BRPI0612515A2 - heterociclos substituìdos, seu uso como medicamento e preparações farmacêuticas que compreendem esses heterociclos - Google Patents

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BRPI0612515A2 BRPI0612515-8A BRPI0612515A BRPI0612515A2 BR PI0612515 A2 BRPI0612515 A2 BR PI0612515A2 BR PI0612515 A BRPI0612515 A BR PI0612515A BR PI0612515 A2 BRPI0612515 A2 BR PI0612515A2
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Jean-Marie Ruxer
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Abstract

HETEROCICLOS SUBSTITUIDOS, SEU USO CO-MO MEDICAMENTO E PREPARAçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM ESSES HETEROCICLOS. A invenção refere-se a compostos de fórmula l em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X apresentam os significados estabelecidos nas reivindicações. Os compostos são particularmente adequados como ingredientes ativos antiarrítmicos, em particular para o tratamento e profilaxia de arritmias atriais, por exemplo, fibrilação atrial (FA) ou palpitação atrial.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCI-CLOS SUBSTITUÍDOS, SEU USO COMO MEDICAMENTO E PREPARA-ÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM ESSES HETEROCICLOS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X apresentam os significados estabeleci-dos abaixo, a sua preparação e seu uso, particularmente em produtos far-macêuticos.
Os compostos da invenção de fórmula I não foram previamentedescritos. Eles agem no chamado canal de potássio Kv1.5 e inibem umacorrente de potássio que é designada, o retificador retardado ultra-rapidamente de ativação no átrio humano. Além disso, os compostos tam-bém agem em outros canais de potássio específicos a átrio tais como o ca-nal de potássio KACh dependente de acetilcolina, e o canal de potássioTASK-1 de domínio 2P. Os compostos são, portanto, muito particularmenteadequados como ingredientes ativos antiarrítmicos, em particular para o tra-tamento e profilaxia de arritmias atriais, por exemplo, fibrilação atrial (FA) oupalpitação atrial.
Fibrilação atrial (FA) e palpitação atrial são as arritmias cardía-cas mais comuns sustentadas. A incidência aumenta com a idade crescentee freqüentemente leva a seqüelas fatais tais como, por exemplo, acidendevascular cerebral. FA afeta, por exemplo, cerca de 3 milhões de americanose leva a mais de 80.000 acidende svasculares cerebraises a cada ano nosEUA. Embora antiarrítmicos de classe I e Ill atualmente em uso podem re-duzir a taxa de recorrência de FA, seu uso é restrito devido a seus efeitoscolaterais pró-arrítmicos potenciais. Há, por essa razão uma grande neces-sidade médica de melhores medicamentos serem desenvolvidos para o tra-tamento de arritmias atriais.
Tem-se mostrado que chamadas ondas de despolarização dereentrada sustentam a maioria de arritmias supraventriculares. Tais reentra-das ocorrem se o tecido cardíaco apresenta uma baixa condutividade e, aomesmo tempo, períodos refratários muito curtos. O aumento no período re-fratário miocárdico por meio de prolongação do potencial de ação é um me-canismo aceito para terminar arritmias e prevenir seu desenvolvimento. Ocomprimento do potencial de ação é substancialmente determinado pelograu de correntes de repolarização K+ que fluem fora da célula através dosvários canais K+. Particularmente, grande importância é atribuída nessa co-nexão ao chamado retificador Ik retardado que consiste em 3 diferentescomponentes: IKr, IKs e IKur.
Sabe-se que a maioria dos antiarrítmicos classe Ill (por exemplo,dofetilida ou d-sotalol) bloqueia predominante ou exclusivamente o canal depotássio IKr rapidamente de ativação que foi detectado tanto em células doventrículo humano quanto no átrio. Contudo, emerge-se que esses compos-tos apresentam um risco pró-arrítmico elevado quando taxas cardíacas sãobaixas ou normais, e as arritmias que se têm observado são em particularaquelas referidas como torção da ponta. Além desse alto risco, que é fatalem alguns casos, quando a taxa é baixa, a eficácia de bloqueadores IKr veri-ficou-se declinar sob as condições de taquicardia, que é apenas quando oefeito é exigido ("dependência de uso negativa").
A ativação "particular e rapidamente" e componente muito Ien-tamente de inativação do retificador IKur retardado (= retificador retardadoultra-rapidamente de ativação), que correspondem ao canal Kv1.5, é de im-portância particularmente grande para a duração de repolarização no átriohumano. Inibição da corrente externa de potássio IKur representa, por meiode comparação com inibição de IKr ou IKs, um método particularmente efi-caz para prolongar o potencial de ação atrial e desse modo para terminar ouprevenir arritmias atriais. Modelos matemáticos do potencial de ação huma-na sugerem que o efeito positivo de um bloqueio do IKur deve ser particu-larmente pronunciado precisamente sob as condições patológicas da fibrila-ção atrial crônica. (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascu-lar Research (Pesquisa Cardiovascular) 1999, 42, 477-489: "Ionic targets fordrug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights froma mathematical model") ("Alvos iônicos para terapia de fármacos e remode-lagem elétrica induzida por fibrilação atrial: discernimento de um modelo ma-temático").
Em contraste com IKr e IKs, que também ocorre no ventrículohumano, IKur desempenha um papel significante no átrio humano, mas nãono ventrículo. Por essa razão, se a corrente de IKur é inibida, o risco de umefeito pró-arrítmico no ventrículo é impedido do início, em contraste com blo-queio de IKr ou IKs (Z. Wang e outros, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076:
"Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocy-tes" ("Corrente externa Induzida por Despolarização Sustentada em MiócitosAtriais Humanos"); G.-R. Li e outros, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696: "Evi-dence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ven-tricular Myocytes" ("Evidência de Dois Componentes de Corrente de Retifi-cador K+ Retardado em Miócitos Ventriculares Humanos"); G. J. Amos e ou-tros, J. Physiol. 491, 1996, 31 - 50: " Differences between outward currents ofhuman atrial and subepicardial ventricular myocytes") ("Diferenças entre cor-rentes externais de miócitos ventriculares atriais e subepicardiais humanos").
Antiarrítmicos que agem por bloqueio da corrente de IKur ou canalde Kv1.5 seletivos a átrio não são, contudo, disponíveis no mercado até estadata. Embora um efeito de bloqueio no canal Kv1.5 tenha sido descrito pornumerosos ingredientes farmacêuticos ativos (por exemplo, quinidina, bupi-vacaína ou propafenona), o bloqueio de Kv1.5 em cada um desses casosrepresenta apenas um efeito colateral além de outros efeitos principais dassubstâncias.
Vários pedidos de patente em anos recentes têm descrito váriassubstâncias como bloqueadores de canal Kv1.5. Uma compilação e discu-são detalhada dessas substâncias foram recentemente publicadas (J. Bren-del, S. Peukert; Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematological Agents(Agentes Cardiovasculares & Hematológicos), 2003, I, 273-287; "Blockers ofthe Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias") ("Bloqueadoresdo Canal Kv1.5 para o Tratamento de Arritmias Atriais"). Contudo, todos osbloqueadores de Kv1.5 mostrados até esta data e descritos aqui apresentamtotalmente diferentes tipos de estruturas do que compostos da invenção nes-te pedido. Além disso, nenhum dado clínico no efeito e tolerabilidade em se-res humanos tem sido mostrado até esta data por qualquer um dos compos-tos descritos atualmente. Uma vez que experiência mostrou que apenasuma pequena proporção de ingredientes ativos supera com êxito todos osobstáculos clínicos de pesquisa pré-clinica para o medicamento, continua aser uma necessidade de substâncias novas promissoras.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que os compostos dainvenção de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são blo-queadores potentes do canal Kv1.5 humano.
Além disso, os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis também agem no canal de potássio KACh ativado poracetilcolina e no canal TASK-1, os quais também predominantemente ocor-rem no átrio (Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K., Velimirovic B., Kra-pivinsky L., Clapham D.E.: "The G-protein-gatedatrial K+ channel IKACh ,s aheteromultimer of two inwardly rectivying K+-Channel proteins", Nature 374(1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: "Heterogeneous expression oftandem-pore K+ channel genes in adult and embryonic rat heart quantified by real-time polymerase chain reaction", ("Expressão heterogênea de genes de ca-nal de K+ de poros em tandem em coração de ratos adultos e embrionáriosquantificada por reação de cadeia polimerase em tempo real"), Clin. Exp.PharmacoL Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton1 M.J., Hunter M.,Boyett M.R.: "Expression of TASK-1, a pH-sensitive twin-pore domain K+channel, in rat myocytes" ("Expressão de TASK-1, um canal de domínioK+ de poro duplo sensível a pH, em miócitos de rato"), Am. J. Physiol. 283(2002) H181-H185).
Devido a esse efeito combinado em uma pluralidade de canaisde potássio específicos a átrio, os compostos de fórmula I e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem portanto, ser usados como novos anti-arrítmicos com um perfil de segurança particularmente vantajoso. Os com-postos são adequados particularmente para o tratamento de arritmias supra-ventriculares, por exemplo, fibrilação atrial ou palpitação atrial.
Os compostos de fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitá-veis destes, podem também ser empregados para o tratamento e prevençãode doenças em que os canais de potássio específicos a átrio, por exemplo, oKv1.5, o KACh e/ou o TASK-1, são apenas parcialmente inibidos, por exem-plo, usando uma dosagem menor.
Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser empregados para produzir medicamentos com um e-feito de bloqueio de canal K+ para a terapia e profilaxia de doenças media-das por canal K+. Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem adicionalmente ser usados para a terapia ou profi-Iaxia de arritmias cardíacas que podem ser abolidas por meio de prolonga-ção do potencial de ação.
Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser empregados para terminar fibrilação ou palpitação atri-al existente para recuperar o ritmo sinusal (cardioversão). Além disso, assubstâncias reduzem a susceptibilidade para o desenvolvimento de novoseventos de fibrilação (manutenção de ritmo sinusal, profilaxia). Observou-seadicionalmente que as substâncias são eficazes para prevenir arritmias ven-triculares potencialmente letais (fibrilação ventricular) e são capazes de pro-teger de morte súbita cardíaca sem, contudo, ocasionar simultaneamenteuma prolongação indesejável do chamado intervalo QT.
Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser empregados para produzir um medicamento para aterapia ou profilaxia de arritmias de reentrada, de arritmias supraventricula-res, fibrilação atrial e/ou palpitação atrial.
Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são adicionalmente adequados para produzir um medicamentopara a terapia ou profilaxia de insuficiência cardíaca, particularmente de in-suficiência cardíaca diastólica e para aumentar contratilidade atrial.
Os compostos de fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitá-veis destes, inibem canais de potássio TASK , por exemplo, os subtiposTASK-1 e TASK-3, em particular o subtipo TASK-1. Devido às propriedadesinibitórias de TASK, os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis são adequados para a prevenção e tratamento de doen-ças causadas por ativação ou por um TASK-1 ativado, e de doenças causa-das secundariamente pelo dano relacionado a TASK-1.
Devido ao efeito das substâncias sobre o canal TASK, os com-postos de fórmula I e/ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis são tam-bém adequados para produzir um medicamento para a terapia ou profilaxiade distúrbios respiratórios, especialmente apnéias do sono, distúrbios neu-rodegenerativos e cânceres, por exemplo, distúrbios respiratórios relaciona-dos ao sono, apnéias do sono centrais e obstrutivas, dispnéia de Cheyne-Stokes, ronco, pulsão respiratória central prejudicada, morte súbita do re-cém-nascido, hipoxia pós-operatória e apnéia, distúrbios respiratórios rela-cionados com músculos, distúrbios respiratórios após ventilação a longoprazo, distúrbios respiratórios associados a adaptação de altitude, distúrbiospulmonares agudos e crônicos com hipoxia e hipercapnia, distúrbios neuro-degenerativos^ demência, doença de Alzheimer, mal-de-Parkinson, doençade Huntington, cânceres, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer decólon e câncer de próstata.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que os significados são:
R1 fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, 0CF3,
metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;
R2 fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de
carbono, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;
R3 CpH2p-R7;
ρ O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R7 CH3, CH2F1 CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, C=C-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,
em que fenila e piridila são não-substituídas ou substituídas por 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4
átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;
R4 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;
R5 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;
R6 hidrogênio, F, Cl, CF3 ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomosde carbono;
X CH ou N;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.
Compostos de fórmula I particularmente preferidos são aquelesem que os significados são:
R1 fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila,2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila,7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN1 alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3,metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíia, acetila, e metilsulfonilamino;
R2 fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila,2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila,7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila,
em que cada um desses radicas arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíia, acetila, e metilsulfonilamino;R3 Cp H2p-R;
ρ O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, C=C-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,
em que fenila e 2-piridila são não-substituídas ou substituídas por1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila apresentando 1, 2, 3
ou 4 átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbo-no, dimetilamino, sulfamoíia, metilsulfonila e metilsulfonilamino;
R4 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;
R5 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;
R6 hidrogênio, F, Cl, CF3 ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomosde carbono;
X CH ou N;
e os sais farmacêuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.
Compostos de fórmula I preferidos em uma modalidade são a-queles em que os significados são:R1 fenila
que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes
selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br1 I, CN, alcóxi apresentando1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonila, CF3, alquila apresen-tando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, emetilsulfonilamino;
R2 fenila,
que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintesselecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2,alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, OH, metilsulfoni-la, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino,sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;
R3 CpH2p-R7;
ρ O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, CsC-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,
em que fenila e 2-piridila são não-substituídas ou substituídas por1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila apresentando 1, 2, 3ou 4 átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbo-no, dimetilamino, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;
R4 hidrogênio;
R5 hidrogênio;
R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, 2, ou 3 átomos de carbono;
X CH ou N;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos em uma mo-dalidade são aqueles em que os significados são:
R1 fenila,
que é não-substituída ou substituída por 1 substituinte do grupoque consiste em F1 Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1, ou 2 átomos decarbono;
R2 fenila,
que é não-substituída ou substituída por 1 substituinte do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;
R3 CpH2p-R7;
P 0,1,2,3;
R7 CH3, cicloalquila apresentando 3 ou 4 átomos de carbono ou fenilaem que fenila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, alquila apresen-tando 1 ou 2 átomos de carbono e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;
R4 hidrogênio;
R5 hidrogênio;
R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, ou 2 átomos de carbono;
X CH ou N;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.Compostos de fórmula I muito particularmente preferidos em uma modalida-de são aqueles em que os significados são:
R1 fenila,
que é não-substituída ou substituída por um substituinte do gru-po que consiste em F, Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1, ou 2 átomos decarbono;
R2 fenila,
que é não-substituída ou substituída por um substituinte do gru-po que consiste em F, Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1, ou 2 átomos decarbono;
R3 CpH2p-R7;
ρ 0, 1,2 ou 3;
R7 CH3, cicloalquila apresentando 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila,em que fenila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, alquila apresen-tando 1 ou 2 átomos de carbono e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;
R4 hidrogênio;
R5 hidrogênio;
R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, ou 2 átomos de carbono;
X N;
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifIuoroacetatos destes.
Compostos de fórmula I especificamente preferidos, são sele-cionados do grupo:
1R', 2R'-1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-1 H-piridin-2-ona,1R', 2S'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,
1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,2-[2-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,1 R',2R'-5-Flúor-1 -(2-p-cianofenóxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1 H-piridin-2-ona,1 -[2-Ciclopropóxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,1 -[2-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1 -feniletil]-1 H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,1R', 2S'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,1 -[2-(4-Bromofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,4-[1-(Ciclopropilmetóxi-2-(4-fluorfenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]benzonitrila,1R', 2R'-1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1 -piridin-2-ona,
1R', 2R'-1 -[1 -(4-Fluorfenil)-2-(4-metoxibenzilóxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,
1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,4-[1 -(4-Clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-2-feniletoximetil]benzonitrila,1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,e
1R', 2S'-1 -[1 -(4-Fluorfenil)-2-(4-metoxibenzilóxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
Uma modalidade descreve compostos de fórmula I em que R1 éfenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila, 2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila,8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila, em particular fenila, em que cada um dessesradicais arila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes se-lecionados do grupo que consiste em F, Cl1 Br, I, CN1 alcóxi apresentando 1,2. 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonila, CF3, alquila apresentan-do 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metil-sulfonilamino, preferencialmente selecionado do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos de carbono, por exemploF, Cl, Br, CN ou metóxi.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I, emque R2 é fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila, 2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila, em particular fenila, em que cadaum desses radicais arila é não-substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 subs-tituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, alcóxi apre-sentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonila, CF3, alquilaapresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, ace-tila, e metilsulfonilamino, preferencialmente selecionado do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, CN, CF3 e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos de car-bono, por exemplo F.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I, emque R3 é CpH2p-R7, em que p é 0, 1, 2 ou 3, em particular 0 ou 1, por e-xemplo 1, e R7 é CH3, cicloalquila apresentando 3 ou 4 átomos de carbono
ou fenila, por exemplo ciclopropila ou fenila, em que fenila é não-substituídaou substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consisteem F, Cl, Br, CN1 alquila apresentando 1 ou 2 átomos de carbono e alcóxiapresentando 1 ou 2 átomos de carbono, por exemplo, selecionados do gru-po que consiste em metóxi e CN.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I emque R4 é hidrogênio ou metila, por exemplo hidrogênio.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I emque R5 é hidrogênio ou metila, por exemplo hidrogênio.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I emque R6 é hidrogênio, F ou alquila apresentando 1 ou 2 átomos de carbono,por exemplo, hidrogênio ou flúor.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I emque X é CH.
Uma modalidade adicional descreve compostos de fórmula I emque X é N.
Os compostos de fórmula I poderão existir em formas estereoi-soméricas. Os centros de assimetria que estão presentes poderão indepen-dentemente, um do outro apresentar a configuração S ou a configuração R.A invenção inclui todas os estereoisômeros possíveis, por exemplo enantiô-meros ou diastereoisômeros, e misturas de duas ou mais formas formas es-tereoisoméricâs, por exemplo enantiômeros e/ou diastereoisômeros, emquaisquer razões. A invenção desse modo inclui, por exemplo, enantiômerosem forma enantiopura, tanto como antípodas levorrotatório quanto dextrorro-tatório, e na forma de misturas dos dois enantiômeros em várias razões ouna forma de racematos. Estereoisômeros individuais podem ser preparadoscomo desejados por meio de fracionamento de uma mistura através de mé-todos convencionais ou, por exemplo, através de síntese estereosseletiva.
Se átomos de hidrogênio móveis estão presentes, a presenteinvenção também inclui todas as formas tautoméricas de compostos de fórmula I.
A presente invenção adicionalmente inclui derivados de compos-tos de fórmula I, por exemplo, solvatos, tais como hidratos e adutos alcoóli-cos, ésteres, pró-drogas e outros derivados dos compostos de fórmula I fisio-Iogicamente aceitáveis, e metabólitos ativos dos compostos de fórmula I. Ainvenção também inclui todas as modificações cristalinas dos compostos defórmula I.
Radicais de alquila e radicais de alquileno poderão ser de cadeianormal ou ramificada. Isso também se aplica aos radicais alquileno de fór-mula CpH2p. Radicais de alquila e radicais de alquileno poderão também serde cadeia normal ou ramificada, se eles são substituídos ou estão presentesem outros radicais, por exemplo, em um radical alcóxi ou em um radical dealquila fluorada. Exemplos de radicais de alquila são metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Os radicais divalentesderivados desses radicais, por exemplo metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno,1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1-butileno, 1,4-butileno, etc., são exemplos de radicais alquileno. Um ou mais, por exemplo1,2,3,4,5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de hidrogênio em radicais de alquila e alqui-leno poderão ser substituídos por átomos de flúor.
Radicais de alquila substituídos poderão ser substituídos emquaisquer posições.
Radicais cicloalquila poderão ser também ramificados. Exemplosde radicais cicloalquila que apresentam 3 a 7 átomos de carbono são ciclo-propila, ciclobutila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopropila, ciclopentila, 2-metilciclobutila, 3-metilciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 2-metilcicloexila, 3-metilcicloexila, 4-metilcicloexila, cicloeptila etc. Um ou mais, por exemplo 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de hidrogênio em radicaiscicloalquila poderão ser substituídos por átomos de flúor. Radicais cicloalqui-la substituídos poderão ser substituídos em quaisquer posições. Radicaiscicloalquila poderão também ser em forma ramificada como alquilcicloalquilaou cicloalquilalquila, por exemplo, metilcicloexila ou cicloexilmetila.
Radicais fenila poderão ser não-substituídos ou substituídosuma ou mais vezes, por exemplo uma vez, duas ou três vezes, através deradicais idênticas ou diferentes. Se um radical fenila é substituído, ele prefe-rencialmente apresenta um ou dois substituintes idênticos ou diferentes. Ra-dicais fenila monossubstituídos poderão ser substituídos na posição 2, 3 ou4, dissubstituído na posição 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-, trissubstituídona posição 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ou 3,4,5-. Uma afirmação cor-respondente se aplica analogamente também a sistemas heteroaromáticosque contêm N tais como piridila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila, o radicalnaftila e o radical tienila, por exemplo, de 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila, 2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila.
Se um radical é di- ou trissubstituído, os substituintes poderãoser idênticos ou diferentes.
Se os compostos de fórmula I compreendem um ou mais gruposbásicos ou um ou mais heterociclos básicos, a invenção também inclui ossais fisiologicamente, farmacêutica ou toxicologicamente aceitáveis corres-pondentes, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, mas tam-bém os trifluoracetatos. Desse modo, os compostos de fórmula I que apre-sentam um ou mais grupos básicos, isto é, protonatáveis, ou compreendemum ou mais anéis heterocíclicos básicos, podem também ser usados na for-ma de seus sais de adição de ácidos fisiologicamente tolerados com ácidoinorgânicos ou orgânicos, por exemplo, como cloridretos, fosfatos, sulfatos,metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, glico-natos etc. Sais podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula I atravésde processos convencionais, por exemplo, combinando com um ácido emum solvente ou dispersante ou então, por meio de troca aniônica de outrossais. Os compostos de fórmula I poderão também ser desprotonado sobreum grupo ácido e ser usados, por exemplo, como sais de metais alcalinos,preferencialmente, sais de sódio ou potássio, ou como sais de amônio, porexemplo, como sais com amônia ou aminas orgânicas ou aminoácidos.
A invenção adicionalmente refere-se a processos para prepara-ção dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por meio devários processos químicos, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e X apresentamo mesmo significado como em compostos de fórmula I.
A preparação ocorre, por exemplo, de acordo com o esquema 1por meio de alquilação N de 2-hidroxipiridinas ou 3-hidroxipiridazinas substi-tuídas por R6 de fórmula Ill com 2-bromo cetonas de fórmula Il com reduçãosubseqüente da função ceto para compostos de fórmula Va. Os compostosde fórmula Va são, em seguida reagidos por meio de processos padrõescom compostos de fórmula Vl para fornecer os compostos correspondentesde fórmula Ia, em que X1 apresenta o significado de um grupo de saída a-propriado, por exemplo, um haleto tais como cloreto, brometo ou iodeto ouentão, tosilato.
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
Esquema 1
Um processo de preparação adicional é descrito no esquema 2 erefere-se à adição de apropriadamente compostos de fórmula IX em aldeí-dos ou cetonas de fórmula Vlll usando uma base adequada com reaçãosubseqüente da função de álcool resultante de fórmula V com um compostode fórmula Vl para fornecer um composto de fórmula Ib, em que X1 apresen-ta os significados acima mencionados.<formula>formula see original document page 18</formula>
Esquema 2
Um método adicional para preparação dos compostos de fórmu-la I é descrito no esquema 3 abaixo. Esse método usa a abertura de anel deepóxidos de fórmula Xl substituídos por R1 e R2 através de compostos defórmula Xll adequados com catálise base como etapa-chave e fornecem, emcontraste com os outros métodos, os produtos em forma diastereoisomeri-camente pura. O álcool resultante de fórmula Vb é subseqüentemente reagi-do com um composto de fórmula Vl para fornecer o composto de fórmula Ic,em que X1 apresenta os significados acima mencionados.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Esquema 3
Os compostos de partida descritos nos métodos sintéticos, taiscomo os compostos de fórmula II, III, VI, Via, VIII, IX, Xl e Xll podem ser ad-quiridos ou podem ser preparados por meio de, ou análogo a processosdescritos na literatura e conhecidos daquele versado no estado da técnica.
O processamento final e, se desejado, a purificação dos produ-tos e/ou intermediários ocorrem através de métodos convencionais tais co-mo extração, cromatografia ou cristalização e secagens convencionais.
O uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis como medicamento é reivindicado.
Os compostos da invenção de fórmula I e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem, desse modo ser usados em animais, preferenci-almente em mamíferos, e em particular, em seres humanos, como produtosfarmacêuticos em sua própria forma, em misturas uns com os outros ou naforma de preparações farmacêuticas.
A presente invenção também se refere a compostos de fórmula Ie seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso na terapia e profilaxiadas doenças acima mencionadas e a seu uso para produção de medicamen-tos para as doenças acima mencionadas e medicamentos com uma ação debloqueio de canal K+.
Também se reivindica uma preparação farmacêutica que com-preende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou de seussais farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com veículos e aditivos far-maceuticamente aceitáveis, separados ou em combinação com outros in-gredientes farmacológicos ativos ou produtos farmacêuticos. As preparaçõesfarmacêuticas normalmente compreendem de 0,1 a 90 por cento em pesodos compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Aspreparações farmacêuticas podem ser produzidas de maneira conhecida,intrinsecamente. Para esse propósito, os compostos de fórmula I e/ou seussais farmaceuticamente aceitáveis são convertidos juntamente com um oumais veículos e/ou excipientes farmacêuticos sólidos ou líquidos e, se dese-jado, em combinação com outros ingredientes farmacêuticos ativos parauma forma de dosagem adequada, os quais podem ser, em seguida, usadoscomo produto farmacêutico na medicina humana ou medicina veterinária.Produtos farmacêuticos que compreendem um composto defórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, além disso,ser administrados por exemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosa-mente, retalmente, percutaneamente, topicamente ou através de inalação, ea administração preferida depende do caso individual, por exemplo, da mani-festação particular do distúrbio. Os compostos de fórmula I podem, além dis-so, ser usados separados ou juntamente com excipientes farmacêuticos, emparticular, tanto na medicina veterinária quanto na medicina humana. Osprodutos farmacêuticos compreendem ingredientes ativos de fórmula I e/ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis geralmente em uma quantidade de,0,01 mg a 1 g por dose unitária.
Aquele versado no estado da técnica é familiar com a base deseu conhecimento prático com que excipientes são adequados para a formu-lação farmacêutica desejada. Além de solventes, formadores de gel, basesde supositórios, excipientes em comprimidos e outros veículos de substânciaativa é possível usar por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsifican-tes, antiespumantes, aromas de mascaração, conservantes, solubilizantes,agentes para obtenção de um efeito depósito, substâncias tampões ou colo-rantes.
Em relação a uma forma para uso oral, os compostos ativos sãomisturados com os aditivos adequados para esse propósito, tais como veícu-los, estabilizantes ou diluentes inertes, e convertidos por métodos conven-cionais em apresentações adequadas tais como comprimidos, comprimidosrevestidos, cápsulas em duas partes, soluções aquosas, alcoólicas ou olea-ginosas. Exemplos de veículos inertes que podem ser usados são goma a-rábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, gli-cose ou amido, especialmente, amido de milho. Preparação pode ocorrertanto como grânulos secos quanto grânulos úmidos. Adequados como veícu-los oleaginosos ou como solventes são, por exemplo, óleos vegetais ou ani-mais tal como óleo de sementes de girassol ou óleo de fígado de peixe. Sol-ventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são, por exemplo,água, etanol ou soluções de açúcar ou misturas destes. Exemplos de excipi-entes adicionais, também para outras formas de administração são, polieti-Ieno glicóis e polipropileno glicóis.
Para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa,os compostos ativos são convertidos, se desejado, com as substâncias usu-ais para esse propósito, tais como solubilizantes, emulsificantes ou excipien-tes adicionais, em uma solução, suspensão ou emulsão. Os compostos defórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis poderão também serIiofilizados e os Iiofilizados resultantes ser usados, por exemplo, para produ-zir produtos para injeção ou infusão. Exemplos de solventes adequados são:água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propanol,glicerol, bem como soluções de açúcar tais como soluções de glicose oumanitol, ou então, misturas dos vários solventes mencionados.
Adequadas como formulação farmacêutica para administraçãona forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ouemulsões do ingrediente ativo de fórmula I ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis em um solvente farmaceuticamente aceitáveis, tais como, em par-ticular, etanol ou água, ou uma mistura desses solventes. A formulação po-derá, se exigido, também compreender outros excipientes farmacêuticos taiscomo surfatantes, emulsificantes e estabilizantes, e um gás propelante. Essapreparação compreende o ingrediente ativo normalmente em uma concen-tração de cerca de 0,1 a 10, em particular, de cerca de 0,3 a 3 por cento em peso.
A dosagem do ingrediente ativo para ser administrada ou dossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, depende do caso individuale deve ser adaptado às circunstâncias do caso individual como usual paraum efeito ótimo. Desse modo, ela naturalmente depende da freqüência deadministração e da potência e duração de ação dos compostos particularesempregados para terapia ou profilaxia, mas também do tipo e gravidade dadoença a ser tratada, e do gênero, idade, peso e resposta individual do serhumano ou animal a ser tratada, quer a terapia seja aguda ou profilática.
A dose diária de um composto de fórmula I e/ou seus sais far-maceuticamente aceitáveis para um paciente pesando cerca de 75 kg énormalmente pelo menos 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, prefe-rencialmente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. Ainda dosagens maiores poderão sertambém necessárias para episódios agudos da doença, por exemplo, emuma unidade de cuidados intensivos. Até 800 mg por dia poderá ser neces-sário, especialmente em uso i.v., por exemplo, para um paciente infartadoem uma unidade de cuidados intensivos. A dose poderá ser na forma deuma dose única ou ser dividida em uma pluralidade, por exemplo duas, trêsou quatro, doses únicas. Administração parenteral por meio de injeção ouinfusão, por exemplo, uma infusão continua intravenosa, poderá também servantajosa, especialmente no tratamento de casos agudos de arritmias cardí-acas, por exemplo em uma unidade de cuidados intensivos.
Os compostos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem também ser combinados com outros ingredientes farma-cêuticos ativos para obter um efeito terapêutico vantajoso. Desse modo;combinações vantajosas com substâncias que agem no sistema cardiovas-cular são possíveis no tratamento de distúrbios cardiovasculares. Exemplosadequados desses parceiros de combinação vantajosos para distúrbios car-diovasculares são outros antiarrítmicos, isto é, classe I, classe Il ou classe Illantiarrítmicos, tais como, por exemplo, bloqueadores de canal de IKr, porexemplo, dofetilida, ou adicionalmente substâncias que reduzem pressãosangüínea, tais como inibidores de ACE (por exemplo, enalapril, captopril,ramipril), antagonistas de angiotensina, ativadores de canal de K+, e alfa ebeta-receptores bloqueadores, mas também compostos simpatomiméticos eadrenérgicos, e inibidores de troca Na+/H+, antagonistas de canal de cálcio,inibidores de fosfodiesterase e outras substâncias com um efeito inotrópicopositivo, tais como, por exemplo, glicosidas digitais, ou diuréticos. Em parti-cular, combinações com beta-bloqueadores ou bloqueadores de canal de IKrsão de interesse particular.Lista de abreviações:
terc-BuLi Butill ítio terciário
DMF Dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de Dimetila
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrametiletilenodiamina
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por váriosprocessos. Os métodos de preparação usados para preparar os exemplossão descritos abaixo, em que R1, R2, R3, R4,R5, R6 e X apresentam omesmo significado como em compostos de fórmula I.
Método A:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
1 equivalente de uma bromocetona de fórmula Il foi intimamentemisturado em um almofariz com 1,5 a 2 equivalentes de uma 2-hidroxipiridina ou 3-hidroxipiridazina de fórmula Il substituída por R6, e amistura foi subseqüentemente levada a uma temperatura de 100-120°C. A-
pós 2-6 horas, a mistura foi dissolvida em um solvente orgânico tal comoacetato de etila ou CH2CI2 e purificada por meio de métodos cromatográfi-cos. O composto de fórmula IV resultante foi reduzido, normalmente comexcesso de NaBH4 em metanol, a compostos de fórmula Va, resultando emdois diastereoisômeros. Foi usualmente possível nesse estágio separar osisômeros facilmente por meio de métodos cromatográficos convencionais,por exemplo, através de separação em sílica-gel usando misturas de hepta-no/acetato de etila como eluente, considerando que isso foi freqüentementepossível apenas com dificuldade em estágios posteriores.
Os intermediários de fórmula Va obtidos dessa maneira podemser alquilados a compostos de fórmula Ia como seguem:
a) Os compostos de fórmula Va foram dissolvidos em um solvente apróticodipolar tal como, por exemplo, DMSO ou DMF, e 1-20 equivalentes molar deuma base tal como, por exemplo, NaOH ou NaH em pó foram adicionados.3-5 equivalentes molar de um composto de fórmula Vl tal como, por exem-plo, brometo de ciclopropilmetila ou 4-CN-fluorbenzeno, em que X1 é defini-do por exemplo, como halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, emparticular flúor ou bromo, foram adicionados sob temperatura ambiente. Amistura foi agitada sob temperatura ambiente por 1-10 horas até que con-versão fosse completa, e equivalentes adicionais do composto de fórmula Vlforam adicionados, onde apropriados (variante Aa). Para processamento, amistura reacional foi usualmente diluída com água e, no evento em que osprodutos não se separam como cristais, extraída com acetato de etila e puri-ficada, onde apropriada, por meio de cromatografia.
b) No caso, em que o composto de fórmula Vl é um agente de arilação, foipossivelmente vantajoso submeter o composto de fórmula Va primeiramentea uma sililação, por exemplo, mediante reação com 1,1 equivalentes de cadaum de; cloreto de trimetilsilila e piridina em cloreto de metileno, e em seguidareagir o agente de arilação de fórmula Via, em que X1 é definido, por exem-plo, como halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, na presença deum reagente que elimina grupos silila, tal como, por exemplo, fluoreto detetrabutilamônio, em um solvente adequado tal com DMF, sob temperaturasde 20-120°C. Esse processo é particularmente vantajoso para compostosinstáveis de base de fórmula Id (variante Ab). Processamento dos produtosocorreu em analogia a variante Aa.
Método B:
<formula>formula see original document page 25</formula>
7,5 equivalentes de um composto de fórmula Vlll maisequivalentes de um composto de fórmula IX e 5,5 equivalentes deΝ,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina foram dissolvidos em 10 ml de THF abso-luto e esfriados a -70°C, e 5,6 equivalentes de terc-butillítio foram adiciona-dos. Após o processamento usual, por exemplo, adicionando uma soluçãosaturada de cloreto de amônio e extraindo com acetato de etila, a mistura docomposto diastereoisomérico de fórmula V pode ser purificada através demétodos cromatográficos e, em alguns casos, também ser separados emseus componentes individuais.Os intermediários de fórmula V obtidos dessa maneira foramconvertidos nos compostos de fórmula Ib como seguem:
a) 1 equivalente de um composto de fórmula V foi dissolvido em um solventeaprótico dipolar tal como, por exemplo, DMSO ou DMF, e 1-20 equivalentesmolar de uma base tal como, por exemplo, NaOH ou NaH em pó foram adi-cionados 3-5 equivalentes molar de um composto de fórmula Vl tal como,por exemplo, brometo de ciclopropilmetila ou 4-CN-fluorbenzeno, em que X1é definido, por exemplo, como halogênio tais como flúor, cloro, bromo ouiodo, em particular flúor ou bromo, foram adicionados sob temperatura ambi-ente. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 1-10 horas até queconversão fosse completa, e equivalentes adicionais do composto de fórmu-la Vl foram adicionados, onde apropriado, (variante Ba). Para processamen-to, a mistura reacional foi usualmente diluída com água e, no evento em queos produtos não se separam como cristais, extraída com acetato de etila epurificada, onde apropriado, através de cromatografia.
b) no caso em que o composto de fórmula Vl é um agente de arilação, foipossivelmente vantajoso submeter o composto de fórmula Va primeiramentea uma sililação, por exemplo, através de reação com 1,1 equivalentes decada um de cloreto de trimetilsilila e piridina em cloreto de metileno, e emseguida reagir o agente de arilação de fórmula Via, em que X1 é definido porexemplo como halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, em particularflúor ou bromo, na presença de um reagente que elimina grupos silila, talcomo, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, em um solvente adequadotal como DMF, sob temperaturas de 20-120°C. Esse processo é particular-mente vantajoso para compostos instáveis de base de fórmula Ie (varianteBb). Processamento dos produtos ocorreu em analogia a variante Ba.Variante C:<formula>formula see original document page 27</formula>
1 equivalente de um oxido cis-estilbeno substituído por R1 e R2de fórmula Xl foi dissolvido em dimetilformamida e agitado com um excessode 20-50% de um composto de fórmula Xll e com uma base forte tal como,por exemplo, hidreto de sódio sob 80-100°C por diversas horas. Os álcooisresultantes de fórmula Vb foram usual e estericamente uniformes e, comouma conseqüência da geometria conhecida da abertura de anel epóxido sobcondições básicas, exibiram um arranjo trans dos substituintes oxigênio enitrogênio.
Os intermediários de fórmula Vb obtidos dessa maneira foramconvertidos nos compostos de fórmula Ic como seguem:
a) 1 equivalente de um composto de fórmula Vb foi dissolvido em um solven-te aprótico dipolar tal como, por exemplo, DMSO ou DMF, e1-20 equivalentes molar de uma base tal como, por exemplo, NaOH ou NaHem pó foram adicionados. 3-5 equivalentes molar de um composto de fórmu-la Vl tal como, por exemplo, brometo de ciclopropilmetila ou 4-CN-fluor-benzeno, em que X1 é definido por exemplo como halogênio tais como flúor,cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou bromo, foram adicionados sobtemperatura ambiente. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por1-10 horas até que conversão fosse completa, e equivalentes adicionais docomposto de fórmula Vl foram adicionados, onde apropriado (variante Ca).
Para processamento, a mistura reacional foi usualmente diluída com água e,no evento em que os produtos não se separam como cristais, extraída comacetato de etila e purificada, onde apropriado, por meio de cromatografia.b) no caso, em que o composto de fórmula Vl é um agente de arilação, foipossivelmente vantajoso submeter o composto de fórmula Va primeiramentea uma sililação, por exemplo, mediante reação com 1,1 equivalentes de cadaum de; cloreto de trimetilsilila e piridina em cloreto de metileno, e em seguidareagir o agente de arilação de fórmula Via, em que X1 é definido por exem-plo como halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúorou bromo, na presença de um reagente que elimina grupos silila, tal como,por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, em um solvente adequado tal co-mo DMF, sob temperaturas de 20-120°C. Esse processo é particularmentevantajoso para compostos base instáveis de fórmula If (variante Cb). Pro-cessamento dos produtos ocorreu em analogia a variante Ca.
Os compostos de partida descritos nos métodos sintéticos, taiscomo, os compostos de fórmula II, III, VI, Via, VIII, IX, Xl e Xll podem seradquiridos, oú podem ser preparados por, ou análogos a processos descri-tos na literatura e conhecidos daquele versado no estado da técnica.
O processamento e, se desejado, a purificação dos produtose/ou intermediários ocorrem por meio de métodos convencionais tais comoextração, cromatografia ou cristalização e secagens convencionais.
Exemplos para o uso dos métodos sintéticos gerais:
Exemplo 1: 1R', 2R'-1-(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
a) Óxido cis-estilbeno racêmico (100 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em DMFabsoluto, e 18,36 mg de uma suspensão de hidreto de sódio (90% em óleo)e 72,75 mg de 2-hidroxipiridina foram adicionados, e a mistura foi agitada a80°C sob argônio por 4 horas. A mistura foi processada com água/acetato deetila e cromatografada em sílica-gel com acetato de etila/n-heptano 1:1. 1-(2-Hidróxi-1,2-difeniletil)-1 H-piridin-2-ona foi obtida primeiro, 42 mg, 28% comocomposto estericamente uniforme, o qual, com a base do curso estérico co-nhecido de aberturas de anel expóxido sob condições básicas, foi determi-nado o arranjo trans do grupo hidróxi e o anel piridino, que corresponde auma configuracao de centros 1 e 2 em relacao a 1R', 2R':
<formula>formula see original document page 29</formula>
b) 50 mg (0,171 mmol) do composto obtido no estágio a) foram dissolvidosem 1 ml de DMSO, e 51 mg de NaOH em pó e 58,44 mg de brometo de ci-clopropilmetila (0,433 mmol) foram adicionados. Após agitação sob tempera-tura ambiente por 2 horas, a mistura foi diluída com água, e os cristais preci-pitados foram filtrados com sucção e, após secagem ao ar, agitados comn-heptano. 30 mg (51%) do produto desejado 1R',2R'-1-(2-ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-1 H-piridin-2-ona foram obtidos.
Exemplo 2: 1R\ 2S'-1-[2-Ciclopropilmetóxi-1-(4-fluorfenil)-2-(4-metóxi-fenil)etil]-1Hpiridin-2-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
a) 1,015 g (5 mmols) de 1-(4-fluorbenzil)-1H-piridin-2-ona mais 1,016 g dep-metoxibenzaldeído e 0,638 g (5,5 mmols) de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina foram dissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano e es-friados em um banho acetona/gelo-seco a -60°C. Uma solução de terc-butillítio, 1,7 molar em n-heptano (3,8 ml, 5,5 mmols) foi adicionada gota agota durante o curso de 30 minutos. A mistura foi deixada atingir temperatu-ra ambiente durante o curso de uma hora e foi acidificada com uma soluçãode cloreto de amônio saturada. Após o processamento usual, a mistura rea-cional foi cromatografada sobre sílica-gel (50 g) com n-heptano/acetato deetila. 294 mg do álcool eis diastereoisomérico de migração mais rápida foramobtidos:
<formula>formula see original document page 30</formula>
e 352 mg de uma mistura 1:1 dos álcoois cis/trans.
b) 198 mg do álcool eis obtido no estágio a) foram subseqüentemente dis-solvidos em 2 ml de DMSO e agitados com 200 mg de NaOH em pó e200 mg de bromometilciclopropano sob temperatura ambiente por20 minutos. O processamento aquoso usual e cromatografia sobre sílica-gelcom n-heptano/acetato de etila 2:1 resultou em 51 mg do produto final dese-jado 1 R',2S'-1 -[2-ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)-2-(4-metóxi-fenil)etil]-1 H-piridin-2-ona.
Exemplo 3:1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1 H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
a) 1,2 g (4,36 mmols) de 2-bromo-1,2-difeniletanona e 740 mg (6,54 mmols)de 5-flúor-2-hidroxipiridina foram intimamente moídos em um almofariz, e amistura foi subseqüentemente aquecida a 120°C por 2 horas. A massa olea-ginosa ainda quente foi dissolvida em acetato de etila. Resfriamento resultouna 5-flúor-1-(2-OXO-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona em forma cristalina, 1,01 g(75%), o qual foi imediatamente dissolvido em 15 ml de metanol. Após adi-ção de 340 mg (9,03 mmols) de boroidreto de sódio, a mistura foi deixadasob temperatura ambiente por uma hora e em seguida diluída com água. Amassa de cristais resultante foi filtrada com sucção. O produto contém osálcoois diastereoisoméricos pirid-2-ona na razão de cerca de 1:2 e não foifracionado adicionalmente.
b) 250 mg da mistura de álcoois diastereoisoméricos obtidos no estágio a)foram dissolvidos em 2,5 ml de DMSO e agitados com 242 mg de NaOH empó e 273 mg de bromometilciclopropano sob temperatura ambiente por3 horas. O processamento aquoso usual foi seguido por meio de cromato-grafia sobre sílica-gel com n-heptano/acetato de etila 1:1. O produto finaldesejado 1-(2-ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1H-piridin-2-ona foi ob-tido em um rendimento de 90 mg (31%).
Exemplo 4: 2-[2-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1 -feniletil]-2H-piridazin-3-ona
<formula>formula see original document page 31</formula>
a) 1 g (3,22 mmols) de 2-bromo-1-(4-clorofenil)-2-feniletanona foram fundi-dos juntamente com 0,7 g (7,28 mmols) de piridazin-3-ona sob 120°C por3 horas. O resíduo preto foi dissolvido em CH2CI2 quente e cromatografadosem 50 g de sílica-gel. 80 mg de cristais de cor creme foram obtidos: 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona.
b) O intermediário obtido no estágio a) foi dissolvido em 0,5 ml de metanol etratado com boroidreto de sódio (50 mg) por 1 hora. O processamento usualresultou em uma mistura dos álcoois diastereoisoméricos:
c) O intermediário obtido no estágio b) foi reagido com bromometilciclopro-pano sob as condições descritas no exemplo 3 para fornecer o produto final,desejado. Cromatografia em 10 g de sílica-gel foi empregada para purifica-ção, resultando em 16 mg de 2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona.
Exemplo 5: 1R', 2R'-5-Flúor-1-(2-p-cianofenóxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
a) 345 mg (1 mmol) de uma mistura diastereoisomérica de 6-flúor-1-(2-hidróxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1 H-piridin-2-ona obtida por método geral A de2-bromo-1,2-bis(4-fluorfenil)etanona e 5-flúor-2-hidroxipiridina foi dissolvidaem 3,5 ml de cloreto de metileno, e 79 mg de piridina (1 mmol) e 120 mg(1,1 mmol) de cloreto de trimetilsilila foram adicionados. Após a mistura terpermanecido sob temperatura ambiente por 5 horas ela foi colocada, semprocessamento e sob argônio, sobre uma coluna de sílica-gel de 50 g e cro-matografada com o eluente heptano/acetato de etila. 150 mg de uma misturadiastereoisomérica de migração mais rápida dos álcoois silílicos, e 220 mgdo álcool silílico diastereoisomérico puro com a seguinte estereoquímica, istoé, uma configuração relativa a 1R', 2R' sob centros 1 e 2, foram obtidos:
<formula>formula see original document page 33</formula>
b) 170 mg (0,41 mmol) do álcool sililado obtido no estágio a) foram deixadoscom 170 mg (1,4 mmol) de p-CN-fluorbenzeno e 220 mg (0,84 mmol) de flu-oreto tetrabutilamônio em 2,5 ml de DMF absoluto sob temperatura ambienteda noite para o dia. Após processamento com acetato de etila e água, o re-síduo foi cromatografado sobre sílica-gel. Heptano/acetato de etila 2:1 eluídoa 100 mg (55%) do produto final desejado 1R', 2R'-5-flúor-1-(2-p-cianofenóxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1 H-piridin-2-ona.
Exemple 6: 1-[2-Ciclopropóxi-1, 2-bis-(4-fluorfenil)etil]-5-flúor-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
a) 102 mg (0,3 mmol) de uma mistura diastereoisomérica de 6-flúor-1-(2-hidróxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1 H-piridin-2-ona obtida por método geral A de2-bromo-1,2-bis-(4-fluorfenil)etanona e 5-flúor-2-hidroxipiridina foram dissol-vidos em 1,5 ml de THF1 e 0,5 ml de éter butil vinílico foi adicionado. Os se-guintes são adicionados na seqüência estabelecida: 20 mg de 3,7-difenil-o-fenantrolina (0,06 mmol), 20 mg de bistrifluoracetato paládio (0,06 mmol) e36 mg de trietilamina (0,35 mmol). A mistura foi agitada enquanto aquecendoa 80°C sob argônio por 2 horas. Ela foi em seguida processada com água eacetato de etila e, após evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografa-do em 20 g de sílica-gel com n-heptano-acetato de etila na razão 2:1. 41 mgde 1-[2-vinilóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-5-flúor-1-piridin-2-ona foram obtidos.
b) 42 mg do intermediário obtido no estágio a) foram dissolvidos em 2 ml decloreto de metileno absoluto, e 0,54 ml de uma solução de zinco dietila(1,1 molar em tolueno) e em seguida 0,1 ml de iodeto de metileno foram adi-cionados, e a mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 3 horas. Amistura foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Asfases acetato de etila foram lavadas com água até tornar-se neutras, seca-das com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi cromatografadoem 20 g de sílica-gel com o eluente heptano/acetato de etila 2:1. O produtofinal desejado 1-[2-ciclopropóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-5-flúor-1 H-piridin-2-ona é obtido em um rendimento de 35 mg.
Os exemplos seguintes foram preparados em analogia aos mé-todos sintéticos descritos acima:<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Compostos com estereoquímica absoluta estabelecida foramobtidos como enantiômeros puros da estrutura representada. Compostosestabelecidos ser na forma de dois enantiômeros foram obtidos como mistu-ra racêmica dos dois enantiômeros representados. Estruturas em que a es-tereoquímica não é estabelecida representam misturas racêmicas dos dias-tereoisômeros possíveis.
Investigações farmacológicas
Determinação da atividade sobre o canal Kv1.5
Canais Kv1.5 humanos foram expressos em xenopus oocytes.
Para essa finalidade, primeiramente oócitos foram isolados de Xenopus Iae-vis e desfoliculados. RNA que codifica Kv1.5, sintetizado in vitro foi em se-guida injetado nesses oócitos. Em seguida expressão de proteína Kv1.5 por1 -7 dias, correntes de Kv1.5 foram medidas nos oócitos usando a técnica declampagem (clamp) de dois microeletrodos de voltagem. Os canais de Kv1.5foram nesse caso usualmente ativados com saltos de tensão que duram 500ms a 0 mV e 40 mV. Uma solução da seguinte composição fluiu através dobanho: NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5 mM(titulada a pH 7,4 com NaOH). Esses experimentos foram realizados sobtemperatura ambiente. Os seguintes foram empregados para aquisição dedados e análise: amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City,USA) e conversor MacLab D/A e software (ADInstruments, Castle Hill, Aus-trália). As substâncias da invenção foram testadas adicionando-as em váriasconcentrações à solução de banho. Os efeitos das substâncias foram calcu-lados como inibição percentual da corrente de controle Kv1.5 que foi obtidaquando nenhuma substância foi adicionada à solução. Os dados foram emseguida extrapolados usando a equação de Hill a fim de determinar as con-centrações inibitórias IC5o em relação às respectivas substâncias.
Determinação da atividade sobre o canal TASK-1
Canais de TASK-1 humanos foram expressos em xenopus oocy-tes. Para essa finalidade, primeiramente oócitos foram isolados de Xenopuslaevis e desfoliculados. RNA que codifica TASK-1 sintetizado in vitro foi emseguida injetado nesses oócitos. Após expressão de proteína TASK-1 por 2dias, correntes de TASK-1 foram medidas nos oócitos usando a técnica declampagem (clamp) de dois microeletrodos de voltagem. Os canais deTASK-1 foram nesse caso usualmente ativados com saltos de tensão queduram 250 ms a 40 mV. Uma solução da seguinte composição fluiu atravésdo banho: NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5mM (tititulada a pH 7,4 com NaOH). Esses experimentos foram realizados atemperatura ambiente. Os seguintes foram
empregados para aquisição de dados e análise: amplificador Geneclamp(Axon Instruments, Foster City, USA) e conversor MacLab D/A e software(ADInstruments,
Castle Hill, Austrália). As substâncias da invenção foram testadas adicionan-do-as em
várias concentrações à solução de banho. Os efeitos das substâncias foramcalculadoscomo inibição percentual da corrente de controle de TASK-1 que foi obtidaquando nenhuma substância foi adicionada à solução. Os dados foram emseguida extrapolados
usando a equação de Hill a fim de determinar as concentrações inibitóriasmeias-máximas (CI5o) em relação às respectivas substâncias.
Determinação da atividade sobre o canal KACh
O efeito das substâncias sobre o canal de potássio ativado poracetilcolina foi investigado usando a técnica de micropunção em átrias decobaias (porquinho-da-índia) isoladas. Subseqüente sacrifício por meio dedeslocamento cervical e rompimento da coluna vertebral, o coração foi re-movido, e o átrio esquerdo foi desprendido com tesouras finas e fixado emuma câmara de medição. Uma solução de Krebs-Henseleit modificada (emmmol/l: 136 de NaCI1 1,0 de KCI, 1,2 de KH2PO4, 1,1 de MgSO4, 1,0 deCaCI2, 5 de glicose, 10 de HEPES, pH = 7,4) fluiu continuamente sobre otecido. A temperatura na câmara de medição foi de 37°C. O átrio foi estimu-lado com uma pulsação de onda quadrada de 1 a 4 volts duração de 1 a3 milissegundos com uma freqüência de 1 Hz. O potencial de ação foi regis-trado usando um microeletrodo de vidro que foi cheio com 3 mols/l de KCI. Osinal elétrico foi capturado por um amplificador (amplificador de microeletro-do modelo 309, Hugo Sachs, March-Hugstetten, Alemanha) e armazenado eanalisado em um computador. Perfil do Experimento: após um tempo de e-quilíbrio de 30 minutos, 1 pmol/l de carbachol foi adicionado a fim de ativaros canais de íons de K^Ch estimulando receptores muscarínicos. Isso levoua uma redução acentuada da duração potencial de ação em 90% de repola-rização (APDgo) de cerca de 150 ms (sem carbachol) a 50 ms após adiçãode carbachol (Gertjegerdes W., Ravens U., Zeigler A. (1979). Curso de tem-po de respostas induzidas por carbachol em atriais de cobaias sob a influên-cia de ouabaína, cálcio, e taxa de estimulação. J. Cardiovasc. PharmacoL 1:235-243). Carbachol estava presente na solução de banho em todas as me-dições adicionais. Após 30 minutos, foram adicionados 3 pmoles/l da subs-tância a ser medida e, após 30 minutos adicionais, o potencial de ação foiregistrado. Bloqueio de canais de Kaq^1 leva a uma prolongação do APDgo-Após 30 minutos adicionais, a concentração da substância foi elevada a10 umols/l e, a medição foi realizada após um tempo de exposição de30 minutos. A prolongação de percentagem da redução do APDgo ocasio-nada por carbachol foi calculada como o efeito da substância, a redução porcarbachol sendo determinada igual a 100%. Um ajuste de curva foi realizadocom as medições calculadas usando a função logística:F(x) = Vo + axn/(cn + xn), em que c é a IC50 e η é o coeficiente de Hill.
Os seguintes valores de IC50 foram determinados em relação aseguintes compostos de fórmula I:
<table>table see original document page 42</column></row><table>

Claims (19)

1. Composto de fórmula I,<formula>formula see original document page 43</formula>em que os significados são:R1 fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F1Cl1 Br, I, CN, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3,metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R2 fenila, piridila, tienila, naftila, quinolinila, pirimidinila ou pirazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN1 COOMe, CONH2, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono, OCF3, OH1 metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R3 CpH2p-R7;ρ 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, C=C-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,em que fenila e 2-piridila são não-substituído ou substituído por 1, 2ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CF3,OCF3, CN1 COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;R4 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;R5 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;R6 hidrogênio, F, Cl, CF3 ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomosde carbono;X CH ou N;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, noqual os significados são:R1 fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila,-2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila,-7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN1 alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3,metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R2 fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tienila, 3-tienila, 1-naftila,-2-naftila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila,-7-quinolinila, 8-quinolinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila ou 4-piridazinila,em que cada um desses radicais arila é não-substituído ou subs-tituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono, OCF3, OH, metilsulfonila, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R3 CpH2p-R7;ρ O, 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, C=C-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,em que fenila e 2-piridila são não-substituída ou substituída por 1, 2ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CF3,0CF3, CN1 COOMe, CONH2, COMe1 OH, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;R4 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;R5 hidrogênio ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomos de carbono;R6 hidrogênio, F, Cl, CF3 ou alquila apresentando 1, 2 ou 3 átomosde carbono;X CH ou N;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
3. Composto de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1ou 2, no qual os significados são:R1 fenila,que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintesselecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, alcóxi apresentando-1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonila, CF3, alquila apresen-tando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoíla, acetila, emetilsulfonilamino;R2 fenila,que é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintesselecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2,alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, OCF3, OH, metilsulfoni-la, CF3, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, dimetilamino,sulfamoíla, acetila, e metilsulfonilamino;R3 CpH2p-R7;ρ O, 1,2, 3, 4 ou 5;R7 CH3, CH2F1 CHF2, CF3, cicloalquila apresentando 3, 4, 5, 6 ou 7átomos de carbono, C=CH, C=C-CH3, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 áto-mos de carbono, fenila ou 2-piridila,em que fenila e 2-piridila são não-substituída ou substituída por 1, 2or 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquila apresentando 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono, alcóxi apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,dimetilamino, sulfamoíla, metilsulfonila e metilsulfonilamino;R4 hidrogênio;R5 hidrogênio;R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, 2, ou 3 átomos de carbono;X CH ou N;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
4. Composto I1 de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 3, no qual os significados são:R1 fenila,que é não-substituída ou substituída por 1 substituinte do grupoque consiste em F1 C!, Br, Ii CN e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;R2 fenila,que é não-substituída ou substituída por 1 substituinte do grupoque consiste em F1 Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;R3 CpH2p-R7;P 0,1,2,3;R7 CH3, cicloalquila apresentando 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila,em que fenila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CN, alquila apresen-tando 1 ou 2 átomos de carbono e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;R4 hidrogênio;R5 hidrogênio;R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, ou 2 átomos de carbono;X CH ou N;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1-4, no qual os sig-nificados são:R1 fenila,que é não-substituída ou substituída por um substituinte do gru-po que consiste em F, Cl1 Br, I, CN e alcóxi apresentando 1, ou 2 átomos decarbono;R2 fenila,que é não-substituída ou substituída por um substituinte do gru-po que consiste em F, Cl, Br, I, CN e alcóxi apresentando 1, ou 2 átomos decarbono;R3 CpH2p-R7;ρ 0,1, 2 ou 3;R7 CH3, cicloalquila apresentando 3 ou 4 átomos de carbono ou fenila,em que fenila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, alquila apresen-tando 1 ou 2 átomos de carbono e alcóxi apresentando 1 ou 2 átomos decarbono;R4 hidrogênio;R5 hidrogênio;R6 hidrogênio, F ou alquila apresentando 1, ou 2 átomos de carbono;X N-e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
6. Composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 5, selecionados de:-1R', 2R'-1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-1 H-piridin-2-ona,-1R', 2S'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,-2-[2-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,-1 R',2R'-5-Flúor-1 -(2-p-cianofenóxi-1,2-di-p-fluorfeniletil)-1 H-piridin-2-ona,-1 -[2-Ciclopropóxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,-1 -[2-(4-Clorofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1 -feniletil]-1 H-piridin-2-ona,-1R', 2R'-1-[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-1R', 2S'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-l ,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-1 -[2-(4-Bromofenil)-2-ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-4-[1-(Ciclopropilmetóxi-2-(4-fluorfenil)-2-(2-oxo-2H-p^-1R', 2R'-1 -(2-Ciclopropilmetóxi-1,2-difeniletil)-5-flúor-1 -piridin-2-ona,-1R', 2R'-1 -[1 -(4-Fluorfenil)-2-(4-metoxibenzilóxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,-4-[1-(4-Clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-feniletoximetil]benzonitrila,-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1,2-bis-(4-fluorfenil)etil]-5-flúor-1 H-piridin-2-ona,-1R', 2R'-1 -[2-Ciclopropilmetóxi-1 -(4-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin--2-ona, e-1R', 2S'-1 -[i -(4-FÍuorfeni!)-2-(4-metoxibenzilóxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1 H-piridin-2-ona,e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoracetatos destes.
7. Composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, para usocomo medicamento.
8. Preparação farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de fórmula I1 de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, como ingrediente ativo, juntamente comveículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Preparação farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, como ingrediente ativo, juntamente comveículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um oumais outros ingredientes ativos farmacológicas ou produtos farmacêuticos.
10. Uso de um composto de fórmula I, como definido em ou maisdas reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste,para produção de um medicamento com um efeito de bloqueio de canal deK+ para a terapia e profilaxia de doenças mediadas de canal de K+.
11. Uso de um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia dearritmias cardíacas que podem ser abolidas através de prolongação do po-tencial de ação.
12. Uso de um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia dearritmias de reentrada.
13. Uso de um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia dearritmias supraventriculares.
14. Uso de um composto de fórmula I, como definido em ou maisdas reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste,para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia de fibrilaçãoatrial ou palpitação atrial.
15. Uso de um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia dedistúrbios respiratórios, distúrbios neurodegenerativos e cânceres.
16. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia dedistúrbios respiratórios relacionados com o sono, apnéias do sono centrais eobstrutivas, dispnéia de Cheyne-Stoke, ronco, pulsão respiratória centralprejudicada, morte súbita do recém-nascido, hipoxia pós-operatória e apnéi-a, distúrbios respiratórios relacionados com músculos, distúrbios respirató-rios após ventilação a longo prazo, distúrbios respiratórios associados a a-daptação de altitude, distúrbios pulmonares agudos e crônicos com hipoxia ehipercapnia, distúrbios neurodegenerativos, demência, doença de Alzheimer,mal de Parkinson, doença de Huntington, cânceres, câncer de mama, câncerde pulmão, câncer de cólon e câncer de próstata.
17. Uso de um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 6 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para produção de um medicamento para a terapia ou profilaxia deinsuficiência cardíaca, em particular, insuficiência cardíaca diastólica, e paraaumento da contratilidade atrial.
18. Preparação farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 4 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e de um betabloqueador como ingredientes ativos, juntamente comveículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
19. Preparação farmacêutica que compreende uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de fórmula I, como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 4 e/ou de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e de um bloqueador de canal de IKs como ingredientes ativos, junta-mente com veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
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