ES2236044T3 - Derivados de adenosina n6-heterociclicos 8-modificados. - Google Patents
Derivados de adenosina n6-heterociclicos 8-modificados.Info
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Abstract
Compuesto que presenta la fórmula: en la que X1=O ó NR7; R1 es oxolán-3-il, que también se denomina tetrahidrofurano-3-il; R2 es hidrógeno; R3, R4 y R5 se seleccionan, cada uno individualmente, de entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(CO)-R¿, -(CO)-R¿¿ y -(CO)-R¿¿¿, en los que R¿, R¿¿ y R¿¿¿ se seleccionan, cada uno individualmente, de entre el grupo que consta de alquilo C1-15, y R6 y R7 se seleccionan, cada uno individualmente, de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-15, alquenilo C2-15 y alquinilo C2-15, en los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consta de arilo.
Description
Derivados de adenosina
N^{6}-heterocíclicos
8-modificados.
Se dan a conocer fármacos útiles que son
derivados N^{6}-heterocíclicos
8-modificados de adenosina. Los compuestos de la
presente invención son agonistas de receptor A_{1} de la
adenosina selectivos parciales o completos y como tales resultan
útiles para la modificación de la actividad cardíaca, para la
modificación de la función de los adipocitos, para el tratamiento de
los trastornos del sistema nervioso central y para el tratamiento
de los trastornos diabéticos y la obesidad en mamíferos y
especialmente en el hombre.
Existen por lo menos dos subtipos de receptores
de adenosina en el corazón: A_{1} y A_{2A}. Cada subtipo afecta
a funciones fisiológicas diferentes. El receptor A_{1} de
adenosina media en dos respuestas fisiológicas diferenciadas. La
inhibición de los efectos cardioestimulantes de la catecolamina
está mediada por la inhibición de la adenilato ciclasa, mientras
que los efectos directos de enlentecimiento de la frecuencia
cardíaca (FS) y de prolongación de la propagación de impulsos a
través del nodo AV se deben en gran parte a la activación de
I_{Kadn} (B. Lerman y L. Belardinelli, Circulation, vol. nº 83
(1991), páginas 1499-1509 y J.C. Shryock y L.
Belardinelli, The Am. J. Cardiology, vol. nº 79 (1997), páginas
2-10). Ambos, la acción
anti-\beta-adrenérgica y los
efectos depresores directos sobre las funciones nodales SA y AV,
están mediados por el receptor A_{1}; el receptor A_{2A} no
presenta ningún papel en esta respuesta a la adenosina. Los
receptores A_{2A} median en la vasodilatación coronaria provocada
por la adenosina. La estimulación del receptor A_{1} de adenosina
de acuerdo con lo anterior acorta la duración y reduce la amplitud
del potencial de acción de las células nodales AV y por lo tanto
prolonga el periodo refractario de la célula nodal AV. La
consecuencia de estos efectos es limitar el número de impulsos
conducidos desde los atrios hasta los ventrículos. Esto constituye
la base de la utilidad clínica de los agonistas del receptor
A_{1} para el tratamiento de las taquicardias supraventriculares,
incluyendo la terminación de las taquicardias reentrantes nodales y
el control de la frecuencia ventricular durante la fibrilación y
aleteo atriales.
Por lo tanto, hay una utilidad clínica de los
agonistas A_{1} en el tratamiento de los trastornos agudos y
crónicos del ritmo cardíaco, especialmente aquellas enfermedades
caracterizadas por una frecuencia cardíaca rápida, en la que la
frecuencia está condicionada por anomalías en los tejidos
sinoatriales, atriales y del nodo AV. Tales trastornos incluyen,
pero sin limitación, la fibrilación atrial, la taquicardia
supraventricular y el aleteo atriales.
La exposición a los agonistas A_{1} provoca una
reducción en la frecuencia cardíaca y una regularización del ritmo
anormal, mejorando de esta manera la función cardiovascular.
Los agonistas A_{1}, a través de su capacidad
de inhibir los efectos de las catecolaminas, reducen el AMPc celular
y de esta manera deberían presentar efectos beneficiosos en la
insuficiencia cardíaca, en la que el incremento del tono simpático
incrementa los niveles celulares de AMPc. Se ha demostrado que esto
último está asociado a una mayor probabilidad de arritmias
ventriculares y muerte súbita. Todos los conceptos anteriores se
comentan en reseñas sobre los efectos de la adenosina sobre la
electrofisiología cardíaca (ver B. Lerman y L. Belardinelli,
Circulation, vol. nº 83 (1991), páginas 1499-1509 y
J.C. Shryock y L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, vol. nº 79
(1997), páginas 2-10.
Un área controvertida en el campo de los
agonistas A_{1} de la adenosina es que el beneficio del
preacondicionamiento del corazón previamente a la isquemia puede
deberse a la unión de la adenosina al receptor A1. La evidencia de
esta hipótesis procede de un modelo de isquemia en conejos, en el
que se administraron
2-cloro-N6-ciclopentiladenosina
(CCPA) y R-PIA previamente a la isquemia,
proporcionando protección con respecto a la magnitud del infarto
(J.D. Thornton et al., Circulation, vol. nº 85 (1992),
páginas 659-665). Los agonistas A_{1}, como
resultado de su acción inhibidora sobre la generación del AMP
cíclico, presentan efectos antilipolíticos en los adipocitos, que
llevan a una menor liberación de ácidos grados no esterificados
(NEFA) (E.A. van Schaick et al., J. Pharmacokinetics and
Biopharmaceutics, vol. nº 25 (1997), páginas 673-694
y P. Strong, Clinical Sciences, vol. nº 84 (1993), páginas
663-669). La diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina
que provoca hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la
hiperglucemia observada son una asimilación anormal de la glucosa y
la activación de la glucógeno sintasa (GS) del músculo esquelético.
Los niveles elevados de NEFA se ha demostrado que inhiben la
asimilación de glucosa y la síntesis de glucógeno estimuladas por
insulina (D. Thiebaud et al., Metab. Clin. Exp., vol. 31
(1982), páginas 1128-1136 y G. Boden et al.,
J. Clin. Invest., vol. nº 93 (1994), páginas
2438-2446). La hipótesis de un ciclo glucosa-ácidos
grasos fue propuesta por P.J. Randle ya en 1963 (P.J. Randle et
al., Lancet (1963), páginas 785-789). Un
principio de esta hipótesis sería que la limitación del suministro
de los ácidos grasos hacia los tejidos periféricos debería promover
la utilización de los carbohidratos (P. Strong et al.,
Clinical Science, vol. nº 84 (1993), páginas
663-669).
Se han revisado los beneficios de un agonista
A_{1} en los trastornos nerviosos centrales (L.J.S. Knutsen y
T.F. Murray, en "Purinergic Approaches in Experimental
Therapeutics", editores K.A. Jacobson y M.F. Jarvis
(1997),
Wiley-Liss, N.Y., páginas 423-470). En resumen, basándose en modelos experimentales de epilepsia, se ha demostrado que un agonista mixto A_{2A}:A_{1}, el metrifudilo, es un potente anticonvulsivo frente a crisis inducidas por el agonista inverso benzodiacepina metil-6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolín-3-carboxilato (DMCM, H. Klitgaard, Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. nº 224, páginas 221-228). En otros estudios, utilizando CGS 21680, un agonista A_{2A}, se concluyó que la actividad anticonvulsiva era atribuible a la activación del receptor A_{1} (G. Zhang et al., Eur. J. Pharmacol., vol. nº 255 (1994), páginas 239-243). Además se ha demostrado que los agonistas A_{1} selectivos de adenosina presentan actividad anticonvulsiva en el modelo DMCM (L.J.S. Knutsen, en "Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology", editores L. Belardinelli y A. Pelleg, Kluwer, Boston, 1995, páginas 479-487). Una segunda área en la que un agonista A_{1} de adenosina presenta un beneficio es en los modelos animales de isquemia del cerebro frontal, tal como han demostrado Knutsen et al. (J. Med. Chem., vol. nº 42 (1999), páginas 3463-3477). Se cree que el beneficio de neuroprotección es debido en parte a que se inhibe la liberación de los aminoácidos excitatorios (ibid).
Wiley-Liss, N.Y., páginas 423-470). En resumen, basándose en modelos experimentales de epilepsia, se ha demostrado que un agonista mixto A_{2A}:A_{1}, el metrifudilo, es un potente anticonvulsivo frente a crisis inducidas por el agonista inverso benzodiacepina metil-6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolín-3-carboxilato (DMCM, H. Klitgaard, Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. nº 224, páginas 221-228). En otros estudios, utilizando CGS 21680, un agonista A_{2A}, se concluyó que la actividad anticonvulsiva era atribuible a la activación del receptor A_{1} (G. Zhang et al., Eur. J. Pharmacol., vol. nº 255 (1994), páginas 239-243). Además se ha demostrado que los agonistas A_{1} selectivos de adenosina presentan actividad anticonvulsiva en el modelo DMCM (L.J.S. Knutsen, en "Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology", editores L. Belardinelli y A. Pelleg, Kluwer, Boston, 1995, páginas 479-487). Una segunda área en la que un agonista A_{1} de adenosina presenta un beneficio es en los modelos animales de isquemia del cerebro frontal, tal como han demostrado Knutsen et al. (J. Med. Chem., vol. nº 42 (1999), páginas 3463-3477). Se cree que el beneficio de neuroprotección es debido en parte a que se inhibe la liberación de los aminoácidos excitatorios (ibid).
Roelen, H. et al. (J. Med. Chem., vol. nº
39 (1996), páginas 1463-1471) dan a conocer
derivados N^{6}, C8-disustituidos de adenosina
como agonistas parciales de los receptores A_{1} de
adenosina.
La patente US nº 5.789.416 da a conocer derivados
N^{6}-sustituidos de adenosina de utilización como
receptores agonistas A_{1} en los que la sustitución es con oxa,
tia, tioxa y azacicloalquilo.
La patente WO nº A-99/24450 da a
conocer derivados de adenosina N^{6}, 5' y opcionalmente
C2-sustituidos que son agonistas en el receptor
A_{1}.
En la técnica anterior se dan a conocer varios
agonistas A_{1} totales. Sin embargo, los agonistas que se dan a
conocer generalmente presentan formas que no resultan útiles en el
cuerpo de mamífero. Debido a que las formas útiles de los agonistas
A_{1} pueden no ser siempre estables, solubles o pueden presentar
otras propiedades que dificultan su incorporación en las formas de
dosificación terapéutica, con frecuencia es necesario identificar
las composiciones que son más fácilmente incorporadas en las formas
de dosificación terapéutica con el fin de proporcionar el efecto
terapéutico deseado. Además, dichos agonistas no son
terapéuticamente útiles debido a efectos secundarios provocados por
la estimulación no selectiva del receptor A_{1} de adenosina en
todos los tejidos biológicamente disponibles y la desensibilización
de la respuesta deseada impidiendo su utilización como agentes
crónicos. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de agonistas
A_{1}, precursores y/o profármacos específicos y selectivos que
sean convertidos en el cuerpo en composiciones terapéuticas
útiles.
La presente invención incluye derivados
heterocíclicos 8-modificados de adenosina que son
receptores agonistas A_{1} totales o parciales útiles, que
presentan la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son de utilización
terapéutica en mamíferos y especialmente en el hombre, en particular
para la estimulación de la actividad coronaria, para la
modificación de la función de los adipocitos, para el tratamiento
de los trastornos del sistema nervioso central y diabéticos.
En una realización adicional, la presente
invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo
menos un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes
farmacéuticos.
La presente invención incluye una clase de
derivados heterocíclicos 8-modificados de adenosina
que presenta la fórmula siguiente:
en la que X^{1} = 0 ó
NR_{7};
R^{1} es
oxolán-3-ilo, que también se
denomina tetrahidrofurano-3-ilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
individualmente de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan individualmente de entre el grupo que consta de
C_{1-15} alquilo y
R^{6} y R^{7} se seleccionan individualmente
de entre el grupo que consta de hidrógeno,
C_{1}-alquilo, C_{2-15}
alquenilo y C_{2-15} alquinilo, en los que el
sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de entre el grupo que consta de
arilo.
Los compuestos preferidos de la invención se
especifican en las reivindicaciones 2 a 14.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]-8-(prop-2-enilamino)purín-9-il}(4R,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
2-{6[((3R)oxolán-3-il)amino]-8-(prop-2-inilamino)pu-
rín-9-il}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y 2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]-8-[bencilamino]purín-9-il}
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
rín-9-il}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y 2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]-8-[bencilamino]purín-9-il}
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
Las definiciones siguientes son aplicables a los
términos tal como se utilizan en el presente documento.
"Halo" o "halógeno", solos o en
combinación, se refieren a todos los halógenos, es decir, cloro
(Cl), flúor
(F), bromo (Br) y yodo (I).
(F), bromo (Br) y yodo (I).
"Hidroxil" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo
-SH.
"Alquilo", solo o en combinación, se refiere
a un radical derivado de alcano que contiene entre 1 y 20,
preferentemente entre 1 y 15, átomos de carbono (a menos que se
indique específicamente). Es un alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado o cicloalquilo. Preferentemente, los grupos alquilo
lineales o ramificados que contienen entre 1 y 15, más
preferentemente entre 1 y 8, incluso más preferentemente entre 1 y
6, todavía con mayor preferencia, entre 1 y 4, y con la mayor
preferencia, entre 1 y 2 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. El
término "alquilo inferior" se utiliza en el presente documento
para indicar los grupos alquilo de cadena lineal que se acaban de
describir con anterioridad. Preferentemente, los grupos cicloalquilo
son sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de
entre 3 y 8, más preferentemente de entre 3 y 6, elementos anulares
por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
adamantilo. El alquilo también incluye un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que contenga o esté interrumpida por una parte
cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada está
unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto
estable. Entre los ejemplos de lo anterior se incluyen, pero sin
limitación, 4-(isopropil)-ciclohexiletil ó
2-metil-ciclopropilpentilo. Un
alquilo sustituido es un alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado o grupo cicloalquilo indicado anteriormente, sustituido
independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes, tales como
halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxi, ariloxi, heteorariloxi, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonilo, opcionalmente N-mono
o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o
heteroarilcarbonilamino.
"Alquenilo", solo o en combinación, se
refiere a un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
entre 2 y 20, preferentemente entre 2 y 17, más preferentemente
entre 2 y 10, todavía más preferentemente entre 2 y 8, con la mayor
preferencia entre 2 y 4 átomos de carbono y por lo menos uno,
preferentemente entre 1 y 3, más preferentemente 1 y 2, con la mayor
preferencia un enlace doble carbono-carbono. En el
caso de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un enlace
doble carbono-carbono no es tal que confiera
aromaticidad al anillo. Los enlaces dobles
carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de
una parte cicloalquilo, con la excepción del ciclopropilo, o dentro
de una parte de cadena lineal o ramificada. Entre los ejemplos de
grupos alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo,
butenilo, ciclohexenilo y ciclohexenilalquilo. Un alquenilo
sustituido es el alquenilo de cadena lineal, alquenilo ramificado o
grupo cicloalquenilo indicado anteriormente, sustituido
independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes, tales como
halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea
opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono
o N,N-di-sustituido con grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonil, unidos en
cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Alquinilo", solo o en combinación,
significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene entre 2
y 20, preferentemente entre 2 y 17, más preferentemente entre 2 y
10, aún más preferentemente entre 2 y 8, con la mayor preferencia
entre 2 y 4, átomos de carbono que contiene por lo menos uno,
preferentemente uno, enlace triple carbono-carbono.
Entre los ejemplos de grupos alquinilo se incluyen etinilo,
propinilo y butinilo. Un alquinilo sustituido se refiere al
alquinilo de cadena lineal o alquenilo ramificado indicado
anteriormente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o
sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi,
amino opcionalmente mono o disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono o
N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteorarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o
heteroarilcarbonilamino, unidos en cualquier punto disponible para
producir un compuesto estable.
"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo
-R-CR'=CR'''R'''', en el que R es alquilo inferior
o alquilo inferior sustituido, R', R''', R'''' pueden ser
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o
hetarilo sustituido, tal como se indica a continuación.
"Alquil alquinilo" se refiere a un grupo
-RC=CR' en el que R es alquilo inferior o alquilo inferior
sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo
sustituido, tal como se indica posteriormente.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, en el que
R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo,
arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloheteroaroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido, tal como se
ha indicado.
"Alquiltio" se refiere al grupo -SR ó
-S(O)_{n-1-2}-R,
en el que R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido, tal como se
indica en la presente memoria.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo y arilo sustituido, tal como se
indica en la presente memoria.
"Ariloxi" se refiere al grupo -OAr, en el
que Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o grupo
heteroarilo sustituido, tal como se indica en la presente
memoria.
"Amino" se refiere al grupo NRR', en el que
R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo o
hetarilo sustituido, tal como se indica en la presente memoria, o
acilo.
"Amido" se refiere al grupo
-C(O)NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo
sustituido, tal como se indica en la presente memoria.
"Carboxilo" se refiere al grupo
-C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo y
hetarilo sustituido, tal como se indica en la presente memoria.
"Arilo", solo o en combinación, se refiere a
fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico fusionado con un
cicloalquilo de preferentemente entre 5 y 7, más preferentemente de
entre 5 y 6, elementos anulares y/o opcionalmente sustituido con 1
a 3 grupos de sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi,
heteorariloxi, amino opcionalmente mono o disustituido con grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente
sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
aminosulfonilo opcionalmente N-mono o
N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o
heteroarilcarbonilamino.
"Arilo sustituido" se refiere a arilo
sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales, por
ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi,
heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol y
sulfamido.
"Heterociclo" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado, no saturado o aromático que presenta un solo
anillo (por ejemplo, morfolino, piridilo o furilo) o anillos
condensados múltiples (por ejemplo, naftpiridilo, quinoxalilo,
quinolinilo, indolicinilo o benzo[b]tienilo) y que
presenta por lo menos un heteroátomo, tal como N, O ó S dentro del
anillo, que opcionalmente puede no estar sustituido o estar
sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro,
ciano, tiol y sulfamido.
"Heteroarilo" o "hetarilo", solo o en
combinación, se refiere a una estructura de anillo aromático
monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos anulares, o un grupo
aromático bicíclico que presenta 8 a 10 átomos, que contiene uno o
más, preferentemente entre 1 y 4, más preferentemente entre 1 y 3,
todavía más preferentemente entre 1 y 2, heteroátomos seleccionados
independientemente de entre el grupo O, S y N, y sustituidos
opcionalmente con 1 a 3 grupos o sustituyentes, tales como hidroxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi,
ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono o disustituido con
grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente
sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
aminosulfonilo opcionalmente N-mono o
N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o
heteroarilcarbonilamino. El heteroarilo también incluye S ó N
oxidada, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido o un nitrógeno de
anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de
unión de la estructura de anillo heteroarilo, de manera que se
conserva un anillo aromático estable. Los ejemplos de grupos
heteroarilo son piridinilo, piridacinilo, piracinilo,
quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo,
oxatiadizolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triacinilo,
furanilo, benzofurilo e indolilo. Un heteroarilo sustituido
contiene un sustituyente unido en un carbono o nitrógeno disponible
para producir un compuesto estable.
"Heterociclilo", solo o en combinación, se
refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que presenta entre 5 y
10 átomos de los que entre 1 y 3 átomos de carbono en el anillo se
encuentran sustituidos por heteroátomos de O, S ó N, son
opcionalmente heteroarilo benzofusionado o fusionado de 5 a 6
elementos anulares y/o están sustituidos opcionalmente, tal como en
el caso de cicloalquilo. También está previsto que el heterociclilo
incluya S ó N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de
un nitrógeno terciario anular. El punto de unión está en un átomo
de carbono o nitrógeno. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo
se encuentran tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, piperacinilo, dihidrobenzofurilo y dihidroindolilo.
Un heterociclilo sustituido contiene un sustituyente nitrógeno
unido en un carbono o nitrógeno disponible para producir un
compuesto estable.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a un
heterociclo opcionalmente mono o polisustituido con uno o más grupos
funcionales, por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo,
hetarilo sustituido, nitro, ciano, tio y sulfamido.
"Aralquilo" se refiere al grupo
-R-Ar, en el que Ar es un grupo arilo y R es un
alquilo inferior o grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos
arilo pueden opcionalmente estar no sustituidos o sustituidos con,
por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi,
heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido,
nitro, ciano, tio y sulfamido.
"Heteroalquilo" se refiere al grupo
-R-Het, en el que Het es un grupo heterociclo y R
es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden
opcionalmente estar no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo,
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno,
amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol y
sulfamido.
"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo
-R-HetAr, en el que HetAr es un grupo heteroarilo y
R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos
heteroarilalquilo pueden opcionalmente estar no sustituidos o
sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi,
heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido,
nitro, ciano, tiol y sulfamido.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico
o policíclico divalente que contiene entre 3 y 15 átomos de
carbono.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, por
ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo,
heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano,
tiol y sulfamido.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono anulares
se encuentra sustituido con un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S ó
P).
"Cicloheteroalquilo sustituido" se refiere a
un grupo cicloheteroalquilo, tal como se ha indicado en la presente
memoria, que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino,
amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano,
tiol y sulfamido.
"Alquil cicloalquilo" se refiere al grupo
-R-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es un grupo
cicloalquilo y R es un alquilo inferior o alquilo inferior
sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden opcionalmente estar no
sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol y
sulfamido.
"Alquil cicloheteroalquilo" se refiere al
grupo -R-cicloheteroalquilo, en el que R es un
alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos
cicloheteroalquilo pueden estar opcionalmente no sustituidos o
sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo,
hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol y sulfamido.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse tal como se indica posteriormente en los esquemas
1-4. Los compuestos que presentan la fórmula
general IV pueden prepararse como se representa en el Esquema I. El
compuesto I puede prepararse mediante reacción del compuesto amino
primario correspondiente, R^{1}NH_{2} mediante calentamiento
con 6-cloroadenosina disponible comercialmente en
disolvente apropiado (por ejemplo, n-butanol,
dimetilformamida y etanol). El compuesto amino primario,
R^{1}NH_{2}, se encuentra disponible comercialmente o puede
prepararse tal como se ha descrito anteriormente en la patente US
nº 5.789.416. Los ésteres de profármaco pueden prepararse utilizando
todos los procedimientos conocidos para la formación de ésteres
(ver Jerry March Organic
synthesis y Richard Larock, Methods of Organic Synthesis) y más preferentemente mediante los procedimientos indicados en la presente solicitud.
synthesis y Richard Larock, Methods of Organic Synthesis) y más preferentemente mediante los procedimientos indicados en la presente solicitud.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El intermediario clave compuesto III puede
prepararse mediante la cloración directa de la adenosina
2',3',5'-tri-O-acetil-N^{6}-sustituida
(II). El compuesto II puede obtenerse mediante sustitución del
6-cloropurín ribósido con una amina (Fleysher,
M.H., J. Med. Chem. vol. nº 15 (1972), páginas
187-191)., seguido de la acetilación de la
adenosina N^{6}-sustituida formada (compuesto I).
El desplazamiento nucleofílico del átomo de cloro del compuesto III
con diferentes alquil aminas provoca la formación de compuestos
C-8 sustituidos con desacetilación simultánea, para
producir el compuesto IV (Harlof Roelen et al., J. Med.
Chem. Vol. nº 39 (1996), páginas 1463-1471).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con la estructura general V pueden
prepararse mediante la reacción del compuesto III o compuesto I
(esquema I) con arilóxido sódico, alcóxido, ariltiolato o
alquiltiolato en alcohol o DMF a temperatura ambiente o bajo
condiciones de reflujo (G. Buenger y V. Nair, Synthesis, 1990,
páginas 962-966).
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del compuesto 2 ha sido descrita
anteriormente en la patente US nº 5.789.416. El compuesto 4 ha sido
obtenido mediante la cloración directa del compuesto 3, que ha sido
preparado mediante la acetilación del compuesto 2. El desplazamiento
nucleofílico del átomo de cloro con etilamina provocó la formación
del compuesto 5.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6 puede obtenerse mediante la
acetilación directa del compuesto 5 (esquema 4).
Un profármaco es un fármaco que ha sido
químicamente modificado y que puede ser biológicamente inactivo en
su sitio de acción, pero que será degradado o modificado por uno o
más procesos enzimáticos o in vivo a la forma bioactiva. Los
profármacos de los compuestos de la presente invención deben
presentar un perfil farmacocinético diferente al del precursor,
permitiendo una mejor absorción a través del epitelio mucoso, una
mejor formulación salina y/o solubilidad y una mejor estabilidad
sistémica. Los compuestos de la presente invención pueden ser
modificados preferentemente en uno o más de los grupos hidroxilo
para formar profármacos. Las modificaciones pueden ser (1) derivados
éster o carbamato, que pueden ser cortados por ejemplo por
esterasas o lipasas; (2) péptidos que pueden ser reconocidos por
proteínasa específica o no específica; (2) péptidos que se acumulen
en un sitio de acción mediante selección membranal o una forma
profármaco o forma profármaco modificada, o cualquier combinación
de (1) a (3) anteriormente.
En el caso de que un compuesto de la presente
invención contenga un grupo básico, puede prepararse la sal de
adición de ácido correspondiente. Las sales de adición de ácido de
los compuestos se preparan de una manera estándar en un disolvente
adecuado a partir del compuesto precursor y un exceso de ácido, tal
como hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético,
maleico, succínico o metanosulfónico. La forma sal hidroclórica es
especialmente útil. En el caso de que un compuesto de la presente
invención contenga un grupo ácido, pueden prepararse las sales
catiónicas correspondientes. El compuesto precursor se trata
típicamente con un exceso de un reactivo alcalino, tal como
hidróxido, carbonato o alcóxido, conteniendo el catión apropiado.
Los cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{+2} y
NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en sales
farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos forman
sales internas o zwiteriones, que también pueden ser aceptables.
Los compuestos de la presente invención resultan
útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos en
mamíferos y preferentemente en trastornos humanos que están
mediados por un receptor A_{1} de adenosina. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención resultan útiles en la
modificación de la actividad cardíaca en mamíferos que experimentan
un trastorno eléctrico coronario que puede ser tratado mediante la
estimulación de un receptor A_{1} de adenosina. Entre los
ejemplos de trastornos eléctricos coronarios que pueden ser
tratados con los compuestos de la presente invención se incluyen las
taquicardias supraventriculares, la fibrilación atrial, aleteo
atrial y taquicardia reentrante del nodo AV. Además, los agonistas
A_{1} oralmente activos de la presente invención que demuestran un
perfil de seguridad excelente en el tratamiento de arritmias
supraventriculares también pueden utilizarse profilácticamente para
pacientes con un alto riesgo de isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención también
resultan útiles en la modificación de la función de los adipocitos
mediante la estimulación de un receptor A_{1} de adenosina, que
conduce a una reducción de la liberación de NEFA y a un incremento
de la liberación de la leptina. Los estados de enfermedad
relacionados con la función de los adipocitos que pueden modificarse
mediante la utilización de las composiciones de la presente
invención incluyen la diabetes y la obesidad.
En las células de músculo esquelético, los
agonistas A1 AdoR intermedian en una estimulación sinérgica de la
asimilación y transporte de la glucosa por la insulina (Vergauwen,
L. et al., J. Clin. Invest. 93 (1994), páginas
971-81; Challiss, R.A. et al., Eur. J.
Pharmacol. 226 (1992), páginas 121-8). Otra
utilidad terapéutica de los compuestos de la presente invención es
la regulación más eficiente de la glucosa y una reducción de los
niveles de circulación de insulina en pacientes diabéticos.
El agonista del receptor A_{1},
R-PIA, se ha demostrado que incrementa la leptina
liberada por los adipocitos blancos e incrementa la producción de
leptina estimulada por insulina (M. Ozeck, tesis de máster,
Universidad de Florida, 1999, con L. Belardinelli). La evidencia
sugiere que las catecolaminas inhiben la producción de leptina por
parte de los adipocitos a través de la activación de los receptores
\beta-adrenérgicos. Los efectos
anti-\beta-adrenérgicos de los
agonistas A_{1} sobre los adipocitos se cree que desempeñan un
papel en el incremento de la liberación de leptina. El papel
funcional de la leptina presenta múltiples facetas, incluyendo la
reducción del apetito, la estimulación de la utilización de energía
y el incremento de la fertilidad.
Los compuestos de la presente invención también
pueden utilizarse para proporcionar neuroprotección al sistema
nervioso central mediante la estimulación de un receptor A_{1} de
adenosina. Los trastornos del sistema nervioso central que pueden
ser tratados utilizando las composiciones de la presente invención
incluyen la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares.
En el riñón, hay evidencia de que la estimulación
del A_{1} AdoR promueve la retención del sodio, promueve el
intercambio del sodio por el potasio en la orina y reduce la tasa
de filtración glomerular al incrementarse la excreción del sodio
(Gellai, M. et al., JPET 286 (1998), páginas
1191-6; Wilcox, C.S. et al., J. Am. Soc.
Nephrol. 10 (1999), páginas 714-720). Se cree que
estas respuestas son provocadas por la producción local crónica de
adenosina. Es decir, en el riñón hay un efecto tónico de la
adenosina para estimular el A_{1} AdoR. Otra utilidad clínica de
los compuestos de la presente invención, por lo tanto, es el
antagonismo selectivo del A_{1} AdoR en el riñón para la
retención del sodio, inhibir el intercambio del sodio por el potasio
y conservar la tasa de filtración glomerular del riñón al
incrementarse la excreción del sodio, proporcionando un diurético
ahorrador de potasio que preserva la función
renal.
renal.
Los compuestos de la presente invención resultan
adicionalmente útiles al proporcionar protección a los
cardiomiocitos frente a complicaciones isquémicas mediante la
estimulación de un receptor A_{1} de adenosina. Las complicaciones
isquémicas que son tratables mediante la utilización de los
compuestos de la presente invención incluyen la angina estable, la
angina inestable, el trasplante de corazón y el infarto de
miocardio.
Un aspecto importante de los compuestos de la
presente invención es que cada compuesto presenta una eficacia
intrínseca asociada (para un comentario, ver T.P. Kenakin, Stimulus
Response Mechanisms, en: Pharmacological Analysis of
Drug-Receptor Interaction, editor: Kenakin, T.P.,
Nueva York: Raven Press, páginas 39-68). Dicha
eficacia intrínseca no se define por su afinidad con el receptor,
sino que se define como el efecto cuantitativo del compuesto de
activación de un sistema efector dado (por ejemplo, la producción de
AMPc) en un tipo celular dado. La eficacia intrínseca de un
compuesto dado puede variar de tipo celular a tipo celular y/o
entre sistemas efectores. Cuando un compuesto presenta una eficacia
intrínseca inferior a la de un agonista completo total (por
ejemplo, submáxima) se denomina agonista parcial. De esta manera, un
agonista parcial es una molécula que se une a un receptor y provoca
una respuesta que es menor que la de un agonista total (submáxima),
pero que además antagoniza competitivamente la respuesta o
respuestas provocadas por un agonista total. La acción tónica de la
adenosina con respecto a la función renal es un ejemplo claro de
que un agonista parcial A_{1} es previsible que actúe como
antagonista (por ejemplo, adenosina). La acción tónica de la
adenosina con respecto a la función renal es un ejemplo claro de
que un agonista parcial A1 podría ser previsible que actúe como un
antagonista. Los compuestos de la presente invención se cree que
presentan afinidades terapéuticamente útiles para el receptor
A_{1} de adenosina y presentarán un rango de eficacias intrínsecas
desde agonista total a agonista parcial. Es decir, algunos
compuestos podrían no presentar efecto con respecto a un sistema
efector dado en un tipo celular dado, pero ser un agonista total en
otro tipo celular y/o sistema efector. El motivo para tal
comportamiento farmacológico variable se relaciona con la cantidad
de reserva de receptor para el receptor A_{1} de adenosina en
cualquier tipo celular dado (por ejemplo, células del nodo AV
frente a adipocitos) y para una respuesta dada. La reserva de
receptor (capacidad de receptores de reserva) es el número total de
receptores menos la fracción de receptores que se requieren para
inducir la respuesta máxima utilizando un agonista total (L.E.
Limbird, Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and
Methods, Kluwer Acad. Pub. 1996, Boston, Mass.). Por lo tanto, el
agonista podría ser un agonista total en la inducción de una
respuesta pero un agonista parcial en la inducción de otra
respuesta en otro tejido o célula e incluso ser un antagonista o
carecer de actividad para una tercera respuesta en otro tejido o
célula. En consecuencia, un agonista parcial dirigido a una diana
seleccionada es probable que provoque menos efectos secundarios que
un agonista total. Como corolario, un agonista total provoca todos
los efectos mediados por el receptor respectivo, mientras que este
no es necesariamente el caso con un agonista parcial. Los compuestos
de la presente invención basados en su afinidad por el receptor
A_{1} y su potencia y selectividad para provocar respuestas
mediadas por el receptor A_{1} presentan el potencial para
utilizarse en intervenciones terapéuticas en los múltiples estados
de enfermedad indicados
anteriormente.
anteriormente.
Los agonistas parciales A_{1} pueden presentar
un beneficio adicional para la terapia crónica debido a que es
menos probable que induzcan la desensibilización del receptor
A_{1} (R.B. Clark, B.J. Knoll, R. Barber, TiPS, vol. nº 20
(1999), páginas 279-286) y que provoquen efectos
secundarios. La administración crónica de un agonista total
(R-N6-fenilisopropiladenosina,
R-PIA) durante 7 días condujo a una
desensibilización del receptor A_{1} en términos de la respuesta
dromotrópica en cobayas (nota: se observó una reducción en el número
de receptores; D.M. Dennis, J.C. Shryock, L. Belardinelli, JPET,
vol. nº 272 (1995), páginas 1024-1035). El efecto
inhibitorio inducido por el agonista A_{1} sobre la producción de
AMPc por la adenilato ciclasa en adipocitos se ha demostrado que
también se desensibiliza bajo tratamiento crónico con un agonista
A_{1} (W.J. Parsons y G.L. Stiles, J. Biol. Chem., vol. nº 262
(1987), páginas 841-847).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse oral e intravenosamente, a través de la epidermis,
como bolo, nasalmente, mediante inhalación o mediante cualquier
otro medio conocido en la técnica para la administración de un
agente terapéutico. El procedimiento de tratamiento comprende la
administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado,
preferentemente dispersado en un portador farmacéutico. Las unidades
de dosificación del ingrediente activo generalmente se seleccionan
de entre el intervalo comprendido entre 0,01 y 100 mg/kg, pero
serán fácilmente determinadas por un experto en la materia,
dependiendo de la vía de administración, edad y condición del
paciente.
Las composiciones farmacéuticas, incluyendo las
composiciones de la presente invención y/o derivados de las mismas,
pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la
administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse
mediante la adición de un diluyente adecuado u otro portador
farmacéuticamente aceptable previamente a la utilización. Si se
utilizan en forma líquida, los compuestos de la presente invención
preferentemente se incorporan en una solución acuosa isotónica
tamponada. Entre los ejemplos de diluyentes adecuados están la
solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% estándar en agua y
solución tamponada de sodio o de acetato amónico. Tales
formulaciones líquidas son adecuadas para la administración
parenteral, pero también pueden utilizarse para la administración
oral. Podría resultar deseable añadir excipientes, tales como
polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia,
polietilenglicol, manitol, cloruro sódico, citrato sódico o
cualquier otro excipiente conocido para el experto en la materia, a
composiciones farmacéuticas, incluyendo los compuestos de la
presente invención. Alternativamente, los compuestos farmacéuticos
pueden encapsularse, tabletearse o prepararse en una emulsión o
jarabe para la administración oral. Pueden añadirse portadores
sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o
estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la
composición. Entre los portadores líquidos se incluyen jarabe,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina,
alcoholes y agua. Entre los portadores sólidos se incluyen almidón,
lactosa, sulfato cálcico, dihidrato, teffa alba, estearato de
magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, ágar o
gelatina. El portador también puede incluir un material de
liberación sostenida, tal como monoestearato de glicerol o
diestearato de glicerol, solo o con una parafina. La cantidad de
portador sólido es variable pero, preferentemente, debe estar
comprendida entre 20 mg y 1 gramo por unidad de dosis. Las dosis
farmacéuticas se preparan utilizando técnicas convencionales, tales
como molido, mezcla, granulación y compresión, cuando es necesario,
para formas de comprimido; o molido, mezcla y relleno de formas de
cápsula de gelatina dura. En el caso de que se utilice un portador
líquido, la preparación debe ser en forma de un jarabe, elixir,
emulsión o de una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación
líquida puede administrarse directamente o rellenarse en una
cápsula de gelatina
blanda.
blanda.
\newpage
Los Ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
presente invención.
Se preparó
5-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]purín-9-il}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoxi-2-(acetoximetil)oxolano-3-il-acetato:
2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]purín-9-il}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol
(2) a partir de 6-cloro-purín
ribósido, tal como se indica en la patente US nº 5.789.416. Se
añadió anhídrido acéitco (1 ml, 10,6 mmoles) a una solución de
compuesto 2 (1,68 g, 5 mmoles) y dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82
mmoles) en piridina (10 ml) a 23ºC. Tras 3 horas a 23ºC, la
reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro
de metileno (100 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Tras concentrarse en el vacío, el residuo se
purificó mediante cromatografía flash (cloruro de metileno:metanol
20:1 seguido de 9:1), proporcionando el compuesto 3.
Síntesis de
5-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino]-8-cloropurín-9-il}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoxi-2-(acetoximetil)oxolano-3-il-acetato.
Se añadió N-clorosuccinimida (1 g, 7,5 mmoles) a
una solución agitada de compuesto 3 (1 g, 2,16 mmoles) en
1,2-dicloroetano (10 ml) y la reacción se sometió a
calentamiento a 55ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó y
el producto se purificó mediante cromatografía flash (cloruro de
metileno:metanol 100:0 seguido de 95:5), proporcionando el
compuesto 4.
Se añadió etilamina (solución acuosa al 75%, 3
ml) a una solución agitada de compuesto 4 (100 mg, 0,2 mmoles) en
dioxano (0,5 ml) y la reacción se sometió a calentamiento a 65ºC
durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el
producto se purificó mediante TLC preparativa utilizando cloruro de
metileno:metanol (95:5) como disolvente, proporcionando el compuesto
5:
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,25 (t, 3H),
1,80-1,90 (m, 1H), 2,30-2,40 (m,
1H), 3,40 (q, 2H), 3,50-3,90 (m, 4H),
3,90-4,00 (m, 2H), 4,10-4,15 (m,
1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 4,65-4,80
(m, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[MS: 381,25 (M+1)].
El compuesto 6 se preparó (Esquema 4) tal como se
ha indicado anteriormente para la síntesis del compuesto 3 en el
Ejemplo 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (t,
3H), 1,95 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,45
(m, 1H), 3,46 (M, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,32 (m, 2H),
5,45 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,78 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 8,18
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 7 se preparó tal como se ha indicado
en el Ejemplo 1 sustituyendo metilamina por etilamina: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,75-1,85 (m, 1H),
2,10-2,25 (m, 1H), 2,8 (s, 3H),
3,60-3,70 (m, 2H), 3,70-3,80 (m,
2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,00-4,05
(m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H),
4,50-4,55 (m, 2H), 5,7 (d, 1H),
6,5-6,5 (m, 1H), 7,9
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 8 se preparó tal como se ha indicado
en el Ejemplo 1 sustituyendo n-propilamina por
etilamina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H),
1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m,
1H), 2,20-3,20 (t, 2H), 3,60-3,70
(m, 2H), 3,70-4,00 (m, 4H),
4,05-4,10 (m, 1H), 4,10-4,15 (m,
1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 5,75 (d, 1H),
6,50-6,60 (m, 1H), 7,95
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 9 se preparó tal como se indica en
el Ejemplo 1 sustituyendo n-butilamina por
etilamina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,80 (t, 3H),
1,15-1,40 (m, 4H), 1,90-2,00 (m,
1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,70-3,90
(m, 5H), 4,00-4,05 (m, 1H),
4,20-4,25 (m, 1H), 4,60-4,65 (m,
1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,80 (d,
1H), 6,2 (bs, 2H), 7,95
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 10 se preparó tal como se describe
en el Ejemplo 1 sustituyendo bencilamina por etilamina: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,80-1,90 (m, 1H),
2,15-2,25 (m, 1H), 3,60-3,70 (m,
2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90 (q, 2H),
4,05-4,10 (m, 1H), 4,20-4,30 (m,
1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,60-4,70
(m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,80 (d, 1H),
6,05-6,10 (m, 1H), 6,15-6,20 (m,
1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 7,15-7,30
(m, 5H), 7,95 (s, 1H).
El compuesto 11 se preparó tal como se indica en
el Ejemplo 1 sustituyendo isopropilamina por etilamina [(MS: 395,30
(M+1)].
El compuesto 12 se preparó tal como se indica en
el Ejemplo 1, sustituyendo alilamina por etilamina [(MS: 393,7
(M+1)].
El compuesto 13 se preparó tal como se indica en
el Ejemplo 1 sustituyendo propargilamina por etilamina [MS: 391,37
(M+1)].
Se añadieron 3 ml de solución 0,5 M de metóxido
sódico en metanol a una solución de compuesto 4 en 1 ml de metanol
seco. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30
minutos. La TLC (MeOH al 5%:DCM al 95%) mostró que la reacción se
había completado. La mezcla de reacción se refrescó y se enfrió
rápidamente con unas cuantas gotas de ácido acético glacial y el
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se
analizó mediante espectrometría de masas [MS: 368,2 (M+1) y 390,2
(M+23)].
Se cultivaron células DDT (línea celular de
músculo liso de vaso deferente de ratón) como monocapas en placas de
Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que
contenía 2,5 \mug ml^{-1} de anfotericina B, 100 U ml^{-1} de
penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de sulfato de estreptomicina y suero
fetal bovino al 5% en una atmósfera humidificada de 95% aire y 5%
CO_{2}. Las células se subcultivaron dos veces cada semana
mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS)
sin los cationes divalentes y que contenía EDTA 1 M. A
continuación, las células se introdujeron en un medio de cultivo a
una densidad de 1,2 x 10^{5} células por placa y se realizaron
experimentos 4 días después, aproximadamente 1 día antes de la
confluencia.
Las células unidas se lavaron dos veces con HBSS
(2 x 10 ml), se separaron de la placa por raspado con ayuda de un
cepillo en 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, a
4ºC y la suspensión se homogeneizó durante 10 segundos. A
continuación, la suspensión se centrifugó a 27.000 x g durante 10
minutos. El pellet se resuspendió en tampón de homogeneización con
vórtex y se centrifugó tal como se ha indicado anteriormente. El
pellet final se resuspendió en 1 volumen de tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía MgCl_{2} 5 mM
para los ensayos de A_{1} AdoR. Para el ensayo de unión
[^{35}S]GTP\gammaS, el pellet final se resuspendió en
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía MgCl_{2} 5
mM, NaCl 100 mM y ditiotreitol 1 mM. Esta suspensión de membranas se
introdujo seguidamente en nitrógeno líquido durante 10 minutos, se
descongeló y se utilizó para los ensayos. El contenido de proteínas
se determinó con un kit de ensayo Bradford^{TM} utilizando
albúmina de suero bovino como estándar.
Se prepararon muestras de striatum de
cerdo mediante homogeneización en tampón Tris 50 mM (5x volumen de
masa de tejido, pH=7,4). Tras centrifugación a 19.000 rpm
durante 25 minutos a 4ºC, se descartó el sobrenadante y se repitió
el procedimiento dos veces. Los compuestos de la presente invención
se sometieron a ensayo con el fin de determinar su afinidad con el
receptor A_{1} en una prueba preparativa de membrana de
striatum de cerdo o de membranas de DDT_{1}. En resumen,
se trataron 0,2 mg de membranas estriadas de cerdo o membranas de
células DDT_{1} con adenosina desaminasa y tampón Tris 50 mM
(pH=7,4) y posteriormente se mezclaron. A las membranas de cerdo se
añadieron 2 \mul de dilución seriada de solución madre en DMSO de
los compuestos de la presente invención a concentraciones
comprendidas entre 100 \muM y 10 nM. El control recibió 2 \mul
de DMSO solo, después se añadieron el antagonista
[^{3}H]-8-ciclopentilxantina (CPX)
para el striatum de cerdo o el agonista
[^{3}H]-2-cloro-6-ciclopentiladenosina
(CCPA) para las membranas de DDT_{1} en tampón Tris (50 mM, pH de
7,4), con el fin de alcanzar una concentración final de 2 nM. Tras
incubación a 23ºC durante 2 horas, la solución se filtró utilizando
un recolector de membranas aplicando lavados múltiples a las
membranas (3x). Los discos de filtro se contaron en cóctel de
centelleo, determinando la cantidad de desplazamiento del CPX
tritiado debido a los compuestos de unión competitiva de la
presente invención. Se utilizó una curva de más de 5 puntos para
generar los Ki y el número de experimentos se indica a continuación
en la columna marcada en la Tabla 1.
| Nº de compuesto | Ki-membrana de células DDT_{1} | Ki-striatum de cerdo |
| 5 | 171 nM | 137 nM |
| 7 | - | 799 nM |
| 8 | - | 1.040 nM |
| 9 | - | 2.840 nM |
| 10 | - | 7.470 nM |
Se determinó la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS estimulada por agonista A_{1}
mediante una modificación del procedimiento descrito por Giersehik
et al. (1991) y Lorenzen et al. (1993). Se incubó
proteína de membrana (30-50 \mug) en un volumen
de 0,1 ml que contenía tampón Tris-HCl 50 mM, pH
7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades
m^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10
mM, [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM con o sin adición de
concentraciones variables de CPA durante 90 minutos a 30ºC. Se
determinó la unión no específica mediante la adición de
GTP\gammaS 10 \muM. La unión estimulada por agonista se
determinó como la diferencia entre la unión total en presencia de
CPA y los niveles basales de unión determinados en ausencia de CPA.
Informaciones anteriores han mostrado que la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS estimulada por agonista dependía de la
presencia de GDP (Gierschik et al. 1991; Lorenzen et
al. 1993; Traynor & Nahorski 1995). En experimentos
preliminares se encontró que GDP 10 \muM proporcionaba la
estimulación óptima de la unión de [^{35}S]GTP\gammaS
dependiente de CPA y por lo tanto se utilizó esta concentración en
todos los estudios. En experimentos de saturación, se incubó
[^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM con GTP\gammaS 0,5 a 1.000
nM. Al final de la incubación se filtró cada suspensión y la
radioactividad retenida se determinó tal como se ha indicado
anteriormente. Los resultados se presentan normalizados respecto al
agonista total
N-6-ciclopentiladenosina, CPA.
| Compuesto nº | GTP\gammaS |
| CPA | 100% |
| 5 | 89% |
| 11 | 68% |
| 12 | 77% |
| 13 | 95% |
Se llevó a cabo un ensayo de centelleo por
proximidad (SPA) utilizando anticuerpos de conejo dirigidos a AMPc
añadiendo un trazador de adenosina ácido fosfórico
3',5'-cíclico
2'-O-succinil-3-[^{125}I]yodotirosina
metil éster y fluoromicrosferas que contenían anticuerpos
anti-conejo específicos, tal como describen
Amersham Pharmacia Biotech (ensayos de comunicación celular
Biotrak). En resumen, se cultivaron células DDT_{1} en placas de
microtitración de 96 pocillos de fondo transparente con pocillos
opacos a concentraciones comprendidas entre 10^{4} y 10^{6}
células por pocillo en 40 \mul de HBSS a 37ºC (5% CO_{2} y
humedad del 95%). Los agonistas A_{1} parciales o totales (5
\mul) de la presente invención se incubaron a diversas
concentraciones con las células DDT_{1} en presencia de roliprám
(50 \muM) y forscolina 5 \muM durante 10 minutos a 37ºC. Las
células se lisaron inmediatamente mediante tratamiento con 5 \mul
de bromuro de dodeciltrimetilamonio al 10%, seguido de agitación
utilizando un agitador para microplacas. Tras la incubación de la
placa durante 5 minutos, se añadió a cada pocillo una solución de
inmunorreactivo (150 \mul que contenía volúmenes iguales de
trazador, antisuero y fluorosferas SPA), seguido del sellado de la
placa. Tras 15 a 20 horas a 23ºC, se determinó la cantidad de
[^{125}I]AMPc unido a las fluoromiscrosferas mediante
contaje en un contador de centelleo de placas de microtitración
durante 2 minutos. La comparación de los contajes con las curvas
estándar generadas para el AMPc utilizando un protocolo similar
proporcionó el AMPc presente tras la lisis celular. Los resultados
se presentan normalizados respecto al agonista total
N-6-ciclopentiladenosina, CPA. De
esta manera, el agonista total CPA redujo la generación de AMPc
inducida por forscolina hasta los niveles basales.
| Compuesto nº | AMPc |
| CPA | 100% |
| 11 | 37% |
| 12 | 42% |
| 13 | 41% |
Claims (25)
1. Compuesto que presenta la fórmula:
en la que X^{1}=O ó
NR^{7};
R^{1} es
oxolán-3-il, que también se denomina
tetrahidrofurano-3-il;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno individualmente, de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan, cada uno individualmente, de entre el grupo que consta
de alquilo C_{1-15}, y
R^{6} y R^{7} se seleccionan, cada uno
individualmente, de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15} y alquinilo C_{2-15},
en los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que
consta de arilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada uno
independientemente, de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-15};
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15} y alquinilo C_{2-15},
en los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno individualmente, de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-10};
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-15} y alquinilo C_{2-15},
en los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6};
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-15} y alquinilo C_{2-15},
en los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en la
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6};
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, en
los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' se
seleccionan independientemente de entre el grupo que consta de
alquilo C_{1-3};
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, en
los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre el grupo que consta de hidrógeno,
-(CO)-R', -(CO)-R'' y
-(CO)-R''', en los que R', R'' y R''' son, cada
uno, metilo;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, en
los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno;
R^{7} se selecciona de entre el grupo que
consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, en
los que el sustituyente alquilo se sustituye con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo
que consta de arilo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} está sustituido con alquilo
C_{1-6} con 1 sustituyente seleccionado de entre
el grupo que consta de arilo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} está alquilo C_{1-4}
sustituido con fenilo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} es alquenilo
C_{2-4}.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} es alquenilo
C_{2-3}.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} es alquinilo
C_{2-4}.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
X^{1}=NR^{7};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son,
cada uno, hidrógeno; y
R^{7} es alquinilo
C_{2-3}.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consta de:
2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino)-8-(prop-2-enilamino)purín-9-il)}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino)-8-(prop-2-inilamino)purín-9-il)}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
y
2-{6-[((3R)oxolán-3-il)amino)-8-(bencilamino)purín-9-il)}(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
16. Compuesto según la reivindicación 1 para uso
terapéutico.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el uso terapéutico consiste en modificar la actividad cardíaca
en un mamífero que experimenta un trastorno cardíaco eléctrico que
puede ser tratado mediante la estimulación de un receptor A_{1}
de adenosina.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el uso terapéutico consiste en la función de los adipocitos en
un mamífero mediante la estimulación de un receptor A_{1} de
adenosina.
19. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el uso terapéutico consiste en restaurar la sensibilidad y
eficacia de la insulina en un mamífero mediante la estimulación de
un receptor A_{1} de adenosina.
20. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el uso terapéutico consiste en proporcionar a un mamífero
neuroprotección del sistema nervioso central mediante la
estimulación de un receptor A_{1} de adenosina.
21. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el uso terapéutico consiste en proporcionar a un mamífero
protección de los cardiomiocitos frente a isquemia mediante la
estimulación de un receptor A_{1} de adenosina.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, en el que la cantidad terapéuticamente
efectiva de dicho compuesto se encuentra comprendida entre 0,01 y
100 mg/kg de peso del mamífero.
23. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 1 y uno o más excipientes
farmacéuticos.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en el que la composición farmacéutica se
encuentra en forma de solución.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que la composición farmacéutica se
encuentra en forma de tableta.
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