KR20080018903A - 치환된 헤테로사이클, 약제로서의 이의 용도 및 이를포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

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KR20080018903A
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alkyl
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KR1020077030045A
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요아힘 브렌델
하인리히 크리스티안 엥글레르트
클라우스 비르트
미하엘 바그너
쟝-마리 뤼크세
파비엔느 필로르쥐
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007092240075-PCT00029
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 청구항에 기재된 의미를 갖는다.
당해 화합물은 특히 심방 부정맥, 예를 들면, 심방세동 (AF) 또는 심방조동의 치료 및 예방을 위한 항부정맥제 활성 성분으로서 특히 적합하다.
심방 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 항부정맥제

Description

치환된 헤테로사이클, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제{Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them}
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제조방법 및 특히 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007092240075-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 하기한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 이전에는 기재된 적이 없다. 이는 소위 Kv1.5 칼륨 채널에 대해 작용하고 사람 심방에서 초고속 활성화 지연된 정류기로 지정된 칼륨 흐름을 억제한다. 또한, 당해 화합물은 아세틸콜린 의존성 칼륨 채널 KACh 및 2P 영역 칼륨 채널 TASK-1과 같은 기타 심방 특이성 칼륨 채널에도 작용한다. 따라서, 당해 화합물은, 특히 심방 부정맥[예: 심방 세동(AF) 또는 심방 조 동]의 치료 및 예방을 위한 항부정맥 활성 성분으로서 매우 특히 적합하다.
심방 세동(AF) 및 심방 조동은 가장 흔한 지속성 심장 부정맥이다. 연령이 증가할수록 발병률이 증가하고 뇌졸중과 같은 치명적인 후유증을 자주 유도한다. AF는 연간 약 3백만명의 미국인에게서 발생하며 미국에서 매년 80,000건 이상의 뇌졸중이 발생한다. 현재의 통상적인 I 및 III형 항부정맥제는 AF의 재발률을 감소시키지만, 이의 잠재성 전부정맥 부작용 때문에 용도가 제한된다. 따라서, 심방 부정맥을 치료하기 위한 보다 우수한 약제를 개발할 것이 의학적으로 매우 크게 요구되고 있다
소위 회귀성(reentry) 탈분극파가 대부분의 심실위 부정맥의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 회귀는 심장 조직이 느린 전도도 및 동시에 매우 짧은 불응기를 갖는 경우에 발생한다. 활동 전위를 연장시킴으로써 심근 불응기를 증가시키는 것이 부정맥을 종결시키거나 이의 발생을 예방하는 기전으로 인식된다. 활동 전위의 길이는 각종 K+ 채널을 통해 세포 밖으로 유출되는 K+ 유동의 재분극 정도에 의해 실질적으로 결정된다. 이와 관련하여, 3개의 상이한 성분, 즉 IKr, IKs 및 IKur로 이루어진 소위 지연된 정류기 Ik가 특히 매우 중요하다.
대부분 공지된 III형 항부정맥제[예: 도페틸리드(dofetilide) 또는 d-소탈올(sotalol)]는 사람 심실 및 심방 세포 모두에서 검출된 고속 활성화 칼륨 채널 IKr을 주로 또는 전적으로 차단한다. 그러나, 당해 화합물은 심박률이 느리거나 정상일 때 부정맥 악화 위험률을 증가시키는 것으로 드러났고, 관찰된 부정맥은 특히 "토르세이드 드 포인트(torsades de pointes)"라고 하는 부정맥이다. 몇몇 경우, 낮은 심박률에서 이러한 높은 치명적인 위험률 이외에, IKr 차단제의 효능은 단지 작용이 요구되는 빈맥 상태하에 감소하는 것으로 밝혀졌다("부정적 용도-의존성").
Kv1.5 채널에 상응하는 지연된 정류기 IKur(초고속 활성화 지연된 정류기)의 "특히 신속한" 활성화 성분 및 매우 느린 불활성화 성분은 사람 심방에서 재분극 기간 동안 특히 매우 중요하다. 따라서, IKur 칼륨 외향 유동의 억제는 IKr 또는 IKs의 억제에 비하여, 심방 활동 전위의 연장 및 심방 부정맥의 종결 또는 예방에 대한 특히 효과적인 방법이다. 사람 활동 전위의 수학적 모델은 특히 만성 심방 세동의 병리학적 조건하에 IKur의 차단의 긍정적 효과가 특히 뚜렷해야 함을 암시한다[참조: M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model"].
사람 심실에서 또한 발생하는 IKr 및 IKs와는 반대로, IKur은 사람 심실이 아니라 사람 심방에서 중요한 역할을 한다. 이러한 이유 때문에, IKur 유동이 억제되는 경우, IKr 또는 IKs의 차단과는 대조적으로, 심실에 대한 부정맥 악화의 위험은 처음부터 배제된다[참조: Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes"].
그러나, IKur 유동 또는 Kv1.5 채널의 심방 선택적 차단에 의해 작용하는 항부정맥제는 지금까지 시판되고 있지 않다. 수많은 약제학적 활성 성분[예: 퀴니딘(quinidine), 부피베케인(bupivacaine) 또는 프로파펜온(propafenone)]의 경우, Kv1.5 채널에 대한 차단 작용은 기재되어 있으나, Kv1.5 차단은, 각각의 경우, 단지 당해 물질의 기타 주요 작용 이외의 부작용을 나타낸다.
최근 수년간 다수의 특허 출원서에 각종 물질이 Kv1.5 채널 차단제로서 기재되었다. 이들 물질의 편집 및 상세한 논의가 최근에 발간되었다[참조: J. Brendel, S. Peukert; Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematological Agents, 2003, I, 273-287; "Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias"]. 그러나, 지금까지 개시되고 기재된 모든 Kv1.5 차단제는 본원의 본 발명의 화합물과 완전히 상이한 유형의 구조를 갖는다. 또한, 지금까지 개시된 화합물 중 어떤 것에 대해서도 사람에서의 효과 및 내성에 대한 임상적 데이타가 지금까지 개시되어 있지 않다. 경험상 적은 비율의 활성 성분들만이 약제에 대한 임상전 조사로부터 임상적 장애를 모두 성공적으로 극복하는 것으로 나타났으므로, 신규하고 유망한 물질에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 본 발명의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적 으로 허용되는 이의 염이 사람 Kv1.5 채널의 강력한 차단제인 것으로 밝혀졌다.
또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심방에서 주로 존재하는 아세틸콜린 활성화 칼륨 채널 KACh 및 TASK-1 채널에도 작용한다[참조: Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D.E.: "The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectivying K+-channel proteins", Nature 374 (1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: "Heterogeneous expression of tandem-pore K+ channel genes in adult and embryonic rat heart quantified by real-time polymerase chain reaction", Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton, M.J., Hunter M., Boyett M.R.: "Expression of TASK-1, a pH-sensitive twin-pore domain K+ channel, in rat myocytes", Am. J. Physiol. 283 (2002) H181-H185].
따라서, 다수의 심방 특이성 칼륨 채널에 대한 이러한 조합된 효과로 인해, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 특히 유리한 안전성 프로파일을 갖는 신규한 항부정맥제로서 사용될 수 있다. 당해 화합물은 심실위 부정맥, 예를 들면, 심방 세동 또는 심방 조동의 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심방 특이성 칼륨 채널, 예를 들면, Kv1.5, KACh 및/또는 TASK-1이 예를 들어 낮은 투여량을 사 용하여 단지 부분적으로 억제되는 질환의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 K+ 채널 매개된 질환을 치료 및 예방하기 위해 K+ 채널 차단 효과를 갖는 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활동 전위를 연장함으로써 제거될 수 있는 심장 부정맥의 치료 또는 예방을 위해 추가로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동율동(심장율동전환)의 회복을 위해 존재하는 심방 세동 또는 조동의 종결에 사용될 수 있다. 또한, 당해 물질은 새로운 세동의 발생에 대한 감수성을 감소시킨다(동율동의 유지, 예방). 추가로, 당해 물질은 생명 위협성 심실 부정맥(심실 세동)을 예방하는 데 효과적이고, 소위 QT 간격의 원치않는 연장이 없지만 동시에 이를 야기하지 않는 심장 돌연사를 예방할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 회귀 부정맥, 심실위 부정맥, 심방 세동 및/또는 심방 조동의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 추가로 심부전, 특히 확장기 심부전의 치료 또는 예방 및 심방 수축성을 증가시키기 위한 약제를 제조하는 데 적합하다. 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 TASK 칼륨 채널, 예를 들면, 아형 TASK-1 및 TASK-3, 특히 아형 TASK-1을 억제한다. TASK 억제 특성으로 인해, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성화 또는 활성화된 TASK-1에 의해 유발되는 질환 및 TASK-1 관련 손상에 의해 2차적으로 발병되는 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
당해 물질의 TASK 채널에 대한 작용으로 인해, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 호흡기 장애, 특히 수면 무호흡증, 신경변성 질환 또는 암, 예를 들면, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 체인-스톡 호흡(Cheyne-Stoke's breathing), 코골이, 중추성 호흡 구동 부전, 유아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 환기에 따른 호흡기 장애, 고도 적응과 관련된 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산증 동반된 급성 및 만성 폐 질환, 신경변성 질환, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암, 유방암, 폐암, 대장암 및 전립선암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 적합하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007092240075-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R2는 페닐, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R3이 CpH2p-R7이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R7은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원 자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R4는 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R5는 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R6은 수소, F, Cl, CF3 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
X는 CH 또는 N이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R2가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피 리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R3이 CpH2p-R;
p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R7이 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고, 여기서, 페닐 및 2-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R4가 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R5가 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R6이 수소, F, Cl, CF3 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
X가 CH 또는 N인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로 아세테이트이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R3이 CpH2p-R7이고;
p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R7이 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고, 여기서, 페닐 및 2-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미 노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 수소, F 또는 1개, 2개, 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
X가 CH 또는 N인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트이다.
하나의 양태에서, 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
R3이 CpH2p-R7이고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R7이 CH3, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 수소, F 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
X가 CH 또는 N인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트이다.
하나의 양태에서, 가장 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
R3이 CpH2p-R7이고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
R7이 CH3, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CN, 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 수소, F 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
X가 N인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온,
1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
2-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-2H-피리다진-3-온,
1R',2R'-5-플루오로-1-(2-p-시아노페녹시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온,
1-[2-사이클로프로폭시-1,2-비스(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
1-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-1H-피리딘-2-온,
1R',2R'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피 리딘-2-온,
1-[2-(4-브로모페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
4-[1-사이클로프로필메톡시-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)에틸]벤조니트릴,
1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
1R',2R'-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-페닐에톡시메틸]벤조니트릴,
1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
1R',2R'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온 및
1R',2S'-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태는 R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 특히 페닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, F, Cl, Br, CN 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 R2가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 특히 페닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN, CF3 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 R3이 CpH2p-R7이고, 여기서, p는 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1, 예를 들면, 1이고, R7은 CH3, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 페닐이고, 예를 들면, 사이클로프로필 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CN, 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, 메톡시 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 R4가 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소인 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 R5가 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소인 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 R6이 수소, F 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 예를 들면, 수소 또는 불소인 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 X가 CH인 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
추가의 양태는 X가 N인 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 존재하는 비대칭 의 중심은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 및 둘 이상의 입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들면, 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 임의의 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, 순수한 거울상이성체 형태(enantiopure form), 좌선성 및 우선성 대장체, 및 다양한 비의 2개의 거울상이성체의 혼합물 형태 또는 라세미체 형태의 거울상이성체를 포함한다. 개별 입체이성체는, 필요한 경우, 통상적인 방법으로 혼합물을 분별화하거나, 예를 들면, 입체선택적 합성에 의해 제조할 수 있다.
이동성 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태도 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 수화물 및 알콜 부가물과 같은 용매화물, 에스테르, 프로드럭(prodrug) 및 기타 생리학적으로 허용되는 유도체 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형물을 포함한다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 화학식 CpH2p의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은, 이들이 치환되거나 다른 라디칼, 예를 들면, 알콕시 라디칼 또는 불소화 알킬 라디칼에 존재하는 경우에도 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 이들 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필 렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,4-부틸렌 등이 알킬렌 라디칼의 예이다. 알킬 및 알킬렌 라디칼의 수소원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개는 불소원자에 의해 대체될 수 있다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼도 마찬가지로 측쇄일 수 있다. 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이다. 사이클로알킬 라디칼의 수소원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬, 예를 들면, 메틸사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸로서 측쇄 형태로 존재할 수 있다.
페닐 라디칼은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖는다. 일치환된 페닐 라디칼은 2, 3 또는 4번 위치에서 치환될 수 있고, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 이치환될 수 있고, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- 또는 3,4,5-위치에서 삼치환될 수 있다. 상응하는 설명은 N 함유 헤테로방 향족 시스템(예: 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐 또는 피라지닐), 나프틸 라디칼 및 티에닐 라디칼, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐에도 유사하게 적용된다.
라디칼이 이치환 또는 삼치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적, 약제학적 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 트리플루오로아세테이트도 포함한다. 따라서, 하나 이상의 염기성, 즉 양성자화 가능한 그룹을 갖거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 포함하는 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 산과 함께 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태, 예를 들면, 염산염, 인산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등의 형태로 또한 사용될 수 있다. 염은 통상적인 공정에 의해, 예를 들면, 용매 또는 분산제 속에서 산과 배합하거나 기타 염으로부터 음이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 산성 그룹에서 탈양성자화할 수 있고, 예를 들면, 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염, 또는 암모늄염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X가 화학식 I의 화합물에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 다양한 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조는 예를 들면, 반응식 1에 따라서, 화학식 III의 R6-치환된 2-하이드록시피리딘 또는 3-하이드록시피리다진을 화학식 II의 2-브로모 케톤으로 N-알킬화시키고, 이어서 케토 작용기를 화학식 Va의 화합물로 환원시켜 수행한다. 그 다음, 화학식 Va의 화합물을 표준 방법에 의해 화학식 VI의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ia의 상응하는 화합물(여기서, X1은 적절한 이탈 그룹, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 할라이드 또는 그 밖의 토실레이트를 의미한다)을 수득한다.
Figure 112007092240075-PCT00003
추가의 제조 방법은 반응식 2에 도시되어 있으며, 화학식 IX의 적절한 화합물을 적합한 염기를 사용하여 화학식 VIII의 알데히드 또는 케톤에 부가하고, 이어서 수득된 화학식 V의 알콜 작용기를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜, X1이 상기한 의미를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다.
Figure 112007092240075-PCT00004
화학식 I의 화합물의 추가의 제조 방법은 하기 반응식 3에 도시되어 있다. 당해 방법은 주요 단계로서 염기 촉매와 화학식 XII의 적합한 화합물을 이용한 화학식 XI의 R1 및 R2 치환된 에폭시드의 개환을 사용하며, 다른 방법과 달리, 부분입체이성체적으로 순수한 형태의 생성물을 제공한다. 이어서, 수득된 화학식 Vb의 알콜을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜, X1이 상기한 의미를 갖는 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
Figure 112007092240075-PCT00005
합성 방법에 기술된 출발 물질, 예를 들면, 화학식 II, III, VI, VIa, VIII, IX, XI 및 XII의 화합물은 구입할 수 있거나, 문헌에 기술되어 있고 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
생성물 및/또는 중간체의 후처리 및, 필요한 경우, 정제는 추출, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법 및 통상적인 건조에 의해 수행된다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제로서의 용도를 청구한다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물 및 실제로 사람에 대해 약제로서 그 자체로, 하나 이상의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 상기한 질환에 대한 약제 및 K+ 채널 차단 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 및 부가제와 함께 단독으로 또는 기타 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합하여 포함하는 약제학적 제제를 또한 청구한다. 약제학적 제제는 통상 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 90중량% 포함한다. 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 비히클 및/또는 부형제와 함께 및, 경우에 따라, 기타 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태로 전환되며, 이를 사람 의학 또는 동물 의학에서 약제로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제는 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 직장 투여, 경피 투여, 국소 투여 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 바람직한 투여 형태는 개별 증상, 예를 들면, 질환의 특별한 징후에 좌우된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 특히 동물 및 사람 의학 둘 다에서 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께 사용될 수 있다. 약제는 화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 일반적으로 투여 단위당 0.01mg 내지 1g의 양으로 포함한다.
당업자는 목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제와 관련하여 이의 전문 기술에 정통하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 물질 담체 이외에, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 마스킹 플레버(masking flavor), 방부제, 가용화제, 저장소 효과를 달성하기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여용 형태에 있어서, 활성 화합물은 이에 적합한 부가제(예: 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합되고, 통상의 방법으로 적합한 투여 형태(예: 정제, 피복 정제, 투 피스(two piece) 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 오일성 액제)로 전환된다. 사용될 수 있는 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 제조는 건식 또는 습식 과립으로서 수행될 수 있다. 예를 들면, 식물성 또는 동물성 오일[예: 해바라기 오일 또는 어간유(fish liver oil)]가 오일성 비히클 또는 용매로서 적합하다. 예를 들면, 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이 수성 또는 알코올성 용액을 위한 용매로서 적합하다. 또한, 기타 투여 형태를 위한 추가의 부형제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이다.
피하 투여, 근내 투여 또는 정맥내 투여를 위해서, 활성 화합물은, 경우에 따라, 이러한 목적으로 통상적인 물질(예: 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제)과 함께 용액, 현탁액 또는 유액으로 전환된다. 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주입 또는 주사용 생성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 용매는 당 용액(예: 글루코즈 또는 만니톨 용액) 또는 언급된 각종 용매의 혼합물 뿐만 아니라, 예를 들면, 물, 생리식염수 또는 알코올(예: 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤)이다.
에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 특히 에탄올, 물 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 속의 화학식 I의 활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 유액이다. 필요한 경우, 제형은 또한 기타 약제학적 부형제(예: 계면활성제, 유화제 및 안정화제) 및 분사 가스를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 통상 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 포함한다.
투여되는 활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 개별 경우에 의존하며 최적 효과를 위한 관례로서 개별 경우의 상황에 부합시켜야 한다. 따라서, 이는 물론 치료 또는 예방을 위해 사용되는 특정 화합물의 투여 빈도, 효능 및 작용 기간에 의존할 뿐만 아니라, 치료하고자 하는 질환의 유형 및 중증도, 치료하고자 하는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적 반응 및 치료가 급성적 또는 예방적으로 수행되는 지에 의존한다.
통상, 체중이 약 75kg인 환자에 대해서 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일 투여량은 적어도 0.001 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 20mg/체중 kg이다. 예를 들면, 중환자실에서의 질환의 급성 발작(acute episode)의 경우 훨씬 많은 투여량이 필요할 수도 있다. 특히 중환자실에서 경색증 환자에 대해 정맥내 투여하는 경우에 하루에 800mg까지 필요할 수 있다. 투여량은 개별 투여량의 형태이거나 수 개의, 예를 들면, 2, 3 또는 4회의 개별 투여량으로 나뉘어질 수 있다. 예를 들면, 중환자실에서 특히, 급성 심장 부정맥을 치료하는 경우, 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 연속 주입에 의한 비경구 투여가 또한 유리할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 유리한 치료 효과를 달성하기 위해 기타 약제학적 활성 성분과 배합될 수 있다. 따라서, 심혈관 질환의 치료에 있어서, 심혈관계에 작용하는 물질과의 유리한 배합이 가능하다. 심혈관 질환에 유리한 이러한 유형의 적합한 배합 파트너는, 기타 항부정맥제, 즉 IKr 채널 차단제와 같은 I, II 또는 III형 항부정맥제(예: 도페틸리드) 또는 ACE 억제제와 같은 추가의 혈압 저하 물질[예: 에날라프릴(enalapril), 캅토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril)], 안지오텐신 길항제, K+ 채널 활성화제 및 α- 및 β-수용체 차단제이지만, 또한 교감 신경 흥분 화합물 및 아드레날린 작용을 갖는 화합물, 및 Na+/H+ 교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 수축 촉진 작용을 갖는 기타 물질[예: 디지탈리스 글리코시드(digitalis glycoside)] 또는 이뇨제이다. 특히, β-차단제 또는 IKr 채널 차단제와의 배합이 특히 유리하다.
약어 리스트:
3급-BuLi 3급 부틸리튬
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
화학식 I의 화합물을 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 실싱예를 제조하기 위해 사용된 제조방법을 하기에 기재하였고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 화학식 I의 화합물에 기재된 의미를 갖는다.
방법 A:
Figure 112007092240075-PCT00006
1당량의 화학식 II의 브로모케톤을 직접적으로 1.5 내지 2당량의 R6-치환된 2-하이드록시피리딘 또는 화학식 II의 3-하이드록시피리다진을 막자사발에서 혼합하고, 혼합물을 후속적으로 100 내지 120℃의 온도가 되게 하였다. 2-6시간 후, 혼합물을 유기용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2에 용해시키고, 크로마토그래피 방법으로 정제하였다. 수득한 화학식 IV의 화합물을 일반적으로 과량의 메탄올 중 NaBH4를 사용하여 화학식 Va의 화합물로 환원시키고, 2개의 부분입체이성 체를 수득하였다. 일반적으로 이성체 분리 단계로 통상적인 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상 분리가 용이하게 가능하지만, 동시에 종종 이후 단계에서 난점이 있을 수 있다.
이러한 방법으로 수득한 화학식 Va의 중간체는 다음의 화학식 Ia의 화합물로 알킬화될 수 있다:
a) 화학식 Va의 화합물을 이극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF로 용해시키고, 1 내지 20mol당량의 염기, 예를 들면, 분말 NaOH 또는 NaH를 가하였다. 3 내지 5mol당량의 화학식 VI의 화합물, 예를 들면, 사이클로프로필메틸 브로마이드 또는 4-CN-플루오로벤젠(여기서, X1은 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서 정의되고, 특히 불소 또는 브롬이다)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 10시간 동안 전환이 끝날 때까지 교반하고, 추가 당량의 화학식 VI의 화합물을 경우에 따라 첨가하였다(변형 Aa). 후처리를 위해, 반응 혼합물을 보통 물로 희석시키고, 생성물이 결정으로서 분리되지 않는 경우에는 에틸 아세테이트로 추출하고, 경우에 따라 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 화학식 VI의 화합물이 아릴화제인 경우, 유리하게는 화학식 Va의 화합물을 먼저 실릴화하고, 예를 들면, 1.1당량의 메틸렌 클로라이드 중 트리메틸실릴 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 화학식 VIa의 알킬화제(여기서, X1는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다)와 실릴 그룹을 제거하는 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예 를 들면, DMF에서, 20 내지 120℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 이 방법은 특히 염기-불안정 화학식 Id의 화합물에 유리하다(변형 Ab). 생성물의 후처리를 변형 Aa와 유사하게 수행하였다.
방법 B:
Figure 112007092240075-PCT00007
7.5당량의 화학식 VIII의 화합물 + 5당량의 화학식 IX의 화합물 및 5.5당량의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 10ml의 순수한 THF에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 5.6당량의 3급-부틸리튬을 가하였다. 일반적인 후처리 후, 예를 들면, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 화학식 V의 화합물의 부분입체이성질성 혼합물을 크로마토그래피 방법으로 정제하고, 몇몇의 경우, 또한 개별적인 성분으로 분리하였다.
이러한 방법으로 수득한 화학식 V의 중간체를 다음과 같이 화학식 Ib의 화합물로 전환시켰다:
a) 1당량의 화학식 V의 화합물을 이극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF에 용해시키고, 1 내지 20mol당량의 염기, 예를 들면, 분말 NaOH 또는 NaH를 가하였다. 3 내지 5mol당량의 화학식 VI의 화합물 예를 들면, 사이클로프로필메틸 브로마이드 또는 4-CN-플루오로벤젠(여기서, X1는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬이다)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 10시간 동안 전환이 끝날 때까지 교반하고, 추가 당량의 화학식 VI의 화합물을 경우에 따라 첨가하였다(변형 Ba). 후처리를 위해, 반응 혼합물을 보통 물로 희석시키고, 생성물이 결정으로서 분리되지 않는 경우에는 에틸 아세테이트로 추출하고, 경우에 따라 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 화학식 VI의 화합물이 아릴화제인 경우, 유리하게는 화학식 Va의 화합물을 먼저 실릴화하고, 예를 들면, 1.1당량의 메틸렌 클로라이드 중 트리메틸실릴 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 화학식 VIa의 알릴화제(여기서, X1는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬이다)를 실릴 그룹을 제거하는 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF에서, 20 내지 120℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 이 방법은 특히 염기-불안정 화학식 Ie의 화합물에 유리하다(변형 Bb). 생성물의 후처리를 변형 Ba와 유사하게 수행하였다.
변형 C:
1당량의 화학식 XI의 R1 및 R2-치환된 스틸벤 옥사이드를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 20 내지 50% 과량의 화학식 XII의 화합물과 함께, 및 강염기, 예를 들면, 수소화나트륨과 함께 80 내지 100℃에서 수시간 동안 교반하였다. 수득한 화학식 Vb의 알콜은 보통 입체 단일형 화합물이고, 염기성 조건하에 에폭사이드 환 개방의 공지된 기하학의 순서로서 산소 및 질소 치환체의 트랜스 배열을 나타낸다.
이러한 방법으로 수득된 화학식 Vb의 중간체를 다음과 같이 화학식 Ic의 화합물로 전환시켰다:
a) 1당량의 화학식 Vb의 화합물을 이극성 비양자성 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF에 용해시키고, 1 내지 20mol당량의 염기, 예를 들면, 분말 NaOH 또는 NaH를 가하였다. 3 내지 5mol당량의 화학식 VI의 화합물 예를 들면, 사이클로프로필메틸 브로마이드 또는 4-CN-플루오로벤젠(여기서, X1는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬로 정의된다)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 10시간 동안 변환이 완료될 때까지 교반하고, 추가 당량의 화학식 VI의 화합물을 경우에 따라 첨가하였다(변형 Ca). 후처리를 위해, 반응 혼합물을 보통 물로 희석시키고, 생성물이 결정으로서 분리되지 않는 경우에는 에틸 아세테이트로 추출하고, 경우에 따라 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 화학식 VI의 화합물이 아릴화제인 경우, 유리하게는 화학식 Va의 화합물을 먼저 실릴화하고, 예를 들면, 1.1당량의 메틸렌 클로라이드 중 트리메틸실릴 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 화학식 VIa의 아릴화제(여기서, X1는 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬이다)와 실릴화 그룹을 제거하는 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에, 적합한 용매, DMF하에, 20 내지 120℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 이 방법은 특히 염기-불안정 화학식 If의 화합물에 유리하다(변형 Cb). 생성물의 후처리를 변형 Ca와 유사하게 수행하였다.
화학식 II, III, V, VI, VIa, VIII, IX, XI 및 XII의 화합물과 같은 합성방법에 기재된 출발 화합물은 구입할 수 있거나, 문헌에 기재되고 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
생성물 및/또는 중간체의 후처리 및, 필요한 경우, 정제는 추출, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법 및 통상적인 건조에 의해 수행된다.
일반적인 합성 방법을 사용한 실시예:
실시예 1: 1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007092240075-PCT00009
a) 라세미체 시스-스틸벤 옥사이드(100mg, 0.51mmol)를 순수한 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨(90% 오일 중)의 현탁액 18.36mg 및 72.75mg의 2-하이드록시피리딘을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 아르곤하에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 후처리하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-(2-하이드록시-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온을 먼저 42mg, 28%의 입체 단일형 화합물로서 수득하고, 염기성 조건하에 에폭사이드 환 개방의 공지된 입체 과정을 기준으로 중심 및 1 2의 상대적 1R',2R' 배치에 상응하는 하이드록시 그룹 및 피리딘 환의 트랜스 배열이 지정된다:
Figure 112007092240075-PCT00010
b) 단계 a)에서 수득된 화합물 50mg(0.171mmol)을 1ml의 DMSO에 용해시키고, 51mg의 분말 NaOH 및 58.44mg의 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.433mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 결정을 흡착하여 여과제거하고, 공기로 건조시킨 후, n-헵탄과 함께 교반하였다. 30mg(51%)의 목적하는 생성물 1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 2: 1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시-페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온
Figure 112007092240075-PCT00011
a) 1.015g(5mmol)의 1-(4-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 + 1.016g의 p-메톡시벤즈알데히드 및 0.638g(5.5mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 10ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 아세톤/무수 빙욕에 60℃로 냉각시켰다. n-헵탄 중 3급-부틸리튬 1.7mol의 용액(3.8ml, 5.5mmol)을 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에 도달하게 하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 산성화시켰다. 일반적인 후처리후, 반응 혼합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상(50g)에서 크로마토그래피하였다. 294mg의 신속한 이동성(faster-migrating) 부분입체이성질성 시스 알콜을 수득하였다:
Figure 112007092240075-PCT00012
및 352mg의 시스/트랜스 알콜 1:1 혼합물.
b) 단계 a)에서 수득한 198mg의 시스 알콜을 후속적으로 2ml의 DMSO에 용해시키고, 200mg의 분말화 NaOH 및 200mg의 브로모메틸사이클로프로판과 함께 실온에서 20분 동안 교반하였다. 보통의 수성 후처리 및 n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1를 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피로 51mg의 목적하는 최종 생성물 1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시-페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 3: 1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온
Figure 112007092240075-PCT00013
a) 1.2g(4.36mmol)의 2-브로모-1,2-디페닐에탄온 및 740mg(6.54mmol)의 5-플루오로-2-하이드록시피리딘을 막자사발에서 직접 분쇄하고, 혼합물을 후속적으로 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 여전히 가열된 오일성 덩어리를 에틸 아세테이 트에 용해시켰다. 5-플루오로-1-(2-옥소-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온으로 결정형 1.01g(75%)으로 수득하고, 이를 즉시 15ml의 메탄올에 용해시켰다. 340mg(9.03mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치하고, 이어서 물로 희석시켰다. 수득한 결정 덩어리를 흡입하여 여과제거하였다. 당해 생성물은 약 1:2의 비로 부분입체이성질성 피리드-2-온 알콜을 포함하고, 추가로 분획화하지 않았다.
Figure 112007092240075-PCT00014
b) 단계 a)에서 수득된 부분입체이성질성 알콜의 혼합물 250mg을 DMSO 2.5ml에 용해시키고, 242mg의 분말화 NaOH 및 273mg의 브로모메틸사이클로프로판과 함께 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 보통의 수성 후처리 이후에 n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1로 실리카 겔 상 크로마토그래피를 수행하였다. 목적하는 최종 생성물 1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온을 90mg(31%)의 수율로 수득하였다.
실시예 4: 2-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-2H-피리다진-3-온
Figure 112007092240075-PCT00015
a) 1g(3.22mmol)의 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-페닐에탄온을 0.7g(7.28mmol)의 피리다진-3-온과 함께 120℃에서 3시간 동안 융해시켰다. 흑색 잔류물을 가열 CH2Cl2에 용해시키고, 50g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 80mg의 크림색 결정을 2-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸]-2H-피리다진-3-온으로 수득하였다.
b) 단계 a)에서 수득한 중간체를 메탄올 0.5ml에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(50mg)로 1시간 동안 처리하였다. 통상적인 후처리로 부분입체이성질성 알콜의 혼합물을 수득하였다:
Figure 112007092240075-PCT00016
c) 단계 b)에서 수득한 중간체를 브로모메틸사이클로프로판과 실시예 3에 기재된 상태하에서 반응시켜 목적하는 최종 생성물을 수득하였다. 10g의 실리카 겔 상 크로마토그래피를 정제하기 위해 사용하여 16mg의 2-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-2H-피리다진-3-온을 수득하였다.
실시예 5: 1R',2R'-5-플루오로-1-(2-p-시아노페녹시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007092240075-PCT00017
a) 2-브로모-1,2-비스(4-플루오로페닐)에탄온 및 5-플루오로-2-하이드록시피리딘으로부터 일반적인 방법 A로부터 수득된 6-플루오로-1-(2-하이드록시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온의 부분입체이성질성 혼합물 345mg(1mmol)을 메틸렌 클로라이트 3.5ml에 용해시키고, 79mg의 피리딘(1mmol) 및 120mg(1.1mmol)의 트리메틸실릴 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 실온에 5시간 동안 정치한 후, 후처리 없이 아르곤하에 50g의 실리카 겔 칼럼에 두고, 용리액 헵탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 150mg의 신속한 이동성(faster-migrating) 실릴 알콜의 부분입체이성질성 혼합물, 및 220mg의 다음 입체 화학을 갖는 순수한 부분입체이성질성 실릴 알콜, 즉 중심 1 및 2의 상대적 배열 1R',2R'을 수득하였다:
Figure 112007092240075-PCT00018
b) 단계 a)에서 수득한 실릴화된 알콜 170mg(0.41mmol)을 순수한 DMF 2.5ml 중 p-CN-플루오로벤젠 170mg(1.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 220mg(0.84mmol)에 실온에서 밤새 정치시켰다. 에틸 아세테이트 및 물로 후처리한 후, 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 2:1에 용리된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 최종 생성물 1R',2R'-5-플루오로-1-(2-p-시아노페녹시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온 100mg(55%)을 수득하였다.
실시예 6: 1-[2-사이클로프로폭시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온
Figure 112007092240075-PCT00019
a) 2-브로모-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에탄온 및 5-플루오로-2-하이드록시피리딘으로부터 일반적 방법 A로부터 수득된 6-플루오로-1-(2-하이드록시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온의 부분입체이성질성 혼합물 102mg(0.3mmol)을 THF 1.5ml에 용해시키고, 부틸 비닐 에테르 0.5ml을 가하였다. 기재된 순서로 다음 물질을 가하였다: 20mg의 3,7-디페닐-o-펜안트롤린(0.06mmol), 20mg의 팔라듐 비스트리플루오로아세테이트(0.06mmol) 및 36mg의 트리에틸아민(0.35mmol). 혼합물을 교반하면서, 80℃에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트로 후처리하고, 용매로 증발시킨 후, 잔류물을 2:1의 비로 n-헵탄-에틸 아세테이트를 갖는 20g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 41mg의 1-[2-비닐옥시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1-피리딘-2-온을 수득하였다.
b) 단계 a)에서 수득한 중간체 42mg을 순수한 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해시키고, 디에틸 아연(1.1mol 톨루엔 중)의 용액 0.54ml 및 이어서, 메틸렌 요오다이드 0.1ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 2:1를 갖는 실리카 겔 20g 상에서 크로마토그래피하였다. 목적하는 최종 생성물 1-[2-사이클로프로폭시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온을 35mg 수율로 수득하였다.
다음 실시예를 위에서 설명한 합성방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112007092240075-PCT00020
Figure 112007092240075-PCT00021
Figure 112007092240075-PCT00022
Figure 112007092240075-PCT00023
Figure 112007092240075-PCT00024
표시된 절대적인 입체화학을 갖는 화합물을 도시된 구조의 순수한 거울사이성체로서 수득하였다. 2개의 거울상이성체 형태로 표시된 화합물은 2개의 도시된 거울상이성체의 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 입체화학이 표시되지 않은 구조는 가능한 부분입체이성체들의 라세믹 혼합물을 나타낸다.
약리학적 연구
Kv1.5 채널에 대한 활성 측정
사람의 Kv1.5 채널을 제노푸스(Xenopus) 난모 세포 속에서 발현시켰다. 이러한 목적을 위해, 아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)로부터 난모 세포를 먼저 분리시키고, 탈포시켰다(defolliculated). 시험관내에서 합성된 Kv1.5 코딩 RNA를 이들 난모 세포 속으로 주사했다. 1 내지 7일 동안 Kv1.5 단백질 발현 후, 2-미세전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모 세포에서 Kv1.5 유동을 측정했다. Kv1.5 채널은 이 경우에 대체로 500ms간 지속되는 0mV 및 40mV로의 전압 증가를 사용하여 활성화되었다. 다음 조성의 용액을 욕(bath)을 통해 유동시켰다: NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함). 이 실험은 실온에서 수행했다. 다음을 데이타 획득 및 분석을 위해 사용했다: 유전자 클램프 증폭기[미국 포스터 시티에 소재하는 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments)] 및 MacLab D/A 변환기 및 소프트웨어[호주 캐슬 힐에 소재하는 에이디인스트루먼츠(ADInstruments)]. 본 발명의 물질은 이를 상이한 농도에서 욕 용액에 가함으로써 시험했다. 당해 물질의 효과는 어떠한 물질도 당해 용액에 첨가되지 않는 경우 수득되는 Kv1.5 대조용 유동의 억제율로서 계산되었다. 데이타는 각각의 물질에 대한 억제 농도 IC50을 측정하기 위해 힐 등식(Hill equation)을 사용하여 추정되었다.
TASK-1 채널에 대한 활성 측정
사람의 TASK-1 채널을 제노푸스 난모 세포 속에서 발현시켰다. 이러한 목적을 위해, 아프리카 발톱 개구리로부터 난모 세포를 먼저 분리시키고, 탈포시켰다. 시험관내에서 합성된 TASK-1 코딩 RNA를 이들 난모 세포 속으로 주사했다. 2일 동안 TASK-1 단백질 발현 후, 2-미세전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모 세포에 서 TASK-1 유동을 측정했다. TASK-1 채널은 이 경우에 대체로 250ms간 지속되는 40mV로의 전압 증가를 사용하여 활성화되었다. 다음 조성의 용액을 욕을 통해 유동시켰다: NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함). 이 실험은 실온에서 수행했다. 다음을 데이타 획득 및 분석을 위해 사용했다: 유전자 클램프 증폭기[미국 포스터 시티에 소재하는 액손 인스트루먼츠] 및 MacLab D/A 변환기 및 소프트웨어[호주 캐슬 힐에 소재하는 에이디인스트루먼츠]. 본 발명의 물질은 이를 상이한 농도에서 욕 용액에 가함으로써 시험했다. 당해 물질의 효과는 어떠한 물질도 당해 용액에 첨가되지 않는 경우 수득되는 TASK-1 대조용 유동의 억제율로서 계산되었다. 데이타는 각각의 물질에 대한 반치 최대 억제 농도(IC50)를 측정하기 위해 힐 등식을 사용하여 추정되었다.
KACh 채널에 대한 활성 측정
분리된 기니아 피그 심방에서 미세천자 기술을 사용하여 아세틸콜린 활성화된 칼륨 채널에 대한 물질의 작용을 조사하였다. 자궁경부 탈구 및 척주 분리로 희생시킨 후, 심장을 제거하고, 좌심방을 미세한 가위로 탈착시키고 측정 챔버에 고정시켰다. 개질된 크렙스-헨셀레이트 용액(Krebs-Henseleit solution)(mmol/l: 136 NaCl, 1.0 KCl, 1.2 KH2PO4, 1.1 MgSO4, 1.0 CaCl2, 5 글루코즈, 10 HEPES, pH=7.4)을 조직에 연속해서 유동시켰다. 측정 챔버 내의 온도는 37℃였다. 심방을 1Hz의 주파수로 1 내지 3밀리초 지속하는 1 내지 4V의 사각파 펄스(square-wave pulse)로 자극하였다. KCl 3 mol/ℓ로 충전된 유리 미세전극을 사용하여 활동 전위를 기록하였다. 전기 신호를 증폭기[모델 309 미세전극 증폭기, 독일 마르히-후히슈테텐에 소재하는 후고 사흐슈(Hugo Sachs)]에 의해 수득하고 컴퓨터에 저장하여 분석하였다. 실험 개요: 30분 동안 평형화한 후, 1 μmol/ℓ 카바콜을 가하여 무스카린 수용체를 자극함으로써 KACh 이온 채널을 활성화하였다. 이는 약 150ms(카바콜 부재) 내지 약 50ms(카바콜 첨가 후)의 90% 재분극(APD90)에서 활동 전위 지속기간을 현저히 단축시킨다[참조: Gertjegerdes W., Ravens U., Zeigler A. (1979) Time course of carbachol-induced responses in guinea pig atria under the influence of oubain, calcium, and rate of stimulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1: 235-243]. 카바콜은 모든 추가 측정시에 욕 용액에 존재하였다. 30분 후, 측정할 물질 3 μmol/ℓ를 가하고, 추가로 30분 후, 활동 전위를 기록하였다. KAch 채널의 차단은 APD90을 연장시킨다. 추가로 30분 후, 물질 농도를 10μmol/ℓ로 증가시키고, 30분 노출 후 측정하였다. 카바콜에 의해 유도된 APD90의 단축의 연장율은 물질의 효과로서 계산되고, 카바콜에 의한 단축은 100%인 것으로 설정되었다. 로지스틱 함수(logistic function)를 사용하여 계산된 측정치의 곡선을 작성하였다:
F(x) = yo + axn/(cn + xn)
여기서, c는 IC50이고, n은 힐 계수이다.
다음 IC50 값은 다음 화학식 I의 화합물에 대해 측정한 것이다:
Figure 112007092240075-PCT00025
Figure 112007092240075-PCT00026
Figure 112007092240075-PCT00027

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
    화학식 I
    Figure 112007092240075-PCT00028
    상기 화학식 I에서,
    R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R2는 페닐, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아 세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R3은 CpH2p-R7이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고,
    여기서, 페닐 및 2-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R4는 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R6은 수소, F, Cl, CF3 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R2가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고, 여기서, 이들 아릴 라디칼은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R3이 CpH2p-R7이고;
    p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7이 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고, 여기서, 페닐 및 2-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R4가 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R5가 수소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R6이 수소, F, Cl, CF3 또는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, OCF3, OH, 메틸설포닐, CF3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 디메틸아미노, 설파모일, 아세틸, 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R3이 CpH2p-R7이고;
    p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7이 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, C≡CH, C≡C-CH3, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 또는 2-피리딜이고, 여기서, 페닐 및 2-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 수소, F 또는 1개, 2개, 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
    R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
    R3이 CpH2p-R7이고;
    p가 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R7이 CH3, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 수소, F 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
    R2가 페닐이고, 이는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고;
    R3이 CpH2p-R7이고;
    p가 0, 1, 2 또는 3이고;
    R7이 CH3, 3개 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CN, 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 수소, F 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    X가 N인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루 오로아세테이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-1H-피리딘-2-온,
    1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
    2-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-2H-피리다진-3-온,
    1R',2R'-5-플루오로-1-(2-p-시아노페녹시-1,2-디-p-플루오로페닐에틸)-1H-피리딘-2-온,
    1-[2-사이클로프로폭시-1,2-비스(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
    1-[2-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-페닐에틸]-1H-피리딘-2-온,
    1R',2R'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    1R',2S'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    1-[2-(4-브로모페닐)-2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    4-[1-사이클로프로필메톡시-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)에틸]벤조니트릴,
    1R',2R'-1-(2-사이클로프로필메톡시-1,2-디페닐에틸)-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
    1R',2R'-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온,
    4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-페닐에톡시메틸]벤조니트릴,
    1-[2-사이클로프로필메톡시-1,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸]-5-플루오로-1H-피리딘-2-온,
    1R',2R'-1-[2-사이클로프로필메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온 및
    1R',2S'-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-피리딘-2-온으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함하는 약제학적 제제.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 하나 이상의 또다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합하여 포함하는 약제학적 제제.
  10. K+ 채널-매개 질환 치료 및 예방용 K+ 채널-차단 효과를 갖는 약제를 제공하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 활동 전위를 연장시킴으로써 제거될 수 있는 심부정맥 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 회귀성(reentry) 부정맥 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되 는 이의 염의 용도.
  13. 심실위 부정맥 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 심방세동 또는 심방조동 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  15. 호흡 장애, 신경변성 장애 및 암 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  16. 수면-관련 호흡 장애, 중추 및 폐쇄 수면 무호흡증, 체인-스토크 호흡(Cheyne-Stoke's breathing), 코골이, 중추성 호흡 구동 부전, 유아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 환기에 따른 호흡기 장애, 고도 적응과 관련된 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산증 동반된 급성 및 만성 폐 질환, 신경변성 질환, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암, 유방암, 폐암, 대장암 및 전립선암 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  17. 심부전, 특히 확장기 심부전을 치료 또는 예방하거나 심방 수축력을 증가시기기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  18. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 베타 차단제의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함하는 약제학적 제제.
  19. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 IKs 채널 차단제의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함하는 약제학적 제제.
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