; (2) 특이적이거나 비특이적인 프로테이나제에 의해 인식될 수 있는 펩티드; 또는 (3) 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체 또는 전구약물 형태 또는 변형된 전구약물 형태, 또는 상기 (1) 내지 (3)의 임의의 조합일 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성 기를 함유하는 경우, 상응하는 산 부가염이 제조될 수 있다. 상기 화합물의 산 부가염은 모 화합물 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄설폰산과 같은 과량의 산으로부터 적절한 용매중에서 표준 방법으로 제조된다. 염산 염 형태가 특히 유용하다. 본 발명의 화합물이 산성 기를 함유하는 경우, 상응하는 양이온 염이 제조될 수 있다. 전형적으로 모 화합물은 적절한 양이온을 함유하는 하이드록사이드, 카보네이트 또는 알콕사이드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리된다. Na+, K+, Ca+2 및 NH4 +와 같은 양이온은 약제학적으로 허용되는 염으로 존재하는 양이온의 예이다. 특정 화합물은 또한 허용될 수 있는 내부염 또는 쯔비터이온을 형성한다.
본 발명의 조성물은 A1 아데노신 수용체에 의해 매개되는 다양한 포유동물의 장애 및 바람직하게는 사람의 장애를 치료하기에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 A1 아덴신 수용체를 자극시킴으로써 치료될 수 있는 관상동맥 전기적 장애에 걸린 포유동물의 심장 활동을 조절하는데 유용하다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 관상동맥 전기적 장애의 예에는 심실상성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동 및 AV 결절 회귀성 빈맥이 포함된다. 또한, 심실상성 부정맥을 치료하는데 있어서 우수한 안전성 프로필을 나타내는 본 발명의 경구적으로 활성인 A1 작용제는 심근 허혈의 높은 위험성에 대한 예방약으로서 사용될 수도 있다.
또한 본 발명의 조성물은 NEFA의 감소된 방출 및 렙틴의 증가된 방출을 초래하는 A1 아데노신 수용체를 자극시킴으로써 지방세포 기능을 조절하기에 유용하다. 본 발명의 조성물을 사용하여 조절될 수 있는 지방세포 기능과 관련된 질환 상태에는 당뇨병 및 비만증이 포함된다.
골격근 세포에서, A1 AdoR 작용제는 인슐린에 의한 글루코오스 흡수 및 수송의 상승적 자극을 매개한다[Vergauwen, L. et al, J. Clin. Invest. 1994, 93, 974-81; Challiss, R.A. et al, Eur.J.Pharacol., 1992, 226, 121-8]. 본 발명의 조성물의 또 다른 치료학적 유용성은 당뇨병에 걸린 환자에서 보다 효율적인 글루코오스 조절 및 인슐린 순환 수준의 감소이다.
A1 수용체 작용제인 R-PIA는 백색 지방세포로부터 방출된 렙틴을 증가시키고 인슐린 자극된 렙틴 생성을 증대시키는 것으로 밝혀졌다[M. Ozeck Master's Thesis Univ. of Florida 1999 with L. Belardinelli]. 증거는 카테콜아민이 β-아드레날린성 수용체의 활성화를 통해 지방세포로부터 렙틴의 생성을 억제함을 시사한다. 지방세포에 대한 A1 작용제의 항-β-아드레날린성 효과는 렙틴의 증가된 방출에 일정 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 렙틴의 기능적인 역할은 식욕을 감소시키고, 에너지 이용을 자극하고 수정능력을 증가시키는 것을 포함하여 많은 면을 지니고 있다.
또한 본 발명의 조성물은 A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 중추신경계 신경보호를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 중추신경계 장애에는 간질 및 뇌졸중이 포함된다.
신장에 있어서, A1 AdoR의 자극이 나트륨 저류를 촉진시키고, 뇨중 나트륨의 칼륨과의 교환을 촉진시키고 나트륨 배설 증가시 사구체 여과율을 감소시킨다는 증거가 존재한다[Gellai, M. et al, JPET, 1998, 286, 1191-6; Wilcox, C.S. et al, J.Am.Soc.nephrol., 1999, 10, 714-720]. 이러한 반응들은 아데노신의 만성적인 국소적인 생성에 의해 일어난다고 생각되고 있다. 즉, 신장에는, A1 AdoR을 자극시키는 아데노신의 긴장 효과(tonic effect)가 존재한다. 그러므로, 본 발명의 조성물의 또 다른 임상적 유용성은 나트륨 저류를 억제시키고, 나트륨의 칼륨과의 교환을 억제시키며 나트륨 배설 상승시 신장 사구체 여과율을 보존시키는 신장 A1 AdoR의 선택적인 길항작용이며, 이로써 신장 기능을 보존하는 칼륨 보존 이뇨제가 얻어진다.
추가로 본 발명의 조성물은 A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 허혈 사건으로부터 심근세포 보호를 제공하기에 유용하다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 허혈 사건에는 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심장 이식 및 심근 경색이 포함된다.
본 발명의 화합물의 중요한 일면은 각각의 화합물이 이와 관련된 고유한 효능을 가진다는 것이다[T. P. Kenakin Stimulus Response Mechanisms. In Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, Ed. Kenakin, T.P. New York: Raven Press, p 39-68]. 이러한 고유 효능은 수용체에 대한 이의 친화도에 의해 규정되는 것이 아니라, 소정의 세포 타입에서 소정의 이펙터 시스템(예컨대, cAMP 생성)을 활성화시키는 화합물의 정량적 효과로서 규정된다. 소정의 화합물의 고유 효능은 세포 타입 및/또는 이펙터 시스템에 따라 달라질 수 있다. 화합물이 완전한 작용제 보다 낮은 고유 효능(즉, 최대 이하)을 가지는 경우, 이 작용제를 부분 작용제라 칭한다. 따라서, 부분 작용제는 수용체에 결합하여 완전 작용제 보다는 작은 반응(최대 이하)을 일으키지만, 완전 작용제에 의해 일어나는 반응(들)을 경쟁적으로 길항하는 분자이다. 신장 기능에 관한 아데노신의 긴장 작용은 부분 A1 작용제가 길항제(예컨대, 아데노신)로서 작용할 것으로 예상되는 주요한 예이다. 신장 기능에 대한 아데노신의 긴장 작용은 부분 A1 작용제가 길항제로서 작용할 것으로 예상될 수 있었던 주요한 예이다. 본 발명의 화합물은 아데노신 A1 수용체에 대해 치료학적으로 유용한 친화도를 가지고 있다고 생각되며, 이들은 완전 작용제부터 부분 작용제에 이르는 고유 효능의 범위를 가질 것이다. 즉, 일부 화합물은 소정의 세포 타입에서 소정의 이펙터 시스템에 대해 효과가 없을 수 있지만, 다른 세포 타입 및/또는 이펙터 시스템에서는 완전 작용제일 수 있다. 이러한 다양한 약리학적 거동에 대한 원인은 소정의 세포 타입(예컨대, AV 결절 세포 대 지방세포)에서 A1 아데노신 수용체 및 소정의 반응에 대한 수용체 보유량과 관련이 있다. 수용체 보유량(여분의 수용체 용량)은 전체 수용체 수에서 완전 작용제를 사용하여 최대 반응을 유도시키는데 필요한 수용체의 부분을 뺀 것이다[L. E. Limbird, Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and Methods, Kluwer Acad. Pub. 1996, Boston, Mass.]. 그러므로, 작용제는 하나의 반응을 일으킬 때는 완전 작용제일 수 있고, 다른 조직 또는 세포에서 또 다른 반응을 일으키는데는 부분 작용제일 수 있으며, 또 다른 조직 또는 세포에서 제 3의 반응에 대해서는 길항제이거나 활성이 없을 수 있다. 결론적으로, 선택된 표적으로 표적화된 부분 작용제는 완전 작용제 보다 부작용을 적게 일으키는 것 같다. 결과적으로, 완전 작용제는 각각의 수용체에 의해 매개되는 모든 효과를 일으키지만, 이것이 부분 작용에 반드시 해당되는 것은 아니다. A1 수용체에 대한 이들의 친화도 및 A1 수용체 매개 반응을 일으키는 이들의 효능 및 선택성에 기초한 본 발명의 화합물은 상기 기술한 여러 질환 상태에서 치료학적 개입의 가능성을 가진다.
부분적 A1 작용제는 이들이 A1 수용체의 탈감작을 유도하지 않고[R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) p. 279-286] 부작용을 유발하지 않을 것이기 때문에 만성 치료를 위해 부가적인 잇점을 가질 수 있다. 7일 동안 완전 작용제(R-N6-페닐이소프로필아데노신, R-PIA)의 만성 투여는 기냐 피그에서 변전도 반응에 대해 A1 수용체의 탈감작을 일으켰다[주: 수용체 수의 감소가 관찰됨 - 참조: D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995) p. 1024-1035]. 지방세포에서 아데닐레이트 사이클라제에 의한 cAMP의 생성에 대한 A1 작용제에 의한 억제 효과는 또한 A1 작용제를 사용한 만성 치료시에 탈감작되는 것으로 나타났다[W. J. Parsons and G. L. Stiles J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) p. 841-847].
본 발명의 조성물은 경구로, 정맥내로, 상피를 통해, 볼루스(bolus), 비강, 흡입에 의해 또는 치료제를 투여하기 위해 당분야에 공지되어 있는 임의의 그 밖의 수단에 의해 투여될 수 있다. 치료 방법은 바람직하게는 약제학적 담체내에 분산된 유효량의 선택된 화합물의 투여를 포함한다. 활성 성분의 투여 단위는 일반적으로 0.01 내지 100mg/kg의 범위에서 선택되지만, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 이들의 유도체를 포함하는 약제 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용전에 적절한 희석제 또는 그 밖의 약제학적으로 허용되는 담체의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 형태로 사용되는 경우 본 발명의 화합물은 바람직하게는 완충 등장 수용액내로 혼입된다. 적절한 희석제의 예는 생리식염액, 표준 5% 덱스트로오스 수용액 및 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 액체 제형은 비경구 투여를 위해 적합하지만, 경구 투여를 위해 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 하이드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트 또는 당업자에게 공지된 임의의 그 밖의 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화되거나, 에멀션 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는 조성물을 향상시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 용이하도록 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린, 염수, 알콜 및 물이 포함된다. 고체 담체에는 전분, 락토오스, 칼슘 설페이트, 디하이드레이트, 테파 알바(teffa alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴이 포함된다. 담체에는 또한 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 지속 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함한다. 고체 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는, 투여 단위 당 약 20mg 내지 약 1g일 것이다. 약제학적 투여량은 필요에 따라 정제 형태의 경우, 분쇄, 혼합, 과립화 및 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 분쇄, 혼합 및 충전과 같은 통상 기술을 사용하여 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭서, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있을 것이다. 이러한 액체 제형은 직접적으로 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐내에 충전될 수 있다.
본 발명을 예증하기 위해 하기에 실시예를 제공한다. 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 기술한 것이다.
실시예 1
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(에틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 5)
5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-4-아세톡시-2-(아세톡시메틸)옥솔란-3-일-아세테이트: 2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올(2)를 6-클로로퓨린 리보사이드로부터 본원에 그 명세서가 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제 5,789,416호에 기재된 바에 따라 제조하였다. 23℃에서 피리딘(10mL)중의 화합물 2(1.68g, 5mmol) 및 디메틸아미노피리딘(100mg, 0.82mmol)의 용액에 아세트산 무수물(1mL, 10.6mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100mL)에 용해시키고 물로 세척하고(3x20mL), 건조하였다(Na2SO4). 진공하에 농축후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 20:1 이후에 9:1)에 의해 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-클로로퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-4-아세톡시-2-(아세톡시메틸)옥솔란-3-일-아세테이트의 합성: 1,2-디클로로에탄(10mL)중의 화합물 3(1g, 2.16mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드(1g, 7.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 55℃로 가온하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 100:0 이후에 95:5)에 의해 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
디옥산(0.5mL)중의 화합물(100mg, 0.2mmol)의 교반 용액에 에틸아민(75% 수용액, 3mL)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 65℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드:메탄올(95:5)을 용매로서 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제하여 화합물 5를 수득하였다:
실시예 2
(5-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(에틸아미노)퓨린-9-일}(2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세틸옥시옥솔란-2-일)메틸 아세테이트 (화합물 6)
화합물 6을 상기 실시예 1에서 화합물 3의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다(반응식 4).
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(메틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 7)
화합물 7을 에틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다:
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로필아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 8)
화합물 8을 에틸아민 대신 n-프로필아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다:
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(부틸아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 9)
화합물 9를 에틸아민 대신 n-부틸아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다:
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-[벤질아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 10)
화합물 10을 에틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다:
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-[(메틸에틸)아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 11)
화합물 11을 에틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다[MS: 395.30 (M+1)].
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-엔일아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 12)
화합물 12를 에틸아민 대신 알릴아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다[MS: 393.7 (M+1)].
실시예 3
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-인일아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 13)
화합물 13을 에틸아민 대신 프로파길아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다[MS: 391.37 (M+1)].
2-{6-[((3R)옥솔란-3-일)아미노]-8-메톡시퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (화합물 13)
건조 메탄올 1mL중의 화합물 4의 용액에 메탄올중 소듐 메톡사이드 0.5M 용액 3mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. TLC(5% MeOH:95% DCM)로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙초산 수적으로 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 질량 분광기로 분석하였다[MS: 368.2 (M+1) 및 390.2 (M+23)].
실시예 4
결합 검정 - DDT 1 세포
세포 배양
DDT 세포(햄스터 수정관 평활근 세포주)를 95% 공기 및 5% CO2의 가습 대기에서 2.5 ㎍ ml-1 암포테리신 B, 100 U ml-1 페니실린 G, 0.1 mg ml-1 스트렙토마이신 설페이트 및 5% 우태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM))를 사용하여 페트리 디시에서 단층으로서 성장시켰다. 세포를 2가 양이온을 함유하지 않고 1mM EDTA를 함유하는 핸크 평형 식 염액(Hank's Balanced Salt Solution(HBSS))중에 분산시킴으로써 매주 2회 계대배양하였다. 그런 다음 세포를 플레이트 당 1.2 x 105 세포의 밀도로 성장 배지에 시딩하고 약 하루 예비컨플루언싱(preconfluence)시키고 4일 후 실험을 수행하였다.
막 표본(Membrane Preparations)
결합된 세포를 HBSS(2 x 10ml)로 2회 세척하고, 4℃에서 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 5ml중에서 러버 폴리스맨(rubber policeman)을 사용하여 플레이트를 긁고 현탁물을 10초 동안 균질화시켰다. 그런 다음 현탁물을 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리시켰다. 펠렛을 볼텍싱에 의해 균질화 완충액중에 재현탁시키고 상기 기술한 바와 같이 원심분리시켰다. 최종 펠렛을 A1 AdoR 검정을 위해 5mM MgCl2를 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 1vol중에 재현탁시켰다. [35S]GTPγS 결합 검정을 위해 최종 펠렛을 5mM MgCl2, 100mM NaCl 및 1mM 디티오트레이톨을 함유하는 50mM 트리스-HCl(pH 7.4)중에 재현탁시켰다. 그런 다음 이 막 현탁물을 10분 동안 액체 질소중에 위치시키고, 검정을 위해 해동시켜 사용하였다. 단백질 함량을 표준으로서 우혈청 알부민을 사용하는 브래드포드(BradfordTM) 검정 키트를 사용하여 결정하였다.
경쟁 결합 검정
돼지 선조체를 50mM 트리스 완충액(조직 질량의 5x 부피 pH = 7.4)중에서 균질화에 의해 준비하였다. 4℃에서 25분 동안 19,000rpm으로 원심분리시킨 후에, 상층액을 버리고, 과정을 2회 반복하였다. 본 발명의 화합물을 돼지 선조체 막 표본 또는 DDT1 막 표본의 A1 수용체에 대한 이들의 친화도를 결정하기 위해 검정하였다. 요약하면, 돼지 선조체 막 또는 DDT1 세포 막 0.2mg을 아데노신 디아미나제 및 50mM 트리스 완충액(pH = 7.4)으로 처리한 후에 혼합하였다. 돼지 막에 본 발명의 화합물의 연속 희석된 DMSO 원액 2 ㎕를 10μM 내지 10nM의 농도로 첨가하였다. 대조군에 DMSO만 2 ㎕ 투여한 다음 트리스 완충액(50mM, pH 7.4)중의 돼지 선조체의 경우 길항제 [3H] 8-사이클로펜틸잔틴(CPX) 또는 DDT1 막의 경우 작용제 [3 H] 2-클로로-6-사이클로펜틸아데노신(CCPA)을 첨가하여 2nM의 최종 농도를 달성하였다. 2시간 동안 23℃에서 인큐베이션시킨 후에, 용액을 막의 다중 세척을 사용하는 막 수확기를 사용하여 여과시켰다(3 x). 여과 디스크를 삼중수소화 CPX의 치환량을 산출하는 신틸레이션 칵테일에서 카운팅하거나 본 발명의 화합물의 경쟁적인 결합에 의해 카운팅하였다. 5포인트 이상의 곡선을 사용하여 Ki를 산출하였고 실험 번호를 하기 표 1에 표시된 컬럼에 기재하였다.
화합물 번호 K i - DDT 1 세포 막 K 1 - 돼지 선조체
5 171nM 137nM
7 -- 799nM
8 -- 1040nM
9 -- 2840nM
14 -- 7470nM
실시예 5
[ 35 S]GTPγS 결합 검정
A1-작용제 자극된 [35S]GTPγS 결합을 지에르스크킥(Giersckik) 등(1991) 및 로렌젠(Lorenzen) 등(1993)에 의해 기술된 방법의 변법으로 결정하였다. 막 단백질(30-50㎍)을 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4), 5mM MgCl2, 100mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨, 0.2 유닛 ml-1 아데노신 디아미나제, 0.5% BSA, 1mM EDTA, 10mM GDP, 0.3nM [35S]GTPγS를 함유하는 0.1ml의 부피로, 다양한 농도의 CPA의 존재 또는 부재하에 30℃에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 10μM GTPγS의 첨가에 의해 결정하였다. 작용제 자극된 결합을 CPA의 존재하에 전체 결합 및 CPA의 부재하에 결정된 기본 결합 사이의 차이로서 결정하였다. 선행 보고서에 따르면, 작용제 자극된 [35S]GTPγS 결합이 GDP의 존재에 의존하는 것으로 밝혀졌다 [Gierschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995]. 예비 실험에서, 10μM GDP가 CPA 의존성 [35S]GTPγS 결합의 최적 자극을 제공하는 것으로 밝혀졌으므로, 이 농도를 모든 연구에 사용하였다. 포화 실험에서, 0.5nM [35S]GTPγS를 0.5 내지 1000nM GTPγS와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 마친후에, 각각의 현탁물을 여과시키고 보유된 방사능을 상기 기술한 바와 같이 결정하였다. 결과를 완전한 작용제 N-6-사이클로펜틸아데노신 CPA에 대해 정규화시켜 나타내었다.
화합물 번호 GTPγS
CPA 100%
5 89%
11 68%
12 77%
13 95%
실시예 6
cAMP 검정
토끼 항체를 사용하는 신틸레이션 근위 검정(SPA)을 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)(바이오트랙 세포성 커뮤니케이션 검정(Biotrak cellular communication assay))에 의해 기술된 바와 같이, 아데노신 3',5'-사이클릭 인산 2'-O-숙시닐-3-[125I]요오도티로신 메틸 에스테르의 첨가 트레이서 및 항토끼 특이적 항체를 함유하는 플루오로마이크로스피어를 사용하여 cAMP에 대해 수행하였다. 요약하면, DDT1 세포를 37℃에서 HBSS 40 ㎕중에 웰 당 104 내지 106 세포의 농도로 불투명한 웰을 가진 바닥이 투명한 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 배양하였다(5% CO2 및 95% 습도). 본 발명의 부분 또는 완전 A1 작용제(5㎕)를 롤리프람(50μM) 및 5μM 포르스콜린의 존재하에 DDT1 세포와 함께 다양한 농도로 37℃에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이 세포를 10% 도데실트리메틸암모늄 5㎕로 처리한 후에 마이크로플레이트 쉐이커를 사용하여 쉐이킹시킴으로써 즉시 용해시켰다. 5분 동안 플레이트를 인큐베이션시킨 후에, 면역시약 용액(트레이서, 항혈청 및 SPA 플루오로스피어를 동일 부피로 함유하는 150㎕)을 각각의 웰에 첨가한 후에 플레이트를 밀봉하였다. 23℃에서 15 내지 20시간 후에, 플루오로마이크로스피어에 결합된 [125I]cAMP의 양을 마이크로타이터 플레이트 신틸레이션 카운터에서 2분 동안 카운팅함으로써 결정하였다. 동일한 프로토콜을 사용하여 cAMP에 대해 작성된 표준 곡선과 카운트를 비교하여, 세포 용해 후에 존재하는 cAMP를 산출하였다. 결과를 완전 작용제 N-6-사이클로펜틸아데노신 CPA에 대해 정규화시켜 기재하였다. 따라서, 완전 작용제 CPA는 포르스콜린으로 인한 cAMP 생성량을 기본 수준으로 감소시켰다.
화합물 번호 cAMP
CPA 107%
11 37%
12 42%
13 41%

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  36. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    X1은 O 또는 NR7이고;
    R1은 옥소란(oxolan)-3-일 (이는 또한 테트라히드로퓨란-3-일로 명명됨) 이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-15 알킬로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R6 및 R7은 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 알킬 치환체는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된다.
  37. 제36항에 있어서, R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-15 알킬로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 C1-15 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 치환체는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-10 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 C1-8 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 치환체는 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 C1-6 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 치환체는 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 아릴, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 또는 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 아릴, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 아릴, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, -(CO)-R', -(CO)-R" 및 -(CO)-R'''로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R', R", 및 R'''는 각각 메틸이며;
    R6 는 수소이고;
    R7은 아릴, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 아릴, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체(들)로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 치환체로 치환된 C1-6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 페닐로 치환된 C1-4 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 C2-4 알케닐임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 C2-3 알케닐임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 C2-4 알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제36항에 있어서, X1은 NR7이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소이고;
    R7은 C2-3 알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제36항에 있어서, 상기 화합물이 2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-에닐아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥소란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]-8-(프로프-2-이닐아미노)퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥소란-3,4-디올; 2-{6-[((3R)옥소란-3-일)아미노]-8-[벤질아미노]퓨린-9-일}(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)옥소란-3,4-디올로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  52. A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 치료될 수 있는 심장 전기적 장애 (heart elctrical disorder) 에 걸린 포유동물의 심장 활동을 조절하기 위한 조성물을 제조하기 위하여 제36항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 사용하는 방법.
  53. A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 포유동물의 지방세포 기능을 조절하기 위한 조성물을 제조하기 위하여 제36항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 사용하는 방법.
  54. A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 포유동물의 인슐린 감수성 및 효능을 회복시키기 위한 조성물을 제조하기 위하여 제36항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 사용하는 방법.
  55. A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 포유동물의 중추신경계를 신경보호하기 위한 조성물을 제조하기 위하여 제36항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 사용하는 방법.
  56. A1 아데노신 수용체를 자극함으로써 포유동물의 심근세포를 허혈로부터 보호하기 위한 조성물을 제조하기 위하여 제36항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 사용하는 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 포유동물의 체중 1kg 당 0.01 내지 100 mg 임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제36항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서의 사용을 위한 약제 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 약제 조성물이 용액 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  60. 제58항에 있어서, 상기 약제 조성물이 정제 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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