JP4374450B2 - 置換された２−カルバ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体の選択性リガンドとしての該化合物の使用 - Google Patents

置換された２−カルバ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体の選択性リガンドとしての該化合物の使用 Download PDF

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Description

本発明は、置換された２-カルバ-３,５-ジシアノ-４-アリール-６-アミノピリジン、該化合物の製造方法、ならびに、薬剤としての該化合物の使用に関する。
アデノシン(アデニンおよびＤ-リボースからなるヌクレオシド)は、例えば、種々の器官(例えば心臓および脳)における虚血の場合のように、特に、制限された酸素および基質の供給を有する細胞損傷条件下において、細胞保護活性を有する内因性因子である。
アデノシンは、アデノシン-５'-モノホスフェート(ＡＭＰ)およびＳ-アデノシルホモシステインの分解中に中間体として細胞内に形成されるが、それは細胞から放出されることができ、その場合、それは特異的受容体に結合することによってホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
酸素正常状態において、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は極めて低い。しかし、虚血または低酸素状態において、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は、劇的に増加する。従って、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠状動脈への血液供給を増加させることが既知である。さらに、それは、心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球分化にも作用する。
アデノシンのこれら作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させ、そして／またはこれらの器官の代謝を減少させて、器官の代謝を、虚血または低酸素状態下の器官の血液供給に適合させることである。
アデノシンの作用は、特異性受容体によって仲介される。現在、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が既知である。これらアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰによって細胞内で仲介される。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体へのアデノシンの結合の場合、細胞内ｃＡＭＰが、膜結合したアデニル酸シクラーゼの活性化によって増加し、一方、Ａ１またはＡ３受容体へのアデノシンの結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害によって細胞内ｃＡＭＰ濃度の減少を生じる。
本発明によれば、「アデノシン受容体選択性リガンド」とは、アデノシン受容体の１またはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、それによって、アデノシンの作用を模倣(アデノシン作用薬)するか、またはその作用を遮断(アデノシン拮抗薬)する物質である。
それらの受容体選択性によって、アデノシン受容体選択性リガンドを、異なるカテゴリーに分けることができる。例えば、アデノシンのＡ１またはＡ２受容体に選択的に結合するリガンド、さらに後者の場合には、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に選択的に結合するリガンドに分けることができる。また、アデノシン受容体の複数のサブタイプに選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えば、アデノシンのＡ１およびＡ２受容体に選択的に結合するが、Ａ３受容体には結合しないリガンドも存在しうる。
上記の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡで安定にトランスフェクションした後に目的の受容体サブタイプを発現する細胞系における物質の作用によって測定することができる[刊行物、M.E.Olah、H.Ren、J.Ostrowski、K.A.Jacobson、G.L.Stiles、「Cloning、expression、and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis」、J.Biol.Chem. 267 (1992)、p.10764-10770を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
このような細胞系における物質の作用は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学測定によって監視することができる[刊行物、K.N.Klotz、J.Hessling、J.Hegler、C.Owman、B.Kull、B.B.Fredholm、M.J.Lohse、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 357 (1998)、p.1-9を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
先行技術から既知の「アデノシン受容体特異性」リガンドは、主として、天然アデノシンに基づく誘導体である[S.-A.PoulsenおよびR.J.Quinn、「Adenosine receptors：new opportunities for future drugs」、Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)、p.619-641；K.J.Broadley、「Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases」、Exp.Opin.Ther.Patents 10 (2000)、p.1669-1692]。しかし、先行技術から既知の大部分のアデノシンリガンドは、それらの作用が実質的に受容体特異性でないか、それらの活性が天然アデノシンの活性より低いか、またはそれらが経口投与後に極めて弱い活性を有するにすぎないという欠点を有する。従って、それらは、主に実験の目的だけに使用される。
本発明の目的は、種々の疾患、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に好適な薬理学的に活性な物質であって、好ましくはアデノシン受容体選択性リガンドとして作用する物質を、見い出すかまたは提供することである。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0004374450
 [式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって３回まで置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル；ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって３回まで置換されていてもよい(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール；ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルカノイルオキシ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ；水素；ヒドロキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ７を表し；
ここで、Ｒ７は、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル；ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールを表すか；
または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたはオキソによって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和または部分的不飽和のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル；またはヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキルによって置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって、互いに独立して、１または２置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ(ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)；または(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、-ＣＯ-Ｏ-Ｒ８、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル(ここで、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい)；(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル；または-ＣＯ-Ｏ-Ｒ８を表し；
ここで、Ｒ８は、水素；ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル；ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールを表すか；
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の飽和または部分的不飽和の環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、また該環は、オキソ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシによって互いに独立して１〜３置換されていてもよい]
で示される化合物、それらの塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物に関する。
置換パターンに依存して、式(Ｉ)の化合物は、像と鏡像である立体異性形態(エナンチオマー)、または像と鏡像でない立体異性形態(ジアステレオマー)で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様、既知の方法によって立体異性的に均質な成分に分離することができる。また、本発明は、式(Ｉ)の化合物の互変異性体にも関する。
式(Ｉ)の化合物の「塩」は、本発明の化合物と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容しうる塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
挙げることができる塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩)、またはアンモニアまたは有機アミン(例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１-エフェナミンまたはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩を包含する。
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、液体または固体状態において、水との水和または溶媒分子との配位によって、分子化合物または複合体を形成している式(Ｉ)の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、モノ水和物、ジ水和物またはトリ水和物である。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。本発明によれば、プロドラッグとは、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、生理的条件下に(例えば、代謝または加溶媒分解により)、対応する生物学的活性形態に変換しうる式(Ｉ)の化合物の形態である。
本発明において、置換基は、他に特記することがなければ、下記の意味を有する。
「ハロゲン」は、一般に、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。弗素、塩素または臭素が好ましい。弗素または塩素が特に好ましい。
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が特に好ましい。その例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。その例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ-ブタ-２-エン-１-イルである。
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。その例は、エチニル、ｎ-プロパ-２-イン-１-イルおよびｎ-ブタ-２-イン-１-イルである。
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシ」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が特に好ましい。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシである。
「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔ-ブトキシカルボニルである。
「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルカノイルオキシ」は、一般に、二重結合酸素原子を１位に有し、他の酸素原子を介して１位で結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。その例は、アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ-ブチロキシおよびｉ-ブチロキシである。
本発明において、「モノ-またはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ」は、１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する１個または２個の同一または異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を意味する。その例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノおよびＮ-ｔ-ブチル-Ｎ-メチルアミノである。
「(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル」および「(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル」は、一般に、３〜７個および３〜６個の炭素原子をそれぞれ有する環式アルキル基を意味する。３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール」は、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している上記に定義した芳香族基を意味する。
「Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール」は、一般に、複素芳香族炭化水素の環炭素原子を介して、また適切であれば、複素芳香族炭化水素の環窒素原子を介して結合している、単環式または二環式の、任意にベンゾ縮合した複素芳香族炭化水素を意味する。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびベンズイミダゾリルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素芳香族炭化水素、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族炭化水素、またはより小さい環の大きさを有する複素芳香族炭化水素、例えば、５または６員のヘテロアリールは、この定義から同様に導かれる。一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環が好ましい。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルである。
「５〜７員の複素環」は、一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の、任意にベンゾ縮合した複素環を意味する。その例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピラニルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素環、またはより小さい環の大きさを有する複素環、例えば、５または６員のヘテロサイクリルは、この定義から同様に導かれる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する飽和複素環、特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素；ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルカノイルオキシまたはシクロプロピルによって置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシ；水素；ヒドロキシル；弗素；塩素；ニトロ；または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３を表すか；または
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合して、基-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-または-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素；ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはシクロプロピルによって置換されている(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル；またはシクロプロピルを表し；
Ｒ５が、(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル、フェニル(それ自体、弗素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい)、ピリジル、フリルまたはチエニルによって、互いに独立して１または２置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル；または(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルを表し；そして
Ｒ６が、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルを表すか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の飽和または部分的不飽和の環を形成し、該環が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を環中に含有していてもよい；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が好ましい。
式(Ｉ)において、
Ｒ１が、水素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ(これらのアルコキシ基はそれ自体、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３またはシクロプロピルによって置換されていてもよい)、または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３を表し；
Ｒ２が、水素を表すか；または
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合して、基-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル(これらのアルキル基はそれ自体、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシまたはシクロプロピルによって置換されていてもよい)、またはシクロプロピルを表し；
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル(これらのアルキル基はそれ自体、シクロプロピル、フェニル(それ自体、弗素、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、ピリジル、フリルまたはチエニルによって、互いに独立して１または２置換されていてもよい)、エテニル、プロペニルまたはブテニルを表し；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルを表すか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、ピリジン環の結合位置に対してパラ位およびメタ位において隣接フェニル環原子に結合して、基-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-を表す式(Ｉ)の化合物も特に好ましい。
上記の一般的なまたは好ましい基の定義または説明を、必要に応じて互いに組合せることができる(即ち、それぞれの範囲と好ましい範囲との組合せを包含する)。これは、最終生成物ならびに対応する前駆体および中間体の両方に当てはまる。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、下記のいずれかを特徴とする方法に関する：
[Ａ] 式(II)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りであり、Ｘは好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、メチルチオまたはフェニルチオを表す]
で示される化合物を、先ず、エチルマロンアミド(III)：
Figure 0004374450
 と反応させて、式(IV)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りである]
で示される化合物を得、次に、式(Ｖ)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ５は上記に定義した通りであり、Ｙは好適な脱離基、例えば、塩素、臭素または沃素を表す]
で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りであり、Ｒ６は基-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ２Ｈ５を表す]を得、
適切であれば、次に、式(VI)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ８は上記に定義した通りである]
で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ６は基-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ８を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は上記に定義した通りである]を得るか、
あるいは、
[Ｂ] 式(II)の化合物を、不活性溶媒中、触媒の存在下に、式(VII)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである]
で示されるグリニャール化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りであり、Ｒ４は水素を表す]を得、
適切であれば、次に、式(VIII)：
Figure 0004374450
 [式中、Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｙ'はＹの意味を有する]
で示される化合物と反応させる。
本発明の方法を、下記の反応式によって例示することができる：
Figure 0004374450
Figure 0004374450
Figure 0004374450
第１反応工程[Ａ]：(II)＋(III)→(IV)に好適な溶媒は、反応条件下に変化しない有機溶媒である。これらは、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。ＤＭＦが好ましい。
好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または一般式(VI)の各化合物のナトリウムまたはカリウム塩を包含する。カリウムtert-ブトキシドおよび炭酸カリウムが好ましい。
この場合、塩基は、化合物(II)１モルに対して、１〜１０モルの比率、好ましくは１〜５モルの比率、特に１〜４モルの比率で使用することができる。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃、特に＋２０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下に、例えば０.５〜５バールにおいて行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
一般に、反応は、化合物(II)１モルに対して、過剰の化合物(III)、好ましくは１.５〜８モルの比率の化合物(III)を使用して行われる。
第２反応工程[Ａ]：(IV)＋(Ｖ)→(Ｉ)において、反応条件下に、生成物の混合物が生成することもある。この場合、エステル官能基に対してα位の炭素原子に加えて、アミノピリジン単位の窒素原子もアルキル化されている。これは、置換基Ｒ４が水素を表すか、またはＲ５の意味を有する式(Ｉ)の化合物を与える。これら異なる生成物をクロマトグラフィーによって分離することができる。
この反応に好適な溶媒は、反応条件下に不活性な有機溶媒である。これは、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式または環式エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１,２-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。上記溶媒の混合物を使用することもできる。ＤＭＦが好ましい。
好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジン、または一般式(IV)の各化合物のナトリウムまたはカリウム塩を包含する。カリウムtert-ブトキシドおよび炭酸カリウムが好ましい。
この場合、塩基は、化合物(IV)１モルに対して、１〜１０モルの比率、好ましくは１〜５モルの比率、特に１〜４モルの比率で使用することができる。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下に、例えば０.５〜５バールにおいて行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
一般に、反応は、化合物(IV)１モルに対して、当量または過剰の化合物(Ｖ)、好ましくは１〜５モルの比率の化合物(Ｖ)を使用して行われる。
適切である場合に行われる第３反応工程[Ａ]：(Ｉ)＋(VI)→(Ｉ)に好適な溶媒は、反応条件下に不活性な有機溶媒である。反応は、溶媒として過剰のアルコール(VI)を使用して行うのが好ましい。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に＋３０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下に、例えば０.５〜５バールにおいて行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
一般に、反応は、反応溶媒としても機能する大過剰の化合物(VI)を使用して行われる。
一般に、反応は、塩基触媒の存在下に行われる。好適な塩基触媒は、通常の無機または有機塩基である。これらは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジン、または一般式(VI)の各化合物のナトリウムまたはカリウム塩を包含する。他の好適な塩基触媒は、塩基性還元剤、例えば、水素化硼素ナトリウムまたは水素化硼素カリウムである。水素化硼素ナトリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび炭酸カリウムが好ましい。
第１反応工程[Ｂ]：(II)＋(VII)→(Ｉ)に好適な溶媒は、反応条件下に不活性な有機溶媒である。これらは、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１,２-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。上記溶媒の混合物を使用することもできる。ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランが好ましい。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃、特に＋４０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下に、例えば０.５〜５バールにおいて行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
好適な触媒は、ニッケル(II)錯体、例えば、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンジクロロニッケル(II)またはビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロニッケル(II)である[Chemistry Leters 1447-1450 (1979)を参照]。触媒は、化合物(II)１モルに対して、０.００１〜０.１モルの比率、好ましくは０.０３〜０.１モルの比率で使用される。
一般に、反応は、化合物(II)１モルに対して、当量または過剰の化合物(VII)、好ましくは２〜８モルの比率の化合物(VII)、特に好ましくは２〜４モルの比率の化合物(VII)を使用して行われる。
適切である場合に行われる第２反応工程[Ｂ]：(Ｉ)＋(VIII)→(Ｉ)に好適な溶媒は、反応条件下に不活性な有機溶媒である。これは、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテル、１,２-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を包含する。上記溶媒の混合物を使用することもできる。ＤＭＦが好ましい。
好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジン、または一般式(IV)の各化合物のナトリウムまたはカリウム塩を包含する。カリウムtert-ブトキシドおよび炭酸カリウムが好ましい。
この場合、塩基は、化合物(Ｉ)１モルに対して、１〜１０モルの比率、好ましくは１〜５モルの比率、特に１〜４モルの比率で使用することができる。
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、特に＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下に、例えば０.５〜５バールにおいて行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
一般に、反応は、化合物(Ｉ)１モルに対して、当量または過剰の化合物(VIII)、好ましくは１〜５モルの比率の化合物(VIII)を使用して行われる。
式(II)の化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして製造することができる[例えば、J.M.Quintela、J.L.Soto、Anales de Quimica 79、368-372 (1983)を参照]。
式(III)、(Ｖ)、(VI)および(VIII)の化合物は、市販されているか、当業者に既知であるか、または文献から既知の方法によって製造することができる。
式(VII)の化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知の方法と同様にして製造することができる[例えば、Organikum、18. corr. ed.、Deutscher Verlag der Wissenschaften、Berlin 1990、p.499を参照]。
驚くべきことに、式(Ｉ)の化合物は、予想外に有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って、特に疾患の予防および／または治療に適している。
式(Ｉ)の化合物は、多くの疾患、例えば、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に適している。
本発明において、心臓血管疾患とは、特に、例えば、冠状動静脈心疾患、高血圧症(高い血圧)、末梢血管のバルーン拡張後の再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管疾患、心臓血管疾患、安定および不安定狭心症、および心房細動のような疾患を意味するものと理解される。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、梗塞に冒された心筋領域の大きさを減少させるのにも特に適している。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中および一過性脳虚血発作の予防および／または治療にも特に適している。
最後に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、糖尿病、特に真性糖尿病の予防および／または治療にも特に適している。
また、本発明は、上記の臨床像の予防および／または治療のための薬剤および医薬組成物の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用にも関する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物を使用して、上記の臨床像を予防および／または治療する方法にも関する。
上記のような式(Ｉ)の化合物の薬学的活性は、特に、Ａ１アデノシン受容体における選択性リガンドとしてのその作用によって説明することができる。
本発明において、アデノシン受容体リガンドは、第１に、それらが、１またはそれ以上のアデノシン受容体サブタイプにおいて明らかに活性であり、第２に、１またはそれ以上の他のアデノシン受容体サブタイプにおいて観察される活性が、存在するとしてもかなり低い場合に、「選択性」であると言及される。ここで、作用の選択性の試験方法については、セクションＡ.IIに記載されている試験方法を参照することができる。
本発明の式(Ｉ)の化合物の１つの利点は、それらが、先行技術のアデノシン受容体リガンドより選択性が高いことである。
受容体選択性は、アデノシン受容体の１つのサブタイプだけを特異的に発現するトランスフェクションされた細胞における細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によって決定することができる。Ａ１作用薬(好ましくはＧｉタンパク質を介して結合)の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度がアデニル酸シクラーゼの刺激によって有意に増加する条件下に、細胞内ｃＡＭＰ含有量の減少が認められる。これに対して、Ａ１拮抗薬の場合、アデニル酸シクラーゼの同等の前刺激およびアデノシンまたはアデノシン様物質による刺激の後に、細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加が観察される。
従って、アデノシンＡ１受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、心筋保護、および頻脈、心房性不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、疼痛の予防および／または治療、および創傷治癒に適している。
さらに、本発明の対象には、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる助剤または担体とともに含んでなる薬剤および医薬組成物、ならびに上記の目的のためのこれら薬剤および医薬組成物の使用が含まれる。
式(Ｉ)の化合物の投与には、全ての通常の投与形態、即ち、経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、局所(例えば、インプラントまたはステントの場合など)、または外部投与(例えば、経皮など)が適している。非経口投与の場合、特に、静脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与(例えば、皮下貯留物など)が挙げられる。経口投与が特に好ましい。
この場合、活性化合物は、それ自体でまたは調製物の形態で投与することができる。経口投与に好適な調製物は、特に、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。この場合、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％の濃度で存在することができる。即ち、活性化合物は、上記の用量範囲を得るのに十分な量で存在すべきである。
この目的のために、活性化合物を、自体既知の方法によって通常の調製物に変換することができる。これは、不活性かつ非毒性の薬学的に好適な担体、助剤、溶剤、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を使用して達成される。
助剤の例は、例えば、水、非毒性有機溶剤、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、固体担体、例えば、天然または合成の粉砕無機物質(例えば、タルクまたは珪酸塩)、糖(例えば、ラクトース)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、および潤滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)である。
経口投与の場合、錠剤は、クエン酸ナトリウムなどの添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの補助剤とともに含有していてもよい。経口投与用の水性調製物は、さらに香味剤または着色剤と混合することができる。
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るために、約０.１〜約１００００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００μｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることがわかった。経口投与の場合、この量は、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。
これにもかかわらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の反応、調製物の種類および投与を行う時間または間隔に依存して、上記の量から逸脱することが必要になることもある。
本発明を下記の実施例によって例示するが、これらは、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
Ａ．生理学的活性の評価
Ｉ．心臓血管作用の検出
ラットのランゲンドルフ心臓：
胸郭を開いた後、麻酔したラットから心臓を素早く取り出し、通常のランゲンドルフ装置に導入する。冠状動脈を一定量(１０ｍｌ／分)で灌流し、得られる灌流圧力を適切な圧力センサーによって記録する。この設定において、灌流圧力の減少は、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮中に心臓が発生する圧力を、左心室に導入したバルーン、および第２圧力センサーによって測定する。独立して拍動している心臓の拍数を、単位時間あたりの収縮数から算出する。
II．受容体選択性の評価
ａ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３のｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。通常のラジオイムノアッセイ(ｃＡＭＰ ＲＩＡ)を使用して、これら細胞中の細胞内ｃＡＭＰ含有量を測定することによって、Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体サブタイプへの物質の結合を測定する。
物質が作用薬として作用する場合、物質の結合は、ｃＡＭＰの細胞内含有量の増加として現れる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、作用薬作用を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ(５-Ｎ-エチルカルボキシアミド-アデノシン)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Klotz,K.N.、Hessling,J.、Hegler,J.、Owman,C.、Kull,B.、Fredholm,B.B.、Lohse,M.J.、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、357 (1998)、1-9]。
アデノシン受容体Ａ１およびＡ３はＧｉ１タンパク質に結合する。即ち、これら受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの阻害を導き、その結果として、細胞内ｃＡＭＰレベルの減少を導く。Ａ１／Ａ３受容体作用薬を同定するために、アデニル酸シクラーゼを、フォルスコリンで刺激する。しかし、Ａ１／Ａ３受容体の追加刺激はアデニル酸シクラーゼを阻害し、これは、Ａ１／Ａ３受容体作用薬を、細胞中のｃＡＭＰの比較的低い含有量によって検出しうることを意味する。
アデノシン受容体における拮抗薬作用を検出するために、対応する受容体でトランスフェクションした組換え細胞を、ＮＥＣＡで予め刺激し、この前刺激によって誘導されるｃＡＭＰの細胞内含有量の減少に及ぼす物質の作用を調べる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、拮抗薬作用を有するＸＡＣ(キサンチンアミン類似体)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Mueller,C.E.、Stein,B.、「Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications」、Current Pharmaceutical Design、2 (1996) 501-530]。
ｂ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼに結合し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質を介して結合する。これと対応して、細胞中のｃＡＭＰの生成は、それぞれ阻害されるかまたは刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現を、ｃＡＭＰ依存性プロモーターによって調節する。いくつかの試験パラメーター(例えば、細胞密度、増殖相および試験培養の期間、フォルスコリン濃度および培地組成)を変化させることによって、ロボットシステムでの実施のための高い感度および再現性、低い変動および良好な適合性を目的として、ルシフェラーゼ試験を最適化する。下記の試験プロトコールを、細胞の薬理学的特性決定およびロボット補助の物質試験スクリーニングに使用する。
保存培養物を、３７℃および５％ＣＯ２下に、１０％ＦＣＳ(ウシ胎仔血清)を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地において増殖させ、各場合に２〜３日後に１：１０に分ける。これら試験培養物を、１ウエルあたり１０００〜３０００細胞の割合で、３８４ウエル皿に接種し、３７℃で約４８時間増殖させる。次に、培地を、生理塩化ナトリウム溶液(１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４)で置換する。ＤＭＳＯに溶解させた物質を、この生理塩化ナトリウム溶液で１：１０に３回希釈し、試験培養物にピペットで添加する(試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％)。このようにして、例えば５μＭ〜５ｎＭの最終物質濃度を得る。１０分後に、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、次に、全ての培養物を３７℃で４時間培養する。次に、５０％溶解試薬(３０ｍＭ燐酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Triton X100、２５ｍＭ トリスＨＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、ｐＨ７.８)および５０％ルシフェラーゼ基質溶液(２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８)からなる溶液３５μｌを、試験培養物に添加し、培養皿を約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。
Ｂ．実施例
使用した略語：
ｅｑ.：当量
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＲＰ：逆相
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸エチル
工程１：[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]酢酸エチル
Figure 0004374450
 ２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ジシアノピリジン(５.００ｇ、１３.４３ｍモル)[J.M.Quintela、J.L.Soto、Anales de Quimica 79、368-372 (1983)と同様に製造]を、先ずアルゴン雰囲気下に無水ＤＭＦ(３０ｍｌ)中のエチルマロンアミド(４.２３ｇ、２３.２２ｍモル)に添加した。カリウムtert-ブトキシド(３.０１ｇ、２６.８５ｍモル)を添加し、次に、溶液を室温で２２時間撹拌した。混合物を水(３００ｍｌ)中に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル(各３００ｍｌ)で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１００ｍｌに濃縮した。沈殿した結晶を吸引濾過した。
収量：３.５ｇ(理論の７４％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.２０(ｔ、３Ｈ)、３.８９(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｑ、２Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０１-７.１７(ｍ、３Ｈ)、８.００(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３５０.３３、実測値 ３５１.１６６。
工程２：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸エチル
Figure 0004374450
 [６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]酢酸エチル(工程１)(２.００ｇ、５.７１ｍモル)を、先ず、ＤＭＦ(４０ｍｌ)に添加した。水素化ナトリウム(０.３７ｇ、９.１９ｍモル)を添加し、混合物を４５分間撹拌した。次に、沃化メチル(０.４０ｍｌ、６.３９ｍモル)を添加した。黄色反応溶液の色がオレンジ色に変化した。５時間後に、さらに沃化メチル(０.２ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(５０ｍｌ)中に注ぎ、エマルジョンを形成させた。このエマルジョンをエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した。アセトニトリル／水の勾配を使用するＲＰ-ＨＰＬＣによって混合物をクロマトグラフィー処理した。生成物を無色固体として得た。
収量：０.５８ｇ(理論の２８％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.１５(ｔ、３Ｈ)、１.４４(ｄ、３Ｈ)、４.０５-４.１６(ｍ、３Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０２-７.１９(ｍ、３Ｈ)、７.９３(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３６４.３６、実測値 ３６４.９９７。
実施例２および３の対応するエチルおよびアリル置換された化合物を、同様にして製造した。
実施例２：[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]ペンタ-４-エン酸エチル
Figure 0004374450
 臭化アリル１当量、水素化ナトリウム１.１当量。
収量：理論の７１％；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.１１-１.１８(ｔ、３Ｈ)、２.５９-２.８４(ｍ、２Ｈ)、４.０６-４.１６(ｍ、３Ｈ)、５.００-５.０９(ｍ、２Ｈ)、５.７２-５.８５(ｍ、１Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.００-７.１８(ｍ、３Ｈ)、８.００(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３９０.４、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３９１.１。
実施例３：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]酪酸エチル
Figure 0004374450
 沃化エチル１.１２当量、水素化ナトリウム１.６１当量。
収量：理論の３７％；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝０.８８(ｔ、２Ｈ)、１.８１-２.１５(ｍ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、３.９２-３.９９(ｍ、１Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０２-７.２０(ｍ、３Ｈ)、７.９８(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３６４.３６、実測値 ３６４.９７８。
実施例４：２-[４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-６-メチルアミノ-２-ピリジニル]プロピオン酸エチル
Figure 0004374450
 この化合物は、実施例１、工程２の反応において生成し、ＲＰ-ＨＰＬＣおよびアセトニトリル／水の勾配を使用して混合物をクロマトグラフィー処理することによって、粗混合物から単離した。生成物を無色固体として得た。
収量：１.１ｇ(理論の５１％)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３７８.３９、実測値 ３７８.３。
実施例５：２-[４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-６-エチルアミノ-２-ピリジニル]酪酸エチル
Figure 0004374450
 この化合物は、実施例４の反応において生成し、ＲＰ-ＨＰＬＣおよびアセトニトリル／水の勾配を使用して混合物をクロマトグラフィー処理することによって、粗混合物から単離した。
収量：理論の１３％；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３９２.４１３、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３９３.２。
実施例６：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸メチル
Figure 0004374450
 ２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸エチル(実施例１より)(５０ｍｇ、０.１３７ｍモル)を、メタノール(２ｍｌ)中、触媒量の水素化硼素ナトリウムとともに、１.５時間にわたり還流下に加熱した。１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液を添加した。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した。生成物を、ＲＰ-ＨＰＬＣ(Kromasilカラム２５０＊２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；アセトニトリル／水の勾配：３分間１０％、次に、３０分以内で８０％にした；流速：２５ｍｌ／分)によって単離した。
収量：２４ｍｇ(理論の５０％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.４５(ｄ、３Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)、４.１６(ｑ、１Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０７-７.２０(ｍ、３Ｈ)、７.９８(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３５０.３３、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３５１.１３９。
メタノールに代えて対応するアルコールを溶媒として使用し、実施例６と同様にして下記の実施例７〜９の化合物を製造した。
実施例７：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸ブチル
Figure 0004374450
 収量：理論の４７％；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.４２(ｄ、３Ｈ)、１.５２-１.７７(ｍ、２Ｈ)、１.８８-２.０５(ｍ、２Ｈ)、２.２０-２.３０(ｍ、２Ｈ)、４.１１(ｑ、１Ｈ)、４.８７-４.９７(ｍ、１Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０３-７.１９(ｍ、３Ｈ)、７.９７(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３９０.４、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３９１.２８４。
実施例８：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸イソプロピル
Figure 0004374450
 収量：理論の２１％；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.１６(ｄｄ、６Ｈ)、１.４２(ｄ、３Ｈ)、４.０８(ｑ、１Ｈ)、４.９２-４.９６(ｍ、１Ｈ)、６.１６(ｓ、２Ｈ)、７.０２-７.１８(ｍ、３Ｈ)、７.９５(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３７８.３９、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３７９.２６。
実施例９：２-[４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-６-メチルアミノ-２-ピリジニル]プロピオン酸イソブチル
Figure 0004374450
 収量：理論の２０％；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３９２.４１、実測値 ３９２。
実施例１０：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-シクロプロピル-３,５-ジシアノピリジン
Figure 0004374450
 アルゴン雰囲気下に、２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(フェニルスルファニル)-３,５-ジシアノピリジン[J.M.Quintela、J.L.Soto、Anales de Quimica 79、368-372 (1983)と同様に製造](１００ｍｇ、０.２７ｍモル)を、無水ＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解した。１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンジクロロニッケル(II)(４.４ｍｇ、０.００８ｍモル)を添加した。溶液の色がピンク色に変化した。臭化シクロプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；０.６４４ｍｌ、０.６４４ｍモル)をゆっくり滴下したときに、茶赤色への明らかな色の変化が観察できた。溶液を５０℃で３時間加熱した。約５分後に、溶液が緑色に変化した。１Ｎ塩酸(１ｍｌ)を添加し、次に、混合物をジエチルエーテルで希釈した。固体炭酸ナトリウムおよび水を添加した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸エチル＝２：１)によって、混合物を分離した。
収量：１５ｍｇ(理論の１８％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.０７-１.１７(ｍ、４Ｈ)、２.１８-２.５０(ｍ、１Ｈ)、６.１５(ｓ、２Ｈ)、７.０１-７.１６(ｍ、３Ｈ)、７.７１(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３０４.３１、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３０５.２。
下記の実施例１１および１２の化合物を、実施例１０と同様にして製造した。
実施例１１：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-６-(１-メチル-２-フェニルエチル)-ピリジン
Figure 0004374450
 収量：理論の４３％；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３８２.４２１、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３８３。
実施例１２：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(シクロペンチル)-３,５-ジシアノピリジン
Figure 0004374450
 収量：理論の２７％；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３３２.３６１、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３３３.１。
実施例１３：２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸シクロブチル
Figure 0004374450
 シクロブタノール(５ｍｌ)中の２-[６-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸メチル(実施例６より)(１００ｍｇ、０.２９ｍモル)を、触媒量の水素化ナトリウムとともに、２.５時間にわたり還流下に加熱した。生成物を、ＲＰ-ＨＰＬＣ(Kromasilカラム２５０＊２０ｍｍ、Ｃ１８、１０μｍ；アセトニトリル／水の勾配：３分間１０％、次に、３０分以内で８０％にした；流速：２５ｍｌ／分)によって単離した。
収量：５２ｍｇ(理論の４６％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.４５(ｄ、３Ｈ)、１.５-１.８(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.３５(ｍ、２Ｈ)、４.１５(ｑ、１Ｈ)、４.９(ｑ、１Ｈ)、６.１５(ｓ、２Ｈ)、７.０５-７.２０(ｍ、３Ｈ)、７.９(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３９０、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３９１。
実施例１４：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(１-メチル-２-プロペニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
Figure 0004374450
 実施例１０と同様にして製造した。
収量：７４.６ｍｇ(理論の２９％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.４(ｄ、３Ｈ)、３.９(ｑ、１Ｈ)、５.１(ｍ、２Ｈ)、６.０(ｍ、１Ｈ)、６.１５(ｓ、２Ｈ)、７.０-７.２０(ｍ、３Ｈ)、７.９(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３１８、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３１９。
実施例１５：２-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-６-イソプロピル-３,５-ピリジンジカルボニトリル
Figure 0004374450
 実施例１０と同様にして製造した。
収量：６４ｍｇ(理論の２５％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.２５(ｄ、６Ｈ)、４.０(ｑ、１Ｈ)、４.３５(ｓ、４Ｈ)、７.０(ｍ、３Ｈ)、７.８(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３２０、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３２１。
実施例４
工程１：[６-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]酢酸エチル
Figure 0004374450
 実施例１、工程１と同様にして製造した。
収量：４６２ｍｇ(理論の４９％)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３６４、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３６５。
工程２：２-[６-アミノ-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ジシアノ-２-ピリジニル]プロピオン酸エチル
Figure 0004374450
 実施例１、工程２と同様にして製造した。
収量：２５８ｍｇ(理論の５６％)；
１Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝１.１５(ｔｒ、３Ｈ)、１.４５(ｄ、６Ｈ)、４.０５(ｑ、１Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、４.３５(ｓ、４Ｈ)、７.０(ｍ、３Ｈ)、７.９(ｂｓ、２Ｈ)；
ＥＳＩ(ポジティブ)：計算値 ３７８、実測値 [Ｍ＋Ｈ] ３７９。

Claims (3)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0004374450
     [式中、
    Ｒ１ は、水素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ(これらのアルコキシ基はそれ自体、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３またはシクロプロピルによって置換されていてもよい)、または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３を表し；
    Ｒ２ は、水素を表すか；または
    Ｒ１およびＲ２ は、隣接するフェニル環原子に結合して、基-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-を表し；
    Ｒ３ は、水素を表し；
    Ｒ４ は、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル(これらのアルキル基はそれ自体、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシまたはシクロプロピルによって置換されていてもよい)、またはシクロプロピルを表し；
    Ｒ５ は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル(これらのアルキル基はそれ自体、シクロプロピル、フェニル(それ自体、弗素、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい)、ピリジル、フリルまたはチエニルによって、互いに独立して１または２置換されていてもよい)、エテニル、プロペニルまたはブテニルを表し；そして
    Ｒ６ は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルを表すか；または
    Ｒ５およびＲ６ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する］
    で示される化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって：
    [Ａ] 式(II)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通りであり、Ｘは脱離基を表す]
    で示される化合物を、先ず、エチルマロンアミド(III)：
    Figure 0004374450
    と反応させて、式(IV)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通りである]
    で示される化合物を得、次に、式(Ｖ)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ５は請求項１に定義した通りであり、Ｙは脱離基を表す]
    で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義した通りであり、Ｒ６は基-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ２Ｈ５を表す]を得、
    適切であれば、次に、式(VI)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ８は、メチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルまたはイソブチルである]
    で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ６は基-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ８を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５は請求項１に定義した通りであり、Ｒ ８ は上記定義の通りである]を得る、
    を特徴とする方法。
  3. 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって：
    [Ｂ] 式(II)：
    Figure 0004374450
     [式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ は請求項１に定義した通りであり、Ｘは脱離基を表す]
    で示される化合物を、式(VII)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義した通りである]
    で示されるグリニャール化合物と反応させて、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義した通りであり、Ｒ４は水素を表す]を得、
    適切であれば、次に、式(VIII)：
    Figure 0004374450
    [式中、Ｒ４は請求項１に定義した通りであり、Ｙ'は脱離基を表す]
    で示される化合物と反応させる、
    を特徴とする方法。
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