JP4524105B2 - 置換2−チオ−3,5−ジシアノ−4−フェニル−6−アミノピリジンおよびアデノシン受容体−選択的リガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Description
R1は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し;そして
R2は、ピリジルまたはチアゾリルを表し、これらは ハロゲン、アミノ、または(C1−C4)−アルキルによって置換され得る]の化合物、およびそれらの塩、水和物、その塩の水和物、および溶媒和物に関する。
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。フッ素、塩素、または臭素が望ましい。フッ素または塩素が、特に非常に望ましい。
(C 1 −C 4 )−アルキルは、一般的に、1から4個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝のアルキルを表す。記載し得る例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルである。
[式中、
R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルを表し;そして
R2は、2−ピリジル、チアゾール−4−イル、またはチアゾール−5−イルを表し、これらは塩素、アミノ、またはメチルによって置換され得る]の化合物、およびその塩、水和物、その塩の水和物、および溶媒和物が望ましい。
式(I)[式中、R2は、非置換ピリジルを表す]の化合物、およびその塩、水和物、塩の水和物、および溶媒和物が、同様に 特に望ましい。
該反応は、常圧、加圧、または減圧(例えば0.5から5barの範囲)で、実施され得る。一般的に、該反応は、常圧で実施される。
式(II)の化合物はまた、式(IV)の化合物から、それをアルカリ金属硫化物と反応させることによって製造され得る。この製造方法は、下記のスキーム:
該反応は、常圧、加圧、または減圧(例えば0.5から5barの範囲)で実施され得る。一般的に、該反応は、常圧で実施される。
式(IV)の化合物は、市販されているか、または当業者に既知であるか、または慣例の方法を用いて製造され得る。特に、下記の論文:
・Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981);
・Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991).
を参考文献とし得る。それぞれの内容は、言及することによって、本明細書に組み込まれる。
さらに、式(I)の化合物は、特に、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば心筋梗塞や、脳卒中や、一過性の虚血性発作の予防 および/または 処置に適切である。
別の適応領域の例は、特に、気道の疾患、例えば喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症(膵線維症)、および肺高血圧の予防 および/または処置である。
最後に、式(I)の化合物はまた、例えば、特に糖尿病、特に真性糖尿病の予防 および/または処置に適切である。
本発明は、さらに式(I)の化合物を用いた上記の症候群の予防 および/または 処置の方法に関する。
本発明は、さらに、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む、好ましくは1個もしくはそれ以上の薬理学的に許容される補助剤 (auxiliary substance)もしくは担体を共に含む医薬、および上記の目的のためのそれらの使用に関する。
別記しない限り、下記の実施例におけるパーセンテージの値は、それぞれの場合において、重量に関していい、比は、重量比である。
I.心血管効果の検出
胸郭を開いた後、心臓を麻酔されたラットから素早く摘出し、常用の Langendorff apparatus に導入する。冠状動脈を一定の体積(10ml/分)で灌流し、この連結で生じた灌流圧力を適切な圧力センサーによって記録する。このセットアップにおける灌流圧力の減少が、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、心臓が個々の収縮によって発生させる圧力を、左心室に導入した バルーンと第2の圧力センサーによって測定する。摘出状態での鼓動である心拍数は、単位時間あたりの収縮数に基いて計算する。
a) 遺伝子発現による非直接的なアデノシン作用性の決定
CHO(Chinese Hamster Ovary) 永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体のサブタイプ A1、A2a、およびA2bにおけるcDNAで安定にトランスフェクトする。アデノシンA1受容体は、Giタンパク質によってアデニル酸シクラーゼと結合し、一方アデノシンA2aおよびA2b受容体は、Gsタンパク質によって結合する。これに応答して、細胞中のcAMPの形成が、それぞれ阻害される もしくは刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現を、cAMP依存性プロモーターによって調整する。ルシフェラーゼ試験を、幾つかの試験パラメーター、例えば細胞密度、成長相と試験インキュベーションの時間、フォルスコリン濃度、および培地の成分を変えることによって、感度および再現性を高め、変動を減らし、そしてロボット・システムでの実行において良い安定性を得る目的で最適化する。下記の試験プロトコルを、薬理学的特性検討用細胞、およびロボット補助基質試験スクリーニングで使用する。
CHO(Chinese Hamster Ovary)永久細胞株の細胞は、アデノシン受容体のサブタイプA1、A2a、A2b、およびA3におけるcDNAで安定にトランスフェクトされる。A2aもしくはA2b受容体サブタイプへの物質の結合は、慣例の放射免疫アッセイを用いて、これらの細胞における細胞内のcAMP含量を測定することによって決定される(cAMP RIA, IBL GmbH, Hamburg, Germany)。
薬物動態学的データは、様々な物質を、静脈で もしくは経口で、溶液として、マウス、ラット、およびイヌに投与して決定した。これにおいて、血液試料を、投与後24時間までに集めた。未代謝物質の濃度を、血液試料から得られる血漿試料で、生物分析的方法(HPLCもしくはHPLC−MS)によって決定した。続いて薬物動態学的パラメーターを、この方法で得られた血漿濃度の時間経過から確認した。下記の表2に、異なる種のバイオアベイラビリティーを示す。
実施例1
N−(4−{2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−[(2−ピリジニルメチル)スルファニル]−4−ピリジニル}フェニル)アセトアミド
第1段階:
N−[4−(2,2−ジシアノビニル)フェニル]アセトアミド
収量:318g(理論値の79%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:211;
実測値:[M+H]+=212.
N−{4−[2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−(フェニルスルファニル)−4−ピリジニル]フェニル}アセトアミド
収量:170.3g(理論値の29%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:385;
実測値:[M+H]+=386.
N−[4−(2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−スルファニル−4−ピリジニル)フェニル]アセトアミド
収量:24.5g(理論値の88%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:309;
実測値:[M+H]+=310.1.
N−(4−{2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−[(2−ピリジニルメチル)スルファニル]−4−ピリジニル}フェニル)アセトアミド
収量:10.42g(理論値の86%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:400;
実測値:[M+H]+=401;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.1 (s broad, 2H), 8.5 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
メチル 4−(2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−{[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]スルファニル}−4−ピリジニル)フェニルカルバメート
第1段階:
メチル 4−(2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−スルファニル−4−ピリジニル)フェニルカルバメート
収量:2.7g(理論値の17%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:325;
実測値:[M+H]+=326;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.7 (s, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.1 (s broad, 2H), 10.0 (s, 1H).
メチル 4−(2−アミノ−3,5−ジシアノ−6−{[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]スルファニル}−4−ピリジニル)フェニルカルバメート
カラム:Nucleosil 5C18 Nautilus, 5μm, 20×50mm;
プレカラム:Gromsil ODS 4 HE, 15μm, 10×20mm.
流速:25ml/分.
注入体積:600μl.
生成物のフラクションを真空下で蒸発する。
収量:15.8mg(理論値の36%);
質量スペクトル:
求められる相対分子量:436;
実測値:[M+H]+=437.
DMF=ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
HEPES=2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]エタンスルホン酸;
HPLC=高速液体クロマトグラフィー;
NMR=核磁気共鳴分光学;
RT=室温;
Tris=2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール.
Claims (7)
- 請求項1に記載の式(I):
[式中、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルを表し;そして
R2は、2−ピリジルを表し、これは塩素、アミノ、またはメチルによって置換され得る]の化合物、またはそれらの塩、水和物、その塩の水和物、もしくは溶媒和物。 - 疾患の予防および/または処置のための、請求項1で定義した通りの式(I)の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1で定義した通りの式(I)の化合物と、さらに少なくとも1つの補助剤(auxiliary substance)を含む医薬。
- 少なくとも1つの請求項1で定義した通りの式(I)の化合物と、少なくとも1つのさらなる活性な化合物を含む医薬。
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