NO323138B1 - N<O>6</O>-heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater og farmasoytiske sammensetninger omfattende samme. - Google Patents
N<O>6</O>-heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater og farmasoytiske sammensetninger omfattende samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323138B1 NO323138B1 NO20022573A NO20022573A NO323138B1 NO 323138 B1 NO323138 B1 NO 323138B1 NO 20022573 A NO20022573 A NO 20022573A NO 20022573 A NO20022573 A NO 20022573A NO 323138 B1 NO323138 B1 NO 323138B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- compound according
- alkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 oxolan-3-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003919 adipocyte function Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- DZQNHLWDANVRLC-ZGOQAQPGSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1NCC=C DZQNHLWDANVRLC-ZGOQAQPGSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 43
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 15
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 6
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 6
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 3
- OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1 OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[5,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2CC GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- LIQKFKLCCLIPHV-ZGOQAQPGSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]-8-(prop-2-ynylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1NCC#C LIQKFKLCCLIPHV-ZGOQAQPGSA-N 0.000 description 2
- OLFKQTPSBLECBB-ZGOQAQPGSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]-8-(propan-2-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(NC(C)C)=NC2=C1N[C@@H]1CCOC1 OLFKQTPSBLECBB-ZGOQAQPGSA-N 0.000 description 2
- PAQCXJMAPZRQPC-BAYCTPFLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[8-(methylamino)-6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(NC)=NC2=C1N[C@@H]1CCOC1 PAQCXJMAPZRQPC-BAYCTPFLSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC1 DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- BPPJDUPAHNSENM-YQBTWGSQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-6-chloro-8h-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(N)(Cl)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BPPJDUPAHNSENM-YQBTWGSQSA-N 0.000 description 1
- KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-anilinopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC2=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CN=C2N1[C@]1(C(C)C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 1
- XNIDFKYODVHMCD-CDUMDVBJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[8-(benzylamino)-6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1NCC1=CC=CC=C1 XNIDFKYODVHMCD-CDUMDVBJSA-N 0.000 description 1
- ACQYXEQQLQUKCY-NENBDWHOSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[8-(ethylamino)-6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(NCC)=NC2=C1N[C@@H]1CCOC1 ACQYXEQQLQUKCY-NENBDWHOSA-N 0.000 description 1
- OOEMZCZWZXHBKW-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[(2-methylphenyl)methylamino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OOEMZCZWZXHBKW-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- GGJSFMZSKKSAGE-BAYCTPFLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[8-methoxy-6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(OC)=NC2=C1N[C@@H]1CCOC1 GGJSFMZSKKSAGE-BAYCTPFLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N Guanylurea Chemical group NC(=N)NC(N)=O SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010267 cellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MLJSPCZDNJCCLR-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(iodoamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NI)CC1=CC=C(O)C=C1 MLJSPCZDNJCCLR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229950004191 metrifudil Drugs 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår N<*->heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivaterog farmasøytiske sammensetninger omfattende samme. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er selektive, delvise eller fulle adenosin-Ai-reseptoragonister, og er som sådan anvendelige for å modifisere hjerteaktivitet, modifisere adipocyttfunksjon, behandle sentralnervesystemforstyrrelser og behandle diabetiske forstyrrelser og fedme hos pattedyr, særlig hos mennesker.
Det er minst to undertyper adenosinreseptorer i hjertet: A] og A2A. Hver undertype på-virker forskjellige fysiologiske funksjoner. Ai-adenosinreseptoren formidler to forskjellige fysiologiske responser. Inhibering av de kardiostimulerende effektene til katekol-amin formidles via inhiberingen av adenylatcyklase, mens de direkte effektene for å sette ned hastigheten på hjertet (HR) eller forlenge impulspropageringen gjennom AV-noden er for en stor del på grunn av aktivering av Ika<jo- [B. Lerman og L. Balardinelli Circulation, vol. 83 (1991), s. 1499-1509 og J. C. Shryock og L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) s. 2-10]. Både anti-p-adrenergisk virkning og direkte under-trykkende effekter av SA- og AV-nodal funksjon formidles ved Ai-reseptoren; det er ingen rolle for A2A*reseptoren i denne responsen til adenosin. A2A-reseptorene formidler hjertevasodilatasjon forårsaket av adenosin. Stimulering av Ai-adenosinreseptor følgelig forkorter varigheten og reduserer amplituden til virkningspotensialet til AV-nodale celler, og således forlenger refraksjonsperioden til den AV-nodale cellen. Konse-kvensen av disse effektene er å begrense antallet impulser utført av arterien til ven-triklene. Dette danner basis for den kliniske anvendelsen for A|-reseptoragonister for behandling av supraventrikulær takykardi, som inkluderer terminering av nodal innadgående takykardi, og kontroll av ventrikulær hastighet i løpet av atrial fibrillering og flimmer.
En klinisk anvendelse av Ai-agonister er derfor ved behandling av akutte og kroniske forstyrrelser i hjerterytme, særlig de sykdommer som kjennetegnes ved rask hjerte-hastighet hvor hastigheten drives av abnormaliteter i sinoatrial, atria og AV-nodalt vev. Slike forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, atrial fibrillering, supraventrikulær takykardi og atrial flimmer. Eksponering for Aj-agonister forårsaker en reduksjon i hjertehastigheten og en regularisering av abnormal rytme som dermed forbedrer den kardiovaskulære funksjon.
Ai-agonister, gjennom deres evne til å inhibere effektene av katekolaminer, reduserer cellulær cAMP og bør således ha fordelaktige effekter ved hjertesvikt hvor økt sympa-tisk tone øker cellulære cAMP-nivåer. Sist nevnte har vist seg å være assosiert med økt sannsynlighet for ventrikulære arytmier og plutselig død. Alle konseptene ovenfor er diskutert i oversikter angående effektene av adenosin på hjerteelektrofysiologi [se B. Lerman og L. Balardinelli Circulation, vol. 83 (1991), s. 1499-1509 og J. C. Shryock og L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) s. 2-10].
Et kontroversielt område innenfor feltet Ai-adenosinagonisme er at fordelen ved pre-kondisjonering av hjertet før iskemi kan være på grunn av binding av adenosin til Ai-reseptoren. Bevis for denne hypotesen kommer fra en kanin-iskemimodell hvori 2-klor-N6-syklopentyladenosin (CCPA) og R-PIA ble administrert før iskemi som ga beskyt-telse med hensyn til infarktstørrelse (J. D. Thornton et al. Circulation, Vol. 85 (1992), 659-665). Ai-agonister som resultat av deres inhiberende virkning på syklisk AMP-generering, har antilipolytiske effekter i adipocytter som fører til en redusert frigivelse av ikke-forestrede fettsyrer (NEFA) [E. A. van Schaick et al., J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997), s. 673-694 og P. Strong Clinical Science, Vol. 84
(1993), s. 663-669]. Ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) er kjennetegnet ved en insulinresistens som resulterer i hyperglykemi. Faktorer som bidrar til den obser-verte hyperglykemien, er mangel på normalt glukoseopptak og aktivering av skjelett-muskelglykogensyntase (GS). Hevede nivåer av NEFA har vist seg å inhibere insulinstimulert glukoseopptak og glykogensyntese [D. Thiebaud et al., Metab. Clin. Exp., Vol. 31 (1982), s. 1128-1136 og G. Boden et al., J. Clin. Invest., Vol. 93 (1994), s. 2438-2446]. Hypotesen vedrørende en glukosefettsyresykel er blitt foreslått av P. J. Randle så tidlig som i 1963 [P. J. Randle et al., Lancet (1963), s. 785-789]. Et prinsipp ved denne syntesen er at begrensing av tilførsel av fettsyrer til de perifere vevene bør fremme karbohydratutnyttelse [P. Strong et al., Clinical Science, Vol. 84 (1993), s. 663-669).
Fordel ved en Ai-agonist ved sentralnervesystemforstyrrelser har blitt gjennomgått og innholdet er inkludert heri med referanse [L. J. S. Knutsen og T. F. Murray In Puriner-gic Approaches in Eksperimental Therapeutics, Eds. K. A. Jacobson og M. F. Jarvis
(1997), Wiley-Liss, N. Y., s. 423-470]. Kort fortalt, basert på eksperimentmodeller vedrørende epilepsi, har en blandet A2A:Ai-agonist, metrifudil, vist seg å være et potent antikonvulsant middel ovenfor slag indusert ved den inverse benzodiazepinagonisten metyl-6,7-dimetoksy-4-etyl-beta-karbolin-3-karboksylat [DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Farmacol. (1993), Vol. 224, s. 221-228]. I en annen studie ved anvendelse av CGS 21680, en A2A-agonist, ble det konkludert at den antikonvulsante aktiviteten var knyttet til aktivering av Ai-reseptoren [G. Zhang et al., Eur. J. Pharmacol., Vol. 255 (1994), s. 239-243]. Videre har Aj-adenosinselektive agonister vist seg å ha antikonvulsant aktivitet i DMCM-modellen (L. J. S. Knutsen In Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli og A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, s. 479-487). Et annet område hvor en Ai-adenosinagonist har en fordel er i dyremodeller av forhjerneiskemi som ble demonstrert av Knutsen et al. [J. Med. Chem., Vol. 42 (1999), s. 3463-3477]. Fordelen ved neurobeskyttelse antas å være delvis på grunn av inhibering av frigivelse av eksitatoriske aminosyrer (ibid.).
Det er et antall fulle Ai-agonister beskrevet i litteraturen. Imidlertid er agonistene beskrevet generelt i former som ikke er anvendelige for pattedyrkroppen. Fordi anvendelige fonner av Ai-agonister ikke alltid er stabile, løselige eller de kan ha andre egen-skaper som gjør deres inkorporering til terapeutiske doseringsformer vanskelig, er det ofte nødvendig å identifisere sammensetninger som enklere inkorporeres i terapeutiske doseringsformer for å tilveiebringe en ønsket terapeutisk effekt. I tillegg mislykkes disse agonistene som anvendelige terapeutiske midler på grunn av bivirkninger forårsaket av ikke-selektiv stimulering av Ai-adenosinreseptoren i at biologisk tilgjengelig vev og desensitivisering av den ønskede responsen som forhindrer deres anvendelse som kroniske midler. Derfor er der et behov for spesifikke og selektive Ai-agonister, forløpere og/eller prodrug som omdannes i kroppen til anvendelige terapeutiske sammensetninger.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivat-sammensetninger som er nødvendige som delvise eller fulle adenosin-Ai-reseptor-agonister.
I en utførelsesform inkluderer foreliggende oppfinnelse heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater som har formelen:
I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst én sammensetning ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytiske eksipienser.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer en klasse heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater som har formelen:
hvori
X<1> =0, Seller NR<7>;
R<1> er oksolan-3-yl som også navngis tetrahydrofuran-3-yl;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<*> og R<5> er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R<*>,
-(CO)-R" og -(CO)-R,<M>, hvori R', R" og R'" hver er individuelt utvalgt fra gruppen som består av Ci-is-alkyl; og
R<6> og R<7> er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Cms-alkyl, C2-i5-alkenyl og C2-]5-alkynyl, hvori alkylsubstituenten er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl.
I mer foretrukne forbindelser er X<1> = NR<7>; R<2> er hydrogen; R<3>, R<4> og R<5> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R<*>, ~(CO)-R" eller -(CO)-R"\ hvori R', R" og R"' er uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci^-alkyl, og foretrukket metyl; R<6> er valgt fra gruppen som består av Ci-3-alkyl og hydrogen med hydrogen som foretrukket; R<7> er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^-alkyl, C2-6-alkenyl og C2^-alkynyl, hvori alkyl-, alkenyl- og alkynylsubstituentene er eventuelt substituert med 1 substituent uavhengig valgt fra gruppen som består av aryl.
I en annen foretrukket gruppe av forbindelser er X<1> = NR<7>; R<2> er hydrogen; R<3>, R<4>, R5 og R6 er hver hydrogen; og R7 er Ci^-alkyl, hvori alkyl er eventuelt substituert med 1 substituent utvalgt fra gruppen som består av alkyl eller aryl, hvori den eventuelle aryl-substituenten er ytterligere eventuelt substituert med halo, alkyl og CF3. Mer foretrukket er R<7> Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med fenyl.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser er X<1> = NR7; er R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R6 hver hydrogen; og R<7> er d^-alkenyl som eventuelt er substituert med 1 substituent utvalgt fra gruppen som består av alkyl og aryl. Mer foretrukket er R<7> C2-3-alkenyl.
I en ytterligere foretrukket klasse av forbindelser er X<1> = NR<7>; er R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6 >hver hydrogen; og R<7> er C2-4-alkynyl som eventuelt er substituert med 1 substituent utvalgt fra gruppen som består av alkyl eller aryl. Mer foretrukket er R<7> C2-3-alkynyl.
Mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-[(metyletyl)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksoIan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purm-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-ynylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-t((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(etylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksy-metyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(propylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(butyl^ metyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-[benzylamino]purin-9-yl}(4S,2Rs3R,5R)-5-hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol;
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(metylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-hydroksy-metyl)oksolan-3,4-diol; og
(5-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(etylamino)purin-9-yl}(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyU oksyoksolan-2-yl)metylacetat.
"Aryl", alene eller i kombinasjon, betyr fenyl eller naftyl eventuelt karbosyklisk sammensmeltet med et sykloalkyl med foretrukket 5-7, mer foretrukket 5-6, ring-
medlemmer og/eller eventuelt substituert med 1 til 3 grupper eller substituenter av halo, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryl-oksy, amino, eventuelt mono- eller disubstituert med alkyl-, aryl- eller heteroarylgrupper, amidino, urea eventuelt substituert med alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller hetero-syktylgrupper, aminosulfonyl eventuelt N-mono- eller N,N-disubstituert med alkyl-, aryl- eller heteroarylgrupper, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroaryl-sulfonylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino eller lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i skjema 1-4 nedenfor. Forbindelsene som har generell formel IV, kan fremstilles ved reaksjon med den korresponderende, primære aminoforbindelse, R'NH2, ved oppvarming med kommersielt tilgjengelig 6-kloradenosin i et passende løsningsmiddel (for eksempel n-butanol, di-metylformamid og etanol). Den primære aminoforbindelse, R,NH2, er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som tidligere beskrevet i US-patent nr. 5 7S9 416, hvor denne beskrivelsen er innbefattet heri med referanse. Prodrugestere ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av alle kjente fremgangsmåter for ester-dannelse som er inkludert med referanse (se Jerry March Organic synthesis and Richard Larock - Methods of Organic Synthesis), og mer foretrukket slik det er angitt i foreliggende søknad.
Nøkkelintermediatforbindelse III kan fremstilles ved direkte klorering av 2',3',5-tri-O-acetyl-N^-substituert adenosin (II). Forbindelse II kan oppnås ved å substituere 6-klorpurinribosid med et amin (Fleysher, M. H. J. Med. Chem. 1972,15, 187-191), fulgt av acetylering av det dannede N<*->substituerte adenosinet (forbindelse I). Nukleofil erstatning av kloratomet i forbindelse III med forskjellige alkylaminer resulterer i dannelse av C-8-substituerte forbindelser med simultan deacetylering som gir forbindelse TV (Harlof Roelen et al., J. Med. Chem., 1996,39,1463-1471).
Forbindelser med generell struktur V kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelse m eller forbindelse I (skjema 1) med natriumaryloksid, alkoksid, aryltiolat eller alkyl-tiolat i alkohol eller DMF ved romtemperatur eller refluksbetingelser (G. Buenger og V. Nair, Synthesis, 1990, s. 962-966).
Fremstilling av forbindelse 2 er blitt tidligere beskrevet i US-patent nr. 5 789 416. Forbindelse 4 kan oppnås ved direkte klorering av forbindelse 3 som fremstilles ved acetylering av forbindelse 2. Nukleofil erstatning av kloratomet med etylamin resulterer i dannelsen av forbindelse 5.
Forbindelse 6 kan oppnås ved direkte acetylering av forbindelse 5 (skjema 4).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også prodrug av Ai-agonistsammensetninger ifølge oppfinnelsen. Et prodrug er et legemiddel som er blitt kjemisk modifisert og kan være biologisk ikke-aktivt ved dets virkningssete, men vil bli nedbrutt eller modifisert ved én eller flere enzymatiske eller in vzvo-prosesser til den bioaktive formen. Prodrug ifølge oppfinnelsen bør ha en forskjellig farmakokinetisk profil i forhold til morforbindelsen som muliggjør forbedret absorpsjon over mukosal epitelium, bedre saltdannelse og/eller løselighet og forbedret systemisk stabilitet. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foretrukket modifiseres ved én eller flere hydroksylgrupper for å danne prodrug. Modifiser-ingene kan være (1) ester eller karbamatderivater som kan spalte ved esteraser eller lipaser, for eksempel; (2) peptider som kan være spesifikke eller ikke-spesifikke prote-inaser; eller (3) derivater som akkumuleres ved virkningssetet gjennom membranselek-sjon eller en prodrugform eller modifisert prodrugform eller en hvilken som helst kombinasjon av (1) til (3) ovenfor.
Hvis en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe kan det korresponderende syreaddisjonssaltet fremstilles. Syreaddisjonssalter av forbindelser fremstilles på standard måte i et egnet løsemiddel fra morforbindelsen og et overskudd syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, ravsyre eller metansulfonsyre. Hydrokloridsaltformen er særlig anvendelig. Hvis en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder en sur gruppe, kan de korresponderende, kationiske saltene fremstilles. Typisk blir morforbindelsen behandlet med overskudd av et alkalisk middel, slik som hydroksid, karbonat eller alkoksid, som inneholder et passende kation. Kationer, slike som Na<+>, K<+>, Ca<+2> og NH4<+>, er eksempler på kationer til stede i farma-søytisk akseptable salter. Visse forbindelser danner innersalter eller zwitterioner som også kan være akseptable.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for å behandle et antall pattedyr-forstyrrelser og foretrukket humane forstyrrelser som er formidlet av en Ai-adenosinreseptor. For eksempel er sammensetningene ifølge oppfinnelsen anvendelige for å modifisere hjerteaktivitet hos pattedyr som har koronar elektrisk forstyrrelse som kan behandles ved å stimulere en Ai-adenosinreseptor. Eksempler på koronare, elektriske forstyrrelser som kan behandles ved sanimensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer supraventrikulær takykardi, atrial fibrillering, atrial flimmer og AV-nodal innadgående takykardi. Videre kan oralt aktive Ai-agonister ifølge oppfinnelsen som viser en svært god sikkerhetsprofil ved behandling av supraventrikulære arytmier, også anvendes som et profylaktisk middel for de med høy risiko for myokardisk iskemi.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for å modifisere adipocyttfunksjon ved å stimulere en Aj-adenosinreseptor som fører til redusert frigivelse av NEFA og økt frigivelse av leptin. Sykdomstilstander relatert til adipocyttfunksjon som kan modifiseres ved anvendelse av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer diabetes og fedme.
I skjelettmuskelceller formidler Ai-AdoR-agonister en synergistisk stimulering av glukoseopptak og transport av insulin (Vergauwen, L. et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 974-81; Challiss, R.A. et al., Eur. J. Pharacol, 1992,226,121-8). En annen terapeutisk anvendelse av sammensetninger ifølge oppfinnelsen er mer effektiv regulering av glukose og en reduksjon av sirkulasjonsnivåer av insulin hos pasienter som har diabetes.
Ai-reseptoragonisten, R-PIA, har vist seg å øke leptinfrigivelse fra hvite adipocytter og augment insulinstimulert leptinproduksjon (M. Ozeck Master's Thesis Univ. of Florida 1999 med L. Belardinelli). Det har vist seg at katekolaminer inhiberer produksjon av leptin fra adipocytter ved aktivering av p-adrenergiske reseptorer. Anti-P-adrenergiske effekter av Aj-agonister på adipocytter antas å spille en rolle ved økt frigivelse av leptin. Den funksjonelle rollen til leptin er flerfacetert som inkluderer redusert appetitt, stimulert energianvendelse og økt fertilitet.
Sammensettingene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å tilveiebringe sentral-nervesystemneurobeskyttelse ved stimulering av en Ai-adenosinreseptor. Sentralnervesystemforstyrrelser som kan behandles ved anvendelse av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer epilepsi og slag.
I nyren er det vist seg at stimulering av Ai-AdoR fremmer natriumretensjon, fremmer utbytting av natrium i urin for kalium og reduserer glomerulær filtreringshastighet idet natriumutskillelse øker (Gellai, M. et al., JPET, 1998,286,1191-6; Wilcox, C. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1999,10, 714-720). Det antas at disse responsene fremkommer ved kronisk lokal produksjon av adenosin. Det vil si at i nyren er det en tonisk effekt av adenosin for stimulering av Ai-AdoR. En annen klinisk anvendelse av sammensetninger ifølge oppfinnelsen er derfor selektiv antagonisme av Ai-AdoR i nyren for å inhibere natriumretensjon, inhibere utbytting av natrium for kalium, og opprettholde nyre-glomerulær filtreringshastighet når natriumutskillelse heves for å gi en kaliumfattig diuretisk forbindelse som opprettholder renal funksjon.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er ytterligere anvendelige for å tilveiebringe kardiomyocyttbeskyttelse fra iskemiske hendelser ved å stimulere en Ai-adenosinreseptor. Iskemiske hendelser som behandles ved anvendelse av sammensetninger ifølge oppfinnelsen, inkluderer stabil angina, ustabil angina, hjertetransplantat og myokardisk infarkt.
Et viktig aspekt ved forbindelser ifølge oppfinnelsen er at hver forbindelse har en iboende effektivitet tilknyttet seg (for diskusjon se T. P. Kenakin Stimulus Response Mechanisms. In Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, Ed. Kenakin, T. P. New York: Raven Press, s. 39-68). Den iboende effektiviteten er ikke definert ved dens affinitet for reseptoren, men den er definert som den kvantitative effekten til forbindelsen for å aktivere et gitt effektorsystem (for eksempel cAMP-produksjon) i en gitt celletype. Den iboende effekten for en gitt forbindelse kan variere fra celletype til celletype og/eller fra effektorsystem til effektorsystem. Når en forbindelse har en iboende effekt lavere enn en full agonist (det vil si submaksimal), da blir agonisten kalt en delvis agonist. Således er en delvis agonist et molekyl som bindes til en reseptor og gir en respons som er mindre enn for en full agonist (submaksimal), men også konkurrerende antagoniserer responsen(e)som fremkommer ved en full agonist. Den toniske virk-ningen til adenosin med hensyn til nyrefunksjon, er et hovedeksempel hvor en delvis Ai-agonist antas å virke som antagonist (for eksempel adenosin). Den toniske virk-ningen til adenosin med hensyn til nyrefunksjon, er et hovedeksempel hvor en delvis Ai-agonist forventes å oppføre seg som en antagonist. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen antas å ha terapeutiske anvendelige affiniteter for adenosin Ai-reseptoren og de vil ha et antall iboende effektiviteter fra full agonist til delvis agonist. Det vil si noen forbindelser kan være uten effekt med hensyn til et gitt effektorsystem i en gitt celletype, men være en full agonist i en annen celletype og/eller effektorsystem. Grunnen for denne variable, farmakologiske oppførselen skyldes størrelsen på reseptorreserveren for Ai-adenosinreseptoren i en gitt celletype (for eksempel AV-nodale celler vs. adipocytter) og for en gitt respons. Reseptorreserven (ledig reseptorkapasitet) er totalt antallet reseptorer minus fraksjonen av reseptorer som kreves for å indusere den maksimale responsen ved anvendelse av en full agonist (L. E. Limbird, Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and Methods, Kluwer Acad. Pub., 1996, Boston, Mass). Derfor kan agonisten være en full agonist ved å frembringe en respons, og en delvis agonist for å frembringe en annen agonist i et annet vev eller celler og fremdeles være en antagonist eller mangle aktivitet ovenfor en tredje respons i et annet vev eller celle. Som en konsekvens av dette vil en delvis agonist merket til et utvalgt mål, trolig forårsake færre bivirkninger enn en full agonist. Som en konsekvens av dette frembringer en full agonist alle effektene formidlet ved den respektive reseptoren, mens dette er ikke nødvendig i tilfellet en delvis agonist. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen basert på deres affinitet for Ai-reseptoren og deres potens og selektivitet for å frembringe Ai-reseptorformidlede responser, har potensialet for terapeutisk intervensjon i multiple sykdomstilstander som beskrevet ovenfor.
Delvise Ai-agonister kan ha en ytterligere fordel ved kronisk behandling på grunn av at de er mindre tilbøyelige til å indusere desensitivisering av Aj-reseptoren (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, vol. 20 (1999), s. 279-286) og å forårsake bivirkninger. Kronisk administrering av en full agonist (R-N6-fenylisopropyladenosin, R-PIA) i 7 dager fører til en desensitivisering av Aj-reseptoren når det gjelder dromotropisk respons hos hamster (bemerk: en økning i reseptortall ble observert - D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995), s. 1024-1035). Ai-agonistindusert inhiberingseffekt på produksjon av cAMP ved adenylatsyklase i adipocytter har vist seg å desensitivisere etter kronisk behandling med en Aj-agonist i tillegg (W. J. Parsons og G. L. Stiles J. Biol. Chem., Vol. 262 (1987), s. 841-847).
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, intravenøst, gjennom epidermis, bolus, nasalt, ved inhalering eller ved en annen måte kjent i litteraturen for å administrere et terapeutisk middel. Behandlingsrfemgangsmåten innbefatter administrering av en effektiv mengde av den valgte forbindelse, foretrukket dispergert i en farmasøytisk bærer. Doseringsenheten av aktiv ingrediens blir generelt utvalgt fra om-rådet 0,01 til 100 mg/kg, men vil enkelt kunne bestemmes av fagmannen avhengig av administrasjonsrute, alder og tilstand til pasienten.
Farmasøytiske sammensetninger som inkluderer forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller derivater derav, kan formuleres som løsninger eller lyofiliserte pulvere for parenteral administrasjon. Pulvere kan rekonstitusjoneres ved tilsetning av et egnet for-tynningsmiddel eller andre farmasøytisk akseptable bærere før anvendelse. Hvis de anvendes i flytende form blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretrukket inkorporert i en bufret, isoton, vandig løsning. Eksempler på egnede fortynningsmidler er normale, isotone saltvannsløsninger, standard S % dekstrose i vann og bufret natrium- eller ammoniumacetatløsning. Slike flytende formuleringer er egnet for parenteral administrasjon, men kan også anvendes for oral administrasjon. Det er ønskelig å tilsette eksipienser slike som polyvinylpyrrolidon, gelatin, hydroksycellulose, akasie, polyetylen-glykol, mannitol, natriumklorid, natriumsitrat eller en hvilken som helst annen eksipiens kjent for fagmannen til farmasøytiske sammensetninger som inkluderer forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alternativt kan de farmasøytiske forbindelsene innkapsles, tablet-teres eller fremstilles i en emulsjon eller sirup for oral administrasjon. Farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere kan tilsettes for å forbedre eller stabilisere sammensetningen, eller for å lette fremstilling av sammensetningen. Flytende bærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, glyserin, saltvann, alkoholer og vann. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfat, dihydrat, teffa alba, magnesiumstearat eller stearinsyre, talkum, pektin, akasie, agar eller gelatin. Bæreren kan også inkludere et vedvarende frigjørelsesmateriale slik som glyserolmonostearat eller glyseroldistearat, alene eller med en voks. Mengden fast bærer varierer, men vil foretrukket være mellom ca. 20 mg og ca. 1 gram pr. doseringsenhet. Farmasøytiske doseringer fremstilles ved anvendelse av vanlige teknikker, slik som maling, blanding, granulering eller sammen-pressing, hvis nødvendig, for tablettformer; eller maling, blanding eller fylling for harde gelatinkapselformer. Når en flytende bærer anvendes, vil preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. En slik flytende formulering kan administreres direkte eller fylles i en myk gelatinkapsel.
Eksemplene som følger, vil tjene til å illustrere foreliggende oppfinnelse. Eksemplene er på ingen måte ment å begrense omfanget av oppfinnelsen, men er tilveiebrakt for å vise hvordan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles og anvendes.
EKSEMPEL 1
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(etylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (Forbindelse 5)
5-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoksy-2-(acetoksy-metyl)oksolan-3yl-acetat: 2- {6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]purin-9-yl} (4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (2) ble fremstilt fra 6-klorpurinribosid som beskrevet i US-patent nr. 5 789 416, hvor beskrivelsen i denne er innbefattet med referanse. Til en løsning av forbindelse 2 (1,68 g, 5 mmol) og dimetylaminopyridin (100 mg, 0,82 mmol) i pyridin (10 ml) ble det ved 23 °C tilsatt eddiksyreanhydrid (1 ml, 10,6 mmol). Etter 3 timer ved 23 °C ble reaksjonen konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metylenklorid (100 ml), vasket med vann (3 x 20 ml) og tørket (Na2S04). Etter konsentrering i vakuum ble residuet renset med flashkromatografi (metylenklorid:metanol 20:1, fulgt av 9:1) som ga forbindelse 3.
Syntese av 5- {6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-klorpurin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-4-acetoksy-2-(acetoksymetyl)oksolan-3yl-acetat: Til en rørt løsning av forbindelse 3 (1 g, 2,16 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble det tilsatt N-klorsuksinimid (1 g, 7,5 mmol) og reaksjonen ble varmet til 55 °C i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset ved flashkromatografi (metylenklorid:metanol 100:0, fulgt av 95:5) som ga forbindelse 4.
Til en rørt løsning av forbindelse 4 (100 mg, 0,2 mmol) in dioksan (0,5 ml) ble etylamin (75 % vandig løsning, 3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 65 °C i
16 timer. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet og produktet renset ved preparativ TLC ved anvendelse av metylenklorid:metanol (95:5) som løsemiddel som ga forbindelse 5: lH NMR (CD3OD) 8 1,25 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,50-3,90 (m, 4H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,95 (s, 1H). [MS: 381,25 (M+l)]. EKSEMPEL 2
(5-{6-[((3R)oksolan-3-yl)aminol-8-(etylamino)purin-9-yl}(2R,3R,4R,5R)-3,4-di-acetyloksyoksolaa-2-yl)metylacetat (forbindelse 6)
Forbindelse 6 ble fremstilt (skjema 4) som beskrevet for syntesen av forbindelse 3 i eksempel 1 ovenfor.
'H NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,28 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,61 (d, 1 H), 5,78 (t, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
(2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)aarino]-8-(metylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 7)
Forbindelse 7 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet for metylamin:
'H NMR (CDC13) 8 1,75-1,85 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,5-6,5 (m, 1 H), 7,9 (s, 1 H):
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(propylamino)purin-9-yl}(4S,2R^R3R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 8)
Forbindelse 8 ble fremstilt som i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet for n-propylamin:
'H NMR (CDCI3) 6 0,85 (t, 3H), 1,50-1,60 (u, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,20-3,20 (t, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 4H), 4,05-4,10 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-(((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(butylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-dioI (forbindelse 9)
Forbindelse 9 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet for n-butylamin:
'H NMR (CDCI3) 8 0,80 (x, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 5H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,2 (bs, 2H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-[benzylamino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 10)
Forbindelse 10 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å anvende etylamin i stedet for benzylamin:
'H NMR (CDC13) 8 1,80-1,90 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,05-6,10 (m, 1H), 6,15-6,20 (m, 1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,95 (s, 1H).
2-{6-[((3R)oksolan-3-yI)amino]-8-[(met>'let\l)amino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 11)
Forbindelse 11 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet for isopropylamin [MS: 395,30 (M+l)].
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 12)
Forbindelse 12 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet for allylamin [MS: 393,7 (M+l)].
EKSEMPEL 3
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-ynylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 13)
Forbindelse 13 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende etylamin i stedet forpropargylamin [MS: 391,37 (M+l)].
2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-metoksypurin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksy-metyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 13)
Til en løsning av forbindelse 4 i 1 ml tørr metanol ble det tilsatt 3 ml 0,5 M løsning av natriummetoksid i metanol. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 30 min. TLC (5 % MeOH: 95 % DCM) viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og stoppet med noen dråper iseddiksyre og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i metanol og analysert med massespektrometer [MS 368,2 (M+l) og 390,2 (M+23)].
EKSEMPEL 4
Bindingsundersøkelser - DDTi-celler
Cellekultur
DDT-celler (hamster vas deferens glattmuskelcellelinje) ble dyrket som monosjikt i petri-skåler ved anvendelse av Dulbecco's modifiserte Eagle's medium (DMEM) som inneholdt 2,5 ug ml"<1> amfotericin B, 100 U ml"<1> penicillin G, 0,1 mg ml"<1 >streptomycinsulfat og 5 % fetalt bovint serum i en fuktig atmosfære med 95 % luft og 5 % CO2. Cellene ble subdyrket to ganger pr. uke ved dispergering i Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) uten divalente kationer og som inneholdt 1 mM EDTA. Cellene ble deretter sådd i dyrkningsmedium med en tetthet på 1,2 x IO<5> celler pr. plate og eksperimenter ble utført 4 dager senere ved ca. én dag prekonfluens.
Membranfremstillinger
Påfestede celler ble vasket to ganger med HBSS (2 x 10 ml), skrapet fri fra platen ved hjelp av en gummiskrape i 5 ml 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,4 ved 4 °C og suspensjonen ble homogenisert i 10 s. Suspensjonen ble deretter sentrifugert ved 27 000 x g i 10 min. Pelleten ble resuspendert i homogeniseringsbuffer ved rotering og sentrifugering som beskrevet ovenfor. De endelige pelletene ble resuspendert i 1 vol 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,4 som inneholdt 5 mM MgCfe for Ai-AdoR-undersøkelse. For [<35>S]GTPyS-bindingsundersøkelsene ble de endelige pelletene resuspendert i 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, som inneholdt 5 mM MgCl2,100 mM NaCl og 1 mM ditiotreitol. Denne membransuspensjonen ble deretter plassert i flytende nitrogen i 10 min, tint opp og anvendt for undersøkelser. Proteininnholdet ble bestemt med et Bradford™ Assay Kit ved anvendelse av bovineserumalbumin som standard.
Konkurrerende bindingsundersøkelse
Grisestriatum ble fremstilt ved homogenisering i 50 mM Tris-buffer (5 x volum vevmasse pH = 7,4). Etter sentrifugering ved 19 000 omdr./min i 25 min ved 4 °C, ble supematanten kastet og fremgangsmåten ble gjentatt to ganger. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved å bestemme deres affinitet for Ai-reseptoren i en grisestriatummembranprep eller en DDTi-membranprep. Kort fortalt ble 0,2 mg grisestriatale membraner eller DDTi-cellemembraner behandlet med adenosindeaminase og 50 mM Tris-buffer (pH = 7,4), fulgt av sammenblanding. Til grisemembranene ble det tilsatt 2 ul seriske fortynnede DMSO-forrådsløsninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved konsentrasjoner som varierte fra 100 uM til 10 nM. Kontrollen mottok 2 ul DMSO alene, deretter antagonisten [<3>H]-8-syklopentylxantin (CPX) for grisestriatum eller agonisten [ H]-2-klor-6-syklopentyladenosin (CCPA) for DDTi-membranene i Tris-buffer (50 mM, pH 7,4) tilsatt for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 2 nM. Etter inkubering ved 23 °C i 2 timer ble deretter løsningene filtrert ved anvendelse av en membranhøster ved anvendelse av multiple vaskinger av membranene (3 x). Filterplatene ble telt i scintillasjonscocktail som ga mengden erstatning av tritiert CPX eller ved konkurrerende bindingssarmnensetninger ifølge oppfinnelsen. Større enn en 5-punktskurve ble anvendt for å generere Ki'er og antallet eksperimenter er indikert i kolonnen markert i tabell 1, nedenfor:
EKSEMPEL 5
[<35>S]GTPyS-bindingsundersøkeIser
Ai-agoniststimulert [<35>S]GTPyS-binding ble bestemt ved å modifisere fremgangsmåten beskrevet av Giersckik et al. (1991) og Lorenzen et al (1993). Membranprotein (30-50 ug) ble inkubert i et volum på 0,1 ml som inneholdt 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,4, 5 mM MgCh, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol, 0,2 enheter ml"<1> adenosindeaminase, 0,5 % BSA, 1 mM EDTA, 10 mM GDP, 0,3 nM [<35>S]GTPyS og med eller uten forskjellige konsentrasjoner av CPA i 90 min ved 30 °C. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av 10 uM GTPyS. Agoniststimulert binding ble bestemt som forskjell mellom total binding under nærvær av CPA og basal binding bestemt ved fravær av CPA. Tidligere rapporter har vist at agoniststimulert [<35>S]GTPyS-binding var avhengig av til-stedeværelse av GDP (Gierschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995). I innledende eksperimenter ble det funnet at 10 uM GDP ga optimal stimulering av CPA-avhengig [ SjGTPyS-binding og denne konsentrasjon ble derfor anvendt i alle studiene. I metningseksperimenter ble 0,5 nM [<35>S]GTPyS inkubert med 0,5-1 000 nm GTPyS. Ved slutten av inkuberingen ble hver suspensjon filtrert og tilbakeholdt radioaktivitet bestemt som beskrevet ovenfor. Resultatene er presentert normalisert til full agonist N-6-syklopentyladenosin, CPA.
EKSEMPEL 6
cAMP-undersøkelse
En scintillasjonsnærhetsundersøkelse (SPA) ved anvendelse av kaninantistoffer rettet på cAMP ved anvendelse av en tilsatt markør av adenosin-3',5'-syklisk fosforsyre 2-0-suksinyl-3-[<125>rjjodotyrosinmetylester og fluormikrosfærer som inneholdt anti-kaninspesifikke antistoffer som beskrevet av Amersham Pharmacia Biotech (Biotrak cellulære kommunikasjonsundersøkelser). Kort fortalt ble DDTi-cellene dyrket i klarbunnede 96-brønns mikrotiterplater med opake brønner ved konsentrasjoner mellom IO4 og IO<6> celler pr. brønn i 40 ul HBSS ved 37 °C (5 % C02 og 95 % fuktighet). De delvis eller fulle Aj-agonister (5 ul) ifølge oppfinnelsen ble inkubert ved forskjellige konsentrasjoner med DDTi-celler under nærvær av rolipram (50 uM) og 5 uM forskolin i 10 min ved 37 °C. Cellene ble umiddelbart lysert ved behandling av 5 ul 10 % dodecyltrimetylammoniumbromid, fulgt av risting ved anvendelse av en mikroplaterister. Etter inkubering av platene i 5 min, ble en immunoreagensløsning (150 Hl som inneholdt like volumer markør, antiserum, og SPA-fluorsfærer) tilsatt til hver brønn, fulgt av forsegling av platen. Etter 15-20 timer ved 23 °C, ble mengden bundet [<125>rjcAMP til fluormikrosfærene bestemt ved å telle i en mikrotiterplatescintilla-sjonsteller i 2 min. Sammenligning av tellinger med standardkurver generert for cAMP ved anvendelse av tilsvarende protokoll ga cAMP til stede etter cellelyse. Resultatene er presentert normalisert til full agonist N-6-syklopentyladenosin, CPA. Således reduserte full agonist-CPA mengden forskolinindusert cAMP-dannelse tilbake til basisnivåene.
Claims (26)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvori
X<1> =0, Seller NR<7>;
R<1> er oksolan-3-yl som også navngis tetrahydrofuran-3-yl;
R<2> er hydrogen;
R3, R4 og R5 er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R\ -(CO)-R" og -(CO)-Rm, hvori R', R" og R"<*> hver er individuelt utvalgt fra gruppen som består av Ci-15-alkyl; og
R6 og R<7> er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Cm 5-
alkyl, C2-i5-alkenyl og C2-i5-alkynyl, hvori alkylsubstituenten er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at
R<3>, R<4> og R<5> hver er individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R', -(CO)-R" og -(CO)-Rm, hvori R', R" og R'" hver er individuelt utvalgt fra gruppen som består av Ci-15-alkyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av Ci-u-alkyl, C2.15-alkenyl og C2-15-
alkynyl, hvori alkylsubstituenten er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> = NR7;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R\ -(CO)-R" og -(CO)-R"', hvori R', R" og R'" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-io-alkyl;
R<6> hydrogen; og
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av Ci-8-alkyl, C2-1 s-alkenyl og C2.15-
alkynyl, hvori alkylsubstituenten er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og Rs er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R', -(CO)-R" og -(CO)-R'", hvori R', R" og R'" er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^-alkyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl, C2-i5-alkenyl, C2-15-
alkynyl, hvori alkylsubstituenten er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> er hver individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R', -(CO)-R" og -(CO)-Rm, hvori R', R" og R'" hver er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av Ci^-alkyl substituert med fra 1 til 3
substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl, C2-6 alkenyl og C2-6 alkynyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> er individuelt utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R<1>, -(CO)-R" eller -(CO)-R"\ hvori R', R" og R"' er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^-alkyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl substituert med
fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl, C2-6 alkenyl og C2-6 alkynyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R<1>, -(CO)-R" eller -(CO)-R<m>, hvori R', R" og Rm er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-3-alkyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl substituert med
fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl, C2-6 alkenyl og C2.6 alkynyl.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, -(CO)-R<1>, -(CO)-R" og -(CO)-R<m>, hvori R', R" og Rm er hver metyl;
R<6> er hydrogen; og
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av Ci.6-alkyl substituert med fra 1 til 3
substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av aryl, C2-6 alkenyl og C2_6 alkynyl.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R<4> og R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl sub
stituert med fra 1 til 3 substituenter utvalgt fra gruppen som består av aryl, C2^ alkenyl og C2-4 alkynyl.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2> er hydrogen;
R<3>, R4, R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er Ci-6-alkyl substituert med 1 substituent utvalgt fra gruppen som
består av aryl.
11.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er C1 ^t-alkyl substituert med fenyl.
12.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2>, R<3>, <R4,> R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er C2^-alkenyl.
13.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2>, R<3,><R4,> R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er C2-3-alkenyl.
14.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er C2-4-alkynyl.
15.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> =NR<7>;
R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hver hydrogen; og
R<7> er C2-3-alkynyl.
16.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er utvalgt fra gruppen som består av: 2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-enylamino)purin-9-yl}(4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-(prop-2-ynylamino)purin-9-y^ (hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol; og 2-{6-[((3R)oksolan-3-yl)amino]-8-[benzylamino]purin-9-yl}(4S,2R,3R,^ hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol.
17.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er for terapeutisk anvendelse.
18.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den terapeutiske anvendelsen er modifisering av hjerteaktivitet hos et pattedyr som opplever en hjerte-elektrisk forstyrrelse som kan behandles ved stimulering av en A] adenosinreseptor.
19.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den terapeutiske anvendelsen er modifisering av pattedyr adipocyttfunksjon ved å stimulere en Ai adenosinreseptor.
20.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den terapeutiske anvendelsen er restitusjon av sensitivitet og effektivitet til insulin hos et pattedyr ved å stimulere en Aj adenosinreseptor.
21.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den terapeutiske anvendelsen er å tilveiebringe et pattedyr med en sentralnervesystem neurobeskyttelse ved å stimulere en Ai adenosinreseptor.
22.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den terapeutiske anvendelsen er å tilveiebringe et pattedyr med kardiomyocyttbeskyttelse fra iskemi ved å stimulere en Ai adenosinreseptor.
23.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 22, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden varierer fra 0,01 til 100 mg/kg vekt av pattedyret.
24.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter forbindelsen ifølge krav 1 og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
25.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 24, karakterisert v e d at den farmasøytiske sammensetningen er i form av en løsning.
26.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 24, karakterisert v e d at den farmasøytiske sammensetaingen er i form av en tablett.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/454,485 US6294522B1 (en) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
PCT/US2000/042396 WO2001042265A2 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20022573L NO20022573L (no) | 2002-05-30 |
NO20022573D0 NO20022573D0 (no) | 2002-05-30 |
NO323138B1 true NO323138B1 (no) | 2007-01-08 |
Family
ID=23804799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20022573A NO323138B1 (no) | 1999-12-03 | 2002-05-30 | N<O>6</O>-heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater og farmasoytiske sammensetninger omfattende samme. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6294522B1 (no) |
EP (1) | EP1237898B1 (no) |
JP (1) | JP4021196B2 (no) |
KR (1) | KR100484987B1 (no) |
CN (1) | CN1195772C (no) |
AR (1) | AR029198A1 (no) |
AT (1) | ATE292140T1 (no) |
AU (1) | AU771242B2 (no) |
CA (1) | CA2394861C (no) |
DE (1) | DE60019164T2 (no) |
ES (1) | ES2236044T3 (no) |
HK (1) | HK1051695B (no) |
IL (2) | IL149651A0 (no) |
MX (1) | MXPA02005318A (no) |
NO (1) | NO323138B1 (no) |
NZ (1) | NZ518736A (no) |
TR (1) | TR200201470T2 (no) |
TW (1) | TWI268923B (no) |
WO (1) | WO2001042265A2 (no) |
ZA (1) | ZA200204379B (no) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20040161844A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Sugar and backbone-surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US20040161777A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
US9096636B2 (en) * | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040171028A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040171030A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to cytosine and uracil or thymine and their use in gene modulation |
US20040266706A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-12-30 | Muthiah Manoharan | Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20050118605A9 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation |
US20040171032A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6214807B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
US6576620B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists |
US6605597B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-08-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives |
US20020012946A1 (en) | 2000-02-23 | 2002-01-31 | Luiz Belardinelli | Method of identifying partial agonists of the A2A receptor |
US6995148B2 (en) * | 2001-04-05 | 2006-02-07 | University Of Pittsburgh | Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy |
US7144871B2 (en) * | 2002-02-19 | 2006-12-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
JP2005538190A (ja) * | 2002-07-29 | 2005-12-15 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 心筋潅流イメージング |
US9150605B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003287502B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-12-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003291753B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US9150606B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
WO2005020892A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Mitochroma Research, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation |
PL1682537T3 (pl) * | 2003-11-05 | 2012-09-28 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatory adhezji komórkowej |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
ES2373668T3 (es) * | 2004-09-17 | 2012-02-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de nucleósido de purina modificado en la posición 8 y uso medicinal del mismo. |
JP2008517063A (ja) | 2004-10-20 | 2008-05-22 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | A2aアデノシンレセプターアゴニストの使用 |
JP5794721B2 (ja) | 2005-05-17 | 2015-10-14 | サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド | 眼障害の治療のための組成物および方法 |
WO2007092372A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
US20070299089A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of A2A Adenosine Receptor Agonists in the Treatment of Ischemia |
US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
EP2056834B1 (en) * | 2006-09-01 | 2012-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods |
EP2066232A1 (en) * | 2006-09-29 | 2009-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
US20080267861A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-10-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial Perfusion Imaging |
AU2008317473B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-07-17 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
WO2009128933A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders |
WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
EP2276508A4 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM |
CN102056485A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-05-11 | 萨可德公司 | 用于局部治疗免疫相关疾病的局部lfa-1拮抗剂 |
EP2344145A1 (en) * | 2008-09-29 | 2011-07-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations of a rate control agent and an a-2-alpha receptor antagonist for use in multidetector computed tomography methods |
WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
AU2013295706A1 (en) | 2012-07-25 | 2015-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | LFA-1 inhibitor and polymorph thereof |
CZ308881B6 (cs) | 2014-12-09 | 2021-08-04 | Univerzita Palackého v Olomouci | 6-aryl-9-glykosylpuriny a jejich použití |
GB201820685D0 (en) * | 2018-12-19 | 2019-01-30 | NuCana plc | Synthesis of 8-chloroadenosine derivatives |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2881164A (en) * | 1955-07-18 | 1959-04-07 | American Cyanamid Co | Ribofuranosyl derivatives of 6-aralkylamino and 6-heterocyclicalkylaminopurines |
US3150124A (en) * | 1962-03-16 | 1964-09-22 | Svarnas George | Synthesis of kinetin glycosides |
JPS57171998A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same |
US4616003A (en) * | 1984-10-26 | 1986-10-07 | Warner-Lambert Company | N6 -dihydroxypropyladenosines |
US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
GB8729994D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5055569A (en) * | 1989-10-19 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | N-(6)-substituted adenosine compounds |
US5236902A (en) * | 1990-11-26 | 1993-08-17 | The Governors Of The University Of Alberta | Method and probes for detecting nucleoside transporter and method for producing the probes |
US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
AU4226693A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-29 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Phosphorothioate derivatives of cyclic AMP analogues |
US5683989A (en) * | 1993-12-17 | 1997-11-04 | Novo Nordisk A/S | Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines |
JPH07324035A (ja) * | 1994-05-30 | 1995-12-12 | L T T Kenkyusho:Kk | 滑膜細胞増殖抑制剤及び慢性関節リウマチ治療剤 |
KR100254106B1 (ko) | 1994-06-09 | 2000-05-01 | 타이도 나오카타 | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
GB9723566D0 (en) * | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-12-03 US US09/454,485 patent/US6294522B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 TR TR2002/01470T patent/TR200201470T2/xx unknown
- 2000-11-29 EP EP00992554A patent/EP1237898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 MX MXPA02005318A patent/MXPA02005318A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 CA CA002394861A patent/CA2394861C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 IL IL14965100A patent/IL149651A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-29 KR KR10-2002-7007096A patent/KR100484987B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60019164T patent/DE60019164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 WO PCT/US2000/042396 patent/WO2001042265A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 AT AT00992554T patent/ATE292140T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CNB008166269A patent/CN1195772C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 NZ NZ518736A patent/NZ518736A/en unknown
- 2000-11-29 AU AU45101/01A patent/AU771242B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 ES ES00992554T patent/ES2236044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 JP JP2001543562A patent/JP4021196B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 AR ARP000106396A patent/AR029198A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125685A patent/TWI268923B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-14 US US09/881,281 patent/US20020045595A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-05-14 IL IL149651A patent/IL149651A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 NO NO20022573A patent/NO323138B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 ZA ZA200204379A patent/ZA200204379B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-28 HK HK03101536.6A patent/HK1051695B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60019164T2 (de) | 2006-02-02 |
CN1402732A (zh) | 2003-03-12 |
TR200201470T2 (tr) | 2002-12-23 |
IL149651A (en) | 2006-08-20 |
JP2003516413A (ja) | 2003-05-13 |
ES2236044T3 (es) | 2005-07-16 |
US6294522B1 (en) | 2001-09-25 |
KR20030032906A (ko) | 2003-04-26 |
IL149651A0 (en) | 2002-11-10 |
WO2001042265A3 (en) | 2002-01-03 |
HK1051695A1 (en) | 2003-08-15 |
EP1237898B1 (en) | 2005-03-30 |
WO2001042265A2 (en) | 2001-06-14 |
AU771242B2 (en) | 2004-03-18 |
CN1195772C (zh) | 2005-04-06 |
EP1237898A2 (en) | 2002-09-11 |
HK1051695B (zh) | 2005-06-03 |
JP4021196B2 (ja) | 2007-12-12 |
MXPA02005318A (es) | 2002-12-11 |
AU4510101A (en) | 2001-06-18 |
CA2394861A1 (en) | 2001-06-14 |
TWI268923B (en) | 2006-12-21 |
ATE292140T1 (de) | 2005-04-15 |
KR100484987B1 (ko) | 2005-04-22 |
CA2394861C (en) | 2007-01-30 |
US20020045595A1 (en) | 2002-04-18 |
ZA200204379B (en) | 2003-06-25 |
NO20022573L (no) | 2002-05-30 |
NO20022573D0 (no) | 2002-05-30 |
AR029198A1 (es) | 2003-06-18 |
DE60019164D1 (de) | 2005-05-04 |
NZ518736A (en) | 2004-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO323138B1 (no) | N<O>6</O>-heterosykliske, 8-modifiserte adenosinderivater og farmasoytiske sammensetninger omfattende samme. | |
US6605597B1 (en) | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives | |
EP0992510B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives | |
US6258793B1 (en) | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives | |
JP2003506460A (ja) | C−ピラゾールa2a受容体アゴニスト | |
MXPA01013325A (es) | Agonistas del receptor n-pirazol a2a. | |
US6576620B2 (en) | Method of identifying partial adenosine A1 receptor agonists | |
US6440948B1 (en) | Thiophene A2A receptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |