ES2316080T3 - Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents
Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2316080T3 ES2316080T3 ES06754277T ES06754277T ES2316080T3 ES 2316080 T3 ES2316080 T3 ES 2316080T3 ES 06754277 T ES06754277 T ES 06754277T ES 06754277 T ES06754277 T ES 06754277T ES 2316080 T3 ES2316080 T3 ES 2316080T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- substituted
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula I, (Ver fórmula) en la que los significados son: R1 fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonilo, CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino; R2 fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF3, OH, metilsulfonilo, CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino; R3 CpH2p-R7; p 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C equiv CH, C equiv C-CH3, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo, donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R4 hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R5 hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R6 hidrógeno, F, Cl, CF3 o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; X CH o N; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
Description
Heterociclos sustituidos, su uso como
medicamento y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y
X tienen los significados que se indican a continuación, a su
preparación y a su uso, en particular en composiciones
farmacéuticas.
Los compuestos de la invención de la fórmula I
no se han descrito previamente. Actúan sobre el denominado canal de
potasio Kv1.5 e inhiben una corriente de potasio que recibe el
nombre de rectificador retardado de activación ultrarrápida en la
aurícula humana. Además, los compuestos también actúan sobre otros
canales de potasio específicos de la aurícula tales como el canal
de potasio dependiente de acetilcolina KACh, y el canal de potasio
de dominios 2P TASK-1. Por lo tanto, los compuestos
son particularmente adecuados como ingredientes activos
antiarrítmicos, en particular para el tratamiento y profilaxis de
arritmias auriculares, por ejemplo, fibrilación auricular (AF) o
aleteo auricular.
La fibrilación auricular (FA) y el aleteo
auricular son las arritmias cardíacas sostenidas más comunes. La
incidencia aumenta con la edad y frecuentemente conduce a secuelas
fatales tales como, por ejemplo, apoplejías. La FA afecta, por
ejemplo, a aproximadamente 3 millones de estadounidenses cada año y
conduce a más de 80 000 apoplejías por año en los Estados Unidos.
Aunque los agentes antiarrítmicos de clase I y III que se usan
actualmente pueden reducir la velocidad de recurrencia de AF, su uso
está restringido debido a sus posibles efectos secundarios
proarrítmicos. Por esta razón, existe una gran necesidad médica de
crear mejores medicamentos para tratar las arritmias
auriculares.
Se ha demostrado que las denominadas ondas de
despolarización de reentrada sustentan a la mayoría de las arritmias
supraventriculares. Estas reentradas se producen si el tejido
cardíaco tiene una lenta conductividad y, al mismo tiempo, periodos
refractarios muy cortos. El aumento del periodo refractario
miocárdico por medio de la prolongación del potencial de acción es
un mecanismo aceptado para detener las arritmias y prevenir su
desarrollo. La duración del potencial de acción se determina
sustancialmente por el grado de corrientes de K^{+} de
repolarización que fluyen hacia el exterior de la célula a través de
los diversos canales de K^{+}. A este respecto, se atribuye una
gran importancia al denominado rectificador retardado I_{K} que
consiste en 3 componentes diferentes: IK_{r}, IK_{s} e
IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de clase III
conocidos (por ejemplo, dofetilida o d-sotalol)
bloquean predominantemente o exclusivamente el canal de potasio de
activación rápida IK_{r} que se ha detectado tanto en células del
ventrículo humano como en la aurícula. Sin embargo, se ha sabido
que estos compuestos tienen un mayor riesgo proarrítmico cuando los
ritmos cardíacos son bajos o normales, y las arritmias que se han
observado son, en particular, las conocidas como torsades de
pointes. Además de este alto riesgo, que es fatal en algunos casos,
se ha demostrado que cuando el ritmo es bajo, se reduce la eficacia
de los bloqueantes de IK_{r} en condiciones de taquicardia, que
es justo cuando se necesita el efecto ("dependencia del uso
negativa").
El componente de activación "particularmente
rápida" y de inactivación muy lenta del rectificador retardado
IK_{ur} (= rectificador retardado de activación ultrarrápida), que
corresponde al canal Kv1.5, tiene una importancia particularmente
grande para la duración de la repolarización en la aurícula humana.
De esta manera, la inhibición de la corriente de salida de potasio
de IK_{ur} representa, en comparación con la inhibición de
IK_{r} o IK_{s}, un método particularmente eficaz para
prolongar el potencial de acción auricular y, de esta manera, para
detener o prevenir las arritmias auriculares. Los modelos
matemáticos del potencial de acción humano sugieren que el efecto
positivo de un bloqueo del IK_{ur} debería ser particularmente
pronunciado precisamente en condiciones patológicas de fibrilación
auricular crónica (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel,
Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic
targets for drug therapy and atrial
fibrillation-induced electrical remodeling:
insights from a mathematical model").
A diferencia de IK_{r} y IK_{s}, que también
aparecen en el ventrículo humano, IK_{ur} juega un papel
significativo en la aurícula humana, pero no en el ventrículo. Por
esta razón, si se inhibe la corriente de IK_{ur}, se inhibe el
riesgo de un efecto proarrítmico en el ventrículo desde el
principio, a diferencia del bloqueo de IK_{r} o IK_{s} (Z. Wang
et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076: "Sustained
Depolarisation-Induced Outward Current in Human
Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689
- 696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier
K^{+}-Current in Human Ventricular Myocytes";
G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31 - 50:
"Differences between outward currents of human atrial and
subepicardial ventricular myocytes").
Sin embargo, hasta la fecha, no se han
comercializado antiarrítmicos que actúen por medio del bloqueo con
selectividad de la aurícula de la corriente de IK_{ur} o el canal
Kv1.5. Aunque el efecto bloqueante sobre el canal Kv1.5 se ha
descrito para numerosos ingredientes farmacéuticos activos (por
ejemplo quinidina, bupivacaína o propafenona), el bloqueo de Kv1.5
en cada uno de estos casos representa sólo un efecto secundario
adicional a otros efectos principales de las sustancias.
El documento
WO-A-2005030791 describe inhibidores
del canal de potasio de la isoquinolina.
Varias solicitudes de patente en los últimos
años han descrito diversas sustancias como bloqueantes de los
canales Kv1.5. Recientemente se ha publicado una recopilación y
discusión detallada de estas sustancias (J. Brendel, S. Peukert;
Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematological Agents, 2003,
I, 273-287; "Blockers of the Kv1.5 Channel for
the Treatment of Atrial Arrhythmias"). Sin embargo, todos los
bloqueantes de Kv1.5 descritos hasta la fecha y descritos en dicho
texto tienen tipos de estructuras totalmente diferentes a las de
los compuestos de la invención de esta solicitud. Además, hasta la
fecha no se ha descrito ningún dato clínico sobre el efecto y
tolerancia en seres humanos para ninguno de los compuestos descritos
hasta este momento. Como la experiencia ha demostrado que sólo una
pequeña proporción de ingredientes activos solucionan de forma
satisfactoria todos los obstáculos clínicos de la investigación
preclínica con respecto al medicamento, sigue existiendo la
necesidad de nuevas sustancias prometedoras.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente,
los compuestos de la invención de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables son potentes bloqueantes del canal
Kv1.5 humano.
Además, los compuestos de la fórmula I y/o sus
sales farmacéuticamente aceptables también actúan sobre el canal de
potasio activado por acetilcolina KACh y sobre el canal
TASK-1, que de forma similar aparecen
predominantemente en la aurícula (Krapivinsky G., Gordon E.A.,
Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D.E.: "The
G-protein-gated atrial K^{+}
channel I_{KACh} is a heteromultimer of two inwardly rectivying
K^{+}-channel proteins", Nature 374 (1995)
135-141; Liu, W., Saint, D.A.: "Heterogeneous
expression of tandem-pore K^{+} channel genes en
adult and embryonic rat heart quantified by
real-time polimerase chain reaction", Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A.,
Morton, M.J., Hunter M., Boyett M.R.: "Expression of
TASK-1, a pH-sensitive
twin-pore domain K^{+} channel, in rat
myocytes", Am. J. Physiol. 283 (2002)
H181-H185).
Por lo tanto, debido a este efecto combinado
sobre una pluralidad de canales de potasio con especificidad de
aurícula, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse como nuevos agentes
antiarrítmicos con un perfil de seguridad particularmente ventajoso.
Los compuestos son adecuados, en particular, para el tratamiento de
arritmias supraventriculares, por ejemplo, de la fibrilación
auricular o del aleteo auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables también pueden emplearse para el
tratamiento y prevención de enfermedades en las que sólo se inhiben
parcialmente los canales de potasio con especificidad de aurícula,
por ejemplo, el Kv1.5, el KACh y/o el TASK-1, por
ejemplo, usando una dosificación inferior.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para producir
medicamentos con un efecto bloqueante de los canales de K^{+}
para la terapia y profilaxis de enfermedades mediadas por los
canales de K^{+}. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables además pueden usarse para la terapia o
profilaxis de arritmias cardíacas que pueden anularse prolongando el
potencial de acción.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para terminar con la
fibrilación o aleteo auricular existente para restaurar el ritmo
sinusal (cardioversión). Además, las sustancias reducen la
susceptibilidad al desarrollo de nuevos sucesos de fibrilación
(mantenimiento del ritmo sinusal, profilaxis). Además, se ha
observado que las sustancias son eficaces para prevenir arritmias
ventriculares potencialmente letales (fibrilación ventricular) y
pueden proteger frente a la muerte súbita, aunque sin producir de
manera simultánea una prolongación indeseada del denominado
intervalo QT.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para producir un
medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias de reentrada,
de arritmias supraventriculares, fibrilación auricular y/o aleteo
auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables además son adecuados para producir un
medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia
cardíaca, en particular de la insuficiencia cardíaca diastólica y
para aumentar la contractilidad auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables inhiben los canales de potasio TASK,
por ejemplo, los subtipos TASK-1 y
TASK-3, en particular el subtipo
TASK-1. Debido a las propiedades inhibidoras de
TASK, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables son adecuados para la prevención y tratamiento de
enfermedades producidas por la activación de TASK-1
o por un TASK-1 activado, y de enfermedades
producidas de manera secundaria por lesiones relacionadas con
TASK-1.
Debido al efecto de las sustancias sobre el
canal TASK, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables también son adecuados para producir un
medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos
respiratorios, especialmente apneas del sueño, trastornos
neurodegenerativos y cánceres, por ejemplo, trastornos respiratorios
relacionados con el sueño, apneas del sueño centrales y
obstructivas, respiración de Cheyne-Stoke,
ronquidos, alteración del estímulo respiratorio central, muerte
súbita del lactante, hipoxia y apnea postoperatoria, trastornos
respiratorios relacionados con el músculo, trastornos respiratorios
posteriores a una ventilación de larga duración, trastornos
respiratorios asociados con la adaptación a la altitud, trastornos
pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia, trastornos
neurodegenerativos, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, cánceres, cáncer de mama,
cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de
próstata.
próstata.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los significados
son:
- R1
- fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R5
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R6
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I particularmente
preferidos aquellos en los que los significados son:
- R1
- fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R5
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R6
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I preferidos en una
realización son aquellos en los que los significados son:
- R1
- fenilo
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
\newpage
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I particularmente
preferidos en una realización son aquellos en los que los
significados son:
- R1
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3;
- R7
- CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo
- \quad
- donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R4
- hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I muy
particularmente preferidos en una realización son aquellos en los
que los significados son:
- R1
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2 ó 3;
- R7
- CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
- \quad
- donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R4
- significa hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- X
- N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I específicamente
preferidos se seleccionan entre el grupo
1R',
2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1R',
2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,
1R',
2R'-5-fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1R',
2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-bromofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-ciclopropilmetoxi-2-(4-fluorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]benzonitrilo,
1R',
2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-feniletoximetil]benzonitrilo,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona
y
1R',
2S'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización describe compuestos de la
fórmula I en la que R1 es fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 5-quinolinilo,
6-quinolinilo, 7-quinolinilo,
8-quinolinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-pirazinilo, 3-piridazinilo o
4-piridazinilo, en particular fenilo, donde cada uno
de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono,
OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y
metilsulfonilamino, preferiblemente seleccionado entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de
carbono, por ejemplo F, Cl, Br, CN o metoxi.
Otra realización describe compuestos de la
fórmula I en la que R2 es fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 5-quinolinilo,
6-quinolinilo, 7-quinolinilo,
8-quinolinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-pirazinilo, 3-piridazinilo o
4-piridazinilo, en particular fenilo, donde cada uno
de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,
OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y
metilsulfonilamino, preferiblemente seleccionados entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF_{3} y alcoxi que tiene 1 ó 2
átomos de carbono, por ejemplo F.
Otra realización describe compuestos de la
fórmula I en la que R3 es C_{p}H_{2p}-R7, donde
p es 0, 1, 2 ó 3, en particular 0 ó 1, por ejemplo 1, y R7 es
CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
por ejemplo ciclopropilo o fenilo, donde el fenilo está sin
sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2
átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, por
ejemplo, seleccionados entre el grupo consistente en metoxi y
CN.
Una realización adicional describe compuestos de
la fórmula I en la que R4 es hidrógeno o metilo, por ejemplo,
hidrógeno.
Una realización adicional describe compuestos de
la fórmula I en la que R5 es hidrógeno o metilo, por ejemplo,
hidrógeno.
Una realización adicional describe compuestos de
la fórmula I en la que R6 es hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2
átomos de carbono, por ejemplo, hidrógeno o flúor.
Una realización adicional describe compuestos de
la fórmula I en la que X es CH.
Una realización adicional describe compuestos de
la fórmula I en la que X es N.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en
formas estereoisoméricas. Los centros de asimetría que están
presentes pueden tener independientemente entre sí la configuración
S o la configuración R. La invención incluye todos los
estereoisómeros posibles, por ejemplo, enantiómeros o
diaestereoisómeros y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas,
por ejemplo, enantiómeros y/o diaestereoisómeros, en cualquier
relación. Por lo tanto, la invención incluye, por ejemplo,
enantiómeros en forma enantiopura, como antípodos levorrotatorios y
dextrorrotatorios, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en
diversas proporciones o en forma de racematos. Pueden prepararse
estereoisómeros individuales cuando se desee fraccionando una mezcla
por métodos convencionales o, por ejemplo, por síntesis
estereoselectiva.
Si están presentes átomos de hidrógeno móviles,
la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas
de los compuestos de la fórmula I.
La presente solicitud describe además derivados
de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, solvatos, tales como
hidratos y aductos alcohólicos, ésteres, profármacos y otros
derivados fisiológicamente aceptables de los compuestos de la
fórmula I, y metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I.
De igual modo, la invención incluye todas las modificaciones de
cristalización de los compuestos de la fórmula I.
Los radicales alquilo y radicales alquileno
pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica a
los radicales alquileno de la fórmula C_{p}H_{2p}. Los radicales
alquilo y los radicales alquileno también pueden ser de cadena
lineal o ramificada si están sustituidos o si están presentes en
otros radicales, por ejemplo, en un radical alcoxi o en un radical
alquilo fluorado. Son ejemplos de radicales alquilo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Los radicales divalentes obtenidos a partir de estos radicales, por
ejemplo, metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,1-butileno,
1,4-butileno, etc, son ejemplos de radicales
alquileno. Uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9
átomos de hidrógeno en los radicales alquilo y alquileno pueden
reemplazarse por átomos de flúor. Los radicales alquilo sustituidos
pueden estar sustituidos en cualquier posición.
Análogamente, los radicales cicloalquilo puede
ser ramificados. Son ejemplos de radicales cicloalquilo que tienen
de 3 a 7 átomos de carbono ciclopropilo, ciclobutilo,
1-metilciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopentilo,
2-metilciclobutilo,
3-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
2-metilciclohexilo,
3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo, cicloheptilo, etc. Uno o más,
por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos
de hidrógeno en radicales cicloalquilo pueden reemplazarse por
átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden
estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales cicloalquilo
también pueden estar ramificados como alquilcicloalquilo o
cicloalquilalquilo, por ejemplo, metilciclohexilo o
ciclohexilmetilo.
Los radicales fenilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos una o más veces, por ejemplo, una vez, dos veces o
tres veces, con radicales iguales o diferentes. Si un radical fenilo
está sustituido, preferiblemente tiene uno o dos sustituyentes
iguales o diferentes. Los radicales fenilo monosustituidos pueden
estar sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, disustituidos en las
posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- o trisustituidos en
las posiciones 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- o 3,4,5.
Análogamente, se aplica una exposición correspondiente también a
sistemas heteroaromáticos que contienen N, tales como piridilo,
quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el radical naftilo y el
radical tienilo, por ejemplo, para 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 5-quinolinilo,
6-quinolinilo, 7-quinolinilo,
8-quinolinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-pirazinilo, 3-piridazinilo o
4-piridazinilo.
Si un radical está di- o trisustituido, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los compuestos de la fórmula I comprenden uno
o más grupos básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención
también incluye las sales fisiológica, farmacéutica o
toxicológicamente correspondientes, especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables, pero también los trifluoroacetatos.
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I que tienen uno o más
grupos básicos, es decir, protonables, o que comprenden uno o más
grupos heterocíclicos básicos, también pueden usarse en forma de
sus sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas con
ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, en forma de
hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos,
lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos etc. Pueden
obtenerse sales a partir de compuestos de la fórmula I por procesos
convencionales, por ejemplo, por combinación con un ácido en un
disolvente o dispersante o si no por intercambio aniónico a partir
de otras sales. Los compuestos de la fórmula I también pueden estar
desprotonados en un grupo ácido y pueden usarse, por ejemplo, en
forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio
o potasio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo, sales con
amoniaco o aminas o aminoácidos
orgánicos.
orgánicos.
La invención también se refiere a procesos para
preparar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
por diversos procesos químicos, teniendo R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X
los mismos significados que en los compuestos de la fórmula I.
La preparación tiene lugar, por ejemplo, de
acuerdo con el esquema 1 por N-alquilación de
2-hidroxipiridinas sustituidas en R6 o
3-hidroxipiridazinas de la fórmula III con
2-bromocetonas de la fórmula II, con la posterior
reducción de la función ceto para dar compuestos de la fórmula Va.
Los compuestos de la fórmula Va después se hacen reaccionar por
procesos convencionales con compuestos de la fórmula VI para dar los
correspondientes compuestos de la fórmula Ia, donde X1 tiene el
significado de un grupo saliente apropiado, por ejemplo un haluro
tal como cloruro, bromuro o yoduro, o incluso tosilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 2 se representa otro proceso de
preparación y se refiere a la adición de manera apropiada de
compuestos de la fórmula IX sobre aldehídos o cetonas de la fórmula
VIII usando una base adecuada, con la reacción posterior de la
función alcohol resultante de la fórmula V con un compuesto de la
fórmula VI para dar un compuesto de la fórmula Ib, en la que X1
tiene los significados mencionados anteriormente.
Esquema
2
En el esquema 3 presentado a continuación se
proporciona otro método para preparar los compuestos de la fórmula
I. Este método usa la apertura de anillo de epóxidos sustituidos con
R1 y R2 de la fórmula XI por compuestos adecuados de la fórmula XII
con catalizadores básicos como etapa clave y, a diferencia de otros
métodos, produce los productos en forma diastereoisoméricamente
pura. El alcohol resultante de la fórmula Vb posteriormente se hace
reaccionar con un compuesto de la fórmula VI para dar el compuesto
de la fórmula Ic, donde X1 tiene los significados mencionados
anteriormente.
Esquema
3
Los compuestos de partida descritos en los
métodos de síntesis, tales como los compuestos de las fórmulas II,
III, VI, VIa, VIII, IX, XI y XII pueden adquirirse o pueden
prepararse por procesos descritos en la bibliografía y conocidos
para un especialista en la técnica, o por procesos análogos a
éstos.
El tratamiento y, si se desea, la purificación
de los productos y/o intermedios tiene lugar por métodos
convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización
y secado convencional.
Se reivindica el uso de los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables como un
medicamento.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por lo tanto, los compuestos de la invención de
la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse
en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres
humanos, en forma de sustancias farmacéuticas por sí mismas, en
mezclas con otras o en forma de preparaciones farmacéuticas.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
para uso en la terapia y profilaxis de las enfermedades mencionadas
anteriormente y a su uso para producir medicamentos para las
enfermedades mencionadas anteriormente y medicamentos con una acción
bloqueante de los canales de K^{+}.
Además, se reivindica una preparación
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con
vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o junto
con otros ingredientes farmacológicos activos o composiciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas comprenden
habitualmente de 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la
fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden producir en un modo conocido
per se. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se convierten junto con
uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos
y, si se desea, junto con otros ingredientes farmacéuticos activos,
en una forma de dosificación adecuada, que después puede usarse
como sustancia farmacéutica en medicina humana o en medicina
veterinaria.
Las sustancias farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables
pueden administrarse además, por ejemplo, por vía oral, parenteral,
intravenosa, rectal, percutánea, tópica o por inhalación, y la
administración preferida depende del caso individual, por ejemplo,
de la manifestación particular del trastorno. Los compuestos de la
fórmula I pueden además usarse solos o junto con excipientes
farmacéuticos, en particular tanto en medicina veterinaria como en
medicina humana. Las sustancias farmacéuticas comprenden
ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en general en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad
de dosificación.
La persona experimentada está familiarizada,
basándose en sus conocimientos técnicos, con los excipientes que
son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de
disolventes, formadores de gel, bases de supositorios, excipientes
en comprimidos y otros vehículos de sustancias activas, es posible
usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
antiespumantes, saporíferos, conservantes, solubilizantes, agentes
para lograr un efecto sostenido, sustancias tamponadoras o
colorantes.
Para una forma de uso oral, los compuestos
activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, tales
como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes y se convierten,
por métodos convencionales, en presentaciones adecuadas tales como
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de dos piezas,
soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de
vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia,
carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o
almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación puede tener
lugar tanto en forma de gránulos húmedos como en forma de gránulos
secos. Los aceites vegetales o animales, como aceite de girasol o
de hígado de pescado, son adecuados como vehículos o disolventes
oleosos. Son disolventes adecuados para soluciones acuosas o
alcohólicas, por ejemplo, agua, etanol o soluciones de azúcar o sus
mezclas. Son ejemplos de otros excipientes, también para otras
formas de administración, polietilenglicoles y
propilenglicoles.
Para la administración subcutánea, intramuscular
o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea,
con las sustancias usuales para este propósito, tales como
solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una solución,
suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables también pueden liofilizarse y los
liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para producir
productos para inyección o infusión. Son ejemplos de disolventes
adecuados: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por
ejemplo, etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcar
tales como glucosa o soluciones de manitol, o si no mezclas de los
diversos disolventes mencionados.
Son adecuadas como formulación farmacéutica para
la administración en forma de aerosoles o pulverizaciones, por
ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente
activo de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables en
un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, en particular,
etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación
puede, si se requiere, comprender también otros excipientes
farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y
estabilizantes y un gas propulsor. Tal preparación comprende
habitualmente el ingrediente activo en una concentración de
aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3
por ciento en peso.
La dosificación del ingrediente activo a
administrar o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo
depende del caso individual y debe adaptarse a las circunstancias
del caso individual considerado habitual para un efecto óptimo. Por
lo tanto, naturalmente, depende de la frecuencia de administración y
de la potencia y duración de la acción de los compuestos
particulares empleados para la terapia o profilaxis, pero también
del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, y del género, edad,
peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratar, y de
si la terapia es aguda o profiláctica.
La dosis diaria de un compuesto de la fórmula I
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para un paciente que
pesa aproximadamente 75 kg es habitualmente de al menos 0,001 mg/kg
a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20
mg/kg. También pueden ser necesarias dosificaciones más elevadas
para episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo, en una unidad
de cuidados intensivos. Pueden ser necesarios, hasta 800 mg al día,
especialmente en uso i.v., por ejemplo, para un paciente infartado
en una unidad de cuidados intensivos. La dosis puede estar en forma
de una dosis única o puede dividirse en una pluralidad, por ejemplo,
dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración parenteral
por inyección o infusión, por ejemplo, una infusión intravenosa
continua, también puede ser ventajosa, especialmente en el
tratamiento de casos agudos de arritmias cardíacas, por ejemplo, en
una unidad de cuidados intensivos.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables también pueden combinarse con otros
ingredientes farmacéuticos activos para conseguir un efecto
terapéutico ventajoso. Por lo tanto, son posibles combinaciones
ventajosas con sustancias que actúan en el sistema cardiovascular en
el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Son ejemplos
adecuados de tales compañeros de combinación ventajosos para
trastornos cardiovasculares otros antiarrítmicos, es decir,
antiarrítmicos de clase I, clase II o clase III, tales como, por
ejemplo, bloqueantes de los canales de IK_{r}, por ejemplo,
dofetilida, o adicionalmente sustancias que reducen la presión
sanguínea, tales como inhibidores de ACE (por ejemplo, enalapril,
captopril, ramipril), antagonistas de angiotensina, activadores de
los canales de K^{+}, y bloqueantes de los receptores alfa y beta,
pero también compuestos simpatomiméticos y adrenérgicos, e
inhibidores del intercambio de Na^{+}/H^{+}, antagonistas de los
canales de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa y otras
sustancias con un efecto inotrópico positivo, tales como, por
ejemplo, glucósidos digitales o diuréticos. En particular, son de
particular interés combinaciones con bloqueantes beta o bloqueantes
de los canales de IK_{r}.
- terc-BuLi
- Butillitio terciario
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- TMEDA
- N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamina.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
por diversos procesos. Los métodos de preparación usados para
preparar los ejemplos se describen a continuación, donde R1, R2, R3,
R4, R5, R6 y X tienen el mismo significado que en los compuestos de
la fórmula I.
Método
A
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se mezcló intímamente 1 equivalente de una
bromocetona de la fórmula II en un mortero con 1,5 a 2 equivalentes
de una 2-hidroxipiridina o
3-hidroxipiridazina sustituida en R6 de la fórmula
II, y posteriormente la mezcla se llevó a una temperatura de
100-120ºC. Después de 2-6 horas, la
mezcla se disolvió en un disolvente orgánico tal como acetato de
etilo o CH_{2}Cl_{2} y se purificó por métodos cromatográficos.
El compuesto resultante de la fórmula IV se redujo, normalmente
con exceso de NaBH_{4} en metanol, a compuestos de la fórmula Va,
dando como resultado dos diastereómeros. En esta etapa
habitualmente es posible separar los isómeros fácilmente por
métodos cromatográficos, por ejemplo por separación sobre gel de
sílice usando mezclas de heptano/acetato de etilo como eluyente,
mientras que esto a menudo fue posible sólo con dificultad en las
fases posteriores.
El intermedio de la fórmula Va obtenido de esta
forma podría alquilarse para dar los compuestos de la fórmula Ia
como se indica a continuación:
a) Los compuestos de la fórmula Va se
disolvieron en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo,
DMSO o DMF, y se añadieron 1-20 equivalentes
molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en polvo o NaH. Se
añadieron a temperatura ambiente 3-5 equivalentes
molares de un compuesto de la fórmula VI tal como, por ejemplo,
bromuro de ciclopropilmetilo o
4-CN-fluorobenceno, donde X1 se
define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o
yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó
la conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la
fórmula VI cuando fue apropiado (variante Aa). Para el tratamiento,
La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de
que los productos no se separaran en forma de cristales, se extrajo
con acetato de etilo y se purificó, cuando fue apropiado, por
cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la
fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible
someter el compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una
sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada
uno de cloruro de trimetilsililo y piridina, en cloruro de metileno,
y después se hizo reaccionar el agente de arilación de la fórmula
VIa, en la que X1 se define, por ejemplo, como un halógeno tal
como flúor, cloro, bromo o yodo, en presencia de un reactivo que
elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro de
tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una
temperatura de 20-120ºC. Este proceso es
particularmente ventajoso para compuestos básicos lábiles de la
fórmula (variante Ab). El tratamiento de los productos tuvo lugar
de una forma análoga a la variante Aa.
Método
B
Se disolvieron 7,5 equivalentes de un compuesto
de la fórmula VIII más 5 equivalentes de un compuesto de la
fórmula IX y 5,5 equivalentes de
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en 10 ml de THF
absoluto y se enfrió a -70ºC, y se añadieron 5,6 equivalentes
terc-butillitio. Después del tratamiento
convencional, por ejemplo mediante la adición de una solución
saturada de cloruro de amonio y de la extracción con acetato de
etilo, la mezcla del compuesto diastereoisomérico de la fórmula V
podría purificarse por métodos cromatográficos y, en algunos casos,
también separarse en sus componentes individuales.
Los intermedios de la fórmula V obtenidos de
esta forma se convirtieron en los compuestos de la fórmula Ib como
se indica a continuación:
a) se disolvió 1 equivalente de un compuesto de
la fórmula V en un disolvente aprótico dipolar tal como, por
ejemplo, DMSO o DMF, y se añadieron 1-20
equivalentes molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en
polvo o NaH. Se añadieron a temperatura ambiente
3-5 equivalentes molares de un compuesto de la
fórmula VI tal como, por ejemplo, bromuro de ciclopropilmetilo o
4-CN-fluorobenceno, donde X1 se
define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o
yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó la
conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la
fórmula VI cuando fue apropiado (variante Ba). Para el tratamiento,
La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de
que los productos no se separaran en forma de cristales, se extrajo
con acetato de etilo y se purificó, cuando fue apropiado, por
cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la
fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible
someter al compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una
sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada
uno de cloruro de trimetilsililo y piridina en cloruro de metileno,
y después a reacción del agente de arilación de la fórmula VIa, en
la que X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo, en presencia de un
reactivo que elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro
de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una
temperatura de 20-120ºC. Este proceso es
particularmente ventajoso para compuestos básicos lábiles de la
fórmula Ie (variante Bb). El tratamiento de los productos tuvo
lugar por analogía a la variante Ba.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante
C
Se disolvió 1 equivalente de un óxido de
cis-estilbeno sustituido en R1 y en R2 de la fórmula
XI en dimetilformamida y se agitó con un exceso de
20-50% de un compuesto de la fórmula XII y con una
base fuerte tal como, por ejemplo, hidruro sódico a
80-100ºC durante varias horas. Los alcoholes
resultantes de la fórmula Vb habitualmente fueron estéricamente
uniformes y, como una consecuencia de la geometría conocida de la
apertura del anillo apóxico en condiciones básicas, mostraron una
disposición trans de los sustituyentes de oxígeno y nitrógeno.
Los intermedios de la fórmula Vb obtenidos de
esta forma se convirtieron en los compuestos de la fórmula Ic como
se indica a continuación:
a) Se disolvió 1 equivalente de un compuesto de
la fórmula Vb en un disolvente aprótico dipolar tal como, por
ejemplo, DMSO o DMF, y se añadieron 1-20
equivalentes molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en
polvo o NaH. Se añadieron a temperatura ambiente 3-5
equivalentes molares de un compuesto de la fórmula VI tal como, por
ejemplo, bromuro de ciclopropilmetilo o
4-CN-fluorobenceno, donde X1 se
define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o
yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó la
conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la
fórmula VI cuando fue apropiado (variante Ca). Para el tratamiento,
La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de
que los productos no se separaran en forma de cristales, se
extrajeron con acetato de etilo y se purificaron, cuando fue
apropiado, por cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la
fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible
someter al compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una
sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada
uno de cloruro de trimetilsililo y piridina en cloruro de metileno,
y después a reacción del agente de arilación de la fórmula VIa, en
la que X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo, en presencia de un
reactivo que elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro
de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una
temperatura de 20-120ºC. Este proceso es
particularmente ventajoso para los compuestos básicos lábiles de la
fórmula If (variante Cb). El tratamiento de los productos tuvo
lugar por analogía con la variante Ca.
Los compuestos de partida descritos en los
métodos de síntesis, tales como los compuestos de las fórmulas II,
III, VI, VIa, VIII, IX, XI y XII pueden adquirirse o pueden
prepararse por procesos descritos en la bibliografía y conocidos
para un especialista en la técnica, o por procesos análogos a
éstos.
El tratamiento y, si se desea, la purificación
de los productos y/o intermedios tiene lugar por métodos
convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización
y secado convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se disolvió óxido de
cis-estilbeno racémico (100 mg, 0,51 mmol) en DMF
absoluta y se añadieron 18,36 mg de una suspensión de hidruro
sódico (90% en aceite) y se añadieron 72,75 mg de
2-hidroxipiridina, y la mezcla se agitó a 80ºC en
una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se trató con
agua/acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice con
1:1 de acetato de etilo/n-heptano. A la
1-(2-hidroxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona
obtenida en primer lugar, 42 mg, 28%, como un compuesto
estéricamente uniforme, basándose en la disposición estérica
conocida de las aperturas del anillo epóxido en condiciones básicas,
se le asignó la disposición trans del grupo hidroxi y del anillo de
piridina, que corresponde a una configuración relativa 1R', 2R' de
los centros 1 y 2:
b) Se disolvieron 50 mg (0,171
mmol) del compuesto obtenido en la fase a) en 1 ml de DMSO, y se
añadieron 51 mg de NaOH en polvo y 58,44 mg de bromuro de
ciclopropilmetilo (0,433 mmol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con agua, y los
cristales precipitados se retiraron por filtración con succión y,
después de secar al aire, se agitó con n-heptano. Se
obtuvieron 30 mg (51%) del producto deseado
1R',2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
a) Se disolvieron 1,015 g (5 mmol)
de
1-(4-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
más 1,016 g de p-metoxibenzaldehído y 0,638 g (5,5
mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en 10 ml
de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de acetonitrilo/hielo
seco a -60ºC. Se añadió gota a gota una solución de
terc-butillitio, 1,7 molar en
n-heptano (3,8 ml, 5,5 mmol) durante el transcurso
de 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura
ambiente durante el transcurso de una hora y se acidificó con una
solución saturada de cloruro de amonio. Después del tratamiento
habitual, la mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice
(50 g) con n-heptano/acetato de etilo. Se
obtuvieron 294 mg del alcohol cis diastereoisomérico que migró más
rápido:
y 352 mg de una mezcla 1:1 de los
alcoholes
cis/trans.
b) posteriormente se disolvieron 198 mg del
alcohol cis obtenido en la etapa a) en 2 ml de DMSO y se agitaron
con 200 mg de NaOH en polvo y 200 mg de bromometilciclopropano a
temperatura ambiente durante 20 minutos. El tratamiento acuoso
habitual y la cromatografía sobre gel de sílice con 2:1 de
n-heptano/acetato de etilo dieron como resultado 51
mg del producto final deseado
1R',2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxi-fenil)etil]-1H-piridin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
a) Se molieron intímamente 1,2 g
(4,36 mmol) de
2-bromo-1,2-difeniletanona
y 740 mg (6,54 mmol) de
5-fluoro-2-hidroxipiridina
en un mortero y la mezcla posteriormente se calentó a 120ºC durante
2 horas. La masa oleosa aún caliente se disolvió en acetato de
etilo. La refrigeración dio como resultado la
5-fluoro-1-(2-oxo-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona
en forma cristalina, 1,01 g (75%), que se disolvió inmediatamente
en 15 ml de metanol. Después de la adición de 340 mg (9,03 mmol) de
borohidruro sódico, se dejó que la mezcla alcanzará la temperatura
ambiente durante una hora y después se diluyó con agua. La masa
resultante del cristal se retiró por filtración con succión. El
producto contiene los pirid-2-ona
alcoholes diastereoisoméricos en la proporción de aproximadamente
1:2 y no se fraccionó
adicionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) Se disolvieron 250 mg de la
mezcla de los alcoholes diastereoisoméricos obtenidos en la fase a)
en 2,5 ml de DMSO y se agitó con 242 mg de NaOH en polvo y 273 mg
de bromometilciclopropano a temperatura ambiente durante 3 horas.
El tratamiento acuoso habitual se siguió de cromatografía sobre gel
de sílice con 1:1 de n-heptano/acetato de etilo. Se
obtuvo el producto final deseado
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona
con un rendimiento de 90 mg
(31%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
a) Se fundió 1 g (3,22 mmol) de
2-bromo-1-(4-clorofenil)-2-feniletanona
junto con 0,7 g (7,28 mmol) de
piridazin-3-ona a 120ºC durante 3
h. El residuo negro se disolvió en CH_{2}Cl_{2} caliente y se
cromatografió sobre 50 g de gel de sílice. Se obtuvieron 80 mg de
cristales de color crema:
2-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-2H-piridazin-3-
ona.
ona.
b) Se disolvió el intermedio obtenido en la
etapa a) en 0,5 ml de metanol y se trató con borohidruro sódico (50
mg) durante 1 h. El tratamiento habitual dio como resultado una
mezcla de los alcoholes diastereoisoméricos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Se hizo reaccionar el intermedio
obtenido en la fase b) con bromometilciclopropano en las condiciones
descritas en el ejemplo 3, para dar el producto final deseado. La
cromatografía sobre 10 g de gel de sílice se empleó para la
purificación, dando como resultado 16 mg de
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-
ona.
ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se disolvieron 345 mg (1 mmol)
de una mezcla diastereoisomérica de
6-fluoro-1-(2-hidroxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona
obtenida por el método general A a partir de
2-bromo-1,2-bis(4-fluorofenil)etanona
y
5-fluoro-2-hidroxipiridina
en 3,5 ml de cloruro de metileno y se añadieron 79 mg de piridina
(1 mmol) y 120 mg (1,1 mmol) de cloruro de trimetilsililo. Después
de mantener la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas se
puso, sin tratamiento y en una atmósfera de argón, sobre una
columna de 50 g de gel de sílice y se cromatografió con
heptano/acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 150 mg de una
mezcla diastereoisomérica de alcoholes silílicos que migró más
rápido y 220 mg del alcohol silílico diastereoisomérico puro con la
siguiente estereoquímica, es decir, una configuración relativa de
1R',2R' en los centros 1 y
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) Se dejaron 170 mg (0,41 mmol)
del alcohol sililado obtenido en la fase a) con 170 mg (1,4 mmol) de
p-CN-fluorobenceno y 220 mg (0,84
mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio en 2,5 ml de
DMF absoluta a temperatura ambiente durante una noche. Después del
tratamiento con acetato de etilo y agua, el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice. Eluyeron 100 mg (55%) del producto final
deseado 1R',
2R'-5-fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona
en 2:1 de heptano/acetato de
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
a) Se disolvieron 102 mg (0.3 mmol)
de una mezcla diastereoisomérica de
6-fluoro-1-(2-hidroxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona
obtenida por el método general A a partir de
2-bromo-1,2-bis-(4-fluorofenil)etanona
y
5-fluoro-2-hidroxipiridina
en 1,5 ml de THF, y se añadieron 0,5 ml de butil vinil éter. Se
añadió lo indicado a continuación, en el orden indicado: 20 mg de
3,7-difenil-o-fenantrolina
(0.06 mmol), 20 mg de bistrifluoroacetato de paladio (0.06 mmol) y
36 mg de trietilamina (0,35 mmol). La mezcla se agitó con
calentamiento a 80ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas.
Después se trató con agua y acetato de etilo y, después de la
evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre 20 g
de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo en
una proporción de 2:1. Se obtuvieron 41 mg de
1-[2-viniloxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1-piridin-2-ona.
b) Se disolvieron 42 mg del intermedio obtenido
en la fase a) en 2 ml de cloruro de metileno absoluto, y se
añadieron 0,54 ml de una solución de dietil cinc (1,1 molar en
tolueno) y después 0,1 ml de yoduro de metileno, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó
con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de
acetato de etilo se lavaron con agua hasta que se hicieron neutras,
se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se
cromatografió sobre 20 g de gel de sílice eluyendo con 2:1 de
heptano/acetato de etilo. El producto final deseado,
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
se obtuvo con un rendimiento de 35 mg.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
análoga a los métodos sintéticos descritos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con la estereoquímica absoluta
indicada se obtuvieron como enantiómeros puros de la estructura
representada. Los compuestos que, según se ha indicado, están en
forma de dos enantiómeros, se obtuvieron como una mezcla racémica
de los dos enantiómeros representados. Las estructuras en las que no
se indica la estereoquímica representan mezclas racémicas de los
posibles diastereómeros.
\newpage
Se expresaron canales Kv1.5 humanos en oocitos
de xenopus. Para este propósito, se aislaron en primer lugar
oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. Después, en
estos oocitos se inyectó el ARN que codifica el Kv1.5 sintetizado
in vitro. Después de la expresión de la proteína Kv1.5
durante 1-7 días, se midieron las corrientes de
Kv1.5 en los oocitos, usando la técnica de fijación de voltaje con
dos microelectrodos. Los canales Kv1.5 se activaron usualmente en
este caso con saltos de voltaje de una duración de 500 ms a 0 mV y
40 mV. Se hizo fluir una solución de la siguiente composición a
través del baño: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM,
MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (valorado a pH 7,4 con NaOH). Estos
experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Para la
adquisición y el análisis de datos se empleó lo siguiente:
Amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, Estados
Unidos) y convertidor y software MacLab D/A (ADInstruments, Castle
Hill, Australia). Las sustancias de la invención se ensayaron
añadiéndose en distintas concentraciones a la solución del baño.
Los efectos de las sustancias se calcularon como la inhibición en
porcentaje de la corriente de control de Kv1.5 que se obtuvo
cuando no se agregó ninguna sustancia a la solución. Los datos
después se extrapolaron usando la ecuación de Hill con el fin de
determinar las concentraciones inhibidoras CI_{50} para las
sustancias respectivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresaron canales TASK-1
humanos en oocitos de xenopus. Para este propósito, se aislaron en
primer lugar oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon.
Después, en estos oocitos se inyectó el ARN que codifica el
TASK-1 sintetizado in vitro. Después de la
expresión de la proteína TASK-1 durante 2 días, se
midieron las corrientes de TASK-1 en los oocitos
usando la técnica de fijación de voltaje de dos electrodos. En este
caso, los canales TASK-1 normalmente se activaron
con saltos de voltaje que duraban 250 ms a 40 mV. Se hizo fluir una
solución de la siguiente composición a través del baño: NaCl 96 mM,
KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (valorado
a pH 7,4 con NaOH). Estos experimentos se llevaron a cabo a
temperatura ambiente. Para la adquisición y el análisis de datos se
empleó lo siguiente: Amplificador Geneclamp (Axon Instruments,
Foster City, Estados Unidos) y convertidor y software MacLab D/A
(ADInstruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias de la
invención se ensayaron añadiéndose en distintas concentraciones a la
solución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como
la inhibición en porcentaje de la corriente de control de
TASK-1 que se obtuvo cuando no se agregó ninguna
sustancia a la solución. Después se extrapolaron los datos usando
la ecuación de Hill para determinar las concentraciones inhibidoras
semi-máximas (CI_{50}) para las sustancias
respectivas.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de las sustancias sobre el canal de
potasio activado por acetilcolina se investigó usando la técnica de
micropunción sobre aurícula de cobaya aislada. Después del
sacrificio por dislocación cervical y ruptura de la columna
vertebral, se retiró el corazón y se separó la aurícula izquierda
con tijeras finas y se fijó en una cámara de medición. Se hizo
fluir una solución de Krebs-Henseleit modificada (en
mmol/l: NaCl 136, KCl 1,0, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,1,
CaCl_{2} 1,0, glucosa 5, HEPES 10, pH = 7,4) de manera continua
sobre el tejido. La temperatura en la cámara de medición fue de
37ºC. La aurícula se estimuló con un pulso de onda cuadrada de 1 a
4 voltios que duraba de 1 a 3 milisegundos con una frecuencia de 1
Hz. El potencial de acción se registró usando un microelectrodo de
vidrio que se rellenó con 3 mol/l de KCl. La señal eléctrica se
recogió por medio de un amplificador (amplificador de
microelectrodo modelo 309, Hugo Sachs,
March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y analizó
en un ordenador. Resultado experimental: después de un tiempo de
equilibrado de 30 min, se añadió 1 \mumol/l de carbacol para
activar los canales iónicos K_{ACh} por medio de la estimulación
de receptores muscarínicos. Esto llevó a un notable acortamiento de
la duración del potencial de acción a una repolarización de 90%
(APD_{90}) de aproximadamente 150 ms (sin carbacol) a 50 ms
después de la adición de carbacol (Gertjegerdes W., Ravens U.,
Zeigler A. (1979) Time course of carbachol-induced
responses in guinea pig atria under the influence of oubain,
calcium, and rate of stimulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1:
235-243). En todas las demás mediciones estaba
presente carbacol en la solución de baño. Después de 30 min, se
añadieron 3 \mumol/l de la sustancia a medir y, después de 30 min
más, se registró el potencial de acción. El bloqueo de los canales
K_{ACh} conduce a una prolongación de la APD_{90}. Después de 30
min más, la concentración de la sustancia se elevó a 10 \mumol/l,
y la medición se realizó después de un tiempo de exposición de 30
min. El porcentaje de prolongación del acortamiento del APD_{90}
producido por el carbacol se calculó como el efecto de la sustancia,
siendo igual el acortamiento por el carbacol a 100%. Se realizó un
ajuste de la curva con las mediciones calculadas usando la
función
logística:
logística:
F(x) =
y_{o} + ax^{n}/(c^{n} +
x^{n}),
donde c es la CI_{50} y n es el
coeficiente de
Hill.
\newpage
Los siguientes valores de CI_{50} se
determinaron para los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula I,
en la que los significados
son:
- R1
- fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R5
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R6
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos del
mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que los significados son:
- R1
- fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
- \quad
- donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R5
- hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- R6
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos del
mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
las reivindicaciones 1 ó 2, en el que los significados son:
- R1
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- R7
- CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
- \quad
- donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- R4
- hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos del
mismo.
\newpage
4. Un compuesto I de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son
- R1
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2, 3;
- R7
- CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
- \quad
- donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R4
- hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- X
- CH o N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos del
mismo.
5. Un compuesto I de acuerdo con las
reivindicaciones 1-4, en el que los significados
son:
- R1
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R2
- fenilo,
- \quad
- que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R3
- C_{p}H_{2p}-R7;
- p
- 0, 1, 2 ó 3;
- R7
- CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
- \quad
- donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- R4
- hidrógeno;
- R5
- hidrógeno;
- R6
- hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
- X
- N;
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos del
mismo.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una o más de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado entre:
1R',
2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1R',
2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,
1R',
2R'-5-Fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1R',
2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-Bromofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-ciclopropilmetoxi-2-(4-fluorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]benzonitrilo,
1R',
2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-feniletoximetil]benzonitrilo,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R',
2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona
y
1R',
2S'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y trifluoroacetatos de los
mismos.
7. Un compuesto de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
8. Una preparación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo,
junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.
9. Una preparación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo,
junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, junto
con uno o más ingredientes activos farmacológicos o agentes
farmacéuticos adicionales.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
con un efecto bloqueante de los canales de K^{+} para la terapia
y profilaxis de enfermedades mediadas por canales de K^{+}.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de arritmias cardíacas que pueden
anularse por medio de la prolongación del potencial de acción.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de arritmias de reentrada.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de arritmias supraventriculares.
14. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de la fibrilación auricular o aleteo
auricular.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios,
trastornos neurodegenerativos y cánceres.
16. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios
relacionados con el sueño, apneas del sueño centrales y
obstructivas, respiración de Cheyne-Stoke,
ronquidos, alteración del estímulo respiratorio central, muerte
súbita del lactante, hipoxia y apnea postoperatoria, trastornos
respiratorios relacionados con músculos, trastornos respiratorios
posteriores a una ventilación de larga duración, trastornos
respiratorios asociados con la adaptación a la altitud, trastornos
pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia, trastornos
neurodegenerativos, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, cánceres, cáncer de mama,
cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de próstata.
17. El uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento
para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, en
particular la insuficiencia cardíaca diastólica, y para aumentar la
contractilidad auricular.
18. Una preparación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un bloqueante beta como
ingredientes activos, junto con vehículos y aditivos
farmacéuticamente aceptables.
19. Una preparación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un bloqueante de
canales IK como ingredientes activos, junto con vehículos y aditivos
farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005028862 | 2005-06-22 | ||
| DE102005028862A DE102005028862A1 (de) | 2005-06-22 | 2005-06-22 | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2316080T3 true ES2316080T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=36869946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06754277T Active ES2316080T3 (es) | 2005-06-22 | 2006-06-10 | Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8044074B2 (es) |
| EP (1) | EP1896416B1 (es) |
| JP (1) | JP2008543896A (es) |
| KR (1) | KR20080018903A (es) |
| CN (1) | CN101203493B (es) |
| AT (1) | ATE411291T1 (es) |
| AU (1) | AU2006261316B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0612515A2 (es) |
| CA (1) | CA2610075A1 (es) |
| DE (2) | DE102005028862A1 (es) |
| DK (1) | DK1896416T3 (es) |
| ES (1) | ES2316080T3 (es) |
| HK (1) | HK1120794A1 (es) |
| IL (1) | IL188092A0 (es) |
| MX (1) | MX2007015970A (es) |
| PT (1) | PT1896416E (es) |
| WO (1) | WO2006136304A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006049527A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals |
| US20110160266A1 (en) * | 2008-08-29 | 2011-06-30 | The Uab Research Foundation | Novel Anti-Arrhythmia Agent |
| FR2969606B1 (fr) * | 2010-12-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| HUE025879T2 (en) | 2011-09-12 | 2016-05-30 | Sanofi Sa | Indanyl-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine derivatives, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| EA023648B1 (ru) | 2011-09-12 | 2016-06-30 | Санофи | ИНДАНИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗОЛО[4,3-с]ПИРИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
| EA025240B1 (ru) | 2011-09-16 | 2016-12-30 | Санофи | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ |
| SI2755973T1 (sl) * | 2011-09-16 | 2016-02-29 | Sanofi | Substituirani derivati 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo(4,3-C)piridinov, njihova uporaba kot zdravila in farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo |
| RU2650111C2 (ru) | 2012-02-03 | 2018-04-09 | Санофи | Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9313330D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and its preparation |
| KR100257129B1 (ko) * | 1993-09-11 | 2000-05-15 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
| US5552415A (en) * | 1993-12-21 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting Alzheimer's Disease |
| AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US7569591B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| DE10341233A1 (de) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien |
| US20050054673A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias |
| EP1667982B1 (en) * | 2003-09-23 | 2013-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
| WO2005046578A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-05-26 | Merck & Co., Inc. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
-
2005
- 2005-06-22 DE DE102005028862A patent/DE102005028862A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-06-10 CA CA002610075A patent/CA2610075A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-10 ES ES06754277T patent/ES2316080T3/es active Active
- 2006-06-10 PT PT06754277T patent/PT1896416E/pt unknown
- 2006-06-10 DK DK06754277T patent/DK1896416T3/da active
- 2006-06-10 MX MX2007015970A patent/MX2007015970A/es active IP Right Grant
- 2006-06-10 KR KR1020077030045A patent/KR20080018903A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-10 AT AT06754277T patent/ATE411291T1/de active
- 2006-06-10 CN CN2006800225422A patent/CN101203493B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-10 AU AU2006261316A patent/AU2006261316B2/en not_active Ceased
- 2006-06-10 BR BRPI0612515-8A patent/BRPI0612515A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-10 WO PCT/EP2006/005578 patent/WO2006136304A1/en active Application Filing
- 2006-06-10 JP JP2008517369A patent/JP2008543896A/ja not_active Abandoned
- 2006-06-10 DE DE602006003224T patent/DE602006003224D1/de active Active
- 2006-06-10 EP EP06754277A patent/EP1896416B1/en not_active Not-in-force
-
2007
- 2007-12-12 IL IL188092A patent/IL188092A0/en unknown
- 2007-12-12 US US11/954,396 patent/US8044074B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-11-20 HK HK08112673.1A patent/HK1120794A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008543896A (ja) | 2008-12-04 |
| AU2006261316B2 (en) | 2011-09-15 |
| CN101203493A (zh) | 2008-06-18 |
| US8044074B2 (en) | 2011-10-25 |
| KR20080018903A (ko) | 2008-02-28 |
| DE102005028862A1 (de) | 2007-01-11 |
| CA2610075A1 (en) | 2006-12-28 |
| US20080188477A1 (en) | 2008-08-07 |
| HK1120794A1 (en) | 2009-04-09 |
| PT1896416E (pt) | 2008-12-16 |
| EP1896416A1 (en) | 2008-03-12 |
| IL188092A0 (en) | 2008-03-20 |
| MX2007015970A (es) | 2008-03-06 |
| ATE411291T1 (de) | 2008-10-15 |
| CN101203493B (zh) | 2011-09-07 |
| DE602006003224D1 (de) | 2008-11-27 |
| BRPI0612515A2 (pt) | 2010-11-30 |
| AU2006261316A1 (en) | 2006-12-28 |
| WO2006136304A1 (en) | 2006-12-28 |
| DK1896416T3 (da) | 2009-02-23 |
| EP1896416B1 (en) | 2008-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2316080T3 (es) | Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. | |
| EP1899320B1 (en) | Substituted pyrr0lidin-2-0nes , piperidin-2-0nes and isothiazolidine-1, 1-dioxides, their use as kv1 .5 potassium channel blockers and pharmaceutical preparations comprising them | |
| EP3484464B1 (en) | N1-phenylpropane-1,2-diamine compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels | |
| TW200815412A (en) | A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives | |
| KR102017362B1 (ko) | 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도 | |
| EA031061B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназ | |
| JP2007506680A (ja) | キノリンカリウムチャネル阻害剤 | |
| KR102441864B1 (ko) | 괴사의 억제제로서 헤테로아릴 화합물, 이의 조성물 및 이의 용도 | |
| CA2787248A1 (en) | Piperazine compound having a pgds inhibitory effect | |
| MX2014004254A (es) | Derivados de carbamato / urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor h3. | |
| PH12014502743B1 (en) | Carbamate/urea derivatives | |
| EP3534901A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| JPWO2009041559A1 (ja) | インダゾールアクリル酸アミド化合物 | |
| WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| AU2020340427A1 (en) | PERK inhibiting compounds | |
| WO2022171126A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| WO2021129629A1 (zh) | Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途 | |
| TW201339159A (zh) | 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途 |