JP2003501431A - Ｄｎａメチル基転移酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、細菌アデニンＤＮＡメチル基転移酵素の阻害剤である、広域抗生物質を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） １． 発明の分野 本発明は、抗生物質および特に抗細菌化合物の分野に関する。本発明は特に、
細菌細胞の増殖に必須であるものを含む、多種多様の様々な細菌病原体の成分で
ある、ＤＮＡ修飾酵素、特にアデニンＤＮＡメチル基転移酵素に標的化した抗生
物質に関する。本発明は特に、シトシンメチル基転移酵素に対してほとんどまた
は全く阻害作用を示さず、従って、真核細胞、特に哺乳動物細胞に対する抗生作
用の少ない、前記アデニンＤＮＡメチル基転移酵素の阻害剤を提供する。本発明
のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤を調製および使用する方法およびその
医薬組成物も提供する。

【０００２】 ２． 発明の背景 １つの顕著な現代医学の特徴は、細菌感染関連の罹患率および死亡率の減少で
ある。２０世紀初期および中期における様々な抗生薬物の開発は、医者に、初め
て、様々な感染症に効果的な処置を提供した。

【０００３】 しかし、慣用的な抗生物質の誤用および感染性細菌個体群の自然淘汰により、
大半の細菌性感染因子の、大半の抗生物質に対する、様々な程度の薬物耐性が生
じた。ＭＲＳＡ（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ−ＳｔａｐｈＡ、多
剤耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）などの重度の症例では、
１つまたはほんの数個の抗生物質が現在有効である。さらに、免疫不全症候群が
存在すれば、徹底した抗生物質による処置を必要とする日和見感染がさらに発症
する。

【０００４】 従って、当分野では、現在利用可能な治療法に耐性である細菌感染を処置する
ための、新しく、より効果的な抗生物質化合物がますます必要である。

【０００５】 大半の細菌は、そのゲノムＤＮＡを、特定のヌクレオチド塩基のメチル化によ
り修飾する。ＤＮＡメチル化は、遺伝子調節および変異損傷の修復に重要である
（Ｊｏｓｔ＆Ｓｏｌｕｚ、１９９３、ＤＮＡメチル化、分子生物学および生物学
的意義、Ｂｉｒｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ：バーゼル、スイス；Ｐａｌｍｅｒ
＆Ｍａｒｉｎｕｓ、１９９４、Ｇｅｎｅ １４３：１から１２；Ｄｒｙｄｅｎ、
１９９９、「細菌ＤＮＡメチル基転移酵素」、Ｓ−アデノシルメチオニン依存性
メチル基転移酵素：構造および機能、Ｘ．ＣｈｅｎｇおよびＲ．Ｍ．Ｂｌｕｍｅ
ｎｔｈａｌ（編）、Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
、２８３から３４０項の総説参照）。ＤＮＡメチル化は、様々な配列特異性を有
する１クラスの酵素により触媒される。例えば、ＧＡＴＣ配列中のアデニン残基
（ｄａｍ）或いはＣＣＡＧＧまたはＣＣＴＧＧ配列中のシトシン残基（ｄｃｍ）
をメチル化する、ＤＮＡメチル基転移酵素があるが、これらの残基は同族制限酵
素の認識部位に含まれない。同族制限酵素の認識部位に含まれる残基をメチル化
するＤＮＡメチル基転移酵素がある（例えば、ＡｐａＩ、ＡｖａＩＩ、ＢｃｌＩ
、ＣｌａＩ、ＤｐｎＩＩ、ＥｃｏＲＩ、ＨａｅＩＩＩ、ＨｈａＩ、ＭｂｏＩ、お
よびＭｓｐＩ；Ｍａｒｉｎｕｓ＆Ｍｏｒｒｉｓ、１９７３、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｌ．１１４：１１４３から１１５０；Ｍａｙ＆Ｈａｔｍａｎ、１９７５、Ｊ．
Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１２３：７６８から７７０；Ｈｅｉｔｍａｎ、１９９３、
Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．１５：５７から１０８参照）。さらに、本発明者は、国際
特許出願公報ＷＯ９８／１２２０６に開示したような、配列ＧＡＮＴＣ中のアデ
ニン残基をメチル化する、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｒｅｓｅｎｔｕｓ由来の
アデニンＤＮＡメチル基転移酵素を発見した。このメチル基転移酵素は、細胞周
期により調節されており、成功裡の細菌細胞増殖に必須であり；この酵素を阻害
すると細菌は生存不可能となる。類似のメチル基転移酵素が、Ｂｒｕｃｅｌｌａ
ａｂｏｒｔｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓおよびＲｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌｉｌ
ｏｔｉでも発見されている。細菌細胞とは対照的に、真核細胞、特に哺乳動物細
胞でのＤＮＡメチル化は、配列ＣｐＧを含む部位におけるシトシンメチル化に限
定される（Ｒａｚｉｎ＆Ｒｉｇｇｓ、１９８０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１０：６０
４から６１０；Ｊｏｓｔ＆Ｂｒｕｈａｔ、１９９７、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．５７：２１７から２４８）。

【０００６】 従って、ある細菌種において本発明者により発見された、ＤＮＡメチル化の存
在、特に、細胞周期により調節されるアデニンＤＮＡメチル基転移酵素は、抗生
活性に新しい標的が当分野で必要であることを伝える。

【０００７】 （発明の要約） 本発明は、細菌細胞のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素を阻害できる抗生物質
化合物を提供する。本発明の抗生化合物は、アデニン特異的細菌ＤＮＡメチル基
転移酵素を特異的に阻害し、細菌または真核細胞、特に哺乳動物および最も特定
するとヒトのシトシン特異的ＤＮＡメチル基転移酵素は阻害しない。本発明の化
合物はまた、植物のアデニン特異的ＤＮＡメチル基転移酵素も阻害する。抗生化
合物はまた、免疫学無防備状態または健康衰弱状態の動物、最も好ましくはヒト
における、細菌病因を有する疾病または細菌による日和見感染を処置するために
、動物、最も好ましくはヒトに投与できる医薬組成物として提供される。

【０００８】 本発明はまた、抗生化合物およびその医薬組成物の調製法、および、前記抗生
物質を治療に使用する方法を提供する。本発明の抗生化合物および医薬組成物の
キットおよびパッケージングされた実施形態も提供される。

【０００９】 本発明の特に好ましい実施形態は、以下のある好ましい実施形態の以下のより
詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。

【００１０】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明は、細菌性アデニンＤＮＡメチル基転移酵素の阻害剤である、抗生物質
、特に抗細菌化合物を提供する。本発明の化合物は、アデニンＤＮＡメチル基転
移酵素を産生する、任意の細菌種に対して、抗細菌性の増殖阻害特性を示す。こ
れらは、当分野で理解されるような細菌制限／修飾系の成分であるアデニンＤＮ
Ａメチル基転移酵素、並びに、参考として取り込んだ国際特許出願公報ＷＯ９８
／１２２０６に開示したような、細胞周期により調節されるアデニンＤＮＡメチ
ル基転移酵素（ＣｃｒＭ）を含む。従って、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻
害剤は、特に、本発明により提供される。

【００１１】 本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤は、新しいクラスの広域抗生
物質を含む。大半の細菌種は、外来（最も典型的にはウイルス）ＤＮＡに対する
防御を与えつつ、細胞ＤＮＡの完全性は保存する、典型的には制限酵素に関連し
た、修飾装置の一部である、ＤＮＡメチル基転移酵素を有する。さらに、ある細
菌は、細菌細胞の増殖に必須であるアデニンＤＮＡメチル基転移酵素を産生する
。本発明の阻害剤の抗細菌活性に適切な標的を提供する、医学的に重要な細菌種
は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ブドウ球菌）属種およびＳｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）属種などの球菌を含むグラム陽性細菌；Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ属種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
属種を含む桿菌；Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ属種およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
属種を含む糸球菌；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ属種などの球菌を含むグラム陰性細菌；
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種、Ｂｒｕｃｅｌｌａ属種、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ属種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属種、Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ属種、Ｙｅｒｓｉｎｉａ属種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属種、Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａ属種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属種、
Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ属種、およびＳｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属種など
の桿菌；スピロヘータ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｖｉｂｒｉｏ属種
；およびＲｉｃｋｅｔｔｓｉａ属種およびＣｈｌａｍｙｄｉａ属種を含む細胞内
細菌を含む。

【００１２】 本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の標的である具体的な細菌種
は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）；Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ；（化膿連鎖球菌）；Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ；（肺炎連鎖球菌）；Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽菌）；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ（ジフテリア菌）；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆ
ｒｉｎｇｅｎｓ（ウェルシュ菌）；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕ
ｍ（ボツリヌス菌）；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ（破傷風菌）；Ｎ
ｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（淋菌）；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍ
ｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎菌）；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ（緑膿菌）；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ（レジオ
ネラ菌）；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（大腸菌）；Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｐｅｓｔｉｓ（ペスト菌）；Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ；Ｈ
ｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（ヘリコバクター・ピロリ菌）；Ｃａｍ
ｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ；Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ（コレラ
菌）；Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ（腸炎ビブリオ）；Ｔｒ
ｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ；Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉ
ｉ；Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ（発疹チフスリケッチア）；
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ（ロッキー山紅斑熱リケッチア）
；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ（トラコーマ・クラミジア）；
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ（オウム病クラミジア）；Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａ ａｂｏｒｔｕｓ（ウシ流産菌）およびＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕ
ｍｅｆａｃｉｅｎｓを含む。

【００１３】 本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の重要な特性は、シトシン特
異的ＤＮＡメチル基転移酵素を有するこれらの物質の活性レベルが低いことであ
る。これは、シトシン特異的ＤＮＡメチル基転移酵素は、哺乳類、最も特定する
とヒト細胞に存在するからであり、哺乳類メチル基転移酵素に対してほとんどま
たは全く阻害活性を示さないことは、本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素
の有利な特性である。この特性は、本発明により提供された分子に、細菌細胞に
特異的であり、哺乳動物細胞、最も好ましくはヒト細胞に対して抗生活性をほと
んど示さないという有利な特性を付与する。好ましくは、シトシン特異的ＤＮＡ
メチル基転移酵素に対するこれらの化合物のＩＣ_５０は、５００μＭ以上である
。

【００１４】 本発明により提供される阻害化合物は、式Ｉにより示される：

【化３】 ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、同じまたは異なり、独立的に、水素、低
級アルキル、アリールまたは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシア
ルキル、またはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシであり、ここで
の各シクロアルキル基は３から７員を有し、シクロアルキルメンバーの２つまで
が所望により、酸素および窒素から選択したヘテロ原子であり、アルキル、アリ
ールまたはシクロアルキル基のいずれかのメンバーが、所望により、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシ、アリールまたは置換アリールにより置換さ
れており、そして Ｒ^３は、リボース、デオキシリボース、または、ホスホロチオエート、ホスホ
ルアミジトおよび当分野で公知の類似の誘導体を含む、そのリン酸化誘導体であ
り得、 ただし、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、全てが水素というわけではなく、そして Ｒ^３は、リボース、デオキシリボースまたはそのリン酸化誘導体であり、Ｒ^１ またはＲ^２は両方共水素というわけではない。好ましい実施形態において、Ｒ^１ はＨであり、Ｒ^２は（２−ジフェニルボリン酸エステル）エチルまたはジフェニ
ルプロピルであり、Ｒ^３は、Ｈ、２−（４−モルホリニル）−エチル、３−（Ｎ
−フタロイル）−アミノプロピル、２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
キシ）エチル、またはエチル−２−（アクリレート）−メチルである。追加の好
ましい実施形態において、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は（Ｓ−ホモシステイニル）メ
チルであり、Ｒ^３はリボース、５’ホスホリルリボース、デオキシリボースまた
は５’ホスホリルデオキシリボースである。他の好ましい実施形態において、Ｒ ^３ はＨであり、Ｒ^１およびＲ^２は共に、２−（ジフェニルメチル）シクロペンチ
ルまたは２−（ジフェニルヒドロキシメチル）シクロペンチルである。さらなる
好ましい実施形態において、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はアラニルブチルエステル、
２−カルボキシイミド−２−アミノエチル、２−アミノエチルまたは一または二
置換２−アミノエチルであり、Ｒ^３は２−（４−モルホリニル）−エチルである
。

【００１５】 本発明はまた、式ＩＩの化合物を提供する：

【化４】 ここで、結合１および２は、二重または単結合であり得、Ａｒ^１およびＡｒ^２ は、同じまたは異なり得、各々独立的に、アリールまたはヘテロアリール、或い
は、１つまたは複数の位置で、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、ア
リールまたは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、または
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシにより置換されたアリールまた
はアリールであり、ここでの各シクロアルキル基は、３から７員を有し、シクロ
アルキルメンバーの２つまでが所望により、硫黄、酸素および窒素から選択した
ヘテロ原子であり、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基のいずれかのメ
ンバーが、所望により、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ、アリー
ルまたは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸
、アミド、エステル、またはスルフェートにより置換されており、そして、Ｒ^ａ 、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、同じまたは異なり、独立的に、水素、ハロゲン、ニトロ、
ニトロソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ、またはアリールまたはヘテロア
リール、或いは１つまたは複数の位置で、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシで
置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここでの各シクロアルキル基
は、３から７員を有し、シクロアルキルメンバーの２つまでが所望により、硫黄
、酸素および窒素から選択したヘテロ原子であり、アルキル、アリールまたはシ
クロアルキル基のいずれかのメンバーが、所望により、ハロゲン、低級アルキル
または低級アルコキシ、アリールまたは置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニト
ロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステル、またはスルフェートにより
置換されているか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、芳香族、脂肪族、ヘテロ芳
香族、ヘテロ脂肪族環構造またはその置換実施形態により接続し得る。

【００１６】 本発明はまた、プリン誘導体のコンビナトリアル化学ライブラリーを提供する
。１つの好ましい実施形態において、６−クロロプリンは、プリン環のＣ６位の
アミン化によりアデニン誘導体に変換され；これらのライブラリーは、本明細書
で「Ｎ６ライブラリー」と称する。他の好ましい実施形態において、非置換アデ
ニンまたは６−クロロプリンは、プリン環のＮ９位で誘導体化され；これらのラ
イブラリーは、本明細書で「Ｎ９ライブラリー」と称する。またさらなる実施形
態において、Ｃ６およびＮ９位の両方が誘導体化され、Ｃ６位は、アミンまたは
置換アミノ基によりアミン化され；これらのライブラリーは本明細書で「Ｎ６／
Ｎ９ライブラリー」と称する。

【００１７】 Ｎ６またはＮ９ライブラリーの調製において、出発プリン環構造は、個々の「
ポット」または反応混合物中で、複数のアミンまたは置換アミン（Ｎ６ライブラ
リーでは）またはハロゲン化物（Ｎ９ライブラリーでは）の各々と反応させる。
従って、これらのライブラリーは、出発物質の間の別々の反応生成物の集合とし
て提供される。Ｎ６／Ｎ９ライブラリーでは、最も好ましくはＮ９位を、最初に
誘導体化し、次いで、Ｃ６位を反応させる。これらのライブラリーでは、反応は
、典型的には、単一のハロゲン化物（Ｎ９位で均一に置換される）および複数の
アミン（好ましくは２から５つのアミン、最も好ましくは３つの異なるアミン）
を使用して実施し、これにより化合物の混合物を提供する。さらに、位置異性体
（Ｎ１、Ｎ３およびＮ７異性体を含む）も、本発明の方法に従って製造できる。
典型的には、ハロゲン化物と異なるアミンの間の反応についてモニタリングする
ために、プリン出発物質を欠いた反応混合物も提供される。

【００１８】 本発明はまた、図１に示した、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素酵素の推定活
性部位の解明に基づいて、いわゆる「合理的な設計」のアデニンＤＮＡメチル基
転移酵素阻害剤を提供する。図で図解的に示したように、酵素は、ＤＮＡ鎖中の
アデニン残基に対する結合部位、および、Ｓ−アデノシルメチオニン結合部位を
有し、示したようにドナーメチル基を提供する。いわゆる「合理的設計」の阻害
剤は、図２に示したような、酵素の結合部位における分子の立体配置を模倣する
。これらの化合物は、一般に、メチレン橋を介してホモシステイン部分に共有結
合した、５’リン酸基を有するまたは有さない、アデノシン残基を含む。

【００１９】 本発明はまた、ボリン酸の誘導体、好ましくはジフェニルまたは置換ジフェニル
ボリン酸、最も好ましくはそのジフェニルまたは置換ジフェニルボリン酸アルキ
ルアミンエステルである、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸
８−ヒドロキシキニリンエステル、ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒ
ドロキシキニリンエステル、ジフェニルボリン酸８−ヒドロキシキニリンエステ
ル、ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、および
ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステルを含む化合物を
提供する。

【００２０】 本発明はまた、固相化学反応を使用して、最も好ましくはプリン環のＣ６また
はＮ９位の置換について本明細書で提供したような残基（例えばアミンまたはハ
ロゲン化物）を含むレジンを使用して合成したアデニンＤＮＡメチル基転移酵素
阻害剤を提供する。好ましい実施形態において、固相合成が完了すればレジンか
ら化合物を遊離するために特異的に切断できる共有結合を使用して置換基がレジ
ンに共有結合的に連結している、これらのレジンが提供される。好ましくは、置
換基は、レジンと接触するプリンに近づくことのできる、アミンまたはハロゲン
化物などの活性化基と共に、レジン上に提示される。反応後、プリンを、置換基
を介してレジンに連結し、次いで、反応生成物を後処理し、当分野で公知の方法
を使用してレジンから除去できる。例として、Ｂｕｎｉｎ、１９９８、コンビナ
トリアルインデックス、アカデミックプレス参照。

【００２１】 ある状況では、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含み
得、よって、化合物は、様々な立体異性体形で存在できる。これらの化合物は、
例えば、ラセミ体または光学活性形であり得る。これらの状況では、単一エナン
チオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成により、またはラセミ体の分割によ
り得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、
または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーなどの慣用的
な方法により達成できる。

【００２２】 有利には、上記したようなレジンを使用した固相化学反応は、置換基が、抗細
菌活性に関連を有するキラリティーまたは立体特異性を示すかどうかを決定する
のに有用であり得る。これらの実施形態において、化合物を、アミノ酸などの光
学活性種のラセミ混合物を使用してスクリーニングするために調製する。得られ
た化合物がアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害活性を有するということが判明
した場合に、光学的に純粋な各立体異性体の調製物を使用して、対応するアデニ
ンＤＮＡメチル基転移酵素阻害化合物の光学的に純粋な異性体を調製して、異性
体間に生物活性の差異があるかどうかを決定できる。このアプローチは、ラセミ
混合物をその立体異性体成分に分離するので、代替法よりも有利である。

【００２３】 推定アデニンＤＮＡメチル基転移酵素をどのように本発明に従って調製したか
に関係なく、化合物を、アデニンおよびシトシン特異的ＤＮＡメチル基転移酵素
活性について解析する。感受性細菌（アデニンＤＮＡメチル基転移酵素を発現す
ることが知られる）を、阻害化合物の存在下および非存在下で増殖し、化合物の
存在下での増殖阻害度を、化合物の非存在下での増殖に比較して決定する。作用
（すなわちアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害）機序は、国際特許出願公報Ｗ
Ｏ９８／１２２０６に従って、ヘミメチル化ＤＮＡ、トリチル化Ｓ−アデノシル
メチオニン（Ｃ^３Ｈ_３）および精製アデニンＤＮＡメチル基転移酵素を使用して
、フィルター結合放射アッセイにより、各増殖阻害化合物について確認する。

【００２４】 本発明の化合物は溶液中で互変異性体として存在できる。構造および名称が一
方の互変異性体形について記載される場合には、他方の互変異性体形も本発明に
含まれる。

【００２５】 本発明の代表的な化合物は、本明細書に開示した化合物およびその医薬的に許
容される酸および塩基付加塩を含むがこれに限定されない。さらに、本発明の化
合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性とす
ることにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、
特に医薬的に許容される付加塩は、酸付加塩を塩基性化合物から調製する慣用的
な手順に従って、遊離塩基を、適切な有機溶媒に溶かし、溶液を酸で処理するこ
とにより製造し得る。

【００２６】 本発明はまた、本発明の化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は
、本発明の化合物の無毒性で医薬的に許容される付加塩およびアシル化プロドラ
ッグの調製に使用し得る様々な合成法を認識するだろう。

【００２７】 本発明の「アルキル」、「低級アルキル」および「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」によ
り、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２
−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを意味する。

【００２８】 本発明の「アルコキシ」、「低級アルコキシ」および「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
」により、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、
ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メ
チルペントキシを意味する。

【００２９】 本発明の「ハロゲン」なる語により、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意
味する。

【００３０】 本発明の「シクロアルキル」、例えばＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルにより、３か
ら７個の原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。Ｃ_３−
Ｃ_７シクロアルキル基では、好ましくはＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル基では、環を
形成している炭素原子の１つまたは２つを、所望により、硫黄、酸素または窒素
などのヘテロ原子と交換できる。かかる基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、アザペ
ルヒドロエピニル、オキサザペルヒドロエピニル、オキセパニル、オキサザペル
ヒドロイニル、およびオキサジアザペルヒドロイニルである。窒素または酸素と
交換したメンバーを有するＣ_３およびＣ_４シクロアルキル基は、アジリジニル、
アゼチジニル、オキセタニルおよびオキシラニルを含む。

【００３１】 「アリール」により、単環（例えばフェニル）、複環（例えばビフェニル）ま
たは複数の縮合環（少なくとも１つが芳香族であり（例えば１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）、これは
所望により、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およ
びヒドロキシにより一、二または三置換されている）を有する、芳香族炭素環基
を意味する。好ましいアリール基は、各々が所望により本明細書で定義したよう
に置換されているフェニルおよびナフチルを含む。

【００３２】 「ヘテロアリール」により、窒素、酸素または硫黄から選択された少なくとも
１つで４つまでのヘテロ原子を含む５、６、または７員環の１つまたはそれ以上
の芳香族環系を意味する。かかるヘテロアリール基は、例えば、チエニル、フラ
ニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル（オキサゾリル）、ピリジル
、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリルを含む。好ましいヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジ
ニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである。他の好ましい
ヘテロアリール基は、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−または２−キノリ
ニル、１−または２−イソキノリニル、１−または２−テトラヒドロイソキノリ
ニル、２−または３−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルを含む。

【００３３】 本発明の細菌増殖阻害性のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害化合物は、コ
ンビナトリアルライブラリー、固相合成、「合理的」薬物設計、または本明細書
に記載したような慣用的な合成から提供される。

【００３４】 コンビナトリアルライブラリーの作成 コンビナトリアルライブラリーは、当業者により理解される方法に従って調製
する。単一置換ライブラリー（Ｎ６およびＮ９）では、個々の置換基を、別々の
反応混合物で使用して、本明細書に記載の各プリン誘導体を製造する。一方、組
合せライブラリー（本明細書のＮ６／Ｎ９）では、１つの位置（典型的にはＮ９
）を、典型的には、特定の置換基と反応させ、次いで、置換基の混合物（最も好
ましくは３つ）を使用して、他の反応位置を誘導体化する（典型的にはＣ６）。

【００３５】 反応は、試験に十分な生成物を経済的に製造するのに適合する規模で実施する
。好ましくは、反応は、例えば、各ウェルが十分に少量の容量（１００から５０
０μＬ）を有し、必要な試薬の量を最小限とする、９６ウェルプレートを使用し
て、平行して実施する。また、この種類の反応容器の使用により、前記プロセス
の自動型式を含む、平行した取扱いおよび解析が容易になる。

【００３６】 ａ． Ｎ６ライブラリー Ｎ６位で置換されたアデニン類似体を合成するために以下の条件を開発した。
１つの反応スキームにおいて、６−クロロプリンを、８５℃で、一晩、一級また
は二級アミンと、ｎ−ブタノール中トリエチルアミン中で反応させる。別法とし
て、これらの試薬を、８５℃で一晩、ジメチルホルムアミド中炭酸カリウム中で
反応させる。この合成を反応スキーム１に記載する。

【００３７】 反応スキーム１

【化５】 ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、以下に示した化合物により例示されるような
、低級アルキル、ヘテロ原子置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまた
は置換アリールまたはヘテロアリールである。任意の一級または二級アミンをこ
の反応で使用できる。これらの反応で使用する好ましい一級または二級アミンの
実施形態は、以下の通りである： ヒスタミン二塩酸塩 ノルフェニレフリン塩酸塩 １，２−ジアミノプロパン ５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサンメチル−アミン ３−イソプロポキシプロピルアミン ジフェニルボリン酸、エタノールアミンエステル ２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノール テトラヒドロフルフリルアミン ５−メチルトリプタミン塩酸塩 ３，３−ジフェニルプロピルアミン １−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン ２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩水和物 ２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩 Ｌ−カルノシン （Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール ２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ２，５−ジクロロアミルアミン塩酸塩 （＋／−）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン ３，３−ジメチルブチルアミン １，４−ジアミノ−２−ブタノン二塩酸塩 アミノメチル安息香酸 アミノヒドロキシメチルプロパンジオール ２−（アミノエチル）ピリジン アミノブタノール アダマンタミン アミノヘキサン酸 Ｎ−ベンジルエタノールアミン エチル−６−アミノブチレート塩酸塩 エチレンジアミン ２−シクロへクス−１−エニルエチルアミン

【００３８】 これらのアミンのいくつかは、異なる位置異性体を生成し、すなわち、ある化
合物では、アミンを、アミンを含むどの反応部分がＣ６に共有結合しているかに
応じて、異なる配向で６−クロロプリンのＣ６位に加えることができる。しかし
、これらの位置異性体の生成は有害ではない。なぜなら、それは単にライブラリ
ー中の候補化合物の数を増加するからである。

【００３９】 ｂ． Ｎ９ライブラリー Ｎ９ライブラリーは、以下の反応スキームに従って調製した。反応スキーム２
の経路Ａは、全ての有機ハロゲン化物（Ｒ^ｉｖＸまたはＲ^４Ｘ）を用いても生成
物は生じなかったが；別の経路Ｂは、試験した一連の有機ハロゲン化物により生
成物を形成することが判明した。各々の代替法において、有機ハロゲン化物を、
プリン（アデニンまたは６−クロロプリン）と、４５℃で一晩、ジメチルホルム
アミド中炭酸カリウム中で反応させた。しかし、経路Ｂでは、Ｎ９誘導体化６−
クロロプリンを、最初の反応生成物と水酸化アンモニウムの８５℃で一晩の反応
により、Ｎ−誘導体化アデニンに変換した。両方の反応は、同じ反応混合物中で
連続的に実施した。

【００４０】 反応スキーム２

【化６】 Ｒ^ｉｖは、以下に示した化合物により例示されるような、低級アルキル、ヘテロ
原子置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールまたはへ
テロアリールである。

【００４１】 経路Ｂの生成物を、ＨＰＬＣにより分析し、Ｎ−９およびＮ−７置換アデニン類
似体の混合物であることが判明し；また、ある反応混合物中にはＮ−１およびＮ
−３置換類似体も存在し得る。上記で議論したように、これらの副生成物の利点
は、その存在が、単に、ライブラリー中の候補分子の数を増加させることである
。

【００４２】 任意の有機ハロゲン化物をこの反応に使用できる。これらの反応に使用する好
ましい有機ハロゲン化物の実施形態は、以下の通りである： ４−ヨード酪酸メチル １−ブロモ−３−フェニルプロパン 臭化シンナミル ２−クロロエチルホスホン酸 ２−（２−クロロアセトアミド）−４−チアゾール−酢酸エチル ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩 臭化（２−ブロモエチル）トリメチルアンモニウム ４−クロロフェニル２−ブロモエチルエーテル Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド ２−クロロエチルイソシアネート ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセタミド ３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート ２−ブロモ−２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトアニリド ３−（２−ブロモエチル）インドール ５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタール ２−クロロエチルエチルスルフィド ３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド Ｌ−１−ｐ−トシルアミノ−２−フェニルエチルクロロメチルケトン ２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン ２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル ２−（２−（２−クロロエチオキシ）エトキシ）エタノール （３−クロロプロピル）トリメトキシシラン クロラムフェニコール ４−（クロロメチル）安息香酸 ブロモエチルアミン塩酸塩 エピブロモヒドリン ヨードペンタン 臭化ベンジル

【００４３】 ｃ． Ｎ６／Ｎ９組合せライブラリー Ｎ６およびＮ９ライブラリーについて上記に示した反応スキームを開発したの
で、Ｃ６アミノおよびＮ９位の両方に置換基を有する組合せライブラリーを、反
応スキーム２の経路Ｂの変形を使用して調製した。

【００４４】

【化７】 反応スキーム３

【００４５】 ６−クロロプリンを、ジメチルホルムアミド中炭酸カリウム溶液中、４５℃で
一晩、上記したような有機ハロゲン化物と反応させた。その後、一級または二級
アミンを、反応混合物に加え（スキームは一級アミンを示すが、一級または二級
アミンが、反応スキーム３では有用である）、化合物（７）を８５℃で一晩の反
応により調製する。この変形で、反応において、一級または二級アミンを、反応
スキーム２の経路Ｂに示した水酸化アンモニウムと置換する。

【００４６】 任意の有機ハロゲン化物を、この反応の第一段階で使用できる。これらの反応
に使用する好ましい有機ハロゲン化物の実施形態は、以下の通りである： ４−ヨード酪酸メチル １−ブロモ−３−フェニルプロパン 臭化シンナミル ２−クロロエチルホスホン酸 ２−（２−クロロアセトアミド）−４−チアゾール−酢酸エチル ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩 臭化（２−ブロモエチル）トリメチルアンモニウム ４−クロロフェニル２−ブロモエチルエーテル Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド ２−クロロエチルイソシアネート ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセタミド ３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート ２−ブロモ−２’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトアニリド ３−（２−ブロモエチル）インドール ５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタール ２−クロロエチルエチルスルフィド ３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド Ｌ−１−ｐ−トシルアミノ−２−フェニルエチルクロロメチルケトン ２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン ２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル ２−（２−（２−クロロエチオキシ）エトキシ）エタノール （３−クロロプロピル）トリメトキシシラン クロラムフェニコール ４−（クロロメチル）安息香酸 ブロモエチルアミン塩酸塩 エピブロモヒドリン ヨードペンタン 臭化ベンジル

【００４７】 任意の一級または二級アミンを、この反応の第二段階に使用できる。これらの
反応に使用する一級または二級アミンの好ましい実施形態は、以下の通りである
： ヒスタミン二塩酸塩 ノルフェニレフリン塩酸塩 １，２−ジアミノプロパン ５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサンメチル−アミン ３−イソプロポキシプロピルアミン ジフェニルボリン酸、エタノールアミンエステル ２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノール テトラヒドロフルフリルアミン ５−メチルトリプタミン塩酸塩 ３，３−ジフェニルプロピルアミン １−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン ２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物 ２，２，２−トリフルオロエチルアミン、塩酸塩 Ｌ−カルノシン （Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール ２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ２，５−ジクロロアミルアミン塩酸塩 （＋／−）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン ３，３−ジメチルブチルアミン １，４−ジアミノ−２−ブタノン二塩酸塩 アミノメチル安息香酸 アミノヒドロキシメチルプロパンジオール ２−（アミノエチル）ピリジン アミノブタノール アダマンタミン アミノヘキサン酸 Ｎ−ベンジルエタノールアミン ６−アミノ酪酸エチル塩酸塩 エチレンジアミン ２−シクロヘクス−１−エニルエチルアミン

【００４８】 この化学反応は、任意のアミンと組合わせた任意のハロゲン化物を用いて反復
し、この種類のアデニン類似体を与えることができる。

【００４９】 反応スキーム１および２のように、異なる位置異性体が、あるＮ６アミンを用
いて製造され、置換プリンが、有機ハロゲン化物との反応により、Ｎ１、Ｎ３お
よびＮ７位で、並びに、Ｎ９位で製造される。

【００５０】 妥当な時間で完全なコンビナトリアルライブラリーを得るために、化学反応を
、一度に８０ウェル使用して（１から１０縦列、ＡからＨ横列）、９６ウェルプ
レートで実施した。単一のハロゲン化物を、各横列の反応混合物に加え、反応ス
キーム３で示した反応の最初の部分を、一晩上記のように実施した。次いで、３
つの異なるアミンのセットを、縦列１から７の各々の各ウェルに加え；唯１つの
アミン、特に、反応混合物中の任意の追加のアミンと反応する傾向のある種を含
む、縦列８、９および１０のウェルを調製する。反応の第二部分を一晩実施した
。結果として、大半のウェルが、化合物の混合物を含み、各ウェルは、Ｎ９位に
特定の置換基およびＣ６に３つの異なる置換アミノ基の１つを有する、１セット
のプリン誘導体を含む。ある反応混合物は、各アミノ基と、Ｎ９誘導体化６−ク
ロロプリンとの反応性に応じて、Ｃ６置換基の１、２または３つ全部が欠失して
いることが認識されるだろう。さらに、反応混合物は、これらの生成物の異なる
位置異性体を含む。最後に、６−クロロプリンと反応することなくハロゲン化物
と直接反応するアミンの組合せ間の反応も可能である。各反応混合物中のこれら
の生成物の化合物は、抗細菌活性、特にアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害活
性について混合物として試験した。陽性結果を示す混合物を分離して、結果に関
与する化合物を同定した。

【００５１】 コンビナトリアルライブラリーのスクリーニング 上記のように調製した各ライブラリー由来の反応生成物を、インビボおよびイ
ンビトロのスクリーニング法の両方を使用してスクリーニングした。

【００５２】 インビボスクリーニング法は、細胞増殖に必須なアデニンＤＮＡメチル基転移
酵素を発現する細菌細胞の増殖阻害についてのアッセイを含んだ。有利には、こ
れらのスクリーニング法は、１種類以上の細菌を使用して、広域スペクトルの抗
生活性を有するリード候補を同定する。ある実施形態において、推定阻害剤を、
最初に、グラム陽性およびグラム陰性細菌のサンプルに対してスクリーニングし
；カルロバクタークレセンタス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｒｅｓｅｎｔｕ）
および枯草菌は有利な例である。インビボのアデニンＤＮＡメチル基転移酵素活
性の検出にさらに有利な細菌種は、ヘリコバクターピロリ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、ウシ流産菌および炭疽菌を含む。

【００５３】 これらのアッセイで、カウロバクター（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ）などの細菌
培養物を、ペプトン酵母抽出物（ＰＹＥ）培地（ディフコ）などの適切な細菌培
養培地中で飽和するまで一晩増殖させた。この培養物のアリコートを、約０．０
５の６００ｎｍ（ＯＤ_６００）での光学密度を有する濃度まで希釈した。アッセ
イは、簡便には、９６ウェルマイクロプレートで、特にかかるプレート中で調製
したライブラリーを使用して実施する。これらのマイクロプレートを使用して、
等量（１００から５００μＬ）の希釈細菌培養液を、マイクロタイタープレート
の９６ウェル中の８８つに入れ；残りの８つのウェルは、陰性（細菌を含まず）
対照として使用した。ウェルの８つを陽性（試験化合物を添加せず）対照として
使用した。ライブラリーをスクリーニングするために、１ウェルあたり、１４６
μＬの細菌アリコートを、４μＬのコンビナトリアルライブラリーサンプルを添
加して使用できる。

【００５４】 ライブラリー化合物の様々な混合物を、１プレートあたり、残りの８０個のウ
ェルの各々に加え、細胞を２４時間３７℃で増殖した。細菌細胞増殖は、マイク
ロプレートリーダーを使用して間隔をもってモニタリングして、細胞増殖をモニ
タリングした；細胞増殖は、ＯＤ_６３０の測定によりモニタリングできる。対照
ウェルよりゆっくりと増殖している細胞を含むウェルを使用して、対応するコン
ビナトリアルライブラリー反応混合物を同定し、次いでこれを個々に合成および
試験して、阻害化合物の実体を決定した。

【００５５】 これらの方法を使用して、推定濃度＜１００μＭで細菌細胞増殖を阻害した候
補化合物を同定した。これらのライブラリーから同定した候補化合物は、６−Ｎ
−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−アデニン、６−Ｎ−（ジフェニル
ボリン酸エステル）−エチル−９−（２−（４−モルホリニル）−エチル）−ア
デニン、６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（３−（Ｎ−
フタロイル）−アミノプロピル）−アデニン、６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エ
ステル）−エチル−９−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エ
チル）−アデニン、および６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−
９−（エチル−２−アクリレート）−メチル−アデニンを含む。

【００５６】 インビトロアッセイを、本発明のコンビナトリアルライブラリー由来の反応混
合物に、または、上記のインビボスクリーニングアッセイから同定した候補化合
物に対して直接実施した。これらのアッセイは、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｒ
ｅｓｅｎｔｕｓまたはＢｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ（ウシ流産菌）由来の
精製ＣｃｒＭメチル基転移酵素を使用した、または、市販で入手できる細菌ｄａ
ｍメチラーゼおよびｄｃｍメチラーゼの調製物を使用した、２種類である。これ
らのアッセイでは、合成ヘミメチル化４５／５０ＤＮＡ基質（Ｂｅｒｄｉｓら、
１９９８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：２８７４か
ら２８７９に開示）を、推定阻害剤を含むコンビナトリアルライブラリーサンプ
ルおよびメチル基転移酵素と共に３０℃でインキュベートし、メチル基転移酵素
反応を、^３Ｈ標識Ｓ−アデノシルメチオニンの添加により開始した（ここでの放
射性同位体標識は、移行メチル基を含む）。阻害は、対照に取り込まれた放射標
識の量を比較することにより検出され、ここでの反応は、コンビナトリアルライ
ブラリーサンプルの存在下および非存在下で実施し；阻害剤は、ＤＥ８１フィル
ター上に集めたメチル化^３Ｈ標識ＤＮＡの量および液体シンチレーションにより
定量される放射活性の減少を引き起こした。

【００５７】 このアッセイを使用して、約５００μＭの推定濃度でインビトロでのＤＮＡメ
チル化を完全に阻害する、Ｎ６ライブラリー由来の４つの追加の化合物を検出し
た。これらの化合物（以下に示した構造を有する）は、アデニン環のＣ６アミノ
基に共有結合的に連結した、ジフェニルボリン酸エタノールアミンエステルまた
は３，３−ジフェニルイソプロピル基を有するリボース形のアデノシンであった
。

【００５８】

【化８】

【００５９】 Ｎ−６アデニンライブラリー由来の上記に示した構造の合成からの１つの反応
混合物をさらに解析し、＜５０μＭで細胞増殖を阻害することが判明した。約１
μＭのＫｉが、構造：

【化９】 を有する、この化合物について測定された（ウェル中の理論的最大濃度を仮定し
て）。

【００６０】 Ｎ−９アデニンライブラリーから選択した反応混合物を、このアッセイを使用
して、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素活性の阻害について試験した。３−エチ
ルインドールまたは２−エチル−１，３−ジオキソラン（以下に示した構造を有
する）で置換したＮ９を有する合成で得られた化合物は、５００μＭでアデニン
ＤＮＡメチル基転移酵素活性の阻害剤であることが判明した：

【化１０】

【００６１】 ｄｃｍメチル基転移酵素を使用したインビトロアッセイは、市販で入手できる
ヘモフィルス ヘモリティカス由来のメチル基転移酵素（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、ベバリー、ＭＡ）およびｐＵＣ１８ＤＮＡを基質として使
用して、実質的に記載の通りに実施し；このアッセイはまた、例えば、アルツバ
クター・ルータス（Ａｒｔｈｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｕｔｅｕｓ）、バシラス・ア
ミロリキファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｉｆａｃｉｅｎ
ｓ Ｈ）、ヘモフィラス・イジプチウス（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐｔ
ｉｕｓ）、ヘモフィラス・パラインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒ
ａｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、またはモラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属種由来の
他の市販で入手できるｄｃｍメチル基転移酵素を用いて実施できる。これらのア
ッセイで、アデニン特異性が、ｄｃｍメチル基転移酵素の阻害がほとんどまたは
全く検出されないことにより実証され、よって、ＤＥ８１フィルター上に集めた
メチル化^３Ｈ−標識ＤＮＡの量および液体シンチレーションにより定量される放
射活性は、コンビナトリアルライブラリー混合物または推定アデニン特異的阻害
剤の存在下または非存在下で同じである。

【００６２】 別法として、例えば大腸菌由来のｄａｍメチラーゼを使用したアッセイを実施
し、ここでの阻害は、ＤＥ８１フィルター上に集めたメチル化^３Ｈ−標識ＤＮＡ
の量および液体シンチレーションにより定量される放射活性の減少により実証さ
れる。

【００６３】 「合理的設計」のアデニンＤＮＡメチラーゼ阻害剤の合成 ａ． 活性部位類似体 アデニンＤＮＡメチル基転移酵素の「合理的設計」は、酵素の活性部位は、図
２に示したような、修飾するアデニン部分に対して特異的な結合部位、並びに、
Ｓ−アデノシルメチオニンメチルドナーを含む。メチル基転移酵素の活性部位内
にフィットする化合物が好ましく、推定「遷移状態」（ここでは酵素のメチル転
移活性が生じる）を模倣する分子が特に好ましい。４つのこのような遷移状態類
似体を調製し、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素活性についてインビトロでアッ
セイした。

【００６４】 合理的設計の化合物は以下の構造：

【化１１】 を有し、以下に示した反応スキーム６を使用して合成した。

【００６５】 反応スキーム６

【化１２】

【００６６】 これらの化合物は、上記のように、アデニンＤＮＡメチル基転移酵素活性につ
いてアッセイした。これらの化合物は、表１に示したＫ_ｉで、ＣｃｒＭを阻害す
ることが判明した。化合物２および４のＫ_ｉは、３については０から１５０μＭ
の、化合物４については０から８０μＭの阻害剤濃度で測定したデータのディク
ソンプロットから計算した。１および２のＫ_ｉは、ＩＣ_５０から推定した。

【００６７】

【表１】

【００６８】 アデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の固相合成 本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤も、有利には、当分野で公知
の固相合成法を使用して合成する。Ｂｕｎｉｎ同上参照。

【００６９】 好ましい実施形態において、固相合成は、スクリーニング用のより多くのライ
ブラリー化合物が近づけるようにすることにより、本明細書に記載したようなコ
ンビナトリアルライブラリー合成を補完する。この合成法は、取扱いがより簡単
で、精製がより簡単であるという利点を有する。なぜなら、それらは、特異的に
切断できる化学的に不安定な基によりレジンに付着しているからである。

【００７０】 例えば、化合物（８）は、比較的低い（ｍＭ範囲）阻害活性を有するＮ６ライ
ブラリーから同定した：

【化１３】

【００７１】 これらの結果を使用して、第二世代のライブラリーを、固相化学反応を使用し
て開発し、阻害剤（８）およびその関連類似体（９）を修飾した。例えば、化合
物（８）は、末端アミンから、およびＮ−９位から誘導体化して、Ｓ−アデノシ
ルメチオニン（ＳＡＭ）およびＤＮＡ結合部位とそれぞれ相互作用するように設
計された阻害剤を製造できる。かかる誘導体は、メチル基転移酵素活性部位のい
ずれかの部分に標的化するように調製できる：Ｎ９位の修飾は、アデニン結合部
位に特異的であるが、Ｃ６アミンの修飾は、ＳＡＭ部位に特異的である。

【００７２】 固相化学反応は、反応スキーム４により示した反応スキームを使用して実施し
た。

【００７３】

【化１４】 反応スキーム４

【００７４】 これらの実験は、市販で入手できるメトキシフェニルホルミルレジンを使用し
て、保護ジアミン（１１）による還元的アミン化を実施し、ここでのＲ^ｖは、水
素またはＣＯ_２Ｐ’’（ここでのＰ’およびＰ’’は保護基である）である。こ
の反応により、二級アミン（１２）が得られる。６−クロロプリンの添加により
、レジンに結合したアデニン付加物（１３）が得られ、残りの官能基をレジン上
で誘導体化できるようになる。付加物を、濃縮形またはジクロロメタン中５％溶
液のトリフルオロ酢酸による処理などの、当分野で認識されている方法に従って
レジンから除去できる。

【００７５】 反応スキーム４は、アミノ置換基がキラル中心（すなわちそれは立体異性体対
として存在する）を含む実施形態を示す。しかし、これらの立体異性体の僅か１
つが、生物活性を有し得る。本発明の化合物のジアステレオマー形を分離しなけ
ればならないことを回避するために、以下の反応スキーム５を使用できる。

【００７６】 反応スキーム５

【化１５】

【００７７】 この合成を使用して、キラル中心のラセミ混合物（アスパラギン酸（１６）に
存在するような）を含む化合物中のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害活性の
検出に使用でき；この合成は、市販の純粋なＤ−またはＬ−アスパラギン酸を用
いて反復し、一方の立体異性体が、他方よりも有意に高い活性を有するような光
学的に純粋な形態を得ることができる。反応スキーム５に示したように、Ｄ，Ｌ
−アスパラギン酸（１６）を、クロロギ酸ベンジルで処理し、Ｎ−カルボキシベ
ンジル保護アスパラギン酸（１７）を得た。次いで、α−カルボン酸を、パラホ
ルムアルデヒドを使用してオキサゾリジノン（１８）として保護した。クルティ
ウス転位を、ジフェニルホスホリルアジドを使用して残りのβ−カルボン酸上で
実施して、イソシナネート（１９）を得た。これらの反応は、当分野で認識され
た合成法を含み；この点より先の化学反応は新規である。イソシアネート（１９
）は、トリメチルシリルエタノール（２０）を使用して捕獲し、Ｔｅｏｃ（トリ
メチルシリルエトキシカルボニル）保護アミン（２１）を得た。オキサゾリジノ
ンをナトリウムメトキシドを使用して開環し、メチルエステル（２２）を得た。
次いで、Ｔｅｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸を使用して除去し、モノ保護ジア
ミン（２３）を得た。

【００７８】 化合物（２３）および（１１）（ここでＲ^ｖ＝Ｈ、Ｐ’＝ＣＢｚ）を使用して
、Ｒ^ｖ＝ＣＯ_２Ｍｅ、Ｐ’＝ＣＢｚを有するレジン結合アデニン類似体（１３）
およびＲ^ｖ＝Ｈ、Ｐ’＝ＣＢｚの（１３）を合成した。

【００７９】 本発明の化合物の使用 本発明はまた、医薬組成物としての本明細書に開示した化合物の実施形態を提
供する。本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用的な混合
、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プ
ロセスの手段により製造できる。

【００８０】 従って、本発明に従って使用する医薬組成物は、医薬的に使用できる調製物へ
の活性化合物の加工を容易にする、添加剤および補助剤を含む、１つまたはそれ
以上の生理学的に許容される担体を使用して、慣用的な方法で製剤化できる。適
切な製剤は、選択した投与経路に依存する。

【００８１】 無毒性の医薬塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、
マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ −ＣＨ_３（ここでのｎは０から４である）等の酸の塩を含む。無毒性医薬塩基付
加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩を含む
。当業者は、多種多様な無毒性の医薬的に許容される付加塩を認識する。

【００８２】 注入用の本発明の化合物は、適切な水溶液、例えば生理学的に適合性の緩衝液
、例えばハンク液、リンガー液、または生理食塩緩衝液中で製剤化できる。経粘
膜および経皮投与用の、透過する障壁に適切な透過剤が製剤中に使用される。か
かる透過剤は、一般に当分野で公知である。

【００８３】 経口投与するために、化合物は、活性化合物を、当分野で公知の医薬的に許容
される担体と配合することにより容易に製剤化できる。かかる担体により、本発
明の化合物は、処置する患者への経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル
剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤等として製剤化できる。経口使用
する医薬調製物は、固体添加剤を用いて、所望により得られた混合物を摩砕し、
そして、所望であれば適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を加工し、錠剤ま
たは糖衣錠コアを得ることができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、スク
ロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、メ
イズデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、
トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。所望であれば、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、またはアルギニン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
などの崩壊剤を添加できる。

【００８４】 糖衣錠コアに、適切なコーティングを施し得る。この目的のために、濃縮糖溶
液を使用でき、これは所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン
、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、
ラッカー溶液、および適切な溶媒または溶媒混合物を含むことができる。染料ま
たは色素を、識別のために、または、活性化合物投与量の異なる組合せを特徴づ
けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。

【００８５】 経口使用できる医薬調製物は、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤
、並びに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから
なる軟封カプセル剤を含む。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの
充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムなどの潤滑剤、および所望により安定化剤と混合した、有効成分を含む
ことができる。軟カプセル剤では、活性化合物を、適切な液体、例えば脂肪油、
流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁できる
。さらに、安定化剤も添加できる。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に適
した投与量であるべきである。頬側投与のために、組成物は、慣用的な方法で製
剤化された錠剤またはトローチ剤の形をとることができる。

【００８６】 吸入による投与のために、本発明に従って使用する化合物は、簡便には、適切
な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して、加圧
パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー提示形で送達される。加圧エアゾ
ールの場合、投与量単位は、バルブを施し、一定量を送達することにより決定で
きる。化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基
剤を含む、吸入器または通気器に使用するための例えばゼラチンのカプセルおよ
びカートリッジを製剤化できる。

【００８７】 化合物は、注入、例えばボーラス注入または連続点滴による非経口投与用に製
剤化できる。注入用製剤は、単位投与形で、例えばアンプルまたは複数回投与容
器に、保存剤を加えて提示できる。組成物は、油または水性ベヒクル中の、懸濁
液、溶液またはエマルションのような形をとることができ、懸濁化剤、安定化剤
および／または分散化剤などの製剤化剤を含むことができる。

【００８８】 非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、
活性化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調製できる。適切な親油性
溶媒またはベヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、または合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注入
懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキス
トランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含むことができる。所望により、懸
濁液はまた、適切な安定化剤または高濃度の溶液の調製が可能となるように化合
物の溶解度を増加する物質を含むことができる。別に、活性成分は、使用前に、
適切なベヒクル、例えば無菌で発熱性物質を含まない水で構成するための、粉末
形でもよい。化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの
慣用的な坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸組成物に製剤化できる
。

【００８９】 前記した製剤に加えて、化合物はまた、デポー調製物として製剤化できる。か
かる長時間作用する製剤は、インプラント（例えば皮下または筋肉内）または筋
肉内注入により投与できる。従って、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは
疎水性材料（例えば許容可能な油中エマルションとして）またはイオン交換レジ
ンを用いて、またはやや融けにくい誘導体として、例えばやや融けにくい塩とし
て製剤化できる。

【００９０】 本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性
剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、Ｖ
ＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中で容量を調整した、３％
ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性ポリソルベート８０、お
よび６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系
（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤか
らなる。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与時
に低い毒性をもたらす。天然には、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性特
徴を破壊することなく、かなり変化し得る。さらに、共溶媒成分の実体も変化し
得る：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わり
に使用でき；ポリエチレングリコールの画分サイズは変更でき；他の生体適合性
ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンと交換でき
；そして、他の糖または多糖はデキストロースで代用できる。

【００９１】 別に、疎水性医薬化合物の他の送達系も使用できる。リポソームおよびエマル
ションは、疎水性薬物の送達ベヒクルまたは担体の公知の例である。ジメチルス
ルホキシドなどのある有機溶媒も使用できるが、通常、高い毒性を伴う。さらに
、化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持
続放出系を使用して送達できる。様々な持続放出材料が確立され、当業者には公
知である。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から１００
日間におよび化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応
じて、タンパク質および核酸安定化のためのさらなる戦略を使用できる。

【００９２】 医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または添加剤を含むことがで
きる。かかる担体または添加剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様
々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコー
ルなどのポリマーを含むがこれに限定されない。

【００９３】 本発明の化合物は、医薬的に適合性の対カチオン用いて塩として提供できる。
医薬的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸
、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アル
カン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３（ここでのｎは０から４
である）等を含むがこれに限定されない、多くの酸を用いて形成できる。塩は、
水性溶媒または対応する遊離塩基形である他のプロトン性溶媒中で、溶解度がよ
り高い傾向がある。無毒性の医薬塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アンモニウム等の塩基の塩を含む。当業者は、多種多様な無毒性の医薬的
に許容される付加塩を認識するだろう。

【００９４】 本発明の化合物の医薬組成物は、製剤化でき、全身、限局、または局所投与を
含む様々な手段を介して投与できる。製剤化および投与の技術は、「レミントン
の医薬科学」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ＰＡに
見出すことができる。投与方式は、生体の所望の標的部位への送達が最大限とな
るように選択できる。適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、経皮、
または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注入、並びに、くも膜下腔内、直接的血管
内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注入を含む、非経口送達を含むことが
できる。

【００９５】 別に、化合物を全身的ではなく局所的に、例えば、しばしばデポーまたは持続
放出製剤で、特定の組織への化合物の直接的注入により、投与できる。

【００９６】 本発明に使用するに適した医薬組成物は、活性成分が、その意図する目的を達
成するに有効な量で含まれる組成物を含む。より特定すると、治療有効量は、処
置する被検者の既存の症状の発達を予防または寛解するに有効な量を意味する。
有効量の決定は、特に本明細書に提供した詳細な開示に照らして、当業者の十分
能力内である。

【００９７】 本発明の方法に使用する任意の化合物について、治療有効投与量は、本明細書
に開示したような、細胞培養アッセイから最初に推定できる。例えば、投与量は
、細胞培養物で決定したＥＣ５０（５０％増加に有効な量）、すなわち細菌細胞
増殖の最大の阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む、循環濃度範囲を達
成するように、動物モデルで製剤化できる。かかる情報を使用して、ヒトにおけ
る有用な投与量をより正確に決定できる。

【００９８】 しかし任意の特定の患者についての具体的な投与量レベルは、使用する具体的
な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、およ
び排泄速度、薬物組合せ、治療を受けている具体的な疾病の重度および処方医の
判断を含む、様々な因子に依存する。

【００９９】 非ヒト動物への投与について、薬物または薬物を含む医薬組成物を、動物の餌
または飲料水に加えてもよい。予め決定した投与量の薬物と共に動物の餌および
飲料水製品を製剤化することが簡便であり、よって、動物は、その食事と共に適
切な量の薬物を摂取する。また、動物が食すほぼ直前に、薬物を含むプレ混合物
を、餌または飲料水に加えることも簡便である。

【０１００】 本発明の好ましい化合物は、ある薬理特性を有する。かかる特性は、経口生物
学的利用能、低毒性、低い血清タンパク質結合および望ましいインビトロおよび
インビボ半減期を含むがこれに限定されない。アッセイを使用して、これらの望
ましい薬理特性を予測し得る。生物学的利用能の予測に使用するアッセイは、Ｃ
ａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送を含む。血清タンパク質
結合は、アルブミン結合アッセイから予測し得る。かかるアッセイは、Ｏｒａｖ
ｃｏｖａら（１９９６、Ｈ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ ６７７：１から２７）による
総説に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投与頻度と反比例する。イ
ンビトロでの化合物の半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（薬物代謝
および処分、（１９９８）第２６号、１１２０から１１２７項）により記載のよ
うなミクロソーム半減期アッセイから予測し得る。

【０１０１】 かかる化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％に
致死的な投与量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療的に有効な投与量）を
決定するための、細胞培養物または実験動物での標準的な医薬手順により決定で
きる。毒性作用と治療作用の間の投与量の比は、治療係数であり、ＬＤ５０とＥ
Ｄ５０の間の比として表現できる。高い治療係数を示す化合物が好ましい。これ
らの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに使用する、
一連の投与量の製剤化に使用できる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、ほ
とんどまたは全く毒性をもたないＥＤ５０を含む、一連の循環濃度内にある。投
与量は、使用した投与形および使用した投与経路に応じて、この範囲内で変化し
得る。正にその製剤、投与経路および投与量は、個々の医師により、患者の容態
の鑑みて選択できる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「治療薬の薬理基礎」
、第１章、１項参照）。

【０１０２】 投与量および間隔は、個々に調整して、細菌細胞増殖阻害作用を維持するに十
分な活性部分の血漿中レベルを提供できる。全身投与用の通常の患者投与量は、
１００から２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積の点で記載すると、
通常投与量は、５０から９１０ｍｇ／ｍ^２／日の範囲である。通常の平均血漿中
レベルは、０．１から１０００μＭ内に維持すべきである。局所投与または選択
的取り込みの場合、化合物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連づけることがで
きない。

【０１０３】 本発明の化合物は、植物、動物およびヒトに影響を及ぼす細菌の細胞プロセス
の調節因子である。本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害化合物の医薬
組成物は、放射線菌、炭疽菌、赤痢菌、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、蜂巣織炎
、コレラ、結膜炎、膀胱炎、ジフテリア、細菌性心内膜炎、喉頭蓋、胃腸炎、鼻
疽、淋病、レジオネラ病、レプトスピラ症、細菌性髄膜炎、斑、細菌性肺炎、産
褥敗血症、リウマチ熱、ロッキー山紅斑熱、猩紅熱、連鎖球菌性咽頭炎、梅毒、
強縮、野兎病、腸チフス熱、チフス、および百日咳を含むがこれに限定されない
、動物およびヒトの両方の疾病の処置用の抗生物質として有用である。

【０１０４】 本出願における特許を含む全ての論文および参考文献の開示を、本明細書に参
考として取込む。

【０１０５】 以下の実施例は、説明の目的のために提供され、本発明の範囲を限定するもの
ではない。本発明は、本発明の個々の態様の説明と捉えられる、例示した実施形
態により範囲を限定されない。実際、本明細書で示し記載したものに加えて、本
発明の様々な変形が、前記および添付図面から当業者には明らかとなろう。かか
る変形は、添付の特許請求の範囲内に該当するものとする。

【０１０６】 （実施例１） 液相化学ライブラリーの調製 上記の液相コンビナトリアルライブラリーは、以下のように９６ウェルマイク
ロタイタープレートで調製した。

【０１０７】 縦列１から７の各ウェルに、Ｋ_２ＣＯ_３（７から１０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（
１４０μＬ）および６−クロロプリン（０．５ＭのＤＭＦ溶液３０μｌ）を加え
た。各横列に、本明細書に開示したハロゲン化物のリストから選択したハロゲン
化物（１ＭのＤＭＦ溶液１５μＬ）を加えた。

【０１０８】 縦列８から１０の各ウェルに、Ｋ_２ＣＯ_３（３から５ｍｇ）、次いでＤＭＦ（
１８０μＬ）および６−クロロプリン（０．５ＭのＤＭＦ溶液１０μｌ）を加え
た。各横列に、本明細書に開示したハロゲン化物のリストから選択したハロゲン
化物（１ＭのＤＭＦ溶液５μＬ）を加えた。

【０１０９】 マイクロタイタープレートを４５℃まで加熱し、一晩反応させた。反応液を室
温まで冷却し、第二の合成反応を以下のように実施した。

【０１１０】 縦列１から７の各ウェルに、本明細書に開示したアミンのリストから選択した
、３つの異なるアミン（１ＭのＤＭＦ溶液５μＬ）を加えた。

【０１１１】 縦列８から１０の各ウェルに、本明細書に開示したアミンのリストから選択し
た、１つのアミン（１ＭのＤＭＦ溶液５μＬ）を加えた。

【０１１２】 マイクロタイタープレートを８５℃まで加熱し、一晩反応させた。反応物を室
温まで冷却し、各ウェルを別々に冷却し、溶液の最終容量を３００μＬに調整し
た（蒸発で失った溶媒を交換）。

【０１１３】 次いで、これらの反応で生成した化合物を、本明細書に開示したインビボの細
菌増殖アッセイを使用して試験した。

【０１１４】 （実施例２） アデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の調製 本発明のコンビナトリアルライブラリーを、上記のようなアデニンＤＮＡメチ
ル基転移酵素阻害活性についてスクリーニングした。メチル基転移酵素阻害活性
を示し、ジフェニルボリン酸エタノールアミンエステルに共有結合的に連結した
Ｃ６アミノ基を有する化合物を、以下の反応スキームに従って関連類似体の調製
のために塩基化合物として使用した。

【０１１５】 特に、６−クロロプリン（１）を、アルゴン下で室温で乾燥ＤＭＦ（約０．３
ｍｍｏｌ／ＤＭＦ）に溶かした。

【０１１６】

【化１６】 炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３；２から３当量）、次いで１当量のアルキルハロゲン
化物（Ｒ−Ｘ）を加えた。反応液を４５℃または９５℃まで加熱し（ハロゲン化
物が低温で反応しない場合）、１８時間撹拌した。この時間の後、薄層クロマト
グラフィーを実施し（溶媒としてジクロロメタン中２％から５％メタノールを使
用）、反応混合物中に残留した出発物質はほとんどまたは全く示されなかった。
反応液を室温まで冷却し、固体をろ過により除去し、乾燥ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）で洗浄した。ろ液を得、全ての残留ＤＭＦを真空で除去すると、油状
物として粗生成物が得られた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒としてジクロロメタン中２％から５％メタノールを使用）で精製した。Ｎ−
９位置異性体が、混合物として溶出したＮ−９およびＮ−７位置異性体の組合せ
の前に純粋な画分として溶出された。純粋なＮ−９異性体を含む画分を合わせ、
溶媒を真空で除去すると、中間体生成物２ｂから２ｅが固体または油状物として
得られ、これは静置すると固形化した。

【０１１７】 最終化合物を以下のように調製した。６−クロロプリン（１）または９−アル
キル−６−クロロプリン（２ｂから２ｅ）を、乾燥ＤＭＦ（０．０３から０．５
ｍｍｏｌ／ｍＬ）に、アルゴン下で室温で溶かした。炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３ ；１．５から２当量）、次いで１当量のジフェニルボリン酸エタノールアミンエ
ステルを加えた。反応液を９０から９５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。混合
物を室温まで冷却し、固体を上記のようにろ過により除去した。これらの化合物
の構造を、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび２次元ＮＭＲ分光法、例えばＨ
ＭＱＣおよびＨＭＢＣを使用して確認した。

【０１１８】 別に、６−クロロプリン（１）またはＮ−９アルキル−６−クロロプリン（２
ｂから２ｅ）を、１−ブタノール（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）にアルゴン下で室温
で溶かした。３当量のジイソプロピルエチルアミン、次いで１．２当量のアルキ
ルハロゲン化物を加えた。この反応混合物を１１０℃まで加熱し、１８時間撹拌
した。次いで、反応液を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィー（溶媒としてジクロロメタン中２％から５％メタノー
ル溶液を使用）で精製した。生成物の画分を集め、溶媒を真空で除去すると、白
色固体が残った。

【０１１９】 出発物質であるジフェニルボリン酸エタノールアミンエステルの構造は環状で
あり、ホウ素は４面体であることは当分野で公知である。従って、本発明のアデ
ニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害化合物の環状および線形類似体は、追加の阻害
化合物の開発に有利であり得る。

【０１２０】

【化１７】

【０１２１】 インビボアッセイ用に、残留ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
を含む、非精製調製物を、１６．７ｍＭに希釈し、粗混合物として直接使用した
。

【０１２２】 インビボの細菌細胞阻害アッセイを、様々な細菌種を使用して、実質的に上記
のように実施した。化合物（３ａ）から（３ｅ）は、これらのアッセイで以下の
結果を示した。

【０１２３】Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｒｅｓｅｎｔｕｓ 化合物３ａ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｂ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｃ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｄ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｅ−ＩＣ_５０＜２５μＭＢｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ 化合物３ａ−１２時間後にほぼ完全な細胞死−１００μＭ 化合物３ｂ−１２時間後に完全な細胞死−１００μＭ 化合物３ｃ−最初から細胞増殖阻害−１００μＭ 化合物３ｄ−最初から細胞増殖阻害−１００μＭ 化合物３ｅ−最初から細胞増殖阻害−１００μＭＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ 化合物３ａ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｂ−ＩＣ_５０＜２５μＭ 化合物３ｃ−ＩＣ_５０は２５から１００μＭの間 化合物３ｄ−ＩＣ_５０は２５から１００μＭの間 化合物３ｅ−ＩＣ_５０＝２５μＭＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ 化合物３ａ−ＩＣ_５０＞１００μＭ 化合物３ｂ−ＩＣ_５０＝２５μＭ 化合物３ｃ−ＩＣ_５０＝２５μＭ 化合物３ｄ−ＩＣ_５０＜＜２５μＭ 化合物３ｅ−ＩＣ_５０＜＜２５μＭＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ 化合物３ａ−ＩＣ_５０は１０から５０μＭの間 化合物３ｂ−ＩＣ_５０は１から１０μＭの間 化合物３ｃ−ＩＣ_５０は１から１０μＭの間 化合物３ｄ−ＩＣ_５０は１０から５０μＭの間 化合物３ｅ−試験せず

【０１２４】 さらに、以下の結果が、インビボのアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害アッ
セイ使用して得られた。

【０１２５】ＣｃｒＭ 化合物３ａ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｂ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｃ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｄ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｅ−１００μＭで完全な阻害ｄａｍメチラーゼ（Ｅ．ｃｏｌｉ） 化合物３ａ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｂ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｃ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｄ−１００μＭで完全な阻害 化合物３ｅ−１００μＭで完全な阻害ｄｃｍメチル基転移酵素（ＨｈａＩ） 化合物３ａ−５００μＭでは全く阻害されない 化合物３ｂ−５００μＭでは全く阻害されない 化合物３ｃ−５００μＭでは全く阻害されない 化合物３ｄ−５００μＭでは全く阻害されない 化合物３ｅ−５００μＭでは全く阻害されない

【０１２６】 これらの結果により、化合物（３ａ）から（３ｅ）は、検出可能なｄｃｍ交差
活性を示さない、アデニン特異的ＤＮＡメチル基転移酵素であることが実証され
る。

【０１２７】 （実施例３） アデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の調製 追加のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤は、上記のコンビナトリアルラ
イブラリーのスクリーニング中に見られるリードの最適化により開発した。

【０１２８】 １． ６−（２−ジフェニルメチルシクロペンチルアミノ）プリン（化合物７
３） ６−クロロプリンを、２当量のジイソプロピルエチルアミン（Ｎ（ｉＰｒ）_２ Ｅｔ）を含むｎ−ブタノール中で、Ｓ−（−）−２−（ジフェニルメチル）−ピ
ロリジンと合わせた。反応液を１０５℃まで加熱し、２４時間反応させた。溶媒
を反応混合物から真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。

【０１２９】 ２． ６−（２−ジフェニルヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ）プリン （化合物７１） ６−クロロプリンを、２当量のＮ（ｉＰｒ）_２Ｅｔを含むｎ−ブタノール中で
、Ｒ−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールと合わせた。反
応液を９５℃まで加熱し、２４時間反応させた。溶媒を反応混合物から真空で除
去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【０１３０】

【化１８】

【０１３１】 ３． ２−ジフェニルピロール（化合物７６） ２−ピロリジノンを、ベンゼン中でジメチルスルフェートと合わせ、３時間還
流した。蒸留を含む精製後、得られた２−メチルアミノエステルピロリジンを、
乾燥エーテル中室温で１８時間、過剰のリチウムフェノキシド（ＰｈＬｉ）と合
わせると、標題化合物が得られた。

【０１３２】

【化１９】

【０１３３】 ４． ６−アミノ−４（２−ジフェニルボリン酸エステル）エチルアミノピリ ミジン （化合物ＩＩＩ１６８） ４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−チオピリミジンを、水およびアンモニア中
でラネーニッケル（ＲａＮｉ）で処理し、２時間加熱還流した。精製により、４
−アミノ−６−ヒドロキシピリミジンが得られ、これをオキシ塩化リンおよびＮ
，Ｎ−ジエチルアニリンと合わせ、４時間加熱還流すると、４−アミノ−６−ク
ロロピリミジンが得られた。この生成物を、ジイソプロピルアミンを含むトルエ
ン中で、ジフェニルボリン酸エタノールアミンエステルと合わせ、一晩加熱還流
すると、標題化合物が得られた。

【０１３４】

【化２０】

【０１３５】 ５． ４−アミノ−５（２−ジフェニルボリン酸エステルエチルイミノエステ ル）イミダゾール （化合物ＩＩＩ１７０） ４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミド塩酸塩を、オキシ塩化リン中
で３．５時間加熱還流し、精製後、４−アミノ−５−ニトリルイミダゾールが得
られた。これをＨＣｌで飽和したエタノール中に一晩懸濁し、精製すると、４−
アミノ−５−エチルイミノエステルイミダゾール塩酸塩が得られた。これを一晩
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中ジフェニルボリン酸エタノールアミンエステル
と合わせると、標題化合物が得られた。

【０１３６】

【化２１】

【０１３７】 （実施例４） 第二世代のライブラリー ２つの「第二世代ライブラリー」を、化合物に基づいて調製した：

【化２２】

【０１３８】 第一世代のライブラリー（「ライブラリーＡ」）を、親化合物７８から以下に
示したように作成した。化合物７８を、加熱振盪器中、メタノール中１当量のア
ルデヒド（またはケトン）と２５℃で合わせた。反応は２通り準備した。１時間
反応後、ＢＨ_３−レジンを加え、混合物を一晩反応させた。１セットの反応液に
、以下のアルデヒドの１つをさらに１当量加えた： シクロヘキサンカルボキシアルデヒド； ３−フルアルデヒド； １−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド； ヒドロシンナムアルデヒド； ４−ピリジンカルボキシアルデヒド； ２−フェニルプロピオンアルデヒド； フェニルアセトアルデヒド； ｍ−アニスアルデヒド； ヘプタアルデヒド； ３−ニトロベンズアルデヒド； ３−フェニルブチルアルデヒド； ３−ピリジルアセトアルデヒドＮ−オキシド； エチルレボイリネート； エチル−２−エチルアセトアセトン； ４−アセチル酪酸エチル； プロピオニル酢酸エチル； エチル２−ベンジルアセトアセトン； １−フェニル−２−ペンタノン； １−カルベトキシ−４−ピペリドン； Ｎ−アセトニルフタルイミド； ２−フルオロフェニルアセトン； ４−（３−オキソブチル）フェニルアセテート。

【０１３９】 次いで、全プレートを、さらに２４時間反応させた。作成した化合物は、モノ
アルキル化（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝アルキル、アリール）またはジアルキル化（Ｒ＝Ｒ
’＝アルキルまたはアリール）されている。

【０１４０】 他の第二世代ライブラリー（「ライブラリーＢ」）は、親化合物ＩＩＩ１４２
と、Ｎ６ライブラリーを作成するのに使用され上記に示したアミンを、トリメチ
ルアルミニウム（ＡｌＭｅ_３）の存在下で、ジクロロメタン中５０℃で一晩反応
することにより作成された。溶媒を蒸発により除去し、残渣をアセトニトリルに
溶かし、ヨウ化トリメチルシリルで一晩処理した。反応液を、メタノールを添加
し、溶媒を除去し、エーテルと水／酢酸（７：３）の間に残渣を分配し、生成物
を水層に抽出することにより後処理した。

【０１４１】

【化２３】

【０１４２】 （実施例５） ジフェニルボリン酸エステルに基づいた化合物 上記に開示した結果に基づいて、本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻
害剤のいくつかの１つの共通の成分は、ジフェニルボリン酸エステルである。従
って、このエステルに基づいた数個の追加の化合物を以下のように調製した。こ
れらの化合物は以下の構造を有する：

【化２４】 これらの化合物の一般的合成を、反応スキーム７に示す。

【０１４３】 １． ボリン酸（化合物８）の合成 ジクロロボランジメチルスルフィド錯体（０．５から２ｍＬ）を、テトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテルにアルゴン下で溶かし、−７８℃まで冷却した
。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサンまたはこれらの溶媒
の混合物中の、適切なフェニルグリニャール試薬（２モル当量）を滴下して冷反
応液に加えた。反応液を室温まで加温し、一晩撹拌した。ジエチルエーテルを反
応液に加え、反応液を、１Ｎ塩酸をゆっくりと加えることにより加水分解した。
層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム
（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去すると、透明な油状物とし
て粗生成物が得られた。標題化合物のこの粗調製物を、次の段階の合成に直接使
用した。

【０１４４】 反応スキーム７

【化２５】 ここで、反応条件は： ｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、−７８
℃から室温で一晩； ｉｉ）ＥｔＯＨ、８−ヒドロキシキノリン、室温； ｉｉｉ）ＥｔＯＨ、２−アミノエタノール、室温。

【０１４５】 Ｘは、各フェニル基上における５つまでの置換基を示し得、これは、独立的に、
水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリール、低級アルコキシ、低級アル
コキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシであり
得、ここでの各シクロアルキル基は、３から７員を有し、シクロアルキル基メン
バーの２つまでが、所望により、酸素および窒素から選択したヘテロ原子であり
、ここでの、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基のいずれかのメンバー
が、所望により、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ、アリールまた
は置換アリール、ハロゲン化物、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、
エステル、アミド、またはスルフェートにより置換されている。

【０１４６】 ２． ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルの合成（化合物９） 粗ボリン酸（８）を、０．０５から５ｍＬエタノールに溶かし、１から２当量
のエタノール中１Ｍ ８−ヒドロキシキノリンで処理した。溶液から沈降した生
成物または溶液を濃縮し、放置して結晶化し、一旦結晶が形成されれば；生成物
をろ過により集め、エタノールで洗浄した。

【０１４７】 ３． ボリン酸エタノールアミンエステル（化合物１０）の合成 粗ボリン酸（８）を、０．０５から５ｍＬエタノールに溶かし、１から２当量
のエタノール中１Ｍエタノールアミンで処理した。溶液から沈降した生成物また
は溶液を濃縮し、放置して結晶化し；一旦結晶が形成されれば、生成物をろ過に
より集め、エタノールで洗浄した。

【０１４８】 上記のように調製した化合物（１）から（５）を、カルロバクター クレセン
タスを使用して本発明のインビボアッセイを使用して試験し、化合物（１）、（
２）、（４）および（５）を、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓに対する細
胞増殖阻害について試験した。ＩＣ_５０値を、表ＩＩに示す。

【０１４９】

【表２】

【０１５０】 これらの化合物は、有利な物理特性を有し、大規模製造の実施できる純粋で安
定な固体として単離される。本発明のアデニンＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤の
さらなる特定の実施形態は、これらの追加の特徴を有する関連化合物を含む： １）縮合環および置換縮合環を含む、オルト、メタ、およびパラ位のいずれか
または組合せの、フェニル環上に様々な置換基を有する類似体 ２）１つまたは両方のフェニル基の代わりに、様々な環サイズの芳香族へテロ
環、置換へテロ環、縮合へテロ環および置換縮合へテロ環を有する類似体； ３）上記の１）および２）に記載の芳香族系の組合せを使用した、ホウ素原子
に結合した２つの非同一な芳香族環を有する類似体； ４）任意の可能な位置に様々な置換基を含むキノリン（９）を使用して調製し
た類似体、或いは、任意の可能な位置に１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む
縮合へテロ芳香族環を含む構造類似体、或いは、任意の可能な位置に１つまたは
それ以上のヘテロ原子を含むおよび任意の可能な位置に様々な置換基を含む縮合
へテロ芳香族環；および ５）（１０）の２−アミノエタノールのエチレン基のＣ−１およびＣ−２位の
いずれかまたは両方に置換基を有する類似体。

【０１５１】 前記の開示は、本発明のある特定の実施形態を強調し、それに等価な全ての変
形または代替物は、添付の特許請求の範囲に示したような本発明の精神および範
囲内であることを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】

【図２】 図１と図２は、細菌性アデニンＤＮＡメチル基転移酵素の「活性部位」の図解
を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｄ Ｃ０７Ｈ 19/167 Ｃ０７Ｈ 19/167 19/173 19/173 19/20 19/20 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (31)優先権主張番号 ６０／１７４，２５６ (32)優先日 平成12年１月３日(2000．1．3) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シャピロ、 ルシール アメリカ合衆国 94305 カリフォルニア 州 スタンフォード エスプラナーダ ウ ェイ 724 (72)発明者 ベイカー、 スティーブン ジェイ． アメリカ合衆国 16891 ペンシルベニア 州 ステート カレッジ ストラットフォ ード ドライブ 801−12 (72)発明者 ワーノン、 ダフネ スィー． アメリカ合衆国 16801 ペンシルベニア 州 ステート カレッジ サウス パフ ストリート 901 (72)発明者 ウォール、 マーク アメリカ合衆国 16801 ペンシルベニア 州 ステート カレッジ サンライズ テ ラス 109エイ Ｆターム(参考） 4C057 AA18 LL21 LL31 LL41 LL42 LL44 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 DA44 EA16 GA07 GA09 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA52 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB35 ZC41 4H048 AB29 VA75

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、同じまたは異なり、独立的に、水素、低級アルキル
   、アリールまたは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ま
   たはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシであり、ここでの各シクロ
   アルキル基は３から７員を有し、シクロアルキルメンバーの２つまでが所望によ
   り、酸素および窒素から選択したヘテロ原子であり、アルキル、アリールまたは
   シクロアルキル基のいずれかのメンバーが、所望により、ハロゲン、低級アルキ
   ルまたは低級アルコキシ、アリールまたは置換アリールにより置換されており、
   そして Ｒ^３は、リボース、デオキシリボースまたはそのリン酸化誘導体であり得、 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、全てが水素というわけではなく、そして Ｒ^３は、リボース、デオキシリボースまたはそのリン酸化誘導体であり、Ｒ^１ またはＲ^２の一方は水素ではない］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２は、同じまたは異なり、独立的に、水素、ヒ
   スタミン二塩酸塩、ノルフェニレフリン塩酸塩、１，２−ジアミノプロパン、５
   −アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサンメチル−アミン、３−イソプ
   ロポキシプロピルアミン、ジフェニルボリン酸、エタノールアミンエステル、２
   −（２−アミノエチルアミノ）−エタノール、テトラヒドロフルフリルアミン、
   ５−メチルトリプタミン塩酸塩、３，３−ジフェニルプロピルアミン、１−（３
   −アミノプロピル）−２−ピロリジノン、２−（２−アミノエチル）−１−メチ
   ルピロリジン、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物、２，
   ２，２−トリフルオロエチルアミン、塩酸塩、Ｌ−カルノシン、（Ｒ）−（−）
   −１−アミノ−２−プロパノール、２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン
   、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，５−ジクロロアミルアミン
   塩酸塩、（＋／−）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
   レンジアミン、３，３−ジメチルブチルアミン、１，４−ジアミノ−２−ブタノ
   ン二塩酸塩、アミノメチル安息香酸、アミノヒドロキシメチルプロパンジオール
   、２−（アミノエチル）ピリジン、アミノブタノール、アダマンタミン、アミノ
   ヘキサン酸、Ｎ−ベンジルエタノールアミン、６−アミノ酪酸エチル、塩酸塩、
   エチレンジアミン、または２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンである、
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^３は、４−ヨード酪酸エチル、１−ブロモ−３−フェニル
   プロパン、臭化シンナミル、２−クロロエチルホスホン酸、２−（２−クロロア
   セトアミド）−４−チアゾール−酢酸エチル、４−（２−クロロエチル）モルホ
   リン塩酸塩、臭化（２−ブロモエチル）トリメチルアンモニウム、４−クロロフ
   ェニル２−ブロモエチルエーテル、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、
   ２−クロロエチル、イソシアネート、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセ
   タミド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ブロモ−２
   ’−ヒドロキシ−５’−ニトロアセトアニリド、３−（２−ブロモエチル）イン
   ドール、５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタール、２−クロロエチルエチ
   ルスルフィド、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンア
   ミド、Ｌ−１−ｐ−トシルアミノ−２−フェニルエチルクロロメチルケトン、２
   −（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン、２−（ブロモメチル）アクリ
   ル酸エチル、２−（２−（２−クロルエチオキシ）エトキシ）エタノール、（３
   −クロロプロピル）トリメトキシシラン、クロラムフェニコール、４−（クロロ
   メチル）安息香酸、ブロモエチルアミン塩酸塩、エピブロモヒドリン、ヨードペ
   ンタン、または臭化ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は（２−ジフェニルボリン酸エステル
   ）エチルまたはジフェニルプロピルであり、Ｒ^３は、Ｈ、２−（４−モルホリニ
   ル）−エチル、３−（Ｎ−フタロイル）−アミノプロピル、２−（２−（２−ヒ
   ドロキシエトキシ）エトキシ）エチル、またはエチル−２−（アクリレート）−
   メチルである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は（Ｓ−ホモシステイニル）メチルで
   あり、Ｒ^３は、リボース、５’ホスホリルリボース、デオキシリボースまたは５
   ’ホスホリルデオキシリボースである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^３はＨであり、Ｒ^１およびＲ^２は、共に、２−（ジフェニ
   ルメチル）シクロペンチルまたは２−（ジフェニルヒドロキシメチル）シクロペ
   ンチルである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はアラニルブチルエステル、２−アル
   キルケトン−２−アミノエチル、２−アミノエチルまたは一または二置換２−ア
   ミノエチルであり、Ｒ^３は２−（４−モルホリニル）−エチルである、請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１およびＲ^２は同じまたは異なり、独立的に、水素、ヒス
   タミン二塩酸塩、ノルフェニレフリン塩酸塩、１，２−ジアミノプロパン、５−
   アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサンメチル−アミン、３−イソプロ
   ポキシプロピルアミン、ジフェニルボリン酸、エタノールアミンエステル、２−
   （２−アミノエチルアミノ）−エタノール、テトラヒドロフルフリルアミン、５
   −メチルトリプタミン塩酸塩、３，３−ジフェニルプロピルアミン、１−（３−
   アミノプロピル）−２−ピロリジノン、２−（２−アミノエチル）−１−メチル
   ピロリジン、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物、２，２
   ，２−トリフルオロエチルアミン、塩酸塩、Ｌ−カルノシン、（Ｒ）−（−）−
   １−アミノ−２−プロパノール、２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン、
   ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，５−ジクロロアミルアミン塩
   酸塩、（＋／−）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレ
   ンジアミン、３，３−ジメチルブチルアミン、１，４−ジアミノ−２−ブタノン
   二塩酸塩、アミノメチル安息香酸、アミノヒドロキシメチルプロパンジオール、
   ２−（アミノエチル）ピリジン、アミノブタノール、アダマンタミン、アミノヘ
   キサン酸、Ｎ−ベンジルエタノールアミン、６−アミノ酪酸エチル、塩酸塩、エ
   チレンジアミン、または２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンであり、Ｒ ^３ は、４−ヨード酪酸メチル、１−ブロモ−３−フェニルプロパン、臭化シンナ
   ミル、２−クロロエチルホスホン酸、２−（２−クロロアセトアミド）−４−チ
   アゾール−酢酸エチル、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、臭化（２
   −ブロモエチル）トリメチルアンモニウム、４−クロロフェニル２−ブロモエチ
   ルエーテル、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、２−クロロエチル、イ
   ソシアネート、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセタミド、３−クロロ−
   ２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ブロモ−２’−ヒドロキシ−５’
   −ニトロアセトアニリド、３−（２−ブロモエチル）インドール、５−クロロ−
   ２−ペンタノンエチレンケタール、２−クロロエチルエチルスルフィド、３−ク
   ロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、Ｌ−１−ｐ−ト
   シルアミノ−２−フェニルエチルクロロメチルケトン、２−（２−ブロモエチル
   ）−１，３−ジオキソラン、２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル、２−（２
   −（２−クロロエチオキシ）エトキシ）エタノール、（３−クロルプロピル）ト
   リメトキシシラン、クロラムフェニコール、４−（クロロメチル）安息香酸、ブ
   ロモエチルアミン塩酸塩、エピブロモヒドリン、ヨードペンタン、または臭化ベ
   ンジルである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−アデニ
   ン、６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（２−（４−モル
   ホリニル）−エチル）−アデニン、６−Ｎ−（ジフェニルボリン酸エステル）−
   エチル−９−（３−（Ｎ−フタロイル）−アミノプロピル）−アデニン、６−Ｎ
   −（ジフェニルボリン酸エステル）−エチル−９−（２−（２−（２−ヒドロキ
   シエトキシ）エトキシ）エチル）−アデニン、および６−Ｎ−（ジフェニルボリ
   ン酸エステル）−エチル−９−（エチル−２−アクリレート）−メチル−アデニ
   ンから選択する、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤と
    配合した、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 アデニンＤＮＡメチル基転移酵素を発現する病原細菌によ
    る感染に関連した疾病または疾患の処置法であって、前記方法は、かかる処置を
    必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む
    、前記方法。
12. 【請求項１２】 病原細菌による疾病または疾患に関連した感染は、黄色ブ
    ドウ菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；スタフィロコッカス
    ・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃ
    ｕｓ）；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）；
    ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌ
    ａｃｔｉａｅ）；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎ
    ｉａｅ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；ジフテリア菌（
    Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；ウェルシュ菌（Ｃ
    ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔ
    ｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔ
    ｅｔａｎｉ）；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；髄膜炎
    菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏ
    ｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ
    ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；ペ
    スト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）；ヘモフィラスウイルス（Ｈｅｍｏ
    ｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ菌（Ｈｅｌｉ
    ｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクター・フィタス菌（Ｃａｍｐ
    ｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ
    ｅ）；腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；トレ
    ポメナ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；アクチノミセス
    ・イズラエリ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）；発疹チフスリケ
    ッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；ロッキー山紅斑熱リ
    ケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；トラコーマ・クラ
    ミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；オウム病クラミジア
    （Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）；ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ
    ａｂｏｒｔｕｓ）またはアグロバクテリウム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａ
    ｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 式 【化２】 ［式中、 Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、同じまたは異なり、独立的に、水素、ハロゲン、ニト
    ロ、ニトロソ、低級アルキル、アリールまたは置換アリール、低級アルコキシ、
    低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキ
    シであり、ここでの各シクロアルキル基は、３から７員を有し、シクロアルキル
    メンバーの２つまでが所望により、硫黄、酸素および窒素から選択したヘテロ原
    子であり、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基のいずれかのメンバーが
    、所望により、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ、アリールまたは
    置換アリール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド
    、エステル、またはスルフェートにより置換されているか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂお
    よびＲ^ｃは、芳香族、脂肪族、ヘテロ芳香族、ヘテロ脂肪族環構造またはその置
    換実施形態により接続し得、 Ａｒ^１およびＡｒ^２は、同じまたは異なり、各々独立的に、アリール、または
    、１つまたは複数の位置で、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、低級アルキル、アリ
    ールまたは置換アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシ
    クロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシにより置換されたアリールであり
    、ここでの各シクロアルキル基は、３から７員を有し、シクロアルキルメンバー
    の２つまでが所望により、硫黄、酸素および窒素から選択したヘテロ原子であり
    、アルキル、アリールまたはシクロアルキル基のいずれかのメンバーが、所望に
    より、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ、アリールまたは置換アリ
    ール、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、アルデヒド、カルボン酸、アミド、エステ
    ル、またはスルフェートにより置換されており、そして 結合１および結合２は、独立的に、単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
14. 【請求項１４】 ジ−（ｐ−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキ
    ニリンエステル、ジ−（ｐ−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキニリン
    エステル、ジフェニルボリン酸８−ヒドロキシキニリンエステル、ジ−（ｐ−フ
    ルオロフェニル）ボリン酸エタノールアミンエステル、およびジ−（ｐ−クロロ
    フェニル）ボリン酸エタノールアミンエステルから選択した、請求項１４に記載
    の化合物。
15. 【請求項１５】 少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤と
    配合した請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
16. 【請求項１６】 アデニンＤＮＡメチル基転移酵素を発現する病原細菌によ
    る感染に関連した疾病または疾患の処置法であって、前記方法は、かかる処置を
    必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む
    、前記方法。
17. 【請求項１７】 病原細菌による疾病または疾患に関連した感染は、黄色ブ
    ドウ菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
    ｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
    ｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃ
    ｔｉａｅ；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
    ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；ジフテリア菌（Ｃｏｒ
    ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓ
    ｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄ
    ｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａ
    ｎｉ）；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；髄膜炎菌（Ｎ
    ｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
    ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅ
    ｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；ペスト菌
    （Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）；ヘモフィラスウイルス（Ｈｅｍｏｐｈｉ
    ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクターピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
    ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクターフィタス菌（Ｃａｍｐｙｌｏｂａ
    ｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）；腸炎
    ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；Ｔｒｅｐｏｍｅ
    ｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ；Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ；発疹チ
    フスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；ロッキー山
    紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；トラコー
    マ・クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；オウム病ク
    ラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）；ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅ
    ｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）またはＡｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃ
    ｉｅｎｓである、請求項１１に記載の方法。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の複数の化合物を含むコンビナトリアルラ
    イブラリー。
19. 【請求項１９】 請求項１３に記載の複数の化合物を含むコンビナトリアル
    ライブラリー。
20. 【請求項２０】 病原性細菌による感染に関連した疾病または疾患に罹患す
    る患者を処置するための、容器中の請求項１０に記載の医薬組成物および前記組
    成物の使用説明書を含む、パッケージングされた医薬組成物。