KR20140129012A - 알도스테론 신타제의 억제제인 이미다졸릴케톤 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타제의 억제제인 이미다졸릴케톤 유도체 Download PDF

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쿠르트 암라인
베누아 호른스퍼거
베른트 쿤
한스 페 마에르키
알렉산더 파우 마이베그
페터 모르
슈페이 탄
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 알도스테론 신타제의 억제제로서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00132

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타제의 억제제인 이미다졸릴케톤 유도체{IMIDAZOLYLKETONE DERIVATIVES ASD ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군(Cushing syndrome)의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타제(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R5, R6 및 R7로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고,
R4는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환된 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알킨일, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 할로알킬설판일, 알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고, 상기 치환된 아미노는 R8 및 R9로 치환되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)- 또는 -CH=CH-S-를 형성하고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 및 하이드록시알킬로부터 선택되고;
R8은 알킬, 사이클로알킬, 폼일, 알킬카본일 또는 알콕시카본일이고;
R9는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이되;
R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 H가 아니고, CAS 213389-81-2; CAS 222978-28-1; CAS 443920-37-4; CAS 371765-82-1; CAS 280143-24-0; CAS 192187-41-0; CAS 1227383-33-6; CAS 1227383-32-5; CAS 1227383-30-3; CAS 1227383-28-9; CAS 1118761-69-5; CAS 1050749-75-1; CAS 1283718-66-0; CAS 491867-48-2 및 CAS 942836-16-0가 제외된다.
본원에서, 본 발명자들은 절대적 또는 상대적 과량의 알도스테론에 의해 유발된 기관/조직 손상으로부터 보호하는 잠재력을 갖는 알도스테론 신타제의 억제제를 기술한다. 고혈압은 선진국 성인 인구의 약 20%에서 발병한다. 60세 이상의 개인에서, 이러한 백분율은 60% 초과까지 상승한다. 고혈압 대상은 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 장애를 비롯한 다른 생리학적 복합증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템은 고혈압, 부피 및 소금 균형과 관련된 경로이고, 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행 단계에서 기관 손상을 종결시키는데 직접 공헌한다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 기간 및 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 약물은 최대 보호를 야기하지는 못 한다. 상대적으로 많은 수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 돌파(aldosterone breakthrough)(먼저 초기 감소 후에, 알도스테론 수준이 병리학적 수준으로 돌아가는 현상)를 야기한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(소금 섭취/수준에 비해)의 해로운 결과가 무기질 코르티코이드 수용체 길항제에 의한 알도스테론 봉쇄에 의해 최소화될 수 있음이 증명되었다. 알도스테론 합성의 직접적인 억제는, 이것이 또한 알도스테론의 비-게놈성 효과를 감소시킬 것이므로, 더욱 더 양호한 보호를 제공할 것으로 기대된다.
Na/K 운반에 대한 알도스테론의 효과는 나트륨 및 물의 증가된 재흡수 및 신장에서의 칼륨의 분비를 야기한다. 전체적으로, 이것은 증가된 혈액량 및 이에 따른 증가된 혈압을 유발한다. 신장 나트륨 재흡수의 조절에서의 역할 이외에, 알도스테론은 신장, 심장 및 혈관 계통에 대한, 특히 "높은 나트륨"의 면에서, 해로운 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 공헌할 수 있는 증가된 산화성 스트레스를 야기하는 것으로 나타났다. 신장이 제대로 작동하지 못하는 래트(고농도 염 처리 또는 편측 신장 절제에 의함)로의 알도스테론의 주입은 단백뇨에 의해 반영되는 사구체 팽창, 족세포 손상, 간질성 염증, 혈관간막 세포 증식 및 섬유증을 비롯한 신장에 대한 다수의 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서의 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 매우 밀접한 관련이 있다. 유사하게, 알도스테론은 염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에 대하여, 혈관 섬유모세포에서, 알도스테론이 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시켰음이 증명되었다. 알도스테론은 또한 래트 혈관간막 세포에서의 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고 평활근 세포에서의 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 간략하게, 알도스테론은 신장 손상과 관련된 핵심 호르몬으로서 알려져 왔다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 있어서 또한 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 전임상(pre-clinical) 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
보다 최근의 전임상 연구는 심혈관 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 공헌을 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델(고농도 앤지오텐신 II 노출; 고농도 염 식이 및 편측 신장 절제)에서 평가하였다. 앤지오텐신 II 및 고농도 염 처리는 알부민뇨, 고질소혈증, 신혈관 비대, 사구체 손상, 증가된 PAI-1 및 오스테오폰틴 mRNA 발현, 및 요세관간질성 섬유증을 야기하였다. 2개의 약물은 모두 이들의 신장 효과를 예방하였고, 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286에 의한 치료 4 주 후, 혈장 알도스테론이 감소한 반면, 스피로노락톤은 치료 4 및 8주에서 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 단지 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서의 앤지오텐신 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 강화시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험적인 심부전을 갖는 래트에서 혈압, 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 경구 활성 CYP11B2 억제제인 LCI699를 투여하는 것은 이러한 투여가 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 낮은 순환 알도스테론 수준을 유발하고 저칼륨혈증을 교정하고 혈압을 약간 감소시킨다는 결론을 야기하였다. 글루코코르티코이드 축에 대한 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적인 억제와 일치하였다. 이들 데이터는 함께 CYP11B2 억제제가 부적절하게 높은 알도스테론 수준을 저하시킬 수 있는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대한 양호한 선택성을 달성하는 것이 HPA 축에 대한 원치 않는 부작용을 제거하는데 중요하고 다양한 CYP11B2 억제제를 구별할 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 에스터, 및 이의 치료적 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물, 중간체, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물, 약제의 제조 방법, 질병의 치료 또는 예방을 위한, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 구체적인 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 구체적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸을 포함한다.
용어 "알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 알콕시 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시임)의 기를 포함한다. 구체적인 알콕시카본일 기는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 tert-부톡시임)의 기이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 구체적인 양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 펜탄일을 포함한다. 구체적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 및 펜탄-3-일을 포함한다. 더욱 구체적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 펜탄-3-일을 포함한다.
용어 "알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬카본일 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 포함한다. 구체적인 알킬카본일 기는 화학식 -C(O)-R'(이때, R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때, R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸임)의 기를 포함한다. 구체적인 알킬설판일 기는 화학식 -S-R'(이때, R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설폰일"은 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설폰일 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸)의 기를 포함한다. 구체적인 알킬설폰일 기는 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킨일"은 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 포함하고 2 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 구체적인 양태에서, 알킨일은 1 또는 2개의 삼중 결합을 포함하고 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 이소프로핀일, n-부틴일, 및 이소-부틴일을 포함한다. 구체적인 알킨일은 에틴일이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환인 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 구체적인 아릴 기는 페닐이다.
용어 "이환형 고리 시스템"은 공통적인 단일 또는 이중 결합을 통해(어넬레이팅(annelating)된 이환형 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통적인 원자를 통해(가교된 이환형 고리 시스템) 또는 공통적인 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'(이때, R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 구체적인 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 구체적인 사이클로알킬 기는 단환이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 구체적인 단환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 구체적인 단환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기인 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬 기의 구체적인 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필부틸 및 2-사이클로프로필부틸이다.
용어 "사이클로알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때, R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때, R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설폰일"은 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설폰일 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "폼일"은 -CH(O) 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 구체적인 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 구체적인 할로알콕시알킬은 2,2,2-트라이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 구체적인 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "할로알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때, R'는 할로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 할로알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때, R'는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 또는 펜타플루오로에틸임)의 기를 포함한다. 구체적인 할로알킬설판일 기는 화학식 -S-R'(이때, R'는 트라이플루오로메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬설폰일"은 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 할로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 할로알킬설폰일 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 또는 펜타플루오로에틸임)의 기를 포함한다. 구체적인 할로알킬설폰일 기는 화학식 -S(O)2-R'(이때, R'는 트라이플루오로메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "할로사이클로알콕시"는 사이클로알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 구체적으로 플루오로 원자로 대체된 사이클로알콕시 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시 기의 예는 플루오로사이클로프로폭시, 다이플루오로사이클로프로폭시, 플루오로사이클로부톡시 및 다이플루오로사이클로부톡시를 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로사이클로알킬로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 구체적인 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 1가 방향족 헤테로환인 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 구체적인 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 피리딘일, 이소옥사졸릴 및 옥사졸릴을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필이다. 구체적인 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
CAS 213389-81-2는 (4-클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 222978-28-1은 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-카본일]-메탄온이다.
CAS 443920-37-4는 4-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-카본일]-벤조니트릴이다.
CAS 371765-82-1은 2-브로모-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-카본일]-벤조니트릴이다.
CAS 280143-24-0은 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온이다.
CAS 192187-41-0은 (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온이다.
CAS 1227383-33-6은 [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 1227383-32-5는 (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 1227383-30-3은 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온이다.
CAS 1227383-28-9는 (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 1118761-69-5는 (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 1050749-75-1은 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온이다.
CAS 1283718-66-0은 (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 491867-48-2는 (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
CAS 942836-16-0은 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등에 의해 형성된 염이다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 구체적인 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주에 속한다.
용어 "보호기(PG)"는 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 전통적으로 관련되는 의미로 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
약어 "uM"은 마이크로몰을 의미하고, 기호 "μM"과 동등하다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라서, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 상기 치환된 아릴이 R5, R6 및 R7로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐이 R5, R6 및 R7로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐이 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 추가 양태는 R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 클로로페닐, 시아노페닐 또는 클로로시아노페닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 알킬 또는 치환된 아릴이고, 상기 치환된 아릴이 R5, R6 및 R7로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 펜탄-3-일 또는 시아노페닐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R2가 H 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R2가 H, 클로로 또는 플루오로인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R2가 H인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R3이 H, 할로겐, 시아노 또는 알콕시인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R3이 H, 클로로, 플루오로, 시아노 또는 메톡시인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R3이 H, 클로로 또는 메톡시인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R4가 H, 할로겐, 시아노, 치환된 아미노, 알킬, 알킨일, 알콕시, 알킬설판일, 할로알킬설판일 또는 알킬설폰일이고, 상기 치환된 아미노가 R8 및 R9로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R4가 할로겐, 시아노, 치환된 아미노 또는 알킬설판일이고, 상기 치환된 아미노가 폼일 및 알킬로 치환된, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R3 및 R4가 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)- 또는 -CH=CH-S-를 형성하는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R3 및 R4가 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-을 형성하는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R5, R6 및 R7이 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R8이 알킬, 폼일, 알킬카본일 또는 알콕시카본일인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R8이 폼일인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R9가 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R9가 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 R9가 메틸인, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(3,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
3-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
3-플루오로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(2,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3-클로로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
4-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온;
4-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(4-클로로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
4-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(3-클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(3-클로로페닐)-메탄온;
(4-에틴일페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-tert-부틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-tert-부틸페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
3-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
2-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
벤조[b]티오펜-5-일-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
2-클로로-4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸설폰일)-페닐]-메탄온;
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-에틴일페닐)-메탄온;
2-클로로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
[4-(에틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
[3-메톡시-4-(메틸설폰일)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
[4-(에틸설폰일)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(4-에틴일페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
N-메틸-N-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-아세트아미드;
3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
N-[4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸아세트아미드;
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
5-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
2-플루오로-5-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
5-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
5-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸아세트아미드;
(4-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(에틸티오)-페닐]-메탄온;
(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-[4-(에틸티오)-페닐]-메탄온;
(4-에틸설판일-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온;
(4-브로모페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
2-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
2-클로로-4-[5-(3,4-다이클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
4-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
3-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐카밤에이트;
tert-부틸 메틸-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-카밤에이트;
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸아미노)-페닐]-메탄온;
N-메틸-N-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-폼아미드;
tert-부틸 4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐-(메틸)-카밤에이트;
N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드;
(4-클로로페닐)-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온;
[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-(3,4-다이클로로페닐)-메탄온;
(4-클로로-3-플루오로페닐)-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온;
N-[4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드;
4-[5-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
4-[5-(3,4-다이클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴; 및
[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(3,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
2-클로로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
4-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드; 및
4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 방법의 하기 기술에 사용된 치환기 및 표시는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
Ar = 아르곤, DMF = N,N-다이메틸폼아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, DCM = 다이클로로메탄, EI = 전자 충격 (이온화), ESI = 전자 분무 이온화, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, h. V. = 고 진공, i. V. = 진공 중, mCPBA = m-클로로퍼벤조산, NMR = 핵 자기 공명, MS = 질량 스펙트럼, rt = 실온, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, THF = 테트라하이드로푸란, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, TOSMIC = 톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드.
화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 수행될 수 있다. R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬인 이미다졸 3은 시판되지 않는 경우, 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 치환된 또는 비치환된 적절한 알킬 요오다이드 또는 브로마이드 및 Cs2CO3과 같은 염기를 사용하는 유리 이미다졸의 알킬화에 의해 합성될 수 있다(반응식 1, 단계 a). 이어서, THF 및 펜탄의 혼합물 중에서 2.4 당량의 nBuLi, 2.4 당량의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 및 1.4 당량의 요오드로 처리함으로써, 당업자에게 공지된 방법에 따라 요오드화를 수행하여 화합물 4를 수득할 수 있다(반응식 1, 단계 b). 이어서, 예컨대, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드에 의한 금속 교환 반응은 상온에서 다이클로로메탄 중에서 바람직하게 수행되는 적절한 벤즈알데하이드 5와의 커플링을 위한 단계를 야기한다(반응식 1, 단계 c). 화학식 I의 표적 분자로의 산화는 매우 과량의 MnO2 상에서의 교반에 의해 가장 적절히 수행된다(반응식 1, 단계 d).
[반응식 1]
Figure pct00002
변형으로, 핵심 중간체 4a 또는 4b가 다이클로로메탄 중 별개의 다이요오도-하이단토인 또는 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인에 의한 3의 친전자성 브롬화에 의해 수득되었다(반응식 2, a).
[반응식 2]
Figure pct00003
다른 변형은 적절한 알킬 할로겐화물 또는 트라이플레이트에 의해 알킬화되는 5-브로모- 또는 요오도-1H-이미다졸로부터 출발하여 전형적으로 수득된 2개의 구조 이성질체의 분리로 이어진다(반응식 3, a).
[반응식 3]
Figure pct00004
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 또 다른 가능성이 반응식 4에 설명된다. 3-알킬-3H-이미다졸-4-카복실산 7(시판중이거나 상기 제조된 브로마이드 또는 요오다이드와 CO2로부터 제조됨)은, 예컨대, THF 및 DMF의 혼합물 중에서의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, TBTU(축합제) 및 트라이에틸아민에 의한 처리에 의해 표준 과정에 따라 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드 8로 변형된다(반응식 4, 단계 a). 적절한 그리냐르(Grignard) 시약 9a 또는 상응하는 리튬-유도체 9b와의 이어지는 반응은 결과적으로 목적하는 화학식 I의 화합물을 결과적으로 직접 생산한다(반응식 4, 단계 b).
[반응식 4]
Figure pct00005
R1이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 본 발명의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 간략하게, 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 10은 환류 하에 메탄올 중에서 가열됨으로써 옥소-아세트산 에틸 에스터 11과 축합되어 중간체 12를 생성하고, 메탄올과 같은 극성 용매 중에서 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 1-이소시아노메탄설폰일-4-메틸-벤젠 13과 더욱 반응하여 핵심 빌딩 블록 3-아릴-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터 14를 제공한다. 이어서, 이러한 에스터는, CH2Cl2와 같은 용매 중에서 다이메틸알루미늄 클로라이드의 존재 하에 O,N-다이메틸-하이드록실아민에 의해 처리됨으로써 직접적으로; 또는, 예컨대, 먼저, 메탄올, THF 및 물의 혼합물 중에서의 LiOH 또는 NaOH에 의한 처리에 의한 상응하는 카복실산으로의 가수분해, 및 이어지는 DMF 및 테트라하이드로푸란 중에서의 TBTU와 같은 축합제 및 트라이에틸아민 또는 휘니히(Huenig) 염기와 같은 염기의 존재 하의 다시 O,N-다이메틸-하이드록실아민과의 커플링에 의해 간접적으로, 웨인렙 아미드 15로 가공된다. 상온에서 테트라하이드로푸란 중에서 적절한 그리냐르-유도체 16과의 이어지는 반응은 R1이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00006
또한, 본 발명의 양태는 구체적으로, THF와 같은 용매 중에서, -78℃ 내지 실온, 구체적으로 -10℃ 내지 실온의 온도에서 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
Met는 MgX 또는 Li이고;
X는 할로겐이다.
본 발명의 목적은 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 에방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는, 상기 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
분석 과정
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 이소적으로 발현하는(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주 세포로서의 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 사이노몰구스 CYP11B1 또는 사이노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소적으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 조-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현하였고, CYP11 계열(H295R 세포와 비교됨)의 어떠한 관련 효소 활성도 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터의 효소의 이소적 발현을 위한 숙주 세포로서 유례없이 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 원래 신장 상피양평활근종으로부터 유래하였다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어 하에 인간/사이노 CYP11B1 또는 CYP11B2를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 형질감염시키고, 이어서, 이러한 세포를 소정 내성 마커를 발현하기 위해 선택한다. 이어서, 개별적인 세포-클론을 선택하고, 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적 효소 활성을 나타내는지에 대해 평가하였다.
CYP11 구조체를 발현하는 G-402 세포를 상기한 바와 같이 규명하고, 5% CO2/95% 공기의 대기 하에 37℃에서 10% FCS 및 400 μg/mL G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 맥코이 5a 개질 배지(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트 상에서 평판배양하고, 16시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분취액을 옮기고, 예측되는 생성물의 농도에 대해 분석하였다(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔). 이러한 스테로이드의 농도를, 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터의 HTRF 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제를 세포 효소 분석 중에 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 투여량 의존 억제를, 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 수준(y-축)을 도표화함으로써 계산한다. 이어서, 하기 수학식 1의 4-파라미터 시그모이드 함수(모르간-메르세르-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin, MMF) 모델)를 최소자승법을 사용하여 원 데이터 포인트에 정합시킴으로써, 억제를 계산한다:
[수학식 1]
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 최대 y 값이고;
B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고;
C는 최소 y 값이고;
D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제되는 경우에 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값을 상기 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였고; Cyp11B1 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 구체적인 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 구체적인 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 구체적인 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과를, 상기 효소 분석을 사용함으로써, 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 비말의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 가치 있는 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 나누어진 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 약 300 mg/개인)의 일일 투여량이 적절하여야 한다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는, 지시되는 것으로 나타나는 경우, 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 CYP11B1의 가변적인 억제를 나타낸다. 이러한 화합물은 CYP11B2의 가변적인 억제와 함께 CYP11B1의 억제를 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 과도한 코르티솔 생산/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 둘다의 수준을 나타내는 병태(예컨대, 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 질환, 만성 스트레스, 부신피질 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 질환(예컨대, 고혈압 및 심부전), 신장 질환, 간 질환, 혈관 질환, 염증 질환, 통증, 망막증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐리노퍼씨(insulinopathy), 부종, 내피세포 장애, 압수용체 장애, 섬유성 질환, 우울증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심혈관 질환은 울혈성 심부전, 관상 심장병, 부정맥, 심방 세동, 심장 병변, 감소된 박출 계수, 확장 및 수축 심장 기능이상, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 심부전, 비후성 심근증, 손상된 동맥 유연성, 손상된 확장 작용(diastolic filling), 허혈, 좌심실 비대, 심근 및 혈관 섬유증, 심근 경색, 심근 괴사 병변, 심근 괴사 병변 심장 부정맥, 돌연 심장사, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 질환은 급성 및 만성 신부전, 말기 신장 질환, 감소된 크레아틴 청소율, 감소된 사구체 여과율, 당뇨병성 신장병, 유의한 과세포성이 있거나 없는 망상 혈관간막 매트릭스의 팽창, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(focal thrombosis), 완전 섬유소성 괴사(global fibrinoid necrosis), 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증(예컨대, 허혈성 수축, 미세알부민뇨, 신장병, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥 질환, 모세혈관내(내피 및 혈관간막) 및/또는 모세혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식)을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경변증, 간 복수, 간 울혈, 비알콜성 지방간 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 혈전성 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구의 혈관외 유출 및 분열, 및 관강 및 벽 혈전증), 증식성 동맥 질환(점액소의 세포외 매트릭스에 의해 둘러쌓인 부어 오른 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상 경화증, 감소된 혈관 유연성(예컨대, 경직, 감소된 심실 유연성 및 감소된 혈관 유연성), 내피세포 장애 등을 포함한다.
염증 질환은 비제한적으로, 관절염(예를 들어, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로 말초 조직 부종, 간 울혈, 비장 울혈, 간 복수, 호흡기 또는 폐 울혈 등을 포함한다.
인슐리노퍼씨는 비제한적으로 인슐린 내성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 전-당뇨 상태(pre-diabetic state), 증후군 X 등을 포함한다.
섬유성 질환은 비제한적으로 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질성 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 고혈압, 심부전(특히, 심근 경색 후 심부전), 좌심실 비대 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 고혈압이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 심부전이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 좌심실 비대이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 뇌졸중이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 신장 질환은 신장병이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 제한적인 특징이 없는 실시예에 의해 설명된다.
제조 실시예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법, 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 특정되지 않는 한 아르곤 대기 하에 제조되었다.
중간체 1a
1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸
Figure pct00012
100 mL 3-목 플라스크에서, TMEDA(2.86 g, 3.72 mL, 24.7 mmol, Eq: 2.37)를 펜탄(10 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 헥산 중 N-BuLi 1.6M(15.6 mL, 25.0 mmol, Eq: 2.4) 및 이어서 1-에틸-1H-이미다졸(1 g, 10.4 mmol, Eq: 1.00)을 -25℃에서 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(연황색 현탁액). 이어서, 현탁액을 -65℃까지 냉각하고, 무수 THF(30 mL)를 첨가하였다(-65 내지 -48℃). 무수 THF(20 mL) 중 요오드(3.83 g, 15.1 mmol, Eq: 1.45)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다(내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지함, 갈색 현탁액). 반응 생성물이 1.3시간 동안 점진적으로 0℃까지 가온되므로 교반을 계속하였다(우유 같은 갈색 용액). 최종적으로, 4 mL의 메탄올을 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 후처리: 반응 혼합물을 50 mL 포화 Na2SO3에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 EtOAc 20% → 100%)로 정제하여 보다 극성의 분획으로 417 mg의 목적 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 222.9 [M+H]+.
중간체 1a'
5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸
Figure pct00013
750 mL 3-목 플라스크에서, 1-에틸-1H-이미다졸(3 g, 3.13 mL, 31.2 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(140 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. DCM(140 mL)에 용해된 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(4.55 g, 15.9 mmol, Eq: 0.51)을 0℃에서 20분 동안 적가하여 진한 녹색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 125 mL 포화 Na2SO3에 붓고, DCM으로 추출하고(2 x 100 mL), H2O/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 400 g, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 1.66 g의 순수한 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): 175.0, 177.0 [M+H]+.
중간체 1b
5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸
Figure pct00014
200 mL 3-목 플라스크에서, TMEDA(2.42 g, 3.14 mL, 20.8 mmol, Eq: 2.37)를 펜탄(25 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 헥산 중 N-BuLi 1.6M(13.2 mL, 21.1 mmol, Eq: 2.4) 및 이어서 1-이소프로필-1H-이미다졸(1.29 g, 8.78 mmol, Eq: 1.00)을 -25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다(황색/연갈색 현탁액). 이어서, 현탁액을 -65℃까지 냉각시키고, THF(15 mL)를 첨가하였다(-66℃ → -54℃). THF(30 mL) 중 요오드(3.23 g, 12.7 mmol, Eq: 1.45)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다(내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지함, 갈색 현탁액). 반응 생성물을 1시간 동안 0℃까지 가온하고, 이러한 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 후처리: 10 mL MeOH를 0℃에서 첨가하고, 이어서 15 mL 염수를 첨가하였다. 포화 Na2SO3 용액(100 mL) 및 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 EtOAc 50% → 100%)로 정제하여 보다 극성의 분획으로 322 mg의 목적 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 236.9 [M+H]+.
중간체 1b'
5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸
Figure pct00015
250 mL 환저 플라스크에서, 1-이소프로필-1H-이미다졸(1.635 g, 14.8 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(70 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. DCM(70 mL)에 용해된 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(2.16 g, 7.57 mmol, Eq: 0.51)을 0℃에서 20분 동안 적가하여 주황색 용액을 수득하고, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 125 mL 포화 Na2SO3에 붓고, DCM으로 추출하고(2 x 100 mL), 합한 주황색 층을 H2O/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, DCM 중 MeOH 1% → 10% 및 실리카 겔; 80 g, DCM 중 MeOH 5%)로 2배 정제하여 최종적으로 628 mg의 표제 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 189.1, 191.2 [M+H]+.
중간체 1c
1-사이클로프로필-5-요오도-1H-이미다졸
Figure pct00016
50 mL 3-목 플라스크에서, 1-사이클로프로필-1H-이미다졸(200 mg, 1.85 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(18 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 1,3-다이요오도-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(358 mg, 943 μmol, Eq: 0.51)을 5℃에서 첨가하고(주황색 용액), 이어서 메탄설폰산(355 mg, 240 μL, 3.7 mmol, Eq: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 처리하였다. 후처리: 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 10 mL로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기 층을 포화 Na2SO3 용액, 이어서 H2O/NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 조심스럽게 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 EtOAc 30% → 100%)로 정제하여 36 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 234.8 [M+H]+.
중간체 1c'
5-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다졸
Figure pct00017
350 mL 4-목 플라스크에서, 1-사이클로프로필-1H-이미다졸(2.58 g, 23.9 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(100 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 다이클로로메탄(100 mL)에 용해된 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(3.48 g, 12.2 mmol, Eq: 0.51)을 5℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 100 mL Na2SO3 용액으로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다(2 x 200 mL). 유기 층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 헵탄 중 EtOAc 25% → 100%)로 정제하여 1.21 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 187.9/189.1 [M+H]+.
중간체 1d
1-sec-부틸-5-요오도-1H-이미다졸
Figure pct00018
100 mL 3-목 플라스크에서, TMEDA(3.17 g, 4.12 mL, 27.3 mmol, Eq: 2.37)를 펜탄(10 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 헥산 중 nBuLi 1.6M(17.3 mL, 27.6 mmol, Eq: 2.4), 및 이어서 1-sec-부틸-1H-이미다졸(1.43 g, 11.5 mmol, Eq: 1.00)을 -25℃에서 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 연황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, -65℃까지 냉각하고, 무수 THF(30 mL)를 첨가하고(-65℃ → -42℃), 최종적으로 무수 THF(20 mL) 중 요오드(4.24 g, 16.7 mmol, Eq: 1.45)의 용액을 적가하여 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하였다(갈색 현탁액). 반응 생성물이 1.5시간에 걸쳐 0℃까지 점진적으로 가온하도록 계속 교반한 후(우유 같은 갈색 용액), 4 mL의 메탄올을 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 후처리: 반응 혼합물을 50 mL 포화 Na2SO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 정제: 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 EtOAc 20% → 100%)로 정제하여 보다 극성의 분획으로 794 mg의 목적 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 250.9 [M+H]+.
중간체 1d'
5-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다졸
Figure pct00019
150 mL 환저 플라스크에서, 1-sec-부틸-1H-이미다졸(0.94 g, 7.57 mmol, Eq: 1.00)을 DCM(50 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. DCM(50 mL) 중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(1.1 g, 3.86 mmol, Eq: 0.51)을 0℃에서 20분 동안 적가하여 주황색 용액을 수득하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 125 mL 포화 Na2SO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하고(2 x 100 mL), H2O/염수(50 mL)로 세척하였다. 합한 주황색 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 헵탄 중 EtOAc 20% → 50%)로 정제하여 374 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 203.0, 205.1 [M+H]+.
중간체 1e
5-요오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00020
50 mL 3-목 플라스크에서, 4-요오도-1H-이미다졸(0.500 g, 2.58 mmol, Eq: 1.00)을 Ar 하에 THF(7 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 나트륨 하이드라이드 55%(337 mg, 7.73 mmol, Eq: 3)를 0℃에서 첨가하였다(발열 반응, 온도가 17℃까지 상승함). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 다시 0℃까지 냉각한 후, THF(3 mL)에 용해된 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(1.2 g, 5.16 mmol, Eq: 2)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였고, 이때 TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 10 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 15 mL). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 EtOAc 0% → 60%)로 정제하여 619 mg의 원치 않는 4-요오도-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸 이외에 80 mg의 목적 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 276.9 [M+H]+.
중간체 1f'
5-브로모-1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸
Figure pct00021
1-sec-부틸-1H-이미다졸 대신에 출발 물질로서 1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 1d'와 유사하게 연황색 오일로서 제조하였다. MS (ESI): 217.1, 219.2 [M+H]+.
중간체 2a
1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카브알데하이드
Figure pct00022
10 mL 3-목 플라스크에서, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카브알데하이드(0.250 g, 1.43 mmol, Eq: 1.00)를 아세토니트릴(5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. DMF(3 mL)를 첨가하고, 이어서 세슘 카본에이트(511 mg, 1.57 mmol, Eq: 1.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(223 mg, 98.6 μL, 1.57 mmol, Eq: 1.1)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 10 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 15 mL). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 EtOAc 30% → 70%)로 정제하여 227 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 190.3 [M+H]+.
중간체 2b
2-클로로-4-폼일-벤조니트릴
Figure pct00023
25 mL 3-목 플라스크에서, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M(751 μL, 1.5 mmol, Eq: 1.3)을 THF(10 mL)와 Ar 하에 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, THF(2.5 mL)에 용해된 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(0.250 g, 1.15 mmol, Eq: 1.00)을, 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서, 10분 동안 적가하였다(황색 용액). 금속화 반응을 0℃에서 추가로 2시간 동안 처리하였다. THF(2.5 mL) 중 N-폼일피페리딘(170 mg, 167 μL, 1.5 mmol, Eq: 1.3)의 용액을 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다(황색 용액). 후처리: 반응 혼합물을 10 mL 1M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다(1 x 20 mL). 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제: 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 EtOAc 0% → 50%)로 정제하여 82 mg의 목적 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (GC-EI): 165 [M]+.
실시예 1
단계 1
(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
Figure pct00024
10 mL 2-목 플라스크에서, 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸(150 mg, 721 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(3 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(264 μL, 793 μmol, Eq: 1.1)를 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하였다(백색 침전물). 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DCM(2 mL) 중 4-클로로벤즈알데하이드(132 mg, 937 μmol, Eq: 1.3)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)으로 급랭시키고, AcOEt로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기 층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 생성물을 DCM으로부터 침전시키고, 여과하고, 고 진공 하에 건조하였다. MS (ESI): 223.1/225.0 [M+H]+.
상기 반응은 THF 또는 THF 및 DCM의 혼합물에서 동등하게 잘 수행될 수 있다.
단계 2
(4-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00025
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 (4-클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄올(106 mg, 476 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(6 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. THF(15 mL)를 첨가하여 모든 출발 물질을 용해시켰다. 이산화 망간(828 mg, 9.52 mmol, Eq: 20)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 68 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 221.1/223.1 [M+H]+.
실시예 2
4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00026
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴을 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 백색 포말로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 214.1 [M+H]+.
실시예 3
단계 1
3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00027
100 mL 2-목 플라스크에서, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산(1 g, 7.93 mmol, Eq: 1.00)을 THF(30 mL) 및 DMF(15 mL)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. TBTU(3.56 g, 11.1 mmol, Eq: 1.4) 및 Et3N(2.41 g, 3.32 mL, 23.8 mmol, Eq: 3)을 실온에서 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(928 mg, 9.52 mmol, Eq: 1.2)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리: 조 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 THF를 제거하고, 이어서 고 진공 하에 농축하여 DMF의 주요 부분을 제거하였다. 잔사를 10 mL 포화 NH4Cl + 30 mL H2O에 붓고, DCM(3 x 75 mL) 및 이어서 EtOAc/THF(75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(2 x 아민-Si, 50 g, 헵탄 중 EtOAc 50% → 100%)로 정제하여 1.18 g의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 170.1 [M+H]+.
단계 2
(3,4-다이클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00028
10 mL 2-목 플라스크에서, 상기 제조된 N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드(100 mg, 591 μmol, Eq: 1.00)를 THF(3.00 mL)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 (3,4-다이클로로페닐)-마그네슘 브로마이드(4.14 mL, 2.07 mmol, Eq: 3.5)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 MS 및 TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음 물로 급랭시키고, 3 x 10 mL의 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 5% MeOH)로 정제하여, AcOEt와 함께 마쇄하여 89 mg의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): 254.9, 257.0, 259.1 [M+H]+.
실시예 4
(4-메톡시-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00029
25 mL 3-목 플라스크에서, 1-브로모-4-메톡시벤젠(174 mg, 116 μL, 931 μmol, Eq: 1.5)을 THF(10 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 용액을 -75℃까지 냉각하였다. 이러한 온도에서, nBuLi(582 μL, 931 μmol, Eq: 1.5)을 10분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 제조된 THF(5 mL) 중 N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드(105 mg, 621 μmol, Eq: 1.00)의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 상온에서 4시간 동안 반응을 진행하였다. 후처리: 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 10 mL로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기 층을 H2O/NaCl 용액으로 세척하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, DCM 중 MeOH 2% → 10%)로 정제하여, AcOEt/헵탄으로 마쇄한 후, 23 mg의 표제 생성물을 연황색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): 217.3 [M+H]+.
실시예 5
4-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00030
1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 2와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 226.1 [M+H]+.
실시예 6
4-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00031
5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 2와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 242.3 [M+H]+.
실시예 7
(4-클로로-페닐)-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 연황색 오일로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 235.0/237.0 [M+H]+.
실시예 8
3-플루오로-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00033
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로-4-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 230.1 [M+H]+.
실시예 9
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00034
단계 2에서 (3,4-다이클로로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (4-클로로-3-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드(THF)를 사용한 것을 제외하고는, 백색 분말로서 실시예 3과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 238.9 [M+H]+.
실시예 10
3-플루오로-4-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00035
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로-4-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 6과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 258.0 [M+H]+.
실시예 11
(2,4-다이클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00036
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 2,4-다이클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 연황색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 255.0, 257.0, 259.0 [M+H]+.
실시예 12
(3-클로로-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00037
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 3-클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 6과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 249.1, 251.0 [M+H]+.
실시예 13
(4-클로로-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00038
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 4-클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 6과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 249.1, 250.8 [M+H]+.
실시예 14
(3,4-다이클로로-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00039
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 6과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 283.0, 285.0, 287.0 [M+H]+.
실시예 15
(3,4-다이클로로-페닐)-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00040
단계 1에서 5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b) 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)을 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 14와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 269.1, 271.1, 273.1 [M+H]+.
실시예 16
4-(3-sec-부틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00041
1-sec-부틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1d)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 2와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 254.1 [M+H]+.
실시예 17
4-(3-sec-부틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00042
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 4-클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 황색 오일로서 실시예 16과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 263.1, 265.0 [M+H]+.
실시예 18
단계 1
4-[(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-하이드록시-메틸]-벤조니트릴
Figure pct00043
10 mL 2-목 플라스크에서, 5-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다졸(중간체 1c', 107 mg, 572 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(3 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(484 μL, 629 μmol, Eq: 1.1)를 2분 내에 첨가하였다(백색 침전물). 80분 동안 교반한 후, 반응 플라스크를 0℃까지 냉각하고, DCM(2 mL) 중 4-폼일-벤조니트릴(90.0 mg, 686 μmol, Eq: 1.2)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시켰고, 이때 TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 3 mL 포화 NH4Cl로 급랭시킨 후, 6 mL 포화 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기 층을 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, DCM 중 MeOH 2% → 10%)로 정제하여 81 mg의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI): 240.1 [M+H]+.
단계 2
4-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00044
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 4-[(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-(하이드록시)-메틸]-벤조니트릴(78 mg, 326 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(6 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이산화 망간(567 mg, 6.52 mmol, Eq: 20)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후의 TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 0% → 5%)로 정제하여 62 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 238.0 [M+H]+.
실시예 19
(4-클로로-페닐)-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00045
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 4-클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 18과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 247.1, 249.0 [M+H]+.
실시예 20
4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-이미다졸-4-카본일]-벤조니트릴
Figure pct00046
5-요오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸(중간체 1e)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 2와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 280.0 [M+H]+.
실시예 21
3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00047
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 212.0 [M+H]+.
실시예 22
(3-클로로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00048
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-클로로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 221.1, 223.1 [M+H]+.
실시예 23
(4-플루오로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00049
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 205.1 [M+H]+.
실시예 24
(3-플루오로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00050
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 205.1 [M+H]+.
실시예 25
1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00051
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-카브알데하이드(중간체 2a)를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 270.2 [M+H]+.
실시예 26
6-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00052
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 25와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 284.1 [M+H]+.
실시예 27
6-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00053
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 25와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 298.3 [M+H]+.
실시예 28
(3-sec-부틸-3H-이미다졸-4-일)-(3-클로로-페닐)-메탄온
Figure pct00054
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-sec-부틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1d)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 22와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 263.1, 265.1 [M+H]+.
실시예 29
(4-에틴일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00055
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-에틴일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 회백색 분말로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 211.0 [M+H]+.
실시예 30
(4-tert-부틸-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00056
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-tert-부틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 회백색 분말로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 243.2 [M+H]+.
실시예 31
(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure pct00057
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 연황색 분말로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 255.0 [M+H]+.
실시예 32
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00058
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 239.0, 241.2 [M+H]+.
실시예 33
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00059
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 32와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 253.1, 255.2 [M+H]+.
실시예 34
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00060
단계 1에서 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 33과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 253.1, 255.2 [M+H]+.
실시예 35
(4-tert-부틸-페닐)-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00061
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 30과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 257.2 [M+H]+.
실시예 36
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온
Figure pct00062
단계 1에서 4-tert-부틸-벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 회백색 반고체로서 실시예 35와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 269.1 [M+H]+.
실시예 37
3-(3-sec-부틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00063
3-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 28과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 254.1 [M+H]+.
실시예 38
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00064
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 32와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 267.0, 269.1 [M+H]+.
실시예 39
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00065
단계 1에서 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 38과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 267.0, 269.1 [M+H]+.
실시예 40
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00066
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 연황색 오일로서 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 265.0, 266.8 [M+H]+.
실시예 41
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00067
단계 1에서 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 연황색 오일로서 실시예 40과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 265.0, 266.9 [M+H]+.
실시예 42
2-클로로-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00068
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로-4-폼일-벤조니트릴(중간체 2b)을 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 246.1, 248.1 [M+H]+.
실시예 43
(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00069
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 233.0 [M+H]+.
실시예 44
벤조[b]티오펜-5-일-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00070
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 벤조[b]티오펜-5-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 243.1 [M+H]+.
실시예 45
2-플루오로-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00071
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 2-플루오로-5-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 230.2 [M+H]+.
실시예 46
2-클로로-4-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00072
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 42와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 260.0, 262.0 [M+H]+.
실시예 47
(4-메탄설폰일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00073
10 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸티오)-페닐]-메탄온(실시예 43, 60 mg, 258 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(3 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA(159 mg, 646 μmol, Eq: 2.5)를 얼음 욕에서 냉각하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였고, 이때 TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 Na2SO3 용액 10 mL로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다(2 x 15 mL). 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 0% → 5%)로 정제하여 53 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 265.0 [M+H]+.
실시예 48
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-에틴일-페닐)-메탄온
Figure pct00074
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸(중간체 1a)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 연황색 오일로서 실시예 29와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 225.1 [M+H]+.
실시예 49
2-클로로-4-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00075
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b)로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 포말로서 실시예 42와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 274.1, 276.1 [M+H]+.
실시예 50
(3-메톡시-4-메틸설판일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00076
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 3-메톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 263.1 [M+H]+.
실시예 51
(4-에틸설판일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00077
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-에틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 247.2 [M+H]+.
실시예 52
(4-메탄설폰일-3-메톡시-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00078
출발 물질로서 (3-메톡시-4-메틸설판일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(실시예 50)을 사용한 것을 제외하고는, 백색 포말로서 실시예 47과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 295.1 [M+H]+.
실시예 53
(4-에탄설폰일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00079
출발 물질로서 (4-에틸설판일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온(실시예 51)을 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 47과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 279.0 [M+H]+.
실시예 54
단계 1
(4-에틴일-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
Figure pct00080
10 mL 환저 플라스크에서, 5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b', 146.2 mg, 773 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(3 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(654 μL, 851 μmol, Eq: 1.1)를 첨가하고, 금속 반응을 실온에서 1시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 4-에틴일벤즈알데하이드(111 mg, 851 μmol, Eq: 1.1) 및 DCM(2 mL)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 진행시켰다. TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 10 mL 포화 NaHCO3 및 10 mL H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, DCM 중 MeOH 2% → 10%)로 정제하여 124 mg의 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 241.2 [M+H]+.
단계 2
(4-에틴일-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00081
10 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 (4-에틴일페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄올(106 mg, 441 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(6 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 이산화 망간(767 mg, 8.82 mmol, Eq: 20)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 완전히 세척하고, 용매를 진공 중에 완전히 증발시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 0% → 5%)로 정제하여 102 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 239.0 [M+H]+.
실시예 55
N-메틸-N-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-아세트아미드
Figure pct00082
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 N-(4-폼일-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 258.2 [M+H]+.
실시예 56
단계 1
3-[(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-하이드록시-메틸]-벤조니트릴
Figure pct00083
25 mL 환저 플라스크에서, 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸(중간체 1a', 170 mg, 971 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(4 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(822 μL, 1.07 mmol, Eq: 1.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, DCM(3 mL) 중 3-폼일-벤조니트릴(153 mg, 1.17 mmol, Eq: 1.2)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였고, 이때 TLC는 반응이 끝났음을 나타냈다. 후처리: 반응 혼합물을 2 mL 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 포화 NaHCO3/DCM으로 추출하였다. 합한 주황색 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, DCM 중 MeOH 2% → 10%)로 정제하여 120 mg의 표제 화합물을 회백색 반고체로서 수득하였다.
단계 2
3-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00084
25 mL 환저 플라스크에서, 상기 제조된 3-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-(하이드록시)-메틸]-벤조니트릴(111 mg, 488 μmol, Eq: 1.00)을 DCM(10 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이산화 망간(849 mg, 9.77 mmol, Eq: 20)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 후처리: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 조심스럽게 DCM으로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 0% → 5%)로 정제하여 77 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 226.2 [M+H]+.
실시예 57
3-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00085
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 3-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 54와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 240.1 [M+H]+.
실시예 58
3-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00086
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 3-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 238.1 [M+H]+.
실시예 59
N-[4-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00087
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 N-(4-폼일-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는, 연황색 고체로서 실시예 6과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 286.0 [M+H]+.
실시예 60
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(3-메톡시-4-메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00088
단계 1에서 3-폼일-벤조니트릴 대신에 3-메톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 포말로서 실시예 56과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 277.1 [M+H]+.
실시예 61
(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-(3-메톡시-4-메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00089
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 3-메톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 54와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 291.1 [M+H]+.
실시예 62
(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-(3-메톡시-4-메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00090
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 3-메톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 포말로서 실시예 18과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 289.0 [M+H]+.
실시예 63
5-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-2-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00091
단계 1에서 3-폼일-벤조니트릴 대신에 2-플루오로-5-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 56과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 244.2 [M+H]+.
실시예 64
2-플루오로-5-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-벤조니트릴
Figure pct00092
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 2-플루오로-5-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 54와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 258.1 [M+H]+.
실시예 65
5-(3-sec-부틸-3H-이미다졸-4-카본일)-2-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00093
5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-sec-부틸-1H-이미다졸(중간체 1d')로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 64와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 272.1 [M+H]+.
실시예 66
5-(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-2-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00094
5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다졸(중간체 1c')로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 회백색 고체로서 실시예 64와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 256.1 [M+H]+.
실시예 67
N-[4-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00095
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸(중간체 1a')로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 55와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 272.3 [M+H]+.
실시예 68
(4-브로모-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00096
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-브로모벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 265.0, 266.9 [M+H]+.
실시예 69
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-에틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00097
단계 1에서 3-폼일-벤조니트릴 대신에 4-에틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 56과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 261.2 [M+H]+.
실시예 70
(3-사이클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-(4-에틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00098
단계 1에서 4-폼일-벤조니트릴 대신에 4-에틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 273.3 [M+H]+.
실시예 71
(4-에틸설판일-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00099
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 4-에틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 54와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 275.1 [M+H]+.
실시예 72
(4-브로모-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00100
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 4-브로모벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 54와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 292.9, 295.0 [M+H]+.
실시예 73
(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00101
단계 1에서 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 287.0 [M+H]+.
실시예 74
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00102
단계 1에서 3-폼일-벤조니트릴 대신에 4-트라이플루오로메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 56과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 301.1 [M+H]+.
실시예 75
(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-(4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00103
단계 1에서 4-에틴일벤즈알데하이드 대신에 4-트라이플루오로메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 54와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 315.0 [M+H]+.
실시예 76
[3-(1-에틸-프로필)-3H-이미다졸-4-일]-(4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00104
5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸(중간체 1f')로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 75와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 343.1 [M+H]+.
실시예 77
단계 1
3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00105
50 mL 환저 플라스크에서, 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(1 g, 6.55 mmol, Eq: 1.00)을 메탄올(35 mL)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 톨루엔 중 에틸 2-옥소아세테이트 50%(2.01 g, 1.95 mL, 9.83 mmol, Eq: 1.5)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 후처리: 조 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, H2O 및 염수로 2회 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 모든 용매를 증발시켜 조 생성물을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 50 mL 환저 플라스크에서 에탄올(35 mL)에 용해시켜 연갈색 용액을 수득하였다. TOSMIC(1.54 g, 7.86 mmol, Eq: 1.2) 및 칼륨 카본에이트(2.17 g, 15.7 mmol, Eq: 2.4)를 연속해서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 100 mL AcOEt에 붓고, H2O 및 염수로 세척하였다. 합한 주황색 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 300 g, AcOEt/헵탄 = 2 /1)로 정제하여 최종적으로 812 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 276.1, 278.0 [M+H]+.
단계 2
3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00106
25 mL 3-목 플라스크에서, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(159 mg, 1.63 mmol, Eq: 3)를 DCM(10 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 다이메틸알루미늄 클로라이드(헥산 중 1M, 1.63 mL, 1.63 mmol, Eq: 3)를 2 내지 4℃에서 5분 내에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 온도가 실온까지 상승하도록 하였다. 이어서, DCM(5 mL) 중 상기 제조된 3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(150 mg, 544 μmol, Eq: 1.00)의 용액을 적가하고, 반응을 실온에서 17시간 동안 진행시켰다. 이어서, 반응 생성물을 0℃에서 포화 NaHCO3(8 mL)으로 조심스럽게 급랭시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역-추출하였다. 합한 주황색 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 EtOAc 50% → 100%)로 정제하여, 23 mg의 출발 물질 이외에, 96 mg의 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): 291.0, 293.0 [M+H]+.
단계 3
2-클로로-4-[5-(4-클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00107
상기 합성된 1-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-메톡시-N-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드(90 mg, 310 μmol, Eq: 1.00)를 THF(4 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 0℃까지 냉각한 후, (4-클로로페닐)-마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1M, 1.08 mL, 1.08 mmol, Eq: 3.5)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 및 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이때 TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl(5 mL)로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, NaHCO3으로 세척하였다. 합한 주황색 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 헵탄 중 EtOAc 30% → 100%)로 정제하여 최종적으로, 헵탄으로 마쇄한 후, 77 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 342.0, 343.9 [M+H]+.
실시예 78
2-클로로-4-[5-(3,4-다이클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00108
단계 3에서 (4-클로로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (3,4-다이클로로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 77과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 375.9, 378.1, 379.9 [M+H]+.
실시예 79
(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00109
단계 1에서 4-트라이플루오로메틸설판일-벤즈알데하이드 대신에 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸설판일-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 73과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 317.1 [M+H]+.
실시예 80
(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00110
단계 1에서 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸(중간체 1a')을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 79와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 331.1 [M+H]+.
실시예 81
(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸설판일-페닐)-메탄온
Figure pct00111
단계 1에서 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b')을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 79와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 345.1 [M+H]+.
실시예 82
4-[3-(1-에틸-프로필)-3H-이미다졸-4-카본일]-벤조니트릴
Figure pct00112
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸(중간체 1f')로 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 2와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 268.2 [M+H]+.
실시예 83
3-[3-(1-에틸-프로필)-3H-이미다졸-4-카본일]-벤조니트릴
Figure pct00113
4-폼일-벤조니트릴 대신에 단계 1에서 3-폼일-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 무색 오일로서 실시예 82와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 268.2 [M+H]+.
실시예 84
[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00114
단계 1에서 tert-부틸 에스터 4-클로로벤즈알데하이드 대신에 (4-폼일-페닐)-카밤산을 사용한 것을 제외하고는, 황색 오일로서 실시예 1과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 302.2 [M+H]+.
실시예 85
메틸-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00115
단계 1에서 (4-폼일-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 대신에 (4-폼일-페닐)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 황색 오일로서 실시예 84와 유사하게 합성하였다. 후자의 알데하이드를 전자로부터 Cs2CO3의 존재 하에 상온에서 아세토니트릴 중 MeI를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (ESI): 316.1 [M+H]+.
실시예 86
(4-메틸아미노-페닐)-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄온
Figure pct00116
상기 제조된 tert-부틸 메틸-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-카밤에이트(0.218 g, 691 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(3 mL)으로 용해시키고, 다이옥산 중 HCl(4M, 2 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 추가로 2시간 동안 진행시켰다. 이어서, 혼합물을 5 mL 포화 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다(2 x 5 mL). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 물질을 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 5% → 10%)로 정제하여 131 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 216.2 [M+H]+.
실시예 87
N-메틸-N-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-폼아미드
Figure pct00117
10 mL 배-형상 플라스크에서, 폼산(275 mg, 229 μL, 5.98 mmol, Eq: 11)을 아세트산 무수물(555 mg, 513 μL, 5.44 mmol, Eq: 10)과 합하고, 반응 생성물을 55℃에서 1.5시간 동안 가열하였다(→ 무색 용액). DCM(1 mL)에 용해된, 상기 제조된 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸아미노)-페닐]-메탄온(0.117 g, 544 μmol, Eq: 1.00)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 2 mL 포화 NaHCO3에 부어서 급랭시키고, DCM으로 추출하였다(2 x 5 mL). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중 MeOH 5% → 10%)로 정제하여 최종적으로 109 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 244.2 [M+H]+.
실시예 88
[4-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00118
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸(중간체 1a')을 출발 성분으로서 사용하는 것을 제외하고는, 황색 오일로서 실시예 85와 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 330.2 [M+H]+.
실시예 89
N-[4-(3-에틸-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-N-메틸-폼아미드
Figure pct00119
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸(중간체 1a')을 출발 성분으로서 사용하는 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 87과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 258.2 [M+H]+.
실시예 90
(4-클로로-페닐)-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온
Figure pct00120
4-아미노-2-클로로벤조니트릴 대신에 4-클로로-페닐아민으로 반응 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 77과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 317.0, 319.0 [M+H]+.
실시예 91
[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
Figure pct00121
단계 3에서 (4-클로로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (3,4-다이클로로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 90과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 351.0, 353.1, 355.0 [M+H]+.
실시예 92
(4-클로로-3-플루오로-페닐)-[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온
Figure pct00122
단계 3에서 (4-클로로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (4-클로로-3-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 90과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 335.0, 337.0 [M+H]+.
실시예 93
N-[4-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-카본일)-페닐]-N-메틸-폼아미드
Figure pct00123
5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 대신에 5-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸(중간체 1b')을 출발 성분으로서 사용하는 것을 제외하고는, 황색 오일로서 실시예 87과 유사하게 합성하였다. MS (ESI): 272.3 [M+H]+.
실시예 94
4-[5-(4-클로로-3-플루오로-벤조일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00124
4-클로로-페닐아민 대신에 4-아미노-벤조니트릴로 반응 시퀀스를 시작한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 92와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 326.2, 328.0 [M+H]+.
실시예 95
4-[5-(4-클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00125
단계 3에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (4-클로로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 94와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 308.1, 310.2 [M+H]+.
실시예 96
4-[5-(3,4-다이클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00126
단계 3에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (3,4-다이클로로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 고체로서 실시예 94와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 342.0, 344.0 [M+H]+.
실시예 97
[3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온
Figure pct00127
단계 3에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드 대신에 (3,4-다이플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 백색 반고체로서 실시예 92와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 319.0, 321.1 [M+H]+.
실시예 A
화학식 I의 화합물은 그 자체로 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00128
실시예 B
화학식 I의 화합물은 그 자체로 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00129

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    화학식 I
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R5, R6 및 R7로 치환되고;
    R2는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고,
    R4는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환된 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알킨일, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 할로알킬설판일, 알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 또는 하이드록시알킬이고, 상기 치환된 아미노는 R8 및 R9로 치환되거나,
    R3 및 R4는 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)- 또는 -CH=CH-S-를 형성하고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시 및 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    R8은 알킬, 사이클로알킬, 폼일, 알킬카본일 또는 알콕시카본일이고;
    R9는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이되;
    R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 H가 아니고, CAS 213389-81-2; CAS 222978-28-1; CAS 443920-37-4; CAS 371765-82-1; CAS 280143-24-0; CAS 192187-41-0; CAS 1227383-33-6; CAS 1227383-32-5; CAS 1227383-30-3; CAS 1227383-28-9; CAS 1118761-69-5; CAS 1050749-75-1; CAS 1283718-66-0; CAS 491867-48-2 및 CAS 942836-16-0가 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 상기 치환된 아릴이 R5, R6 및 R7로 치환된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐이 R5, R6 및 R7로 치환된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐이 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 클로로페닐, 시아노페닐 또는 클로로시아노페닐인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 알킬 또는 치환된 아릴이고, 상기 치환된 아릴이 R5, R6 및 R7로 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 펜탄-3-일 또는 시아노페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 할로겐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, 시아노 또는 알콕시인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 클로로, 플루오로, 시아노 또는 메톡시인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  14. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, 할로겐, 시아노, 치환된 아미노, 알킬, 알킨일, 알콕시, 알킬설판일, 할로알킬설판일 또는 알킬설폰일이고, 상기 치환된 아미노가 R8 및 R9로 치환된 화합물.
  15. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 시아노, 치환된 아미노 또는 알킬설판일이고, 상기 치환된 아미노가 R8 및 R9로 치환된 화합물.
  16. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 시아노, 치환된 아미노 또는 알킬설판일이고, 상기 치환된 아미노가 폼일 및 알킬로 치환된 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)- 또는 -CH=CH-S-를 형성하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 함께 -CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-을 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 H 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 알킬, 폼일, 알킬카본일 또는 알콕시카본일인 화합물.
  23. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 폼일인 화합물.
  24. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 H 또는 알킬인 화합물.
  25. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 알킬인 화합물.
  26. 제1항 내지 제15항 및 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 메틸인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    3-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    3-플루오로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (2,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3-클로로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    4-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온;
    4-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (4-클로로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    4-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
    3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (3-클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(3-클로로페닐)-메탄온;
    (4-에틴일페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-tert-부틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-tert-부틸페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온;
    3-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-플루오로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    2-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
    벤조[b]티오펜-5-일-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    2-클로로-4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸설폰일)-페닐]-메탄온;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-에틴일페닐)-메탄온;
    2-클로로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    [3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    [4-(에틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    [3-메톡시-4-(메틸설폰일)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    [4-(에틸설폰일)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (4-에틴일페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    N-메틸-N-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-아세트아미드;
    3-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    3-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    N-[4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸아세트아미드;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
    (1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
    (1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
    5-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-5-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    5-(1-sec-부틸-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-2-플루오로벤조니트릴;
    N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸아세트아미드;
    (4-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(에틸티오)-페닐]-메탄온;
    (1-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-[4-(에틸티오)-페닐]-메탄온;
    (4-에틸설판일-페닐)-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-메탄온;
    (4-브로모페닐)-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
    (1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
    [1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일]-[4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
    2-클로로-4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
    2-클로로-4-[5-(3,4-다이클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
    [3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-메탄온;
    4-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
    3-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
    tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐카밤에이트;
    tert-부틸 메틸-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-카밤에이트;
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸아미노)-페닐]-메탄온;
    N-메틸-N-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-폼아미드;
    tert-부틸 4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐-(메틸)-카밤에이트;
    N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드;
    (4-클로로페닐)-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온;
    [1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-(3,4-다이클로로페닐)-메탄온;
    (4-클로로-3-플루오로페닐)-[1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온;
    N-[4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드;
    4-[5-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3,4-다이클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴; 및
    [3-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3,4-다이클로로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카본일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[4-(메틸티오)-페닐]-메탄온;
    2-클로로-4-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카본일)-벤조니트릴;
    [3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸티오)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온;
    4-[1-(펜탄-3-일)-1H-이미다졸-5-카본일]-벤조니트릴;
    N-[4-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카본일)-페닐]-N-메틸폼아미드; 및
    4-[5-(4-클로로벤조일)-1H-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고;
    Met는 MgX 또는 Li이고;
    X는 할로겐이다.
  30. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인, 제30항에 따라 사용하기 위한 화합물.
  32. (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 약학 조성물.
  34. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제34항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 용도.
  36. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 화합물.
  38. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 제38항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 용도.
  40. (4-클로로페닐)-[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-메탄온, (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)-메탄온, [4-(1-메틸에틸)-페닐]-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-에틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-메틸페닐)-메탄온, (4-클로로페닐)-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (4-클로로-3-메틸페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-메탄온, (4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온, (2-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온 및 (3-브로모페닐)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메탄온으로부터 선택된 또는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 방법.
  42. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    제29항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  43. 상기한 바와 같은 발명.
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