ES2331579T3 - Derivado de 2-fenilpiridina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 2-fenilpiridina representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales: Quim. 12 ** ver fórmula** donde los símbolos tienen los siguientes significados: R 1 : H o halógeno R 2 : un grupo -CO 2H, -CO 2-alquilo C 1-C 6 o tetrazolilo, R 3 y R 4 : iguales o diferentes entre sí, H, halógeno, o alquilo C1-C6, R 5 : -CN, -NO2, -Br, o halógeno o -alquilo C1-C6, R 6 : H, alquilo C 1-C 6, -O-alquilo C 1-C 6, halógeno, o -CN, X: -O-, -N(R 8 )-, o -S-, donde los grupos representados por R 5 y -X-R 7 están unidos en posición meta o para al grupo piridilo, R 8 : H o alquilo C1-C6 R 7 : alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, -y-naftilo, o un grupo -yheterocíclico monocíclico o bicíclico, donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, naftilo, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1 grupo y alquilo C1-C6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, G1 grupo: hidroxi, -CN, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -NR 9 (R 10 ), -(CO)NR 9 (R 10 ), -CO2-R 11 , y halógeno, Y: un enlace, alquileno C2-C6, C3-6 alquenileno, -(alquileno C2-C6)-O-, o -(alquileno C2-C6)-O-(alquileno C2-C6)-, R 9 , R 10 , y R 11 : iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C 1-C 6, donde, cuando X es un grupo representado por-N(R 8 )-, R 8 y R 7 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo G2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, grupo G2: alquilo C1-C6, hidroxi, -CN, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, halógeno, -NR 9 (R 10 ), -(CO)NR 9 (R 10 ), -CO 2-R 11 , fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C 1-C 6), y -O-alquilen(C 2-C 6)cicloalquilo.
Description
Derivado de 2-fenilpiridina.
La presente invención se refiere a un derivado
de 2-fenilpiridina útil como medicamento,
particularmente un agente terapéutico o preventivo para
enfermedades en las que participa la xantina oxidasa, tales como la
hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del
intestino, las enfermedades renales diabéticas, y la retinopatía
diabética.
El incremento anómalo del nivel de ácido úrico
en sangre, es decir, la hiperuricemia es una enfermedad que se
relaciona estrechamente con la gota, la disfunción renal, la
urolitiasis, y similares (Shindan to Chiryo, 2002, 90(2),
244-248 y Shindan to Chiryo, 2002, 90(2),
220-224). También, en el trasplante de órganos (Ren.
Fail. Mayo de 2002; 24(3): 361-7) y la
quimioterapia de cánceres (Am. J. Healt Syst. Pharm. 2003 Nov 1;
60(21): 2213-22), se sabe que el nivel de
ácido úrico en suero aumenta notablemente e induce disfunción renal
(síndrome de lisis del tumor y similares). Los fármacos
terapéuticos para la hiperuricemia se dividen a grosso modo en
aceleradores de la excreción de ácido úrico e inhibidores de la
síntesis ácido úrico. No obstante, puesto que la acción es reducida
en los aceleradores de la excreción de ácido úrico cuando disminuye
la función renal, se utiliza adecuadamente alopurinol (Nippon
Rinsho, 1996 Dec; 54(12): 3364-8 y Nippon
Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-20) que es un
inhibidor de la síntesis de ácido úrico para pacientes que tienen
reducida la función renal (Guideline for therapy of
hyperuricemia/gout, Japanese Society of Gout and Nucleic Acid
Metabolism, Therapeutic Guideline 2002). La xantina oxidasa es una
enzima que dirige la biosíntesis de ácido úrico, y los inhibidores
de la xantina oxidasa que inhiben la enzima son eficaces, como
inhibidores de la síntesis de ácido úrico, para la terapia de la
hiperuricemia y de diferentes enfermedades atribuibles a esto. El
alopurinol empleado en el uso clínico es solo un inhibidor de la
xantina oxidasa que está en uso práctico, en la actualidad.
Por otro lado, la xantina oxidasa es conocida
por tener un papel como enzima productora de oxígeno activo (Drug
Metab. Rev. Mayo de 2004; 36(2): 363-75). El
oxígeno activo es un factor de exacerbación de las condiciones
mórbidas, que ocasiona daño en el ADN y la célula y también induce
producción de citoquinas inflamatorias (Free Radic. Biol. Med. 15
de Mayo de 2001; 30(10): 1055-66). Por
ejemplo, se sabe que el oxígeno activo participa intensamente en
enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como la colitis
ulcerativa y la enfermedad de Crohn (Scand. J. Gastroenterol. 2001
Dec; 36(12): 1289-94) y el trastorno por
isquemia-reperfusión (Biochem. Biophys. Res.
Commun. 5 de Marzo de 2004; 315(2): 455-62).
Además, recientemente, en enfermedades renales diabéticas (Curr.
Med. Res. Opin. Marzo de 2004; 20(3):
369-79), insuficiencia cardíaca (J. Physiol. 16 de
Marzo de 2004; 555(Pt 3): 589-606, Epub 23 de
Diciembre de 2003), trastornos cerebrovasculares (Stroke, Abril de
1989; 20(4): 488-94), y similares, se sugiere
que el oxígeno activo participa como uno de los factores de
exacerbación. Por otra parte, en la retinopatía diabética, se sabe
que un aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
en el cuerpo vítreo participa intensamente en las condiciones
mórbidas y se produce un aumento de la expresión de VEGF a través
del estrés de oxidación en condiciones mórbidas (Curr Drug Targets.
2005 Jun; 6(4): 511-24). Puesto que un
inhibidor de la xantina oxidasa inhibe la producción de oxígeno
activo, es eficaz en el tratamiento de estas enfermedades.
Actualmente, se ha informado de que el alopurinol es eficaz en la
colitis ulcerativa (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;
14(9): 1159-62), la angiopatía implicada en
la diabetes (Hypertension, 2000 Mar; 35(3):
746-51), y la insuficiencia cardíaca crónica
(Circulation, 9 de Julio de 2002; 106(2):
221-6) en seres humanos.
Como antes, aunque se informa que el alopurinol
que es un inhibidor de la xantina oxidasa tiene eficacia contra
diferentes enfermedades, se han referido efectos adversos graves
tales como el síndrome de Stevens-Johnson,
necrólisis epidérmica tóxica, hepatopatía, y disfunción renal
(Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-201). Como
una de sus causas, se indica que el alopurinol tiene una estructura
de tipo ácido nucleico e inhibe la ruta metabólica de la pirimidina
(Life Sci. 14 de Abril de 2000; 66(21):
2051-70). Por lo tanto, se desea fervientemente
desarrollar un inhibidor de la xantina oxidasa altamente seguro y
altamente eficaz que tenga una estructura que no sea de ácido
nucleico.
Hasta ahora, se ha informado de compuestos que
tienen actividad inhibidora de la xantina oxidasa. Por ejemplo,
como inhibidores de la xantina oxidasa, se han referido compuestos
azólicos sustituidos con fenilo tales como los derivados de
2-feniltiazol (Documentos de Patente 1, 2, y 3), los
derivados de 3-fenilisotiazol (Documentos de
Patente 4 y 5), los derivados de 3-fenilpirazol
(Documentos de Patente 6, 7, y 8), los derivados de
2-feniloxazol (Documento de Patente 9), y los
derivados de 2-fenilimidazol (Documento de Patente
9).
Por otra parte, se describe que un compuesto
representado por la siguiente fórmula (II) tiene una acción
excretora de ácido úrico y es útil para la terapia de la
hiperuricemia (Documento No de Patente 1). No obstante, no existe
ninguna descripción o sugerencia de la acción inhibidora de la
xantina oxidasa y la acción inhibidora de la síntesis de ácido
úrico en el documento.
\newpage
Quim.
1
Por otra parte, se sugiere que un compuesto
representado por la siguiente fórmula general (III) es eficaz como
agente antiinflamatorio, antipirético, analgésico, y diurético
(Documento de Patente 10).
Quim.
2
donde los grupos COX y OY están en
posición orto entre sí y [Ar] está en posición para frente a
cualquiera de COX o OY; [Ar] representa benceno o similares, R
representa alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, o similares, un
átomo de halógeno, alquilo inferior, o similares, X representa -OH,
-NH2, alquilamino, o similares, Y representa un átomo de hidrógeno,
alquilo, alquenilo, aralquilo, o similares, y R^{1} representa un
átomo de hidrógeno o alquilo; véase la publicación para información
adicional.
Además, se describe que un compuesto
representado por la siguiente fórmula (IV) tiene acciones
antiinflamatorias y analgésicas (Documento no de Patente 2).
Quim.
3
No obstante, en ninguno del Documento de Patente
10 ni del Documento No de Patente 2, hay ninguna descripción ni
sugerencia de la acción inhibidora de la xantina oxidasa y la acción
inhibidora de la síntesis de ácido úrico.
Documento de Patente 1: WO92/09279
Documento de Patente 2:
JP-A-2002-105067
Documento de Patente 3: WO96/31211
Documento de Patente 4:
JP-A-57-85379
Documento de Patente 5:
JP-A-6-211815
Documento de Patente 6:
JP-A-59-95272
Documento de Patente 7: WO98/18765
Documento de Patente 8:
JP-A-10-310578
Documento de Patente 9:
JP-A-6-65210
Documento de Patente 10: DE2031230
Documento de No Patente 1: Annali di Chimica
Applicata, Italia, 1931, Vol. 21, págs. 553-558
Documento de No Patente 2: Journal of Medicinal
Chemistry, Estados Unidos, 1971, Vol. 14, págs.
339-344.
Un objeto de la invención es proporcionar un
agente terapéutico o preventivo altamente seguro y novedoso para la
hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del
intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía
diabética basado en una excelente acción inhibidora de la xantina
oxidasa.
Como resultado de extensos estudios sobre
compuestos que tienen acción inhibidora de la xantina oxidasa,
aunque hasta ahora no se conocía una acción inhibidora de la
xantina oxidasa sobre los derivados de ácido
2-fenilpiridinocarboxílico, los autores de la
presente invención han confirmado que un derivado de
2-fenilpiridina representado por la siguiente
fórmula general donde el anillo de piridina está sustituido con un
grupo carboxilo o similares y el anillo de benceno tiene un grupo
captador de electrones tal como un grupo ciano y un grupo donador de
electrones tal como un grupo alcoxi sustituido al mismo tiempo
tiene una fuerte acción inhibidora de la xantina oxidasa y una
acción reductora del ácido úrico, una acción antiinflamatoria, y
similares basándose en esto y han encontrado que el derivado puede
ser un buen agente terapéutico o preventivo para la hiperuricemia,
la gota, las enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades
renales diabéticas, o la retinopatía diabética. De este modo,
completaron la invención. Por otra parte, se ha confirmado que el
compuesto de la invención es altamente seguro. Además, se ha
revelado sorprendentemente que el compuesto de la invención también
tiene una actividad inhibidora de AKR1C_{3} que es una de las
aldo-ceto reductasas. Así, se ha confirmado que el
compuesto de la invención tiene una acción preferible también como
fármaco antiinflamatorio.
Esto es, la invención se refiere a un derivado
de 2-fenilpiridina novedoso representado por la
siguiente fórmula general (I):
Quim.
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos tienen los
siguientes
significados:
- \quad
- R^{1}: H o halógeno.
- \quad
- R^{2}: un grupo -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} o tetrazolilo,
- \quad
- R^{3} y R^{4}: iguales o diferentes entre sí, H, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- R^{5}: -CN, -NO_{2}, -Br, o halógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- R^{6}: H, alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o -CN,
- \quad
- X: -O-, -N(R^{8})-, o -S-,
- \quad
- donde los grupos representados por R^{5} y -X-R^{7} están unidos en posición meta- o para- al grupo piridilo,
- \quad
- R^{8}: H o alquilo C_{1}-C_{6}
- \quad
- R^{7}: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, Y-naftilo, o -y-grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico,
- \quad
- donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, naftilo, y un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el siguiente grupo G1 y alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
\newpage
- \quad
- grupo G1: hidroxi, -CN, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{9}(R^{10}), -(CO)NR^{9}(R^{10}), -CO_{2}-R^{11}, y halógeno,
- \quad
- Y: un enlace, alquileno C_{2}-C_{6}, C_{3-6}alquenileno, -(alquileno C_{2}-C_{6})-O-, o -(alquileno C_{2}-C_{6})-O-(alquileno C_{2}-C_{6})-,
- \quad
- R^{9}, R^{10}, y R^{11} iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- donde, cuando X es un grupo representado por
- \quad
- -N(R^{8})-, R^{8} y R^{7} se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo G2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
- \quad
- grupo G2: alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, -CN, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno-NR^{9}(R^{10}), -(CO)NR^{9}(R^{10}), -CO_{2}-R^{11}, fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), y -O-alquilen(C_{2}-C_{6})cicloalquilo; se aplicará lo mismo más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende el derivado de
2-fenilpiridina representado por la fórmula general
(I) anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, es la
composición farmacéutica anterior, que es un inhibidor de la
xantina oxidasa y la composición farmacéutica anterior, que es un
agente preventivo o terapéutico para la hiperuricemia, la gota, las
enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades
diabéticas renales, o la retinopatía diabética.
Además, las otras realizaciones son el uso del
derivado de 2-fenilpiridina representado por la
fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para la producción de un agente preventivo o terapéutico para la
hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del
intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía
diabética.
Puesto que el compuesto de la invención tiene
una potente acción inhibidora de la xantina oxidasa, el compuesto
es útil como fármaco terapéutico o preventivo para la hiperuricemia,
la gota, la urolitiasis por ácido úrico, la disfunción renal
acompañada de hiperuricemia, las enfermedades inflamatorias del
intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn), las
enfermedades diabéticas renales, la retinopatía diabética, daño
orgánico en el trasplante de órganos o la reperfusión isquémica,
síndrome de lisis tumoral, insuficiencia cardíaca, y trastornos
cerebrovasculares, particularmente hiperuricemia, gota,
enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades diabéticas
renales, y retinopatía diabética.
A saber, como se menciona más abajo, el
compuesto de la invención tiene una excelente acción reductora del
ácido úrico. El compuesto de la invención también es eficaz en
pacientes cuya función renal ha disminuido a diferencia de los
agentes que excretan ácido ureico. Por otra parte, el compuesto
tiene una excelente acción antiinflamatoria mediante la supresión
de la formación de oxígeno activo producido vía xantina oxidasa y
mediante la inhibición de AKR1C3. Además, puesto que el presente
compuesto puede evitar los efectos adversos basados en la
inhibición de la ruta metabólica de la pirimidina, tiene un perfil
excelente en comparación con los inhibidores de la xantina oxidasa
existentes tales como el alopurinol.
A continuación se describirá la invención en
detalle.
El término "inferior" en la definición de
las fórmulas generales en la presente memoria significa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
(abreviada más adelante como C_{1}-C_{6}) a no
ser que se indique lo contrario. Por lo tanto, "alquilo
inferior" es alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente alquilo lineal tal como un grupo metilo, etilo,
n-propilo, o n-butilo y alquilo
ramificado tal como un grupo isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, o neopentilo.
Los grupos metilo, etilo,
n-propilo, e isopropilo son particularmente
preferidos. "Alquileno inferior" es alquileno
C_{2}-C_{6}, preferiblemente alquileno lineal
tal como un grupo etileno, trimetileno, o tetrametileno y alquileno
ramificado tal como un grupo propileno, etiletileno,
1,2-dimetiletileno, o
1,1,2,2-tetrametiletileno.
El alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
8 átomos de carbono en R^{7} es preferiblemente un grupo etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, isopentilo, o neopentilo.
El "alquenilo" es un grupo que tiene uno o
más enlaces dobles en cualquier posición de "alquilo",
preferiblemente alquenilo C_{3}-C8, más
preferiblemente alquenilo C_{3}-C_{8} que tiene
tres ramificaciones o menos. Más preferiblemente alquenilo
C_{3}-C_{6} que tiene un enlace doble.
\newpage
El "alquenileno inferior" es un grupo que
tiene uno o más enlaces dobles en cualquier posición de alquileno
C_{3}-C_{6}, preferiblemente propenileno,
butenileno, pentenileno, hexenileno, o
1,3-butadienileno, más preferiblemente alquenileno
C_{2}-C_{4}.
El alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3
a 8 átomos de carbono en R^{7} es preferiblemente un grupo
propenilo, butenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
1,3-butadienilo, isoprenilo, o
3,3-dimetilpropen-2-ilo.
El "halógeno" representa F, Cl, Br, o I.
Preferiblemente, es F o Cl. "Halogeno-alquilo
inferior" significa alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con uno o más halógeno, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más F, más
preferiblemente un grupo trifluorometilo.
El "cicloalquilo" es un grupo anular
hidrocarbonado saturado C_{3}-C_{10} y puede
tener puentes. Es preferiblemente un grupo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, o
adamantilo, particularmente preferiblemente un grupo ciclopentilo,
ciclohexilo, o cicloheptilo.
El cicloalquilo que puede contener un átomo de
oxígeno incluye un grupo donde uno de cualquiera de los átomos de
carbono de cicloalquilo se remplaza por un átomo de oxígeno además
del cicloalquilo anterior. El cicloalquilo que puede contener un
átomo de oxígeno es preferiblemente un grupo oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo.
El "grupo heterocíclico monocíclico o
bicíclico" incluye tanto un "grupo heterocíclico
monocíclico" y un "grupo heterocíclico bicíclico" que es un
grupo bicíclico formado por la fusión de los dos "grupos
heterocíclicos monocíclicos" entre sí o del "grupo
heterocíclico monocíclico " con fenilo o cicloalquilo.
El "grupo heterocíclico monocíclico" es un
grupo cíclico de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 7 miembros
monocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O,
S, y N e incluye "heteroarilo monocíclico" que es aromático,
"grupo heterocíclico monocíclico saturado" que es alifático y
contiene un enlace no insaturado, y "grupo heterocíclico
monocíclico insaturado" que es alifático y contiene parcialmente
un enlace insaturado. El "heteroarilo monocíclico" es
preferiblemente un grupo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, y oxadiazolilo. El "grupo heterocíclico
monocíclico saturado" o el "grupo heterocíclico monocíclico
insaturado" es preferiblemente un grupo pirrolidinilo,
piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
1,3-dioxolanilo, morfolinilo, o tiazolidinilo.
El "grupo heterocíclico bicíclico" es
preferiblemente un grupo indolilo, isoindolilo, indolinilo grupo,
indazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, tetrahidro-quinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, quinazolilo, cinolinilo, ftaladinilo,
quinoxalinilo, octahidro-indolinilo, o
cromanilo.
El "heterociclo saturado que contiene
nitrógeno" representa un heterociclo monocíclico saturado o
parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros (heterociclo saturado que
contiene nitrógeno monocíclico) que contiene un átomo de N y puede
contener adicionalmente un heteroátomo que comprende N, S, y O o un
anillo donde el heterociclo saturado que contiene nitrógeno
monocíclico y un anillo de benceno están fusionados. Se prefieren
los anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano,
diazepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropiridina,
indolina, isoindolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina,
y dihidrobenzooxazina. Más preferiblemente, son los anillos de
pirrolidina, piperidina, homopiperidina, azepano, azocano, y
morfolina.
En el "heterociclo saturado que contiene
nitrógeno" anterior, un átomo anular, S puede oxidarse para
formar un óxido o dióxido o N puede oxidarse para formar un óxido.
Por otra parte, cualquier átomo de carbono puede estar sustituido
con un grupo oxo.
Entre los compuestos de la invención
representados por la fórmula general anterior (I), una realización
preferible es un compuesto representado por la siguiente fórmula
general (I^{A}) o una de sus sales:
Quim.
5
donde los símbolos tienen los
siguientes
significados:
- \quad
- R^{1}: H o halógeno,
- \quad
- R^{3}: iguales o diferentes entre sí, H o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- R^{5}: -CN o halógeno o -alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- R^{6}: H o halógeno,
- \quad
- X: -O-, -N(R^{8})-, o -S-,
- \quad
- R^{8}: H o alquilo C_{1}-C_{6}
- \quad
- R^{7}: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno), -y-fenilo, o -y-heteroarilo monocíclico,
- \quad
- donde el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, y halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí; el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, y el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
- \quad
- Y: enlace, alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{3}-C_{6}, o -(alquileno C_{2}-C_{6})-O-,
\vskip1.000000\baselineskip
donde, cuando X es un grupo
representado por -N(R^{8})-, R^{8} y R^{7} se combinan
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un
heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo
saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o
dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CON(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con
alquil C_{1}-C_{6}), y
-O-alquilen(C_{2}-C_{6})cicloalquilo,
que pueden ser iguales o diferentes entre
sí.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestran realizaciones
preferibles del compuesto de la invención representado por las
fórmulas generales (I) y (I^{A}):
- [1]
- El compuesto donde R^{1} es H o F;
- [2]
- Más preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{5} es -CN o -NO_{2}, adicionalmente preferiblemente -CN;
- [3]
- Más preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el apartado [2] anterior, donde R^{6} es H o halógeno, adicionalmente preferiblemente H;
- [4]
- Más preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el apartado [3] anterior, donde X es -O- o -N(R^{8})-;
- [5]
- Más preferiblemente, el compuesto de los siguientes apartados [5a] a [5c];
- [5a]
- el compuesto de acuerdo con el apartado [4] anterior, donde X es -O- y R^{7} es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, adicionalmente preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el apartado [4] anterior, donde X es -O- y R^{7} es un grupo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, o neopentilo;
- [5b]
- el compuesto de acuerdo con el apartado [4] anterior, donde es -O- o -NH- y R^{7} es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede contener un átomo de oxígeno, adicionalmente preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el apartado [4] anterior, donde X es -O- o -NH- y R^{7} es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo;
- [5c]
- el compuesto de acuerdo con el apartado [4] anterior, donde X es -N(R^{8})- y R^{8} y R^{7} se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente preferiblemente el compuesto donde el heterociclo saturado que contiene nitrógeno es un anillo de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, azepano, azocano, o morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferibles son
al menos un compuesto seleccionado del grupo siguiente: ácido
2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)isonicotínico,
ácido
2-(3-ciano-4-piperidin-1-ilfenil)isonicotínico,
ácido
2-{3-ciano-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)oxi]fenil}-isonicotínico,
ácido
2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)-isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]-isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(isobutilamino)fenil]isonicotínico,
ácido
2-{3-ciano-4-[hexil(metil)amino]fenil}isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(ciclohexilamino)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(cicloheptilamino)fenil]isonicotínico,
ácido y
2-(3-ciano-5-fluoro-4-isobutoxifenil)isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de las clases de sustituyentes, los
compuestos de la invención tienen tautómeros e isómeros ópticos, y
la invención incluye las mezclas y las formas aisladas de estos
isómeros.
Además, también se describe en la invención un
"profármaco farmacéuticamente aceptable" del compuesto
representado por la fórmula general (I). El "profármaco
farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que libera el
compuesto (I) de la invención mediante la generación de cierto
grupo tal como CO_{2}H, NH_{2}, y OH a través de solvólisis o
en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el
profármaco incluyen los descritos en Prog. Med., 5,
2157-2161 (1985) y "Iyakuhin no Kaihatsu"
(Hirokawa Publishing Co., 1990), Vol. 7, Bunshi Sekkei
163-198. Incidentemente, entre los compuestos
representados por la fórmula general (I), el compuesto donde
R^{2} es -CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6} es un compuesto que funciona por sí
mismo como profármaco.
Las sales del compuesto (I) de la invención son
sales farmacéuticamente aceptables, y sus ejemplos específicos
incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, y ácido
glutámico. Por añadidura, dependiendo de la clase de sustituyente,
se pueden formar en algunos casos sales con bases y sus ejemplos
incluyen sales con bases inorgánicas incluyendo metales tales como
sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio y bases orgánicas tales
como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, y
sales de amonio.
Además, los compuestos (I) de la invención y sus
sales incluyen diferentes hidratos, solvatos, y sustancias
polimórficas de las mismas.
El compuesto de la invención se puede producir
aplicando diferentes métodos sintéticos conocidos haciendo uso de
las características basadas en su esqueleto básico o la clase de
sustituyente. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo
funcional, a veces es eficaz desde el punto de vista de la
producción técnica proteger el grupo funcional con un grupo
protector apropiado o remplazar el grupo por un grupo, que se puede
convertir fácilmente en el grupo funcional, en la sustancia de
partida o la etapa intermedia. Tales grupos funcionales son, por
ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, y
similares y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los
grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis (3^{a} Ed.)" escrito por T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, que se pueden utilizar adecuadamente en respuesta a las
condiciones de reacción. En tal método, después de introducir el
grupo protector y llevar después a cabo una reacción, se puede
obtener el compuesto deseado mediante la eliminación apropiada del
grupo protector o convertir el grupo en el grupo deseado.
Por otra parte, como en el grupo protector
anterior, el profármaco de los compuestos de la invención o su sal
se pueden producir introduciendo un grupo específico o llevando a
cabo una reacción utilizando el compuesto (I) obtenido en la etapa
de la sustancia de partida o intermedia. La reacción se puede llevar
a cabo aplicando un método tal como esterificación, amidación, o
similares usuales conocido por los expertos en la técnica.
Quim.
6
donde Q representa
-B(OH)_{2} o -B(OR^{12})OR^{13} y
Hal representa halógeno, donde R^{12} y R^{13} son iguales o
diferentes entre sí y cada uno representa alquilo inferior o
R^{12} y R^{13} se combinan para representar alquileno
inferior; se aplicará lo mismo más
adelante.
El presente método de producción es un método
para producir el compuesto (I) de la invención acoplando el
compuesto (1) y el compuesto (2).
El halógeno representado por Hal es
preferiblemente cloro, bromo, yodo, o similares. Para la reacción,
el compuesto (1) y el compuesto (2) se utilizan en una cantidad
equimolar o en una cantidad en exceso para cualquiera de los
compuestos y la mezcla se agita en un disolvente inerte en las
condiciones de reacción, en presencia de una base y un catalizador
de paladio, de la temperatura ambiente al reflujo, generalmente
durante 0,1 horas a 5 días. El disolvente no está particularmente
limitado pero sus ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, y
1,2-dietoxietano; hidrocarburos halogenados tales
como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo;
alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, y
butanol; N,N-dimetilformamida (DMF),
N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO),
agua, sus mezclas disolventes, y similares. En cuanto al a base, se
prefieren bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
etóxido de sodio, y metóxido de sodio. Por otra parte, se pueden
utilizar bases tales como fluoruro de potasio y fluoruro de cesio
pero, en este caso, es preferible llevar a cabo la reacción en un
disolvente aprótico. En cuanto al catalizador de paladio, se
prefieren tetrakis(trifenilfosfina)paladio,
diclorobis(trifenilfosfina)paladio,
1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-cloruro
de paladio, y similares.
Quim.
7
donde L^{1} representa un grupo
eliminable u OH; se aplicará lo mismo más
adelante.
El presente método de producción es un método
para producir el compuesto (I) de la invención sometiendo un
compuesto representado por la fórmula general (3) a una reacción de
alquilación.
El grupo eliminable representado por L^{1}
incluye halógeno, metanosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi,
trifluorometano-sulfoniloxi, o similares.
En el caso en el que L^{1} es un grupo
eliminable, el método de producción se lleva a cabo haciendo
reaccionar los compuestos (3) con el agente alquilante (4) en un
disolvente inerte para la reacción de la temperatura ambiente al
reflujo usualmente de 0,1 horas a 5 días utilizándolos en una
cantidad equimolar o el agente alquilante en exceso. El disolvente
no está particularmente limitado pero sus ejemplos incluyen
hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF,
NMP, DMSO, sus mezclas disolventes, y similares, como se ha
mencionado antes. La reacción se lleva a cabo a veces
preferiblemente en presencia de una base o un catalizador de
transferencia de fase. En este caso, la base incluye bases
orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(DBU) y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato
de potasio, carbonato de cesio, e hidruro de sodio. Por otra parte,
el catalizador de transferencia de fase incluye cloruro de
tetra-n-butilamonio, bromuro de
tetra-n-butilamonio,
18-corona-6, y similares.
Por otra parte, en el caso en el que L^{1} es
OH y X es O, la alquilación se lleva a cabo utilizando los
compuestos (3) con el agente alquilante (4) en una cantidad
equimolar o el agente alquilante en exceso y tratándolos con un
derivado de ácido azodicarboxílico tal como azodicarboxilato de
etilo o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y un compuesto de
fósforo tal como trifenilfosfina o tributilfosfina. Las condiciones
reacción específicas y los reactivos de reacción se describen en
detalle en "Organic Reactions 42, 335-656
(1992)" y "Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 53,
631-641 (1997)" y la reacción se puede llevar a
cabo de acuerdo con el método o con referencia al método.
Quim.
8
El presente método de producción es un método
para producir el compuesto (Ia) de la invención sometiendo el
compuesto (1) y el compuesto (5) a una reacción de acoplamiento y
posteriormente a ciclación del anillo de tetrazol del producto.
En la reacción de acoplamiento, se pueden
aplicar las mismas condiciones que en el Primer Método de Producción
anterior. La ciclación del anillo de tetrazol se lleva a cabo
tratando el compuesto (6) con azida sódica en un disolvente inerte
para la reacción, tal como un hidrocarburo aromático, un éter, un
hidrocarburo halogenado, DMF, o agua o en una de sus mezclas en
presencia o ausencia de un ácido de 0ºC a 250ºC. En cuanto al ácido,
se prefieren un ácido protónico tal como cloruro de hidrógeno y una
de sus sales con un ácido orgánico tal como trietilamina, y un
ácido de Lewis tal como cloruro de cinc.
Quim.
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{2} representa un grupo eliminable; se
aplicará lo mismo más adelante.
El presente método de producción es un método
para producir el compuesto (I) de la invención sometiendo el
compuesto (7) y el compuesto (8) a una reacción de ipso
sustitución.
El grupo eliminable representado por L^{2}
incluye halógeno, metanosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi,
trifluorometano-sulfoniloxi, y similares. En la
reacción, se pueden aplicar las mismas condiciones que en el Segundo
Método de Producción anterior.
Incidentemente, en las reacciones descritas en
el Primer Método de Producción, el Segundo Método de Producción, y
el Cuarto Método de Producción, en el caso de los compuestos que
tienen un grupo -CO_{2}H o tetrazolilo como R^{1}, el grupo se
protege preferiblemente con un grupo protector. En cuanto al grupo
protector y las condiciones para la protección y la desprotección,
se puede hacer referencia a los métodos descritos en "Protective
Groups in Organic Synthesis (3^{a} Ed., 1999)" en el caso del
grupo -CO_{2}H y los métodos descritos en "J. Med. Chem. 34,
2525-2547, (1991)" y "Chem. Pharm. Bull. 46,
973-981 (1998)" en el caso del grupo
tetrazolilo.
Los compuestos de la invención que tienen
diferentes grupos funcionales se pueden producir mediante métodos
obvios para los expertos en la técnica o métodos de producción
conocidos, o aplicando sus métodos modificados. Por ejemplo, los
compuestos deseados de la invención se pueden producir sometiendo
adicionalmente los compuestos de la invención obtenidos en los
métodos de producción anteriores a reacciones de transformación de
los sustituyentes. Las reacciones representativas se muestran a
continuación.
- \quad
- Entre los compuestos (I) de la invención, un compuesto que tiene un grupo amida o un compuesto que tiene un grupo éster se pueden producir utilizando un compuesto que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino como sustancia de partida y hacerlo reaccionar con un ácido carboxílico o uno de sus derivados reactivos.
- \quad
- La reacción se puede llevar a cabo remitiéndose a los métodos descritos, por ejemplo, en "JIKKEN KAGAKU KOZA (Courses in Experimental Chemistry) (4^{a} Ed.)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen) y similares.
- \quad
- Entre los compuestos (I) de la invención, un compuesto que tiene un S-oxido se puede producir mediante una reacción de oxidación del átomo de azufre. La reacción se puede llevar a cabo mediante los métodos descritos, por ejemplo, en "JIKKEN KAGAKU KOZA (Courses in Experimental Chemistry) (4^{a} Ed.)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 23 (1991) (Maruzen) y similares.
- \quad
- Entre los compuestos (I) de la invención, un compuesto que tiene un grupo alcoxi inferior o un grupo alquil(inferior)amino se puede producir sometiendo un compuesto que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino a una reacción de alquilación. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que en el Segundo Método de Producción.
Quim.
10
Las sustancias de partida (1a) y (1b) se puede
producir mediante la ruta de reacción anterior.
En la ruta de reacción anterior, a la reacción
de alquilación, se le pueden aplicar las mismas condiciones que en
Segundo Método de Producción.
Por otra parte, en la reacción de ipso
sustitución, la reacción se puede llevar a cabo utilizando el
compuesto (10) y el compuesto (8) en las mismas condiciones que en
la alquilación en el caso en el que L^{1} es un grupo eliminable
descrito en el Segundo Método de Producción anterior.
La boración se puede llevar a cabo de acuerdo
con los métodos descritos en "Chem Rev. 95,
2547-2483 (1995)", "J. Org. Chem. 67,
5394-5397 (2002)", "J. Org. Chem. 65,
164-168 (2000)", o "J. Org. Chem. 60,
7508-7510 (1995)".
La hidrólisis se puede llevar a cabo de acuerdo
con los métodos descritos en "Chem Rev. 95,
2547-2483 (1995)" o "J. Org. Chem. 67,
5394-5397 (2002)".
Quim.
11
donde L^{3} representa F o Cl, y
Hal^{1} representa Br o I; se aplicará lo mismo más
adelante.
La sustancia de partida (7a) se puede producir
mediante la ruta de reacción anterior.
En la ruta de reacción anterior, a la boración y
la hidrólisis, se pueden aplicar las mismas condiciones que en el
caso de los compuestos (1a) y (1b) de las fórmulas anteriores. Por
otra parte, a la reacción de acoplamiento, se pueden aplicar las
mismas condiciones que en el Primer Método de Producción.
Entre las sustancias de partida (7), los
compuestos donde L^{2} es un grupo metanosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, o trifluorometanosulfoniloxi
se pueden producir a partir del compuesto que tiene un grupo
hidroxilo utilizando una manera usual para la formación del éster
de sulfonilo.
El compuesto (I) producido de este modo se aísla
y purifica en su forma libre o una de sus sales, produciéndose la
sal llevando a cabo un tratamiento de formación de sal usual. El
aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando técnicas
químicas utilizadas usualmente tales como extracción, concentración,
evaporación, cristalización, filtración, recristalización y
diferentes tipos de cromatografía.
Se pueden aislar diferentes isómeros del modo
usual haciendo uso de la diferencia en las propiedades
fisicoquímicas entre los isómeros correspondientes. Por ejemplo,
los isómeros ópticos se pueden separar entre sí mediante un método
de resolución óptica general tal como cristalización fraccionada
después de la conversión de un compuesto racémico en una sal
diastereomérica con un ácido orgánico ópticamente activo (ácido
tartárico o similares) o cromatografía utilizando una sustancia de
empaquetamiento quiral. También, se puede producir un isómero
óptico partiendo de un compuesto de partida ópticamente activo
apropiado. Con respecto a esto, se puede separar una mezcla de
diastereómeros mediante cristalización fraccionada o
cromatografía.
Las ventajas del compuesto de la invención se
confirman mediante los siguientes ensayos farmacológicos.
- \quad
- Un compuesto de ensayo se disolvió en DMSO (fabricado por Nakarai) de manera que tuviera una concentración 10 mM y luego se utilizó después de ajustar la concentración a la deseada para su uso.
- \quad
- La evaluación de la actividad inhibidora de la xantina oxidasa del compuesto de la invención se llevó a cabo utilizando un método descrito en un documento (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992) modificado parcialmente. Es decir, la xantina oxidasa (derivada de suero de leche, fabricada por Sigma) se ajustó a 0,03 unidades/ml utilizando un tampón fosfato 50 mM y se añadió a una placa de 96 pocillos en una cantidad de 50 \mul/pocillo. Cada compuesto de ensayo diluido de manera que tuviera una concentración final se añadió a esto en una cantidad de 2 \mul/pocillo, seguido de tratamiento a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esto se le añadió Pterina (fabricada por Sigma) de manera que tuviera una concentración final 5 \muM, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. La medición se realizó utilizando un lector de microplaca Saphire (fabricado por Tecan) en condiciones de excitación a 345 nm y emisión a 390 nm (la pterina fue oxidada por la xantina oxidasa a isoxantopterina, que emitió una luz en esas condiciones).
- \quad
- Se calculó la concentración de compuesto de ensayo a la que se observó una inhibición de 50% (valor de CI_{50}), siendo las emisiones de isoxantopterina en las condiciones de presencia o ausencia de xantina oxidasa de 0% de inhibición y 100% de inhibición, respectivamente.
- \quad
- Los compuestos de la invención tienen buena actividad inhibidora de la xantina oxidasa. Los valores de CI_{50} de los compuestos representativos de los Ejemplos se muestran en la siguiente Tabla 1.
Del ensayo anterior, se confirmó que los
compuestos de la invención tienen una potente actividad inhibidora
de la xantina oxidasa.
Un compuesto de ensayo se administró oralmente
compulsivamente a ratones ICR utilizando una sonda oral. Al cabo de
2 horas, 6 horas, y, dependiendo del compuesto, 24 horas adicionales
desde la administración, la sangre se recogió de la aorta abdominal
y después se separó el suero de una manera usual. El ácido úrico en
suero se midió en un absorciómetro (SPECTRA MAX 190, fabricado por
Molecular Device) mediante el método de la uricasa utilizando un
kit de medición de ácido úrico (Uric Acid
C-TestWako: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y
se determinó la razón de reducción del ácido úrico de acuerdo con la
siguiente ecuación.
Razón reductora
de ácido úrico (%) = (Nivel de ácido úrico del animal de control -
Nivel de ácido úrico del animal al que se ha administrado el
compuesto de ensayo) x 100/Nivel de ácido úrico del animal de
control
En el ensayo, se confirmó una excelente acción
reductora del ácido úrico en suero de los compuestos de la
invención. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 35, y 44
mostraron una razón reductora del ácido úrico de 80% o más al cabo
de 2 horas de su administración oral en una cantidad de 1 mg/kg. Por
otra parte, los compuestos de la invención mostraron una acción de
muy larga duración y, por ejemplo, se conservó en los compuestos
50% o más de la acción reductora de ácido úrico después de 24 horas
de la administración de los Ejemplos 4, 6, 7, 44, 50, 51, 54, 56,
57, 58, 60, 62, y 84.
A partir de los resultados anteriores, se reveló
que los compuestos de la invención tenían una acción reductora del
ácido úrico en suero fuerte y de larga duración.
Se administró 1 ml de ácido acético al 3% en el
recto de una rata Wistar con 2 días de ayuno. Se preparó
separadamente un grupo en el que se había administrado 1 ml de
solución salina fisiológica en lugar de ácido acético como grupo
normal. Después de eso, al grupo al que se había administrado ácido
acético al 3%, se le administró oralmente un compuesto de ensayo o
metilcelulosa al 0,5% (grupo de control) una vez al día y se llevó a
cabo la disección en cada grupo administrado el cuarto día. Una
parte del intestino grueso de 2 a 7 cm del lado del ano se cortó y
se le hizo una incisión. Después de eliminar las heces por medio de
pinzas, la porción se lavó y se evaluó una puntuación de las
condiciones mórbidas y se midió el peso del tejido.
Se calcularon la puntuación de las condiciones
mórbidas y la razón de supresión del aumento de peso del tejido
mediante los siguientes métodos. Puntuación de condiciones mórbidas:
cada uno de heces, condiciones generales, adherencia, perforación,
muerte celular, úlcera, edema, y megacolon se evaluó y se clasifico
por puntos dividiéndolas en cuatro fases.
Razón de
supresión del aumento de peso del tejido (%) = 100-{(peso del tejido
del grupo al que se había administrado el compuesto de ensayo -
Peso de tejido del grupo normal)/(Peso de tejido del grupo de
control - Peso del tejido del grupo normal) \times
100}
Como resultado, en comparación con el grupo
normal donde se había administrado solución salina fisiológica en
el recto, se observaron el deterioro de la puntuación de las
condiciones mórbidas y una notable erosión y el aumento de peso del
tejido intestinal resultante en el grupo al que se había
administrado ácido acético al 3%. Por otra parte, cuando se comparó
el grupo al que se había administrado compuesto de ensayo con el
grupo de control, se observaron una mejora significativa de la
puntuación de las condiciones mórbidas y la supresión del aumento
de peso del tejido intestinal en el grupo al que se había
administrado compuesto de ensayo en comparación con el grupo de
control.
Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4 y
45 suprimieron 70% o más del aumento de peso del tejido intestinal
cuando se administraron en una cantidad de 10 mg/kg.
De los resultados anteriores, se mostró la
eficacia del compuesto de la invención sobre la colitis
ulcerativa.
La eficacia del compuesto de la invención sobre
un modelo de enteritis se puede evaluar también mediante un modelo
en el que se utiliza ácido trinitrobenzenosulfónico (TNBS) como
agente inductor en lugar de ácido acético (Cell. Mol. Biol, 38,
189-199, 1992). De este modo, haciendo referencia al
método descrito en el informe, se evaluó la acción supresora de la
enteritis del compuesto de la invención.
A saber, se administró TNBS o solución salina
fisiológica como grupo normal en el recto de ratas Wistar macho de
200 a 250 g. Después de eso, se administró oralmente un compuesto de
ensayo o metilcelulosa al 0,5% (grupo de control) una vez al día y
se realizó la disección a cada grupo administrado el 21º día. Se
cortó una parte del intestino grueso de 2 a 7 cm desde el lado del
ano y se le hizo una incisión. Después de eliminar las heces por
medio de pinzas, la porción se lavó y se evaluó la puntuación de
condiciones mórbidas y se midió el peso del tejido. Se calcularon
la puntuación de las condiciones mórbidas y la razón de supresión
del aumento de peso del tejido como en el método de evaluación de
la acción supresora de la enteritis inducida por ácido acético
anterior.
Como resultado, en comparación con el grupo
normal al que se había administrado solución salina fisiológica en
el recto, se observó el deterioro de la puntuación de las
condiciones mórbidas y una notable erosión y se observó el aumento
de peso del tejido intestinal resultante en el grupo al que se había
administrado TNBS. Por otra parte, cuando se comparó el grupo al
que se había administrado el compuesto de ensayo con el grupo de
control, se observaron una mejora significativa de la puntuación de
las condiciones mórbidas y la supresión del aumento de peso del
tejido intestinal en el grupo al que se había administrado compuesto
de ensayo en comparación con el grupo de control.
Por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 4 suprimió
70% o más del aumento de peso del tejido intestinal cuando se
administró en una cantidad de 3 mg/kg.
A partir de los resultados anteriores, se
demostró la eficacia del compuesto de la invención sobre la colitis
ulcerativa.
Como antes, a partir de los resultados de ensayo
de los apartados 3 y 4, se reveló que los compuestos de la
invención tenían una fuerte acción antiinflamatoria.
El alopurinol que es un fármaco terapéutico
hiperuricémico existente es conocido por causar disfunción renal
como acción no deseable. Como se ha mencionado previamente, puesto
que el alopurinol tiene una estructura de tipo ácido nucleico, como
una de sus causas, se presume que inhibe la ruta sintética de la
pirimidina. En estudios recientes sobre los inhibidores de la
xantina oxidasa, se han deseado compuestos que no influyan en la
ruta sintética de la pirimidina. Por ejemplo, se ha informado de que
el compuesto comparativo 3 tiene reducida la acción aumentadora de
NUS (Nitrógeno Ureico en Sangre), que es un índice de la disfunción
renal, en comparación con el alopurinol (Research Communications in
Molecular Pathology and Pharmacology, 104(3),
293-305, (1999)). De este modo, de acuerdo con el
método descrito en el documento, se confirmó la influencia de los
compuestos de la invención sobre el nivel de NUS.
Como resultado, se ha encontrado que la
influencia de los compuestos de la invención sobre el nivel de NUS
fue pequeña. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4 y 45 no
mostraron acción inhibidora a una administración oral de 30
mg/kg.
De los resultados anteriores, puesto que los
compuestos de la invención no inhiben la ruta sintética de la
pirimidina, se reveló la ventaja de que los compuestos no muestran
efectos adversos basándose en esto.
AKR1C3 conocida como a molécula perteneciente a
las aldo-ceto reductasas es conocida como una enzima
multifuncional (Jikken Igaku 23, 90-97, 2005). Se
espera que la aplicación de un compuesto inhiba AKR1C3 en diferentes
condiciones mórbidas incluyendo las enfermedades inflamatorias
(Mol. Pharmacol 67, 60-68, 2005) (Current
Pharmaceutical Design 10, 3505-3524, 2004) (J.
Biol. Chem 273, 1855-1888, 1998). Como resultado de
someter a ensayo la presencia de actividad inhibidora de AKR1C3
(17\betaHSD5) sobre los compuestos de la invención de acuerdo con
el método descrito por DELFIA (marca registrada) Testosterone
Reagents R050-201 (fabricados por Perkin Elmer), se
encontró que los compuestos tenían sorprendentemente actividad
inhibidora de la enzima. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4
mostró un valor de CI_{50} 1 \muM o menor.
De los resultados anteriores, se sugirió que los
compuestos de la invención son compuestos que tienen una acción
inflamatoria independientemente de la inhibición de la xantina
oxidasa. Por lo tanto, se espera que el compuesto de la invención
sea un fármaco antiinflamatorio que tenga una alta eficacia.
Se sometió a ensayo la eficacia del compuesto de
la invención sobre la retinopatía diabética mediante el método
descrito en The European Journal of Pharmacology 458 (2003)
283-289 (excepto que el animal utilizado en el
experimento fueron ratas Wistar macho, de 10 semanas de edad).
Se administró Estreptozotocina (STZ) a los
animales para someterlos a ensayo y se confirmó el aumento del
nivel de azúcar en sangre al cabo de 24 horas. Después de eso, los
animales se dividieron en un grupo al que se había administrado
metilcelulosa al 0,5% (grupo de control) y un grupo al que se había
administrado compuesto de ensayo a 30 mg/kg y la administración
oral se realizó una vez al día durante 7 días.
\newpage
Como resultado, en comparación con las ratas
normales, se observó un aumento notable de ARNm de VEGF en los
cuerpos vítreos en el grupo de control. Por otra parte, en el grupo
al que se había administrado el compuesto de la invención, se
observó la supresión del aumento de ARNm de VEGF en comparación con
el grupo de control. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4
exhibió una acción supresora significativa. Estos resultados
mostraron la eficacia del compuesto de la invención sobre la
retinopatía diabética.
De los ensayos anteriores, se confirmó lo
siguiente: (1) el compuesto de la invención tiene una acción
inhibidora de la xantina oxidasa y una excelente acción reductora
del ácido úrico y una acción antiinflamatoria basada en ello; (2)
el compuesto de la invención tiene una influencia pequeña sobre el
nivel de NUS y por tanto puede evitar efectos adversos tales como
la disfunción renal basada en la inhibición de la ruta metabólica de
la pirimidina; (3) el compuesto de la invención inhibe no solo la
xantina oxidasa sino también AKR1C3 y tiene un perfil excelente
como fármaco antiinflamatorio; y (4) el compuesto de la invención
también es eficaz en complicaciones diabéticas tales como la
retinopatía diabética. Incidentemente, el compuesto de la invención
es superior a los agentes que excretan ácido úrico en vista del
hecho de que el compuesto de la invención también es eficaz en
pacientes hiperuricémicos que tienen función renal reducida.
La composición farmacéutica que contiene el
compuesto (I) de la invención o una de sus sales como ingrediente
activo se pueden preparar utilizando un portador, un excipiente, y
otros aditivos utilizados generalmente en formulación.
La administración puede ser en cualquier forma
de administración oral por medio de comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos, polvos, o líquidos o administración parenteral
por medio de inyecciones tales como inyecciones intravenosas o
inyecciones intramusculares, supositorios, preparaciones
subcutáneas, preparaciones transnasales, o inhalaciones. La dosis
se puede determinar adecuadamente, dependiendo de los casos
individuales considerando los síntomas, la edad y el sexo de los
pacientes diana de administración, pero es, en general, de
aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por adulto por día en el caso de
la administración oral y ésta se puede administrar de una vez o se
puede dividir en unas pocas porciones para su administración en 2 a
4 veces. En el caso de la administración intravenosa, la dosis es,
en general, de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por adulto por vez
y la administración se realizó una vez al día o varias veces al
día. En el caso de la inhalación, la dosis es, en general, de
aproximadamente 0,0001 a 1 mg/kg por adulto por vez y la
administración se realizó una vez al día o varias veces al día.
En cuanto a la composición sólida para las
administración oral de acuerdo con la invención, se utilizan
comprimidos, polvos, gránulos, y similares. En tal composición
sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un
excipiente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón,
polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, o
similares. De acuerdo con los métodos habituales, la composición
puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal
como estearato de magnesio, un disgregante tal como
carboximetilalmidón sódico, y un agente solubilizante. Si fuera
necesario, los comprimidos o las píldoras se pueden revestir con
agentes de revestimiento de azúcar o agentes de revestimiento
gastrosolubles o enterosolubles.
La composición líquida para la administración
oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y
elixires, y similares farmacéuticamente aceptables y contiene
disolventes inactivos utilizados generalmente, por ejemplo, agua
purificada y etanol. La composición puede contener un agente
auxiliar tal como un solubilizante, un agente humectante, y un
agente suspensor, un edulcorante, un agente aromatizante, un agente
aromático, y un conservante además de los disolventes
inactivos.
Las inyecciones para la administración
parenteral abarcan soluciones, suspensiones, y emulsiones asépticas,
acuosas o no acuosas. Los disolventes para las soluciones acuosas
incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyectables y solución
salina fisiológica. Los disolventes no acuosos incluyen, por
ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales
como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, polysorbate 80
(nombre de la Pharmacopeia), y similares. Semejante composición
puede contener adicionalmente un agente isotónico, un conservante,
un agente humectante, un emulsionante, un dispersante, un
estabilizador, y un agente solubilizante. Estos se pueden
esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro
de retención de bacterias, combinándolos con germicidas, o mediante
irradiación. Estos se pueden preparar también en composiciones
asépticas sólidas y las composiciones se pueden utilizar, después
de su disolución en agua aséptica o disolventes asépticos para
inyectables antes de su uso.
Las preparaciones transmucomembranosas tales
como las inhalaciones y las preparaciones transnasales se utilizan
en forma de sólido, líquido, o semi-sólido, y se
pueden producir de acuerdo con métodos conocidos hasta ahora. Por
ejemplo, se pueden añadir opcionalmente a esto excipientes tales
como lactosa o almidón y adicionalmente un agente regulador del pH,
un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, y
un agente espesante. Para la administración, se puede utilizar un
dispositivo apropiado para su inhalación o insuflación. Por
ejemplo, utilizando un dispositivo conocido tal como un dispositivo
inhalante de dosis medida o un nebulizador, el compuesto se puede
administrar solo o en forma de un polvo de mezcla formulada, o en
forma de una solución o suspensión combinado con un portador
farmacéuticamente aceptable.
Un dispositivo de inhalación de polvo seco o
similares puede ser un dispositivo para un solo uso o un dispositivo
para varios usos, en el que se puede utilizar un polvo seco o una
cápsula que contiene un polvo. Alternativamente, puede estar en
forma de un pulverizador en aerosol presurizado en el que se emplea
un propelente apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como
clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
En la producción de supositorios, se fundió una
cera de bajo punto de fusión, por ejemplo, una mezcla de glicéridos
de ácidos grasos o manteca de cacao, a esto se le añadió un
ingrediente activo, y la totalidad se dispersó homogéneamente
agitando. Después de eso, la masa fundida se vertió en un molde
adecuado y se solidificó al enfriar. Las preparaciones líquidas
incluyen soluciones, suspensiones, enemas soportados, y emulsiones,
por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol.
A continuación se explicarán los métodos de
producción del compuesto (I) de la invención con más detalle con
referencia a los Ejemplos. La invención no está limitada a la
invención de los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos.
Asimismo, los métodos de producción de la sustancias de partida se
muestran como Ejemplos de Referencia.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los
Ejemplos de Referencia, los Ejemplos, y las siguientes Tablas. Ej:
Núm. de Ejemplo; EjR: Núm. de Ejemplo de Referencia; Dat: datos
fisicoquímicos {F: FAB-MS (M+H)^{+}, FN:
FAB-MS (M-H)^{-}, ES:
ESI-MS (M+H)^{+}, EI: EI-MS
(M)^{+}, APN: API-ES-MS
(M-H)^{-}, [el Compuesto en el que (Na) se
indica después del valor medido de espectroscopia de Masas anterior
representa el observado como sal de Na y el compuesto en el que
(G-2W) se indica después de eso representa el
observado como aducto de glicerina
di-deshidratado]; RMN: \delta ppm de los picos
característicos en el RMN H^{1} en DMSO-d_{6},
RMNC: \delta ppm de los picos característicos en el RMN H^{1} en
CDCl_{3}; Estr: fórmula estructural; Syn: Método de producción
(cada número indica el Núm. de Ejemplo, en el que se producía el
compuesto de un modo similar); Sal: sal (el compuesto no indicado
representa un compuesto libre); Me: metilo; Et: etilo; nPr:
n-propilo; iPr: isopropilo; nBu:
n-butilo; iBu: isobutilo; tBu:
terc-butilo; cBu: ciclobutilo; nPen:
n-pentilo; iPen: isopentilo; cPen: ciclopentilo;
nHex: n-hexilo, cHex: ciclohexilo; cHep:
cicloheptilo; cOct: ciclooctilo, Bn: bencilo; Ph: fenilo; 2Py:
2-piridilo, y 3Py: 3-piridilo.
Ejemplo de Referencia
1
El
5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo,
el bromuro de isobutilo, y el carbonato de potasio se calentaron a
80ºC en DMF en presencia de bromuro de
tetra-n-butilamonio para obtener
5-bromo-2-isobutoxibenzonitrilo.
F: 254, 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Después de agitar
2,2-dimetil-1-propanol
e hidruro de sodio a 0ºC en DMF, se añadió a esto
5-bromo-2-fluorobenzonitrilo,
seguido de reacción a temperatura ambiente para obtener
5-bromo-2-(2,2-dimetilpropoxi)benzonitrilo.
RMNC: 3,67 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,64 (1H, d)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
El
5-bromo-2-fluorobenzonitrilo
y la piperidina se calentaron a 80ºC en DMSO en presencia de
carbonato de cesio para obtener
5-bromo-2-piperidin-1-ilbenzonitrilo.
F: 265.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
El
5-bromo-2-isobutoxibenzonitrilo
y el borato de triisopropilo se disolvieron en una mezcla de THF y
tolueno y se añadió gota a gota una solución de
n-butil litio-hexano a la solución a
una temperatura por debajo de -60ºC. Después de elevar la
temperatura a -20ºC, se añadió ácido clorhídrico 1M, seguido de
agitación a temperatura ambiente para obtener ácido
(3-ciano-4-isobutoxifenil)borónico.
F: 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
El
2-[4(benciloxi)-3-cianofenil]isonicotinato
de metilo y el pentametilbenceno se agitaron a temperatura ambiente
en ácido trifluorometanosulfónico para obtener
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo. F: 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
El 3-fluoroisonicotinato de
metilo se oxidó con ácido 3-cloroperbenzoico,
seguido de calentamiento en presencia de cloruro de fosforilo. El
producto se separó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener
2-cloro-5-fluoroisonicotinato
de metilo (EI: 189) y
2-cloro-3-fluoroisonicotinato
de metilo (EI: 189)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
El
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo y la N-clorosuccinimida se agitaron a
temperatura ambiente en acetonitrilo para obtener
2-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo. ES: 289.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
El
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo y la N-bromosuccinimida se agitaron a
temperatura ambiente en acetonitrilo para obtener
2-(3-bromo-5-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo. FN: 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
Se añadió hidruro de sodio a una solución en DMF
de 2,3-difluorobenzonitrilo y
2-(metilsulfonil)etanol, seguido de agitación a temperatura
ambiente para obtener
3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo.
FN: 136.
El
3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo
y la N-bromosuccinimida se agitaron a temperatura
ambiente en acetonitrilo para obtener
5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo.
EI: 215, 217.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
El ácido
(3-ciano-4-benciloxi-5-fluorofenil)borónico
y el 2-cloroisonicotinato de metilo se disolvieron
en una mezcla disolvente de tolueno y una solución acosa 2M de
carbonato de sodio, seguido de calentamiento a reflujo durante 3
horas en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio
para obtener
2-(3-ciano-4-benciloxi-5-fluorofenil)isonicotinato
de metilo. F: 363.
El
2-(3-ciano-4-benciloxi-5-fluorofenil)isonicotinato
de metilo se agita a temperatura ambiente en
metanol-THF (1:1) en atmósfera de hidrógeno a
presión normal en presencia de paladio-carbono para
obtener
2-(3-ciano-5-fluoro-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo. FN: 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
El
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo y el anhídrido trifluorometanosulfónico se hicieron
reaccionar a 0ºC en diclorometano en presencia de
diisopropiletilamina para obtener
2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato
de metilo. F: 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
Se añadieron fluoruro de cesio y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio a una
solución en 1,2-dimetoxietano de ácido
(3-ciano-4-fluorofenil)borónico
y 2-cloroisonicotinato de metilo, seguido de
reacción calentando a reflujo para obtener
2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato
de metilo. F: 257.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia 13 a
35
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 13
a 16 se produjeron de una manera similar al método del Ejemplo de
Referencia 1, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 17 a 21
se produjeron de una manera similar al método de Ejemplo de
Referencia 2, el compuesto del Ejemplo de Referencia 22 se produjo
de una manera similar al método de Ejemplo de Referencia 3, y los
compuestos de los Ejemplos de Referencia 23 a 35 se produjeron de
una manera similar al método de Ejemplo de Referencia 4, utilizando
las sustancias de partida correspondientes. La estructura y los
datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia
13 a 35 se muestran en la siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla disolvente de 50 ml de tolueno y
30 ml de una solución acuosa 2M de carbonato de sodio se
disolvieron 1,46 g de ácido
(3-ciano-4-isobutoxifenil)borónico
y 1,86 g de 2-cloroisonicotinato de metilo, y la
solución resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora en presencia
de 0,49 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. La
solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con salmuera y después se secó y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo:cloroformo=70:15:15) para obtener 1,98 g de
2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)isonicotinato
de metilo.
Después, 1,98 g del compuesto se disolvió en una
mezcla disolvente de 30 ml de metanol y 70 ml de THF, y a esto se
añadieron 9 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio,
seguido de calentamiento a 50ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, la solución resultante se
neutralizó con ácido clorhídrico 1M y después se extrajo con
cloroformo, seguido de lavado con salmuera. Después de secar la
solución, se realizó la concentración a presión reducida y el
residuo resultante se recristalizó en una mezcla disolvente de
etanol y agua para obtener 1,66 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de DMF se disolvieron 82 mg de
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo y 66 mg de yoduro de isopropilo, y la solución resultante
se calentó a 80ºC durante 3 horas en presencia de 72 mg de carbonato
de potasio y 10 mg de bromuro de
tetra-n-butilamonio. La solución de
reacción se enfrió y después se diluyó con agua, seguido de
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera y después se secó y se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se lavó con una mezcla disolvente (hexano:acetato
de etilo=10:1) para obtener 91 mg de
2-(3-ciano-4-isopropoxifenil)isonicotinato
de metilo.
Después, se disolvieron 86 mg del compuesto en
una mezcla disolvente de 3 ml de metanol y 3 ml de THF, y a esto se
añadieron 0,35 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio,
seguido de calentamiento a 60ºC durante 1 hora. Después de
enfriarla a temperatura ambiente, la solución resultante se diluyó
con éter diisopropílico y agua y se separó una capa acuosa. La capa
acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1M y después se extrajo
con acetato de etilo. Después de lavarla con agua, la capa orgánica
se secó y se concentró a presión reducida para obtener 55 mg de
ácido
2-(3-ciano-4-isopropoxifenil)isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de THF se disolvieron 63 mg de
3-(metiltio)-1-propanol y 100 mg de
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo, y la solución resultante se calentó a 0ºC durante 10
minutos en presencia de 0,15 ml de tributilfosfina y 149 mg de
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Después, la solución de
reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó todo el día y
toda la noche. Después de eliminar el disolvente, se añadió agua y
se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica
resultante se lavó con salmuera y después se secó y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=95:5)
para obtener 92 mg de
2-{3-ciano-4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}isonicotinato
de metilo.
Después, se disolvieron 92 mg del compuesto en
una mezcla disolvente de 3 ml de metanol y 3 ml de THF, y a esto se
añadieron 0,32 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio,
seguido de calentamiento a 60ºC durante 1 hora. Después de
enfriarla, la solución de reacción se diluyó con éter diisopropílico
y se separó una capa acuosa. La capa acuosa se neutralizó con ácido
clorhídrico 1M y después se extrajo con acetato de etilo. Después de
lavar con salmuera, la capa orgánica se secó y se concentró a
presión reducida para obtener 81 mg de ácido
2-{3-ciano-4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}-isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 7 ml de DMSO se disolvieron 2,22 g de
2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato
de metilo, y a esto se añadieron 2,44 ml de hexametilenimina,
seguido de calentamiento a 50ºC durante 5 horas. Después de enfriar,
la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con ácido clorhídrico 1M, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera, sucesivamente. La capa
orgánica se secó y después se concentró a presión reducida y el
residuo resultante se disolvió en una mezcla disolvente de acetato
de etilo y éter diisopropílico. A esto se añadió carbón activado,
seguido de agitación durante 1 hora. Después, el carbón activado se
separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El
producto filtrado y los lavados líquidos resultantes se combinaron
y se concentraron para obtener 2,58 g de
2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)isonicotinato
de metilo.
Después, se disolvieron 2,49 g del compuesto en
una mezcla disolvente de 15 ml de metanol y 30 ml de THF, y a esto
se añadieron 11 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio,
seguido de calentamiento a 80ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, la solución de reacción se
concentró a presión reducida. Después, se añadió agua, seguido de
lavado con éter diisopropílico. La capa acuosa resultante se filtró
y después se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua
y etanol, sucesivamente. Los cristales brutos se recristalizaron en
una mezcla disolvente de DMSO y agua para obtener 2,07 g de un
compuesto libre de
2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)isonicotinato.
Se suspendieron 295 mg del compuesto libre obtenido en una manera
similar en una mezcla disolvente de 4 ml de etanol y 2 ml de THF, y
a esto se añadieron 0,46 ml de una solución 4M de cloruro
hidrógeno-acetato de etilo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, los cristales precipitados
se recogieron mediante filtración para obtener 279 mg de
monohidrocloruro de ácido
2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 0,4 ml de 1,4-dioxano se
disolvieron 237 mg de
2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)-isonicotinato
de metilo y 0,4 ml de heptametilenimina, seguido de calentamiento a
90ºC durante 1 hora. Después de enfriar la solución de reacción, se
realizó la purificación mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo:cloroform=80:10:10) para obtener 23
mg de
2-(4-azocan-1-il-3-cianofenil)isonicotinato.
Después, se disolvieron 22 mg del compuesto en
una mezcla disolvente de 2 ml de metanol y 2 ml de THF, y a esto se
añadieron 0,15 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio,
seguido de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. A la
solución de reacción se le añadieron 0,15 ml de ácido clorhídrico 1M
y 20 ml de agua, y el precipitado resultante se recogió mediante
filtración. El precipitado se lavó con agua y después se secó para
obtener 16 mg de ácido
2-(4-azocan-1-il-3-cianofenil)isonicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 3 ml de DMSO se disolvieron 247 mg de
2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato
de metilo, y a esto se añadieron 0,31 ml de aminometilciclohexano.
Después de agitarla a 40ºC durante 17 horas, la solución de reacción
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera,
sucesivamente. La capa orgánica se secó y se concentró a presión
reducida y después se realizó la recristalización en una mezcla
disolvente de éter diisopropílico y hexano para obtener 266 mg de
2-{3-ciano-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}isonicotinato
de metilo.
Después, se disolvieron 266 mg del compuesto en
una mezcla disolvente de 5 ml de metanol y 10 ml de THF, y a esto
se añadieron 1,14 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de
sodio, seguido de calentamiento a 80ºC durante 1 hora. Después de
enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua y se lavó con
éter dietílico. La capa acuosa resultante se neutralizó con ácido
clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica
se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
recristalizó en una mezcla disolvente de etanol y agua para obtener
199 mg de ácido
2-{3-ciano-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}isonicotínico.
Después, se disolvieron 199 mg del compuesto en 10 ml de etanol y a
esto se añadieron 0,59 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de
sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos,
la solución de reacción se concentró. El residuo resultante se lavó
con 2-propanol para obtener 181 mg de
2-{3-ciano-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}isonicotinato
de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando ácido
[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]borónico
y 2-cloroisonicotinato metilo, se obtuvo ácido
2-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]isonicotínico
de acuerdo con el método del Ejemplo 1. Después, se suspendieron
346 mg del ácido
2-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]isonicotínico
resultante en 30 ml de etanol, y a la suspensión se añadieron 1,11
ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio a la suspensión,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se lavó con 2-propanol y con posterioridad con éter
dietílico para obtener 208 mg de
5-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]isonicotinato
de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato
de metilo y bromuro de ciclobutilmetilo, se obtuvo ácido
2-[3-ciano-4-(ciclobutilmetoxi)fenil]isonicotínico
de acuerdo con el método del Ejemplo 2. Después, se suspendieron
150 mg del compuesto en 5 ml de metanol, y se añadieron 32 mg de
metóxido de sodio a la suspensión a 0ºC, seguido de agitación
durante 3 horas con elevación gradual de la temperatura a la
temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a
presión reducida para obtener 115 mg de
2-[3-ciano-4-(ciclobutilmetoxi)fenil]isonicotinato
de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 9 a
84
Los compuestos de los Ejemplos 9 a 84 mostrados
en las siguientes Tablas 4 to 8 se produjeron en una manera similar
a los métodos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, y 8, utilizando las
sustancias de partida correspondientes, respectivamente.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de
los compuestos de los Ejemplos 9 a 84 se muestran en las Tablas 3 a
8. Con respecto a esto, los números entre paréntesis adjuntados al
Núm. de Ejemplo (Ej) en las tablas representa los números de etapa
en los que se produjeron los compuestos. Por ejemplo, la estructura
y los datos fisicoquímicos del compuesto de Ejemplo 1(1) en
la Tabla 3 representan los del intermedio obtenido en la etapa (1)
en Ejemplo 1.
Por otra parte, las Tablas 9 y 10 muestran las
estructuras de otros compuestos de la invención. Se pueden
sintetizar fácilmente mediante los métodos de producción anteriores,
los métodos descritos en Ejemplos, y métodos obvios para los
expertos en la técnica o mediante el uso de sus métodos
modificados.
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Puesto que el compuesto de la presente invención
tiene una fuerte acción inhibidora de la xantina oxidasa, el
compuesto es útil como fármaco terapéutico o preventivo para la
hiperuricemia, la gota, la urolitiasis por ácido úrico, la
disfunción renal acompañada de hiperuricemia, las enfermedades
inflamatorias del intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de
Crohn), las enfermedades diabéticas renales, la retinopatía
diabética, el daño a los órganos en el trasplante de órganos o
reperfusión isquémica, el síndrome de lisis tumoral, la
insuficiencia cardíaca, y los trastornos cerebrovasculares,
particularmente hiperuricemia, gota, enfermedades inflamatorias del
intestino, enfermedades diabéticas renales, y retinopatía
diabética.
Claims (12)
1. Un derivado de
2-fenilpiridina representado por la siguiente
fórmula general (I) o una de sus sales:
Quim.
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos tienen los
siguientes
significados:
R^{1}: H o halógeno
R^{2}: un grupo -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} o
tetrazolilo,
R^{3} y R^{4}: iguales o diferentes entre
sí, H, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{5}: -CN, -NO_{2}, -Br, o halógeno o
-alquilo C_{1}-C_{6},
R^{6}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, o -CN,
X: -O-, -N(R^{8})-, o -S-,
donde los grupos representados por R^{5} y
-X-R^{7} están unidos en posición meta o para al
grupo piridilo,
R^{8}: H o alquilo
C_{1}-C_{6}
R^{7}: alquilo lineal o ramificado que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un
átomo de oxígeno), -y-fenilo,
-y-naftilo, o un grupo
-y-heterocíclico monocíclico o bicíclico,
donde el alquilo lineal o ramificado que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que
tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a
tres grupos seleccionados entre los grupos mostrados en el
siguiente grupo G1, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y
el cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo,
naftilo, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico puede
estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre los
grupos mostrados en el siguiente grupo G1 grupo y alquilo
C_{1}-C_{6}, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí,
G1 grupo: hidroxi, -CN,
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-S-alquilo C_{1}-C_{6},
-NR^{9}(R^{10}), -(CO)NR^{9}(R^{10}),
-CO_{2}-R^{11}, y halógeno,
Y: un enlace, alquileno
C_{2}-C_{6}, C_{3-6}
alquenileno, -(alquileno
C_{2}-C_{6})-O-, o -(alquileno
C_{2}-C_{6})-O-(alquileno
C_{2}-C_{6})-,
R^{9}, R^{10}, y R^{11}: iguales o
diferentes entre sí, H o alquilo
C_{1}-C_{6},
donde, cuando X es un grupo representado
por-N(R^{8})-, R^{8} y R^{7} se
combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un
heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el heterociclo
saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con uno o
dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo G2, que pueden
ser iguales o diferentes entre sí,
grupo G2: alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, -CN,
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-S-alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, -NR^{9}(R^{10}),
-(CO)NR^{9}(R^{10}),
-CO_{2}-R^{11}, fenilo, (cicloalquilo que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), y
-O-alquilen(C_{2}-C_{6})cicloalquilo.
\newpage
2. El derivado de acuerdo con reivindicación 1
representado por la siguiente fórmula general (I^{A}) o una de
sus sales:
Quim.
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos tienen los
siguientes
significados:
R^{1}: H o halógeno,
R^{3}: iguales o diferentes entre sí, H o
alquilo C_{1}-C_{6},
R^{5}: -CN o halógeno o -alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{6}: H o halógeno,
X: -O-, -N(R^{8})-, o -S-,
R^{8}: H o alquilo
C_{1}-C_{6}
R^{7}: alquilo lineal o ramificado que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono, -y-(cicloalquilo que puede contener un
átomo de oxígeno), -y-fenilo, o -y- heteroarilo
monocíclico,
donde el alquilo lineal o ramificado que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que
tiene de 3 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos con uno a
tres grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN,
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-s-alquilo C_{1}-C_{6}, y
halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí; el
cicloalquilo que puede contener un átomo de oxígeno, fenilo, y el
heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con uno a cuatro
grupos seleccionados del grupo que consiste en -CN, halógeno, y
alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser iguales o
diferentes entre sí,
Y: un enlace, alquileno
C_{2}-C_{6}, C_{3-6}
alquenileno, o -(alquileno
C_{2}-C_{6})-O-,
donde, cuando X es un grupo representado por
-N(R^{8})-, R^{8} y R^{7} se combinan junto con el
átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado
que contiene nitrógeno y el heterociclo saturado que contiene
nitrógeno puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados
del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6},
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -CON(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, fenilo, (cicloalquilo que puede estar sustituido con
alquilo C_{1}-C_{6}),
y-O-alquilen(C_{2}-C_{6})cicloalquilo,
que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
3. El derivado de acuerdo con reivindicación 2 o
una de sus sales, donde R^{5} es -CN.
4. El derivado de acuerdo con reivindicación 3 o
una de sus sales, donde X es -O-.
5. El derivado de acuerdo con reivindicación 3 o
una de sus sales, donde X es -N(R^{8})-.
6. El derivado de acuerdo con reivindicación 4 o
una de sus sales, donde R^{7} es un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
7. El derivado de acuerdo con reivindicación 5 o
una de sus sales, donde R^{8} y R^{7} se combinan junto con el
átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo saturado que
contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}.
8. El derivado de acuerdo con reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en ácido
2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)isonicotínico,
ácido
2-(3-ciano-4-piperidin-1-ilfenil)isonicotínico,
ácido
2-{3-ciano-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)oxi]fenil}isonicotínico,
ácido
2-(4-azepan-1-il-3-cianofenil)isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(isobutiltio)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(isobutilamino)fenil]-isonicotínico,
ácido
2-{3-ciano-4-[hexil(metil)amino]-fenil}isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(ciclohexilamino)fenil]isonicotínico,
ácido
2-[3-ciano-4-(cicloheptila-
mino)fenil]isonicotínico, ácido y ácido 2-(3-ciano-5-fluoro-4-isobutoxifenil)isonicotínico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
mino)fenil]isonicotínico, ácido y ácido 2-(3-ciano-5-fluoro-4-isobutoxifenil)isonicotínico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende el
derivado de acuerdo con reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente
aceptable.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
reivindicación 9, que es un inhibidor de la xantina oxidasa.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
reivindicación 9, que es un agente preventivo o terapéutico para la
hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del
intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía
diabética.
12. El uso del derivado de acuerdo con la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para la producción de un agente preventivo o terapéutico para la
hiperuricemia, la gota, las enfermedades inflamatorias del
intestino, las enfermedades diabéticas renales, o la retinopatía
diabética.
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