JP2003516413A - Ｎ６複素環複素環式８−修飾アデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 選択的、部分的、または完全なアデノシンＡ₁受容体の部分的または完全な作用薬であり、従って、哺乳動物、特にヒトにおける、心臓活性の変調、脂肪細胞機能の変調、中枢神経系疾患の処置、並びに糖尿病および肥満の処置に有用である、Ｎ⁶複素環式８修飾アデノシン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （１）発明の分野 Ｎ⁶複素環式８修飾アデノシン誘導体である、有用な薬物およびプロドラッグ
を提供する。本発明の組成物は、選択的、部分的または完全なアデノシンＡ₁受
容体作用薬であり、従って、哺乳動物、特にヒトにおける、心臓活性の変調に、
脂肪細胞機能の変調に、中枢神経系疾患の処置に、並びに糖尿病疾患および肥満
の処置に有用である。

【０００２】 （２）当分野の説明 心臓にはＡ₁およびＡ_2Aという少なくとも２種のサブタイプのアデノシン受容
体がある。各サブタイプは相違する生理学的機能を発揮する。Ａ₁アデノシン受
容体は、２種の異なる生理学的応答を媒介する。カテコールアミンの心臓刺激作
用の阻害は、アデニル酸シクラーゼの阻害を通して媒介され、一方、心拍数（Ｈ
Ｒ）を遅延およびＡＶ結節を通してのインパルス伝播を緩徐化する直接作用は、
主に、Ｉ_KAdoの活性化に起因する。（Ｂ．ＬｅｒｍａｎおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄ
ｉｎｅｌｌｉ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８３巻（１９９１）１４９９−１５０
９頁およびＪ．Ｃ．ＳｈｒｙｏｃｋおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ Ｔｈ
ｅ Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、７９巻（１９９７）２−１０頁）。抗β
アドレナリン作用、並びに、ＳＡおよびＡＶ結節機能に対する直接的な抑制作用
は両方共、Ａ₁受容体により媒介され；アデノシンに対するこの応答に関しては
Ａ_2A受容体は何の役割も果たさない。Ａ_2A受容体は、アデノシンにより引き起こ
される冠血管拡張を媒介する。従ってＡ₁アデノシン受容体の刺激はＡＶ結節細
胞の活動電位の持続時間を短縮して振幅を減少させ、その結果としてＡＶ結節細
胞の不応期を延長する。これらの作用の結果として、心房から心室へ伝導される
インパルス数が制限される。これが、結節リエントリー性頻拍の終結を含む上室
性頻拍の処置、および、心房細動および心房粗動中の心室拍動数の制御における
、Ａ₁受容体作用薬の臨床的有用性の基礎を成している。

【０００３】 このため、Ａ₁作用薬の臨床的有用性は、急性および慢性の心調律疾患、特に
心拍数が洞房、心房およびＡＶ結節組織の異常によりもたらされる、急速な心拍
数を特徴とする疾病の処置にある。これらの疾患には心房細動、上室性頻拍およ
び心房粗動が含まれるが限定はされない。Ａ₁作用薬へ暴露されると、心拍数の
減少および異常調律の調節が惹起され、それによって心血管機能は回復する。

【０００４】 Ａ₁作用薬は、カテコールアミン作用を阻害する能力を通して、細胞性ｃＡＭ
Ｐを減少させ、従って、交感神経緊張亢進により細胞性ｃＡＭＰレベルが増加し
ている、機能不全を起こしつつある心臓において有益な作用を有するはずである
。後者は、心室性不整脈および突然死の危険性の上昇に関連していることが示さ
れている。上記の全概念が、心臓電気生理に関するアデノシンの作用についての
総説で考察されている（Ｂ．ＬｅｒｍａｎおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８３巻（１９９１）１４９９−１５０９頁およびＪ
．Ｃ．ＳｈｒｙｏｃｋおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｌｏｇｙ、７９巻（１９９７）２−１０頁参照）。

【０００５】 Ａ₁アデノシン作動の分野における議論の余地のある領域は、虚血前に心臓を
前調整することの利点は、アデノシンがＡ₁受容体に結合することに起因し得る
というものである。この仮説の証拠はウサギ虚血モデルから得られ、ここでは、
２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）およびＲ−ＰＩＡを
虚血前に投与し、梗塞サイズに関する防御を与えた（Ｊ．Ｄ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ
ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８５巻（１９９２）６５９−６６５）。Ａ₁作用薬
は、ｃＡＭＰ生成に対するその阻害作用の結果として、脂肪細胞において抗脂肪
溶解作用を有し、これにより、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の放出は減少す
る（Ｅ．Ａ．ｖａｎ Ｓｃｈａｉｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２５巻（１９９７）６７３−
６９４頁およびＰ．Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ８４巻（
１９９３）６６３−６６９頁）。非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は
、高血糖をもたらすインシュリン抵抗性を特徴とする。観察される高血糖に寄与
する因子は、正常なグルコース取込みおよび骨格筋グリコーゲンシンターゼ（Ｇ
Ｓ）の活性化の欠如である。ＮＥＦＡレベルの上昇は、インシュリンにより刺激
されるグルコース取込みおよびグリコーゲン合成を阻害することが示されている
（Ｄ．ＴｈｉｅｂａｕｄらＭｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．３１巻（１９８２）
１１２８−１１３６頁およびＧ．ＢｏｄｅｎらＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９
３巻（１９９４）２４３８−２４４６頁）。グルコース脂肪酸サイクルの仮説は
、早くも１９６３年にＰ．Ｊ．Ｒａｎｄｌｅにより提唱された（Ｐ．Ｊ．Ｒａｎ
ｄｌｅらＬａｎｃｅｔ（１９６３）７８５−７８９頁）。この仮説の見解は、末
梢組織への脂肪酸の供給を制限すれば、炭水化物の利用は促進されるであろうと
いうものである（Ｐ．ＳｔｒｏｎｇらＣｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ８４巻
（１９９３）６６３−６６９頁）。

【０００６】 中枢神経疾患におけるＡ₁作用薬の利点が総説され、その内容を本明細書に参
考として含める（Ｌ．Ｊ．Ｓ．ＫｎｕｔｓｅｎおよびＴ．Ｆ．Ｍｕｒｒａｙ治験
薬におけるプリン作動性アプローチ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．
Ｊａｒｖｉｓ編（１９９７）Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．、４２３−４７０
頁）。簡潔には、癲癇の実験モデルに基づいて、混合Ａ_2A：Ａ₁アゴニストのメ
トリフジルは、逆ベンゾジアゼピン作用薬である６，７−ジメトキシ−４−エチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルにより誘発される発作に対する、強
力な抗痙攣薬であることが示された（ＤＭＣＭ，Ｈ．Ｋｌｉｔｇａａｒｄ Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２２４巻、２２１−２２８頁）。Ａ _2A アゴニストであるＣＧＳ２１６８０を使用した他の研究で、抗痙攣活性は、Ａ ₁ 受容体の活性化に起因すると結論づけられた（Ｇ．ＺｈａｎｇらＥｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５５巻（１９９４）２３９−２４３頁）。さらに、Ａ₁
アデノシン選択的作用薬は、ＤＭＣＭモデルにおいて抗痙攣活性を有することが
示された（Ｌ．Ｊ．Ｓ．Ｋｎｕｔｓｅｎ、アデノシンおよびアデニンヌクレオチ
ド：分子生物学から統合的生理学まで、Ｊ．ＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉおよびＡ
．Ｐｅｌｌｅｇ、Ｋｌｕｗｅｒ編：ボストン、１９９５、４７９−４８７頁）。
Ａ₁アデノシン作用薬が利点を有する第二の領域は、Ｋｎｕｔｓｅｎらにより実
証されたような前脳虚血動物モデルにおいてである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４
２巻（１９９９）３４６３−３４７７頁）。神経保護の利点は、興奮性アミノ酸
の放出の阻害に一部起因すると考えられている（同書）。

【０００７】 従来技術には多くの完全Ａ₁作用薬が開示されている。しかし、開示の作用薬
は一般に、哺乳動物の生体に有用ではない形である。有用な形のＡ₁作用薬は必
ずしも常に安定であったり、可溶性であるわけではなく、または治療投与形への
取込みを困難とさせる他の特性を有する場合があるので、より容易に治療投与形
に取込まれ、所望の治療効果を提供する組成物を同定することがしばしば必要で
ある。また、これらの作用薬は、全ての生物学的に利用可能な組織におけるＡ₁
アデノシン受容体の非選択的刺激により引き起こされる副作用、および、慢性的
な薬剤としてのその使用が不可能な所望の応答の脱感作に因り、有用な治療薬に
はなれない。このため、生体中で有用な治療組成物へと変換される、特異的かつ
選択的なＡ₁作用薬、前駆体および／またはプロドラッグが依然として必要であ
る。

【０００８】 （発明の要約） 本発明は、有用な部分的または完全なアデノシンＡ₁受容体作用薬である、複
素環式８修飾アデノシン誘導体組成物を含む。

【０００９】 本発明はまた、１つ以上の複素環式８修飾アデノシン誘導体組成物を含む、医
薬組成物を含む。

【００１０】 さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式を有する複素環式８修飾ア
デノシン誘導体を含む：

【化３】

【００１１】 さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の組成物を哺乳動物に、特に
ヒトに投与して、冠活性を刺激し、脂肪細胞機能を変調し、中枢神経系疾患を処
置し、糖尿病疾患を処置する方法を含む。

【００１２】 さらなる実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの組成物およ
び１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物である。

【００１３】 （現在の実施形態の説明） 本発明は、下記の式を有する１分類の複素環式８修飾アデノシン誘導体を含む
：

【化４】 式中、Ｘ¹＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁷であり； Ｒ¹は、３から１５個の炭素原子を含む単環式または多環式複素環基であり、
ここでの少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）_0-2からな
る群から選択される原子または分子で置換されており、ここでのＲ¹はエポキシ
ド基を含まず； Ｒ²は、水素、ハロ、ＣＦ₃およびシアノからなる群から選択され； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ
’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ
’’およびＲ’’’は、独立的に、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15 アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から
選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリ
ル、およびヘテロアリールは所望により、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ヘテロサイ
クリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｓ（Ｏ）
Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯ
Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²
、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、
およびＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂の群から独立的に選択された１から３個の置換基で置
換され、各々の任意選択のヘテロアリール、アリール、アルキルおよびヘテロサ
イクリル置換基は所望によりさらに、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃、アミノ、
モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリー
ルアミド、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（
Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）₂、
ＳＲ²⁰、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＮまたはＯＲ²⁰で置
換されており； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立的に、水素、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_{2- 15} アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群か
ら選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサ
イクリルおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、ＮＯ₂、
ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰
、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ
ＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ²⁰）₂、ＳＯ₂
ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ ²⁰ ）₂、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂
、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰およびＯＣＯＮ
（Ｒ²⁰）₂からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されて
おり、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイク
リル置換基は所望によりさらに、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃、アミノ、モノ
−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールア
ミド、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＲ^{2 0} 、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ
（Ｒ²⁰）₂、ＣＮまたはＯＲ²⁰で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロ
サイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでの
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロ
アリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ
、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アル
キル、ＣＦ₃、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１から３
個の置換基で置換されており；そして Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ
クリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアル
キル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリ
ール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ア
ルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキル
、ＣＦ₃、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の
置換基で置換されている。

【００１４】 さらに好ましい組成物において、Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²は水素であり；Ｒ³、
Ｒ⁴、およびＲ⁵は、各々独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’
’、または−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’
’およびＲ’’’は独立的に、Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、好まし
くはメチルであり；Ｒ⁶はＣ_1-3アルキルおよび水素からなる群から選択され、水
素が好ましく；Ｒ⁷は、独立的に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、お
よびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル
、およびアルキニル置換基は所望により、アルキル、アリール、ＣＦ₃、ＯＲ²⁰
、ＳＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰からなる群から独立的に選択された１個の
置換基で置換されており；任意選択のアリール置換基は所望によりさらに、ハロ
、アルキル、ＣＦ₃で置換されており；そしてＲ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルからな
る群から選択される。

【００１５】 別の好ましい組成物群において、Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²は水素であり；Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素であり；そして、Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキルであり
、ここでのアルキルは、所望により、アルキルまたはアリールからなる群から選
択される１個の置換基で置換されており、ここでの任意選択のアリール置換基は
さらに所望により、ハロ、アルキル、およびＣＦ₃で置換されている。より好ま
しくは、Ｒ⁷は、所望によりフェニルで置換されたＣ_1-4アルキルである。

【００１６】 別の好ましい組成物分類において、Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は各々水素であり；そして、Ｒ⁷は、所望によりアルキルおよびアリール
からなる群から選択された１個の置換基で置換されたＣ_2-4アルケニルである。

【００１７】 さらに別の好ましい組成物分類において、Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、Ｒ⁷は、所望によりアルキルまたは
アリールからなる群から選択された１個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキニル
である。より好ましくは、Ｒ⁷はＣ_2-3アルキニルである。

【００１８】 本発明の組成物において、Ｒ¹は好ましくは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ
ル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリー
ルオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へテロ
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびその混
合物からなる群から選択された１つ以上の化合物で一または多置換されている。
より好ましくは、Ｒ¹は、３から１５個の原子を含む単環式、二環式または三環
式シクロアルキル基であり、ここでの少なくとも１つの炭素原子は、ＯまたはＳ
−（Ｏ）_0-2からなる群から選択された原子または分子で置換されている。

【００１９】 好ましいＲ¹部分の一例は、下記の式である：

【化５】 式中、Ｒ₁’、Ｒ₁’’、Ｒ₁’’’、およびＲ₁’’’’は各々個々に、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、
アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリー
ル、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロおよび
シアノの群から選択され得、ＸはＯまたはＳ（−Ｏ）_0-2であり、別に、Ｒ₁’’
’およびＲ₁’’’’は単一の酸素原子であってもよい。より好ましくは、Ｒ₁’
、Ｒ₁’’、Ｒ₁’’’、およびＲ₁’’’’は各々個々に、水素、低級アルキル
、および置換低級アルキルの群から選択される。

【００２０】 最も好ましくは、Ｒ¹は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオ
フラニル、４−ピラニルおよび４チオピラニルからなる群から選択される。

【００２１】 本発明の最も好ましい組成物は、２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イ
ル）アミノ］−８−［（メチルエチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−
エニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロ
キシメチル）オキソラン−３，４−ジオール：２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラ
ン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−イニルアミノ）プリン−９−イル
｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（
エチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロ
キシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラ
ン−３−イル）アミノ］−８−（プロピルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（ブチルアミノ
）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）
オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル
）アミノ］−８−［ベンジルアミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−
［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（メチルアミノ）プリン−
９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−
３，４−ジオール；および（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）ア
ミノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３，４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチルアセテートを含む。

【００２２】 以下の定義を、本明細書に使用したような用語に適用する。

【００２３】 「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組合せて、全てのハロゲン、すな
わちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味す
る。

【００２４】 「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を意味する。

【００２５】 「チオール」または「メルカプト」は−ＳＨ基を意味する。

【００２６】 「アルキル」は、単独または組合せて、１から２０、好ましくは１から１５個
の炭素原子を含む、アルカン由来基を意味する（特記しない限り）。それは直鎖
アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、直鎖または
分岐アルキル基は、１−１５、より好ましくは１−８、さらにより好ましくは１
−６、さらにより好ましくは１−４、最も好ましくは１−２個の炭素原子を含み
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等であ
る。「低級アルキル」なる語は、本明細書では、すぐ上に記載した直鎖アルキル
基を記載するために使用する。好ましくは、シクロアルキル基は、１個の環あた
り、３−８、より好ましくは３−６個の環員の単環、二環または三環系、例えば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。ア
ルキルはまた、シクロアルキル部分を含むかそれにより中断された直鎖または分
岐アルキル基を含む。直鎖または分岐アルキル基は、任意の利用可能な点で付着
し、安定な化合物を生成する。この例は、４−（イソプロピル）−シクロヘキシ
ルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルを含むがこれに限定されな
い。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一また
は二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホ
ニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール
スルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘ
テロアリールカルボニルアミノまたは類似物の１から３個の基または置換基で独
立的に置換された、以前に定義したような、直鎖アルキル、分岐アルキルまたは
シクロアルキル基である。

【００２７】 「アルケニル」は、単独でまたは組合せて、２−２０、好ましくは２−１７、
より好ましくは２−１０、さらにより好ましくは２−８、最も好ましくは２−４
個の炭素原子および少なくとも１、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、
最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐または環式炭化水
素を意味する。シクロアルキル基の場合、２つ以上の炭素−炭素結合の共役は、
環に芳香族性を付与しないものである。炭素−炭素二重結合は、シクロプロピル
を例外として、シクロアルキル部分内に、または直鎖または分岐部分内に含まれ
得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル
、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等を含む。置換アルケニルは、
任意の利用可能な点で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によ
りアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された
尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたは
Ｎ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカ
ルボニルまたは類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以
前に定義した、直鎖アルケニル、分岐アルケニルまたはシクロアルケニル基であ
る。

【００２８】 「アルキニル」は、単独でまたは組合せて、少なくとも１、好ましくは１個の
炭素−炭素三重結合を含む、２−２０、好ましくは２−１７、より好ましくは２
−１０、さらにより好ましくは２−８、最も好ましくは２−４個の炭素原子を含
む、直鎖または分岐炭化水素を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロ
ピニル、ブチニル等を含む。置換アルキニルは、任意の利用可能な点で付着して
、安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で
一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、
アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノ
スルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロア
リールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、ヘテロアリールカルボニルまたは類似物の１から３個の基または置換基で独
立的に置換された、以前に定義した、直鎖アルキニルまたは分岐アルケニルを意
味する。

【００２９】 「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基を意味し
、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ’’’
’は独立的に、下記に定義したような、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低
級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または置換ヘタリ
ールであり得る。

【００３０】 「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基を意味し、ここでのＲは、低級
アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、以下に定義したような、水素
、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリ
ール、または置換ヘタリールである。

【００３１】 「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、定義したような、低級
アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、
置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、または置換シクロへテロアルキル
である。

【００３２】 「アルキルチオ」は、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_n=1-2−Ｒ基を示し、ここでのＲは
、本明細書に定義したような、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。

【００３３】 「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでのＲは、本明細書に定義した
ような、水素、低級アルキル置換低級アルキル、アリール、置換アリール等であ
る。

【００３４】 「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、ここでのＡｒは、本明細書に定
義したような、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリ
ール基である。

【００３５】 「アミノ」は、ＮＲＲ’基を示し、ここでのＲおよびＲ’は独立的に、水素、
低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、また
は本明細書に定義したような置換ヘタリールまたはアシルであり得る。

【００３６】 「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を示し、ここでのＲおよびＲ’は独立的
に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリ
ール、本明細書に定義したような置換ヘタリールであり得る。

【００３７】 「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、ここでのＲは、水素、低級ア
ルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および本明
細書に定義したような置換ヘタリールである。

【００３８】 「アリール」は、単独でまたは組合せて、好ましくは５−７、より好ましくは
５−６個の環員のシクロアルキルと所望により炭素環縮合した、および／または
ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望に
よりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ
、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイ
クリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニ
ルアミノまたは類似物の１から３個の基または置換基で所望により置換された、
フェニルまたはナフチルを意味する。

【００３９】 「置換アリール」は、１つ以上の官能基、例えばハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール
、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で所望により置換されたアリール
を意味する。

【００４０】 「複素環」は、単環（例えばモルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数
の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル
またはベンゾ［ｂ］チエニル）を有する、および、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なく
とも１つのヘテロ原子を環内に有する、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意
味し、これは、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、
置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていて
もよい。

【００４１】 「ヘテロアリール」は、単独でまたは組合せて、Ｏ、ＳおよびＮの群から独立
的に選択された１つ以上、好ましくは１−４、より好ましくは１−３、さらによ
り好ましくは１−２個のヘテロ原子を含み、そして所望によりハロ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
シルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、ア
リールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所
望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換
された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノ
またはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは
類似物の１−３個の基または置換基で所望により置換された、５または６個の環
原子を含む単環式芳香族環構造、または、８から１０個の原子を有する二環式芳
香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニ
ル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドを含むものとする。炭素または
窒素原子は、安定な芳香族環が保持されるようなヘテロアリール環構造の付着点
である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キ
ナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、
イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベン
ゾフリル、インドリル等である。置換へテロアリールは、利用可能な炭素または
窒素に付着した置換基を含み、安定な化合物を生成する。

【００４２】 「ヘテロサイクリル」は、単独でまたは組合せて、環中の１から３個の炭素原
子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子により置換されており、所望によりベンゾ縮合
しているかまたは５から６環員の縮合へテロアリールであり、および／またはシ
クロアルキルの場合のように所望により置換されている、５から１０個の原子を
有する非芳香族シクロアルキル基を意味する。ヘテロサイクリルはまた、酸化Ｓ
またはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび３級窒素原子のＮ−オキシド
を含むものとする。付着点は炭素または窒素原子である。ヘテロサイクリル基の
例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換
ヘテロサイクリルは、利用可能な炭素または窒素で付着した置換窒素を含んで、
安定な化合物を生成する。

【００４３】 「置換へテロアリール」は、所望により１つ以上の官能基、例えばハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、
カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環
、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で
一または多置換された複素環を意味する。

【００４４】 「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでのＡｒはアリール基であり
、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、所望によ
り置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、
アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール
、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。

【００４５】 「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでのＨｅｔは複素環で
あり、Ｒは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、所望により置換されて
いなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキ
ルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキ
シ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオ
ール、スルファミド等で置換されていてもよい。

【００４６】 「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでのＨｅ
ｔＡｒはヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルで
ある。ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていなくても、または
、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール
、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されてい
てもよい。

【００４７】 「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む、二価環式または多環
式アルキル基を意味する。

【００４８】 「置換シクロアルキル」は、１つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキ
ル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、ア
リールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シ
アノ、チオール、スルファミド等を含む、シクロアルキル基を意味する。

【００４９】 「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ
、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されている、シクロアルキル基を意味する。

【００５０】 「置換シクロへテロアルキル」は、１つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カル
ボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘ
タリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を含む
、本明細書に定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。

【００５１】 「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでの
シクロアルキルはシクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級ア
ルキルである。シクロアルキル基は、所望により置換されていなくても、または
、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン
、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、
複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール
、スルファミド等で置換されていてもよい。

【００５２】 「アルキルシクロへテロアルキル」は、−Ｒ−シクロへテロアルキル基を意味
し、ここでのＲは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロア
ルキル基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、ア
セチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘ
タリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換
されていてもよい。

【００５３】 本発明の化合物は、以下の模式図１−４で概略を示したように調製できる。一
般式ＩＶを有する化合物は、模式図１に示したように調製できる。化合物Ｉは、
対応する１級アミノ化合物Ｒ¹ＮＨ₂の反応により、適切な溶媒（例えばｎ−ブタ
ノール、ジメチルホルムアミド、およびエタノール）中で市販で入手可能な６−
クロロアデノシンと共に加熱することにより調製できる。一級アミノ化合物のＲ ¹ ＮＨ₂は市販で入手可能であるか、または、米国特許第５，７８９，４１６号で
以前に記載されたように調製でき、その明細書は本明細書に参考として取込む。
本発明のプロドラッグエステルは、参考として含めるエステル形成についての全
ての既知の方法（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈの有機合成およびＲｉｃｈａｒｄ Ｌ
ａｒｏｃｋの有機合成法）、および好ましくは本出願に概略を示した方法により
調製できる。

【００５４】 模式図１

【化６】 鍵となる中間化合物ＩＩＩは、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ⁶−
置換アデノシン（ＩＩ）の直接的塩素化により調製できる。化合物ＩＩは、６−
クロロプリンリボシドをアミンで置換し（Ｆｌｅｙｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、１５、１８７−１９１）、その後、形成されたＮ⁶−
置換アデノシン（化合物Ｉ）をアセチル化することにより得ることができる。化
合物ＩＩＩの塩素原子を異なるアルキルアミンで求核置換することにより、Ｃ−
８置換化合物が形成され、同時に脱アセチル化が生じ、化合物ＩＶが生成する（
Ｈａｒｌｏｆ Ｒｏｅｌｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１４
６３−１４７１）。

【００５５】 模式図２

【化７】

【００５６】 一般構造Ｖを有する化合物は、アルコールまたはＤＭＦ中、室温または還流条
件下で、化合物ＩＩＩまたは化合物Ｉ（模式図１）をアリールオキシド、アルコ
キシド、アリールチオレートまたはアルキルチオレートナトリウムと反応させる
ことにより調製できる（Ｇ．ＢｕｅｎｇｅｒおよびＶ．Ｎａｉｒ、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、１９９０、９６２−９６６頁）。

【００５７】 模式図３

【化８】 化合物２の調製は、米国特許第５，７８９，４１６号に以前に記載した。化合物
４は、化合物２のアセチル化により調製しておいた、化合物３の直接的な塩素化
により得られた。エチルアミンによる塩素原子の求核置換により化合物５が形成
された。

【００５８】 模式図４

【化９】 化合物６は、化合物５の直接的アセチル化により得ることができる（模式図４）
。

【００５９】 本発明は、本発明のＡ₁作動組成物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、
化学的に修飾された薬物であり、その作用部位では生物学的に不活性であり得る
が、１つ以上の酵素的またはインビボプロセスにより分解または修飾されて生理
活性形となる。本発明のプロドラッグは、親とは異なる薬物動態プロファイルを
有すべきであり、粘膜上皮を通る吸収の向上、より良好な塩形成および／または
溶解度、および全体的な安定性の向上が可能となる。本発明の化合物は好ましく
は、ヒドロキシル基の１つ以上で修飾して、プロドラッグを形成し得る。修飾は
（１）例えばエステラーゼまたはリパーゼにより切断され得るエステルまたはカ
ルバメート誘導体；（２）特異的または非特異的プロテイナーゼにより認識され
得るペプチド；または（３）膜選択により作用部位で蓄積する誘導体、またはプ
ロドラッグ形または修飾プロドラッグ形、または上記の（１）から（３）の任意
の組合せであり得る。

【００６０】 本発明の化合物が塩基性基を含む場合、対応する酸付加塩を調製し得る。化合
物の酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメ
タンスルホン酸から調製する。塩酸塩形が特に有用である。本発明の化合物が酸
性基を含む場合、対応するカチオン性塩を調製し得る。典型的には、親化合物を
、過剰のアルカリ試薬、例えば適切なカチオンを含む水酸化物、カーボネートま
たはアルコキシドで処理する。Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺およびＮＨ₄ ⁺などのカチオン
は、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。特定の化合物は、内
部塩または双性イオンを形成し、これも許容可能であり得る。

【００６１】 本発明の組成物は、Ａ₁アデノシン受容体により媒介される、種々の哺乳動物
疾患、および好ましくはヒト疾患の処置に有用である。例えば、本発明の組成物
は、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより処置できる、冠電気疾患を経験
している哺乳動物の心臓活性を変調するのに有用である。本発明の組成物で処置
できる冠電気疾患の例は、上室性頻拍、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節リエ
ントリー頻拍を含む。さらに、上室性頻拍の処置に優れた安全なプロファイルを
示す、経口で活性の本発明のＡ₁作用薬は、心筋虚血の危険性の高い者の予防薬
として使用し得る。

【００６２】 本発明の組成物はまた、ＮＥＦＡの放出の減少およびレプチンの放出増加をも
たらす、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、脂肪細胞機能を変調する
のにも有用である。本発明の組成物を使用して変調できる脂肪細胞機能に関連し
た疾病状態は糖尿病および肥満を含む。

【００６３】 骨格筋細胞では、Ａ₁ＡｄｏＲ作用薬は、インシュリンによるグルコース取込
みおよび輸送の相乗的刺激を媒介する（Ｖｅｒｇａｕｗｅｎ，Ｌら、Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９３、９７４−８１；Ｃｈａｌｌｉｓｓ，Ｒ．Ａ
．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒａｃｏｌ．１９９２、２２６、１２１−８）。本発
明の組成物の別の治療有用性は、糖尿病罹患患者における、より効率的なグルコ
ース調節および循環中インシュリンレベルの減少である。

【００６４】 Ａ₁受容体作用薬のＲ−ＰＩＡは、白色脂肪細胞から放出されるレプチンを増
加し、インシュリン刺激レプチン産生を増大することが示された（Ｍ．Ｏｚｅｃ
ｋのフロリダ大学の修士論文１９９９ Ｌ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉと）。証
拠により、カテコールアミンは、β−アドレナリン作動性受容体の活性化により
、脂肪細胞からのレプチンの産生を阻害することが示唆される。脂肪細胞に対す
るＡ₁作用薬の抗β−アドレナリン作用は、レプチンの放出増加に役割を果たし
ていると考えられている。レプチンの機能的役割は、食欲低下、エネルギー利用
刺激および受精能増加を含み多面的である。

【００６５】 本発明の組成物はまた、Ａ₁アデノシン受容体の刺激による、中枢神経系の神
経保護を提供するのに使用し得る。本発明の組成物を使用して処置し得る中枢神
経系疾患は癲癇および卒中を含む。

【００６６】 腎臓では、Ａ₁ＡｄｏＲの刺激はナトリウム保持を促進し、尿中のナトリウム
をカリウムに交換するのを促進し、ナトリウム排泄が増加すると糸球体ろ過速度
を減少させるという証拠がある（Ｇｅｌｌａｉ，Ｍら、ＪＰＥＴ、１９９８、２
８６、１１９１−６；Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈ
ｒｏｌ．１９９９、１０、７１４−７２０）。これらの応答は、アデノシンの慢
性的な局所的産生により誘発されると考えられる。すなわち、腎臓において、ア
デノシンにはＡ₁ＡｄｏＲを刺激する緊張作用がある。このため、本発明の組成
物の別の臨床的有用性は、腎臓においてナトリウム保持を阻害し、ナトリウムを
カリウムを交換するのを阻害し、ナトリウム排泄が上昇すると腎糸球体ろ過速度
を保ち、腎機能を保つカリウム保持利尿薬を生じる、Ａ₁ＡｄｏＲの選択的拮抗
作用である。

【００６７】 本発明の組成物はさらに、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、虚血
事象からの、心筋細胞の防御を提供するのに有用である。本発明の組成物を使用
して処置できる虚血事象は、安定狭心症、不安定性狭心症、心臓移植、および心
筋梗塞を含む。

【００６８】 本発明の化合物の重要な態様は、各化合物がそれに関連した内因効力を有する
ことである（考察についてはＴ．Ｐ．Ｋｅｎａｋｉｎ刺激応答機序、薬物−受容
体の相互作用の薬理学的解析、Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．Ｐ．編、ニューヨーク：Ｒ
ａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、３９−６８頁参照）。この内因効力は、受容体に対する
その親和性により規定されないが、特定の細胞型での特定のエフェクター系（例
えばｃＡＭＰ産生）を活性化する化合物の定量的効果として規定される。特定の
化合物の内因効力は、細胞型および／またはエフェクター系により異なり得る。
化合物が、完全作用薬未満の内因効力を有する場合（すなわち準最大）、該作用
薬を部分作用薬と称する。従って、部分作用薬は、受容体に結合し、完全作用薬
よりも小さい応答（準最大）を誘発するが、完全作用薬により誘発される応答（
群）に競合的に拮抗する分子である。腎機能に関するアデノシンの緊張作用は、
部分的Ａ₁作用薬が、アンタゴニスト（例えばアデノシン）として作用すると期
待される基本的な例である。腎機能に関するアデノシンの緊張作用は、部分的Ａ ₁ 作用薬がアンタゴニストとして作用すると期待され得る基本的な例である。本
発明の化合物は、アデノシンＡ₁受容体に対して治療的に有用な親和性を有する
と考えられ、完全作用薬から部分的作用薬までの一連の内因効力を有する。すな
わち、いくつかの化合物は、特定の細胞型で特定のエフェクター系に関して全く
作用を有さない場合があるが、別の細胞型および／またはエフェクター系におい
ては完全作用薬である。このような薬理挙動の変動の理由は、任意の特定の細胞
型（例えばＡＶ結節細胞対脂肪細胞）におけるＡ₁アデノシン受容体および特定
の応答に関する受容体予備量の大きさに関連する。受容体予備量（スペア受容体
容量）は、受容体の全数から、完全作用薬を使用した最大応答を誘発するのに必
要な受容体の割合を引いたものである（Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、細胞表面受容
体：理論および方法に関する短いコース、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄ．Ｐｕｂ．１
９９６、マサチューセッツ州ボストン）。このため、作用薬は、応答の誘発にお
いては完全な作用薬であり得、他の組織または細胞で別の応答を誘発するにおい
ては部分作用薬であり得、別の組織または細胞での第三の応答においては依然と
してアンタゴニストであるが、または活性を欠失している。結果として、選択し
た標的に標的化した部分作用薬は、完全作用薬よりも少ない副作用を引き起こす
ようである。必然の結果として、完全作用薬は、それぞれの受容体により媒介さ
れる全作用を誘発し、一方、部分的作用薬の場合には必ずしもそうではない。Ａ ₁ 受容体へのその親和性およびＡ₁受容体媒介応答を誘発するその強度および選択
性に基づいた本発明の化合物は、上記の複数の疾病状態を治療介入する可能性を
有する。

【００６９】 部分的Ａ₁作用薬は、慢性療法にさらなる利点を有し得る。なぜなら、それら
はＡ₁受容体の脱感作を誘導し（Ｒ．Ｂ．Ｃｌａｒｋ、Ｂ．Ｊ．Ｋｎｏｌｌ，Ｒ
．Ｂａｒｂｅｒ ＴｉＰＳ、２０巻（１９９９）２７９−２８６頁）副作用を引
き起こす可能性が低いからである。７日間の完全作用薬（Ｒ−Ｎ６−フェニルイ
ソプロピルアデノシン、Ｒ−ＰＩＡ）の慢性的投与により、モルモットの変導応
答に関してＡ₁受容体は脱感作する（注記：受容体数の減少が観察された−Ｄ．
Ｍ．Ｄｅｎｎｉｓ、Ｊ．Ｃ．Ｓｈｒｙｏｃｋ、Ｌ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ
ＪＰＥＴ、２７２巻（１９９５）１０２４−１０３５頁）。脂肪細胞でのアデニ
ル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの産生に対する、Ａ₁作用薬の誘導する阻害作用
が、同様にＡ₁作用薬での慢性的処置時に脱感作することが示された（Ｗ．Ｊ．
ＰａｒｓｏｎｓおよびＧ．Ｌ．Ｓｔｉｌｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２
巻（１９８７）８４１−８４７頁）。

【００７０】 本発明の組成物は、経口、静脈内、表皮、大量瞬時投与、鼻腔、吸入により、
または治療剤の投与に関する当分野で既知の任意の他の手段により投与し得る。
処置法は、好ましくは医薬担体に分散した、選択した化合物の有効量の投与を含
む。活性成分の投与単位は、一般に、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲から
選択されるが、投与経路、患者の年齢および容態に応じて当業者により容易に決
定される。

【００７１】 本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、溶液または非
経口投与用の凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は、使用前に、適切な希釈
剤または他の医薬的に許容される担体の添加により復元し得る。液体形で使用す
る場合、本発明の組成物は好ましくは、緩衝化した等張の水溶液に取込む。適切
な希釈剤の例は、通常の等張生理食塩水溶液、標準的な水中５％デキストロース
および緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる液体製剤は
非経口投与に適切であるが、経口投与にも使用し得る。ポリビニルピロリジノン
、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に既知の任意
の他の賦形剤などの賦形剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加すること
が望ましくあり得る。別に、医薬組成物は、カプセル化、錠剤化または経口投与
用のエマルションまたはシロップに調製し得る。医薬的に許容される固体または
液体担体を加えて、組成物を増強または安定化し得るか、または組成物の調製を
容易にし得る。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生
理食塩水、アルコールおよび水を含む。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫
酸カルシウム、ジヒドレート、テファ・アルバ、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを含む
。担体はまた、単独でまたはワセリンと共に、モノステアリン酸グリセロールま
たはジステアリン酸グリセロールなどの持続放出物質を含み得る。固体担体の量
は変化するが、好ましくは、２０ｍｇないし約１ｇ／投与単位である。医薬投与
量は、錠剤形では、粉砕、混合、造粒、および、必要な場合には圧縮；硬ゼラチ
ンカプセル形では粉砕、混合および充填などの慣用的な技術を使用して作成する
。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルションま
たは水性または非水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接的に投与し得
るか、または軟ゼラチンカプセルに充填し得る。

【００７２】 以下の実施例は本発明を説明するためである。実施例は、決して本発明の範囲
を限定するものではないが、本発明の化合物の製造および使用法を示すために提
供される。

【００７３】 （実施例１）

【化１０】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミノ
）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）
オキソラン−３，４−ジオール（化合物５） ５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）オキ
ソラン−３イル−アセテート：２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）
アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメ
チル）オキソラン−３，４−ジオール（２）は、米国特許第５，７８９，４１６
号に記載のように６−クロロプリンリボシドから調製し、その明細書を本明細書
に参考として取込む。２３℃で、化合物２（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジ
メチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ
）溶液に、無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２３℃
で、反応液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、水（
３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減圧濃縮した後、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール２０：１、次いで９：
１）により精製すると、化合物３が得られた。

【００７４】 ５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−クロロプリン
−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシ
メチル）オキソラン−３イル−アセテートの合成：化合物３（１ｇ、２．１６ｍ
ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスク
シンイミド（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃まで２４時間加温
した。溶媒を蒸発し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール１００：０、次いで９５：５）により精製すると、化合物４が得られ
た。

【００７５】 化合物４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）撹拌溶
液に、エチルアミン（７５％水溶液、３ｍＬ）を加え、反応液を６５℃まで１６
時間加温した。得られた混合物を蒸発して乾燥し、生成物を分取ＴＬＣにより、
塩化メチレン：メタノール（９５：５）を溶媒として使用して精製すると、化合
物５が得られた：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２５（τ、３Ｈ）、１．８０
−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、２
Ｈ）、３．５０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、４
．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−
４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。［ＭＳ
：３８１．２５（Ｍ＋１）］。

【００７６】 （実施例２）

【化１１】 （５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミ
ノ）プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキ
シオキソラン−２−イル）メチルアセテート（化合物６） 化合物６は、上記の実施例１の化合物３の合成について記載したように調製し
た（模式図４）。

【００７７】¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１
Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、
２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９
８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｄ
、１Ｈ）、５．７８（ｔ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ
）。

【００７８】

【化１２】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（メチルアミノ
）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）
オキソラン−３，４−ジオール（化合物７） 化合物７は、メチルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載のよう
に調製した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．７５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２
．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ
、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）
、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５
０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、６．５−６．５（ｍ、１Ｈ）
、７．９（ｓ、１Ｈ）。

【００７９】

【化１３】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロピルアミ
ノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル
）オキソラン−３，４−ジオール（化合物８） 化合物８は、ｎ−プロピルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載の
ように調製した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．５０
−１．６０（μ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−３．２
０（ｔ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−４．００（ｍ、
４Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、
４．５０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５０−６．６０
（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。

【００８０】

【化１４】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（ブチルアミノ
）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）
オキソラン−３，４−ジオール（化合物９） 化合物９は、ｎ−ブチルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載の
ように調製した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８０（τ、３Ｈ）、１．１５
−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９
５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、
１Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、
４．９０−４．９５（ｍ、１Ｈ），５．５０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１
Ｈ）、６．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。

【００８１】

【化１５】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［ベンジルアミ
ノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル
）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１０） 化合物１０は、ベンジルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載の
ように調製した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）
、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７
０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、
１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、
４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８０
（ｄ、１Ｈ）、６．０５−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．２０（ｍ、１
Ｈ）、６．３０−６．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７
．９５（ｓ、１Ｈ）。

【００８２】

【化１６】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［（メチルエチ
ル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキ
シメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１１） 化合物１１は、イソプロピルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載
のように調製した[ＭＳ：３９５．３０（Ｍ＋１）]

【００８３】

【化１７】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−
エニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロ
キシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１２） 化合物１２は、アリルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載のよう
に調製した［（ＭＳ：３９３．７（Ｍ＋１）］。

【００８４】 （実施例３）

【化１８】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−
イニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロ
キシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１３） 化合物１３は、プロパルギルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載
のように調製した［ＭＳ：３９１．３７（Ｍ＋１）］。

【００８５】

【化１９】 ２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−メトキシプリン
−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラ
ン−３，４−ジオール（化合物１３） 化合物４の１ｍＬ乾燥メタノール溶液に、メタノール中０．５Ｍのナトリウム
メトキシド溶液３ｍＬを加えた。反応混合物を３０分間還流した。ＴＬＣ（５％
ＭｅＯＨ：９５％ＤＣＭ）により、反応の完了が示された。反応混合物を冷却し
、数滴の氷酢酸でクエンチし、溶媒を蒸発した。残渣をメタノールにとり、質量
分析［ＭＳ３６８．２（Ｍ＋１）および３９０．２（Ｍ＋２３）］により解析し
た。

【００８６】 （実施例４） 結合アッセイ−ＤＤＴ₁細胞 細胞培養 ＤＤＴ細胞（ハムスター・バス・デフェレンス平滑筋細胞系）を、２．５μｇ
ｍｌ^-1アムホテリシンＢ、１００Ｕ ｍｌ^-1のペニシリンＧ、０．１ｍｇ ｍ
ｌ^-1硫酸ストレプトマイシンおよび５％ウシ胎児血清を含む、ダルベッコ改変イ
ーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用してペトリ皿中で単層として、９５％空気および
５％ＣＯ₂の加湿雰囲気中で増殖した。細胞を、二価カチオンを含まず１ｍＭ
ＥＤＴＡを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で分散することにより１週間
に２回継代培養した。その後、細胞を１．２×１０⁵細胞／プレートの密度で増
殖培地に播種し、実験を、約１日の前集密度で４日後に実施した。

【００８７】 膜調製物 付着細胞を、２回、ＨＢＳＳ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨ７．４で４℃の
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液５ｍｌ中でラバーポリスマンの助けをかりてプレ
ートから剥がし、懸濁液を１０秒間ホモジナイズした。その後、懸濁液を２７，
０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、ボルテックスをかけることに
よりホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、上記のように遠心分離した。最終ペレット
を、Ａ₁ＡｄｏＲアッセイのために、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含む、ｐＨ７．４の１
容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁した。［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合ア
ッセイのために、最終ペレットを、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１００ｍＭ ＮａＣｌ
および１ｍＭジチオトレイトールを含む、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４
に懸濁した。その後、この膜懸濁液を液体窒素中に１０分間入れ、解凍し、アッ
セイに使用した。タンパク質含量は、標準物質としてウシ血清アルブミンを使用
してブラッドフォード（商標）アッセイキットで決定した。

【００８８】 競合結合アッセイ ブタ線条体を、５０ｍＭトリス緩衝液（５×容量の組織塊ｐＨ７．４）中での
ホモジナイズにより調製した。１９，０００ｒｐｍで２５分間４℃で遠心分離し
た後、上清を廃棄し、プロセスを２回繰返した。本発明の組成物をアッセイして
、ブタ線条体膜調製物またはＤＤＴ₁膜調製物におけるＡ₁受容体へのその親和性
を決定した。簡潔には、０．２ｍｇのブタ線条体膜またはＤＤＴ₁細胞膜を、ア
デノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）で処理し、
その後、混合した。ブタ膜に、２μＬの本発明の化合物の連続希釈ＤＭＳＯスト
ック溶液を、１００μＭから１０ｎＭの範囲の濃度で加えた。対照は、２μＬの
ＤＭＳＯのみを受け、その後、トリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、ブタ
線条体ではアンタゴニスト［³Ｈ］８−シクロペンチルキサンチン（ＣＰＸ）ま
たはＤＤＴ₁膜ではアゴニスト［³Ｈ］２−クロロ−６−シクロペンチルアデノシ
ン（ＣＣＰＡ）を加えて、最終濃度を２ｎＭとした。２３℃で２時間インキュベ
ートした後、その後、溶液を、複数回（３回）の膜の洗浄を使用して、膜収集器
を使用してろ過した。フィルターディスクを、シンチレーションカクテル中で、
トリチウム化ＣＰＸの置換量を得るか、または本発明の競合的結合組成物により
計測した。５より多くの曲線点を使用して、Ｋｉを作成し、実験番号を、以下の
表１に印をつけた列に示す。

【００８９】

【表１】

【００９０】 （実施例５） ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ Ａ₁−作用薬刺激［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、Ｇｉｅｒｓｃｋｉｋら（１９９
１）およびＬｏｒｅｎｚｅｎら（１９９３）により記載の方法の変形により決定
した。膜タンパク質（３０〜５０μｇ）を、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ緩衝液、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイト
ール、０．２単位ｍｌ^-1のアデノシンデアミナーゼ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＧＤＰ、０．３ｎＭ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳを含み、種々の濃
度のＣＰＡを含むまたは含まない０．１ｍｌの容量中で９０分間３０℃でインキ
ュベートした。非特異的結合を、１０μＭのＧＴＰγＳの添加により決定した。
作用薬刺激結合は、ＣＰＡの存在下での全結合と、ＣＰＡの非存在下で決定した
基底結合の間の差異として決定した。以前の報告により、作用薬刺激［³⁵Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳ結合は、ＧＤＰの存在に依存することが示された（Ｇｉｅｒｓｃｈｉｋ
ら、１９９１：Ｌｏｒｅｎｚｅｎら、１９９３；Ｔｒａｙｎｏｒ＆Ｎａｈｏｒｓ
ｋｉ、１９９５）。予備実験において、１０μＭのＧＤＰは、最適なＣＰＡ依存
的［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激を与えることが判明し、このため、この濃度を全
試験で使用した。飽和実験では、０．５ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳを、０．５〜
１０００ｎＭのＧＴＰγＳと共にインキュベートした。インキュベート終了時に
、各懸濁液をろ過し、保持された放射活性を、上記のように決定した。結果を完
全作用薬のＮ−６−シクロペンチルアデノシンＣＰＡに対して正規化して提示す
る。

【００９１】

【表２】

【００９２】 （実施例６） ｃＡＭＰアッセイ ウサギ抗体を使用したシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、添加した
アデノシン３’，５’−サイクリックリン酸２’−Ｏ−スクシニル−３−［¹²⁵
Ｉ］ヨードチロシンメチルエステルのトレーサーおよびアマシャムファルマシア
バイオテックにより記載のような抗ウサギ特異的抗体を含むフルオロマイクロス
フェアを使用して、ｃＡＭＰに指向した（Ｂｉｏｔｒａｋ細胞伝達アッセイ）。
簡潔には、ＤＤＴ₁細胞を、透明な底の９６ウェルマイクロタイタープレート中
で培養し、濁ったウェルは、３７℃（５％ＣＯ₂および９５％湿度）で４０μｌ
のＨＢＳＳ中１ウェルあたり１０⁴から１０⁶個の細胞の濃度である。本発明の部
分的または完全Ａ₁作用薬（５μｌ）を、種々の濃度で、ＤＤＴ₁細胞と共に、ロ
リプラム（５０μＭ）および５μＭのフォルスコリンの存在下で１０分間３７℃
でインキュベートした。細胞を、５μｌの１０％ドデシルトリメチルアンモニウ
ムブロミドの処理により直ちに溶解し、その後、マイクロプレート振盪器を使用
して振盪した。プレートを５分間インキュベートした後、免疫試薬溶液（等量の
トレーサー、抗血清およびＳＰＡフルオロスフィアを含む１５０μｌ）を各ウェ
ルに加え、その後、プレートに封をした。２３℃で１５−２０時間後、フルオロ
マイクロスフィアに結合した［¹²⁵Ｉ］ｃＡＭＰの量を、２分間マイクロタイタ
ープレートシンチレーションカウンター中で計測することにより決定した。類似
のプロトコルを使用してｃＡＭＰについて作成した標準曲線と係数を比較するこ
とにより、細胞溶解後に存在するｃＡＭＰが得られた。結果を完全作用薬のＮ−
６−シクロペンチルアデノシン、すなわちＣＰＡに対して正規化して提示する。
このように完全作用薬のＣＰＡは、フォルスコリン誘導ｃＡＭＰ産生量を減少さ
せ、基底レベルまで戻した。

【表３】

【手続補正書】

【提出日】平成１４年６月１４日（２００２．６．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化1】 式中、 Ｘ^１＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７であり； Ｒ^１は、３から１５個の炭素原子を含む単環式または多環式複素環基であり、
ここでの少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）_０-２から
なる群から選択される原子または分子で置換されており、ここでのＲ^１はエポキ
シド基を含まず； Ｒ^２は、水素、ハロ、ＣＦ_３およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）
−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’
、Ｒ’’およびＲ’’’は各々個々に、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケ
ニル、Ｃ_２−１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリー
ルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールは所望により、ハロ、ＮＯ_２、アル
キル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０ 、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^{２ ０} ）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ ^２０ ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ _２ Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、
ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、
ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ ^２２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ
（Ｒ^２０）_２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換され
ており、各々の任意選択のヘテロアリール、アリール、アルキルおよびヘテロサ
イクリル置換基は所望によりさらに、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ
、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロ
アリールアミド、ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、Ｃ
Ｏ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、
ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮまたはＯＲ^２０で置換されており； Ｒ^６およびＲ^７は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アル
ケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリ
ールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、ア
ルキル、ＮＯ_２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ
、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２ 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^２０ 、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯ
Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（Ｎ
Ｒ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮ
Ｒ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｏ
ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０ およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立的に選択された１から３個
の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリー
ルおよびヘテロサイクリル置換基は所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ _３ 、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミ
ド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^２０、Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ
またはＯＲ^２０で置換されており； Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
キニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択
され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリー
ルおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジ
アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、
Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選
択された１から３個の置換基で置換されており；そして Ｒ^２２は、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニ
ル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され
、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールお
よびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアル
キルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、
Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選
択された１−３個の置換基で置換されている。

【化２】 ［式中、 Ｒ_１’、Ｒ_１’’、Ｒ_１’’’、およびＲ_１’’’’は個々に、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル
、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置
換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよ
びその混合物の群から選択され、ＸはＯまたはＳ（−Ｏ）_０−２である］ である、請求項１に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パレ、 ヴェンカタ ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94041 マウンテン ヴュー ナンバーエ フ122 イー． ダナ ストリート 200 (72)発明者 イブラヒム、 プラーバ エヌ． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94040 マウンテン ヴュー ルビッチ ドライブ 3380 (72)発明者 ベラルディネッリ、 ルイツ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94025 メンロ パーク ユニヴァーシテ ィ ドライブ 704 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL30 LL37 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 NA14 ZA02 ZA36 ZA70 ZB21 ZC35

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式を有する組成物： 【化1】 式中、 Ｘ¹＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁷であり； Ｒ¹は、３から１５個の炭素原子を含む単環式または多環式複素環基であり、
   ここでの少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）_0-2からな
   る群から選択される原子または分子で置換されており、ここでのＲ¹はエポキシ
   ド基を含まず； Ｒ²は、水素、ハロ、ＣＦ₃およびシアノからなる群から選択され； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−
   Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、
   Ｒ’’およびＲ’’’は各々個々に、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_{2- 15} アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群か
   ら選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイク
   リル、およびヘテロアリールは所望により、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ヘテロサ
   イクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ^{2 0} ）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、Ｓ
   Ｏ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯ
   Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³ 、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（
   Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、およびＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から独立的に
   選択された１から３個の置換基で置換されており、各々の任意選択のヘテロアリ
   ール、アリール、アルキルおよびヘテロサイクリル置換基は所望によりさらに、
   ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ア
   ルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＲ²⁰、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²² 、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＮまたはＯＲ²⁰で置換されており； Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々個々に、水素、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ _2-15 アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群
   から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
   サイクリルおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、ＮＯ₂
   、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ^{2 0} 、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（
   Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰
   Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰Ｓ
   Ｏ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰およびＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂から
   なる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの
   各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は所
   望により、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃、アミノ、モノ−またはジ−アルキル
   アミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ²² 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（
   Ｒ²⁰）₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＲ²⁰、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、
   Ｐ（Ｏ）（ＯＲ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＮまた
   はＯＲ²⁰で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロ
   サイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでの
   アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロ
   アリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ
   、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アル
   キル、ＣＦ₃、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１から３
   個の置換基で置換されており；そして Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ
   クリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアル
   キル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリ
   ール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ア
   ルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アル
   キル、ＣＦ₃、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１−３個
   の置換基で置換されている。
2. 【請求項２】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’
   、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、
   ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々個々に、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロ
   サイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでの
   アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールは所望により、
   ハロ、ＮＯ₂、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｏ
   Ｒ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯ
   Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³ 、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²²の群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここで
   の各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は
   さらに所望により、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃、アミノ、モノ−またはジ−
   アルキルアミノ、ＣＮまたはＯＲ²⁰で置換されており； Ｒ⁶は、水素、および所望によりアリールで置換されたＣ_1-15アルキルからな
   る群から選択され； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテ
   ロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで
   のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテ
   ロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、ヘテロサイクリル、アリール
   、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²² 、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ^{2 0} ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂
   からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここ
   での任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリル置換基はさら
   に所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ²⁰、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、Ｐ（Ｏ）
   （ＯＲ²⁰）₂、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ＣＮまたはＯＲ²⁰で
   置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から
   選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリールは所望により、ハ
   ロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ
   Ｆ₃からなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており；
   そして Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択
   され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリールは所望により、ハロ、
   アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6ア
   ルキル、およびＣＦ₃から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されて
   いる、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）
   −Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’
   、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ_1-10アルキル、アリールおよびヘテロアリールか
   らなる群から独立的に選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリ
   ールは所望により、ハロ、ＮＯ₂、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｏ
   Ｒ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＣＯＲ²⁰、Ｃ
   Ｏ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²の群から独立的に選択された１か
   ら２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、
   アリールおよびヘテロサイクリル置換基はさらに所望により、ハロ、ＮＯ₂、ア
   ルキルおよびＣＦ₃で置換されており； Ｒ⁶は、水素、および所望によりアリールで置換されたＣ_1-3アルキルからなる
   群から選択され； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロ
   サイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでの
   アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロ
   アリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ
   Ｆ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、
   ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰からなる群から独立的に選
   択された１−３個の置換基で置換されており、ここでの任意選択のヘテロアリー
   ルおよびアリール置換基は、各々さらに所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ₃、
   Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ＣＮ、
   およびＯＲ²⁰で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、およびアリールからなる群から選択され、ここ
   でのアルキルおよびアリールは所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジア
   ルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、およびＣＦ₃から選択された１個の置
   換基で置換されており；そして Ｒ²²は、Ｃ_1-6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここでのア
   ルキルおよびアリールは所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキル
   アミノ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキルおよびＣＦ₃から選択された１
   個の置換基で置換されている、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ
   ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ
   ’’およびＲ’’’は各々独立的に、Ｃ_1-6アルキルおよびアリールからなる群
   から選択され、ここでのアルキルおよびアリールは所望により、ハロ、ＮＯ₂、
   アリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、Ｎ
   （Ｒ²⁰）₂の群から各々独立的に選択された１から２個の置換基で置換されてお
   り、各々の任意選択のアリール置換基はさらに所望により、ハロ、ＮＯ₂、アル
   キルおよびＣＦ₃で置換されており； Ｒ⁶は、水素、所望によりアリールで置換されたＣ_1-3アルキルからなる群から
   選択され； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、アリー
   ルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、ア
   ルキル、アリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰
   、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から独立的に選択された
   １から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換
   基はさらに所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、
   アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ＣＮおよびＯＲ²⁰で置換されており
   ； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、およびアリールからなる群から選択され、ここ
   でのアルキルおよびアリールは所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジア
   ルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6アルキルおよびＣＦ₃から選択された１個の置換
   基で置換されており；そして Ｒ²²は、Ｃ_1-6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここでのア
   ルキルおよびアリールは所望により、ハロ、アルキルまたはＣＮ、Ｏ−Ｃ_1-6ア
   ルキル、およびＣＦ₃から独立的に選択された１個の置換基で置換されている、
   請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ
   ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ
   ’’およびＲ’’’は各々独立的に、Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、
   ここでのアルキルは、所望により、アリール、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰
   ）₂からなる群から選択された１個の置換基で置換されており、各々の任意選択
   のアリール置換基はさらに所望により、ハロ、ＮＯ₂、アルキル、ＣＦ₃で置換さ
   れており； Ｒ⁶は、水素およびＣ_1-3アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、およびＣ_2-6アルキニルから
   なる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基
   は所望により、アルキル、アリール、ＣＦ₃、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、Ｓ（
   Ｏ）₃Ｒ²⁰からなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されて
   おり、ここでの各々の任意選択のアリール置換基はさらに所望により、ハロ、ア
   ルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
   ルアミノ、ＣＮ、またはＯＲ²⁰で置換されており；そして Ｒ²⁰は、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載
   の組成物。
6. 【請求項６】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²は水素であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
   独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−
   Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立
   的に、Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁶は独立的に、水素またはＣ_1-3アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁷は独立的に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、およびＣ_2-6アルキ
   ニルからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニ
   ル置換基は所望により、アルキル、アリール、ＣＦ₃、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ ²⁰ 、Ｓ（Ｏ）₃Ｒ²⁰からなる群から独立的に選択された１個の置換基で置換され
   ており、ここでの任意選択のアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、Ｃ
   Ｆ₃で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択されたメンバーである、請求
   項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり；Ｒ²は水素であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
   独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、または−（ＣＯ）−
   Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立
   的に、Ｃ_1-3アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁶は水素であり； Ｒ⁷は独立的に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、およびＣ_2-6アルキ
   ニルからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニ
   ル置換基は所望により、アルキルまたはアリールからなる群から独立的に選択さ
   れた１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ₃、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−
   Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、
   Ｒ’’およびＲ’’’は各々メチルであり； Ｒ⁶は水素であり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、およびＣ_2-6アルキニルから
   なる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基
   は所望により、アルキルまたはアリールからなる群から選択された１個の置換基
   で置換されている、請求項１に記載の組成物。
9. 【請求項９】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷は独立的に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、およびＣ_2-4アルキ
   ニルからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニ
   ル置換基は所望により、アルキルまたはアリールからなる群から選択された１個
   の置換基で置換されている、請求項１に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²は水素であり； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルであり、ここでのアルキルは所望により、アルキルまたは
    アリールからなる群から選択された１個の置換基で置換されており、ここでの任
    意選択のアリール置換基はさらに所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ₃で置換さ
    れている、請求項１に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷は、所望によりフェニルで置換されたＣ_1-4アルキルである、請求項１に記
    載の組成物。
12. 【請求項１２】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷は、所望によりアルキルおよびアリールからなる群から選択された１個の
    置換基で置換されたＣ_2-4アルケニルである、請求項１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 ＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷はＣ_2-3アルケニルである、請求項１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷は、所望によりアルキルまたはアリールからなる群から選択された１個の
    置換基で置換されたＣ_2-4アルキニルである、請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 Ｘ¹＝ＮＲ⁷であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素であり；そして、 Ｒ⁷はＣ_2-3アルキニルである、請求項１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル
    、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボ
    キシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロ
    アルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびその混合物からなる群か
    ら選択された１つ以上の化合物で一または多置換されている、請求項１に記載の
    組成物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹は、３から１５個の原子を含む単環式、二環式または
    三環式シクロアルキル基であり、ここでの少なくとも１つの炭素原子は、０また
    はＳ−（Ｏ）_0-2からなる群から選択された原子または分子で置換されている、
    請求項１に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル
    、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボ
    キシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロ
    アルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびその混合物からなる群か
    ら選択された１つ以上の化合物で一または多置換されている、請求項１８に記載
    の組成物。
19. 【請求項１９】 Ｒ₁は、下記の式： 【化２】 ［式中、 Ｒ₁’、Ｒ₁’’、Ｒ₁’’’、およびＲ₁’’’’は個々に、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、ア
    リールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へ
    テロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびそ
    の混合物の群から選択され、ＸはＯまたはＳ（−Ｏ）_0-2である］ である、請求項１に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 Ｒ₁’’’およびＲ₁’’’’は単一の酸素原子であり得る
    、請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₁’、Ｒ₁’’、Ｒ₁’’’、およびＲ₁’’’’は個々に
    、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、および置換ア
    リールの群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 Ｒ₁’、Ｒ₁’’、Ｒ₁’’’、およびＲ₁’’’’は個々に
    、Ｈ、低級アルキル、および置換低級アルキルの群から選択される、請求項１９
    に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹は、からなる群から選択され、ここで各々は、個々に
    、Ｈ、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択され得、Ｘは
    ＯまたはＳ（−Ｏ）_0-2である、請求項１に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 Ｒ¹は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチ
    オフラニル、４−ピラニルおよび４チオピラニルからなる群から選択される、請
    求項１または２または３または４または５または６または７または８または９ま
    たは１０または１１または１２または１３または１４または１５に記載の組成物
    。
25. 【請求項２５】 Ｒ¹は３−テトラヒドロフラニルである、請求項１または
    ２または３または４または５または６または７または８または９または１０また
    は１１または１２または１３または１４または１５に記載の組成物。
26. 【請求項２６】 化合物は、２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル
    ）アミノ］−８−［（メチルエチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ
    ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２
    −｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−エ
    ニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキ
    シメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン
    −３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−イニルアミノ）プリン−９−イル｝
    （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−
    ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エ
    チルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキ
    シメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン
    −３−イル）アミノ］−８−（プロピルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２
    Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２
    −｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（ブチルアミノ）
    プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オ
    キソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）
    アミノ］−８−［ベンジルアミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５
    Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［
    （（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（メチルアミノ）プリン−９
    −イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−３
    ，４−ジオール；および（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミ
    ノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−
    ３，４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチルアセテートからなる群
    から選択される、請求項１に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 治療有効量の請求項１に記載の組成物の哺乳動物への投与
    を含む、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより処置できる心臓電気的疾患
    を経験している哺乳動物の心臓活性を変調する方法。
28. 【請求項２８】 治療有効量の請求項１に記載の組成物の哺乳動物への投与
    を含む、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、哺乳動物の脂肪細胞機能
    を変調する方法。
29. 【請求項２９】 治療有効量の請求項１に記載の組成物の哺乳動物への投与
    を含む、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、哺乳動物のインシュリン
    の感受性および効力を回復する方法。
30. 【請求項３０】 治療有効量の請求項１に記載の組成物の哺乳動物への投与
    を含む、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、哺乳動物に中枢神経系の
    神経保護を提供する方法。
31. 【請求項３１】 治療有効量の請求項１に記載の組成物の哺乳動物への投与
    を含む、Ａ₁アデノシン受容体を刺激することにより、哺乳動物に、心筋細胞の
    虚血からの防御を提供する方法。
32. 【請求項３２】 治療有効量の範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０
    ．０１から約１００ｍｇである、請求項２７または２８または２９または３０ま
    たは３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 請求項１に記載の組成物および１つ以上の医薬賦形剤を含
    む、医薬組成物。
34. 【請求項３４】 医薬組成物は溶液形である、請求項３３に記載の医薬組成
    物。
35. 【請求項３５】 医薬組成物は錠剤形である、請求項３３に記載の医薬組成
    物。