ES2352748T3 - Fenilaminopiridinas y fenilaminopiracinas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde A es CH, C-alquilo C1-C7 o N;R1 representa C(=O)R9, S(=O)2R10, P(=O)(O11)2, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C7; R3 representa uno o dos sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxilo C1-C7, alqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo C1-C7, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino C1-C7, di-alquilamino C1-C7, alquilcarbonilamino C1-C7, alquilcarbonilo C1-C7, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxicarbonilo C1-C7; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro; R4 y R5, independientemente, representan hidrógeno, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, amino o halógeno; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilcarbonilo C1-C7 o alcoxicarbonilo C1-C7; R7 representa uno o dos sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxilo C1-C7, alqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo C1-C7, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino C1-C7, di-alquilamino C1-C7, alquilcarboniloamino C1-C7, alquil-carbonilo C1-C7, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxicarbonilo C1-C7; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxilo-C1-C7-alquilo C1-C7, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno y nitro; R8 representa hidrógeno, alcoxilo C1-C7, hidroxilo, alquilo C1-C7, alquilcarboniloxilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C7, di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, di-alquilamino C1-C7, halógeno, ciano o nitro; R9 representa alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, cicloalquilo-alquilo C1-C7, heterociclil-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, aminocarbonilo-alquilo C1-C7, alquilaminocarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, di-alquilaminocarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, carboxi-alquilo C1-C7, aminoalquilo en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi-alquilo C1-C7, amino-alquilo C1-C7, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, amino-alcoxicarbonilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxicarbonilo C1-C7 y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, di-alquilamino C1-C7, alquilcarboniloxilo C1-C7, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo C1-C7, di-alquilaminocarboniloxilo C1-C7 o halógeno; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, di-alquilamino C1-C7, alquilcarboniloxilo C1-C7, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo C1-C7, di-alquil-aminocarboniloxilo C1-C7 o halógeno; R10 representa alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, cicloalquilo-alquilo C1-C7, heterociclilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, aminocarbonilo-alquilo C1-C7, alquilaminocarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, di-alquilaminocarbonilo C1-C7-alquilo C1-C7, carboxi-alquilo C1-C7, aminoalquilo en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi-alquilo C1-C7, amino-alquilo C1-C7, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, amino-alcoxicarbonilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alcoxicarbonilo C1-C7 y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R11 representa alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7-alquilo C1-C7, arilo o aril-alquilo C1-C7; y sus sales; con la condición de que, si R1 es C(=O)R9 o S(=O)2R10, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno, a) A es CH, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, metoxi, cloro o ciano, o b) A es CH, R7 es 3-cloro y R8 es fluoro, o c) A es CH o N, R7 es dos sustituyentes metoxi en posición 3 y 5 y R8 es metoxi; entonces R9 o R10 no pueden ser metilo.
Description
Fenilaminopiridinas y fenilaminopiracinas.
El invento se refiere a nuevas
3-fenilamino-5-(3-aminofenil)piridinas
y piracinas correspondientes, procedimientos para su preparación,
composiciones farmacéuticas que los contienen, compuestos
opcionalmente en combinación con uno o mas de otros compuestos
farmacéuticamente activos para uso en la terapia de enfermedades
neoplásicas y enfermedades autoinmunes.
El cáncer es una de las causas principales de
muerte en humanos. Si bien se han desarrollado una variedad de
fármacos contra enfermedades neoplásicas y se dispone de técnicas
tales como cirugía y terapia de radiación, existe todavía necesidad
de métodos alternativos y mejorados de tratamiento de enfermedades
neoplásicas.
Las enfermedades autoinmunes se asocian con
linfoproliferación anormal como un resultado de defectos en la
terminación de activación y crecimiento de linfocitos. Con
frecuencia, estas enfermedades están asociadas con inflamación como
artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina,
esclerosis múltiple, lupus sistémico aritematoso y similares. El
tratamiento de estas enfermedades se enfoca sobre fármacos
anti-inflamatorios e inmunosupresivos que en
numerosos casos muestra severos efectos secundarios. Por tanto
existe necesidad de fármacos alternativos con un nuevo modo de
acción que muestren menos efectos secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir
una serie de eventos celulares que se producen para proporcionar
una muerte celular programada. Existen varias trayectorias
apoptóticas, algunas de las cuales se han caracterizado, mientras
que otras permanecen elucidadas. Si se altera el equilibrio entre
división celular y apoptosis pueden producirse enfermedades
mortales incluyendo cáncer, trastornos autoinmunes,
neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares.
En años recientes ha resultado evidente que la
muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la
salud de un organismo multicelular como la división celular.
Mediante la división celular repetida y la diferenciación a través
del desarrollo o reparación tisular, se generan células excedentes o
aún dañinas. Con el fin de mantener la homeostasis tisular estas
células han de eliminarse o exterminarse. La delicada interacción
entre desarrollo celular y apoptosis en un organismo se refleja en
el complejo equilibrio molecular que determina si una célula
individual sufre división, detiene el ciclo celular o comete la
muerte celular programada.
La desregulación de proliferación celular, o
carencia de muerte celular apropiada, tiene implicaciones clínicas
de amplio alcance. Una serie de enfermedades asociadas con esta
disrregulación implican hiperproliferación, inflamación,
remodelación y reparación tisular. Las indicaciones familiares en
esta categoría incluyen cánceres, restenosis, hiperplasia
neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos
linfoproliferativos, patologías relacionadas con transplante
(rechazo de injerto), poliposis, pérdida de función neural en el
caso de remodelación tisular y similares. Estas células pueden
perder el control regulador normal de división celular, y pueden
también fallar en sufrir apropiada muerte celular.
Debido a que la apoptosis se inhibe o demora en
la mayoría de tipos de enfermedades proliferativas neoplásicas, la
inducción de apoptosis es una opción para el tratamiento de cáncer,
especialmente en tipos de cáncer que muestran resistencia a la
quimioterapia clásica, radiación e inmunoterapia (Apoptosis and
Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Blackwell Publishing,
1999). Asimismo en enfermedades y patologías autoinmunes y
relacionadas con transplante pueden utilizarse compuestos inductores
de apoptosis para reestablecer procesos de muerte celular normal y
por consiguiente pueden erradicar los síntomas y pueden curar las
enfermedades. Otras aplicaciones de compuestos inductores de
apoptosis pueden hallarse en restenosis, o sea acumulación de
células de músculo liso vascular en las paredes de arterias, y en
infecciones persistentes causadas por un fallo de erradicar células
infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede ser
inducida o reestablecida en células epiteliales, en células
endoteliales, en células musculares, y en otras que han perdido
contacto con la matriz extracelular. Estas células son
potencialmente capaces de
colonizar otros órganos y por consiguiente pueden desarrollar patologías como neoplasias, endometriosis y similares.
colonizar otros órganos y por consiguiente pueden desarrollar patologías como neoplasias, endometriosis y similares.
La WO 02/47690 (Cytovia, Inc., USA) se refiere a
2-aril-4-arilamino-pirimidinas
sustituidas y análogos como activadores de caspasas e inductores de
apoptosis. La WO 2004/067679 (Aponetics AG, Suiza) describe
pirimidinas 2,4,6-trisustituidas que inducen
selectivamente apoptosis en células de cáncer. La WO 2005/058876
(Axxima Pharmaceuticals AG, Alemania), publicada después de la
fecha de prioridad de la presente invención, describe
2-aminopiracinas sustituidas y su empleo en el
tratamiento de enfermedades infecciosas.
Las
3-fenilamino-5-(3-aminofenil)-piridinas
sustituidas y
3-fenilamino-5-(3-aminofenil)-piridacinas
de fórmula (I) de fórmula (I) son selectivamente inductoras de
apoptosis en células de cáncer, y pueden utilizarse para el
tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes. El invento
se refiere a compuestos de fórmula (I), para uso como medicamentos
como se ha definido antes, a nuevos compuestos de fórmula (I), a
métodos de síntesis de estos compuestos, a composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y al uso de un
compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y
autoinmunes, y a métodos de tratamiento de enfermedades neoplásicas
y autoinmunes utilizando estos compuestos de fórmula (I) o
composiciones farmacéuticas que los contienen.
El invento se refiere a compuestos de fórmula
(I)
en donde A es CH,
C-alquilo inferior o
N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(O^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
inferior;
R^{3} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo,
hidroxi-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
ariloxilo, heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente,
representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino o
halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquilcarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior;
R^{7} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo,
hidroxi-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
ariloxilo, heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarboniloamino inferior, alquilcarbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxilo-inferior-alquilo inferior,
fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo
inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido y heteroaril-alquilo inferior
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{8} representa hidrógeno, alcoxilo inferior,
hidroxilo, alquilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
inferior, di-alquilaminocarbonilo inferior, amino,
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior,
aminocarbonilo-alquilo inferior,
alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior,
di-alquilaminocarbonilo
inferior-alquilo inferior,
carboxi-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxil-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxilcarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo
está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino,
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarboniloxilo inferior, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarboniloxilo inferior,
di-alquilaminocarboniloxilo inferior o halógeno;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo está no
sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino,
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarboniloxilo inferior, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarboniloxilo inferior,
di-alquilaminocarboniloxilo inferior o halógeno;
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior,
aminocarbonilo-alquilo inferior,
alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior,
di-alquilaminocarbonilo
inferior-alquilo inferior,
carboxi-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
aril-alquilo inferior;
y sus sales;
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R^{7} es hidrógeno y R^{8} es
hidrógeno, metoxi, cloro o ciano, o
b) A es CH, R^{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro, o
c) A es CH o N, R^{7} es dos sustituyentes
metoxi en posición 3 y 5 y R^{8} es metoxi;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser
metilo.
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El invento se refiere también a compuestos de
fórmula (I)
en donde A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
inferior, amino-alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, aril-alquilcarbonilo
inferior o arilmetoxicarbonilo;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior,
alqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ciano, halógeno o
nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente uno de
otro representan hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o
halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o
aril-alcoxicarbonilo inferior;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
ariloxilo, heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, alquilcarboniloamino
inferior, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, cicloalquilo-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
ciano-alquilo inferior, carboxialquilo,
alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior;
aminocarbonilo-alquilo inferior en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior y
amino-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; amino-alquilo inferior, en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxil-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrógeno heterociclilo; fenilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior,
heteroaril-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo
inferior opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes
en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo
inferior, alcoxilo inferior alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo,
aril-alquilsulfonilo inferior,
di-alquilfosfonilo inferior, o
di-fenilfosfonilo;
o R^{7} y R^{13} junto con dos átomos de
carbono del anillo de fenilo y oxígeno representa un anillo de 5, 6
o 7-miembros conteniendo opcionalmente uno o dos
átomos adicionales de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno o azufre y
estando opcionalmente sustituido por oxo, alquilo inferior o
alcoxilo inferior;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
arilalquilo, heteroarilalquilo, un grupo
-C(=O)-R^{12}, un grupo
-C(=NOH)-R^{12} o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R_{12};
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo o
heteroarilalquilo;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
aril-alquilo inferior;
R^{12} representa alquilo inferior, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos generales utilizados antes y a
continuación tienen de preferencia dentro del contexto de la
descripción los significados siguientes, a menos que se indique de
otro modo:
El prefijo "inferior" denota un radical que
tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono,
especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4, siendo los
radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación simple
o múltiple.
Cuando se utiliza la forma plural para
compuestos, sales y similares, esta se toma para significar también
un compuesto, sal o similar simple.
Dobles enlaces en principio pueden tener
configuración E o Z. Los compuestos de este invento puede por tanto
existir como mezclas isoméricas o isómeros simples. Si no se
especifica se pretenden ambas formas isoméricas.
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede
estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), de preferencia
en la configuración (R) o (S). Los compuestos pueden así estar
presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de
preferencia como enantiómero-diastereómeros
puros.
El invento se refiere también a posibles
tautómeros de los compuestos de fórmula (I).
Alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de
preferencia 1 a 7, y es lineal o ramificado. Alquilo es de
preferencia alquilo inferior.
Alquilo inferior tiene 1 a 7 átomos de carbono y
es butilo, tal como n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, ter-butilo,
propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o
metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo o etilo. Alquilo
C_{2}-C_{7} es alquilo inferior con por lo menos
dos átomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo o butilo.
Cicloalquilo tiene de preferencia de 3 a 7
átomos de carbono y puede estar no sustituido o sustituido, por
ejemplo por alquilo inferior o alcoxilo inferior. Cicloalquilo es,
por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo o metilciclopentilo o
ciclopropilo.
Arilo significa un grupo aromático de anillo
fusionado mono- o bicíclico con 5 a 10 átomos de carbono, tal como
fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o
también un anillo fusionado bicíclico saturado parcialmente que
contiene un grupo fenilo, tal como indanilo, dihidro- o
tetrahidronaftilo. De preferencia arilo es fenilo o naftilo, en
particular fenilo.
El termino "arilo opcionalmente sustituido
" significa arilo sustituido por hasta cuatro sustituyentes
elegidos independientemente entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior; arilalquilo o
heteroarilalquilo, en donde arilo o heteroarilo están no sustituidos
o sustituidos por hasta tres sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi-alquilo
inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior,
arilo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, heteroarilo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, amino-alcoxicarbonilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior y
aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo
inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior,
cicloalquilo-alcoxilo inferior, ariloxilo,
arilo-alcoxilo inferior,
ariloxi-alcoxilo inferior, heteroariloxilo,
heteroarilo-alcoxilo inferior,
heteroariloxi-alcoxilo inferior, alqueniloxilo
opcionalmente sustituido, alquiniloxilo opcionalmente sustituido,
cicloalquiloxilo, heterocicliloxilo, alquilmercapto,
alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo
en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido fenilo, opcionalmente sustituido
fenil-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido-alquilo inferior,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en donde alquilo o alquilo
inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxilo
inferior, arilo, heteroarilo u opcionalmente amino sustituido, o en
donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; alquilcarbonilo inferior,
halo-alquilcarbonilo inferior,
fenil-carbonilo opcionalmente sustituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxilo
inferior-carbonilo, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
donde amino está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido fenilo, opcionalmente sustituido
fenilo-alquilo inferior, opcionalmente sustituido
heteroarilo y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro; y en donde dos
sustituyentes en posición orto entre sí pueden formar un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5-, 6- o 7-miembros
conteniendo uno, dos o tres átomos de oxígeno, uno o dos átomos de
nitrógeno y/o un átomo de azufre.
En particular, los sustituyentes pueden ser
elegidos independientemente entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo; amino
opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o amino-carbonilo,
o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con
el nitrógeno heterociclilo; alquil-carbonilo
inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo
en donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilo opcionalmente sustituido-alquilo
inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilo
opcionalmente sustituido-alquilo inferior, o en
donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro; y en donde dos
sustituyentes en posición orto entre sí pueden formar un anillo
heterocíclico de 5- o 6-miembros conteniendo uno o
dos átomos de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno.
En fenilo opcionalmente sustituido o arilo, los
sustituyentes son, de preferencia, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo
inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, metilendioxilo, halo,
carboxilo, ciano o nitro.
Heteroarilo representa un grupo aromático
conteniendo por lo menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y es mono- o bicíclico. Heteroarilo monocíclico
incluye grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1, 2, 3 o 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Heteroarilo
bicíclico incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado de 9 o 10
miembros. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo,
furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, y derivados
fusionados benzo de estos grupos de heteroarilo monocíclicos, tales
como indolilo, bencimidazolilo o benzofurilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, o purinilo. De preferencia,
heteroarilo es piridilo, pirimdinilo, piracinilo, piridacinilo,
tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirrolilo, en
particular piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo,
pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o triazolilo.
El término "heteroarilo opcionalmente
sustituido" significa heteroarilo sustituido por hasta tres
sustituyentes elegidos independientemente entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
ariloxi-alquilo inferior,
heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior; aminoalquilo, en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, amino-alcoxicarbonilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior y
aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo; arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde arilo o heteroarilo están
no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior,
alcoxilo inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxilo,
alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo,
cicloalquilo-alcoxilo inferior, ariloxilo,
arilo-alcoxilo inferior, heteroariloxilo,
heteroarilo-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
alquiniloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en donde amino
está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, opcionalmente sustituido fenilo, fenilo
opcionalmente sustituido-alquilo inferior,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en donde alquilo o alquilo
inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxilo
inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en
donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; alquilcarbonilo inferior,
halo-alquil-carbonilo inferior,
fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior; aminocarbonilo en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro.
En particular, los sustituyentes en el
heteroarilo pueden ser elegidos independientemente entre alquilo
inferior, halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo, alqueniloxilo,
alquiniloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
di-alquilamino inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o
aminocarbonilo, y en donde alquilo o alquilo inferior en cada caso
puede estar sustituido por alcoxilo inferior o amino opcionalmente
sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
alquil-carbonilo inferior,
halo-alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior o cicloalquilo, o en donde
los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; ciano, halógeno, y nitro.
En heteroarilo opcionalmente sustituido, los
sustituyentes son de preferencia alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo
inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, metilendioxilo, halo,
carboxilo, ciano o nitro.
Alquenilo contiene uno o mas por ejemplo dos o
tres, dobles enlaces y es de preferencia alquenilo inferior, al como
1- o 2-butenilo, 1-propenilo, alilo
o vinilo.
Alquinilo es de preferencia alquinilo inferior,
tal como propargilo o acetilenilo.
En alquenilo o alquinilo opcionalmente
sustituido, los sustituyentes son de preferencia alquilo inferior,
alcoxilo inferior, halo, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, y se conectan con un átomo de
carbono saturado o no saturado de alquenilo o alquinilo.
\newpage
Heterociclilo designa de preferencia a anillo
mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado,
que contiene 4-10 átomos comprendiendo uno, dos o
tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que
pueden ser, a menos que se indique de otro modo, carbono o
nitrógeno enlazados, en donde a átomo de nitrógeno de anillo puede
estar opcionalmente sustituido por un grupo elegido entre alquilo
inferior, amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono
de anillo puede estar sustituido por alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxilo
inferior, hidroxilo u oxo. Ejemplos de heterociclilo son
pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidiniilo,
morfolinilo, piperacinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo.
Acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo inferior, o
heteroarilcarbonilo. Acilo inferior es de preferencia alquilo
inferior carbonilo, en particular propionilo o acetilo.
Hidroxialquilo es especialmente
hidroxi-alquilo inferior, de preferencia
hidroximetilo, 2-hidroxietilo o
2-hidroxi-2-propilo.
Cianoalquilo designa de preferencia cianometilo
y cianoetilo.
Haloalquilo es de preferencia fluoroalquilo,
especialmente trifluorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo
o pentafluoroetilo.
Halógeno es fluoro, cloro, bromo, o yodo.
Alcoxilo inferior es especialmente metoxilo,
etoxilo, isopropiloxilo, o ter-butiloxilo.
Arilalquilo incluye arilo y alquilo como se ha
definido antes, y es por ejemplo bencilo, 1-fenetilo
o 2-fenetilo.
Heteroarilalquilo incluye heteroarilo y alquilo
como se ha definido antes, y es por ejemplo 2-, 3- o
4-piridilmetilo, 1- o
2-pirrolilmetilo, 1-pirazolilmetilo,
1-imidazolilmetilo,
2-(1-imidazolil)etilo o
3-(1-imidazolil)propilo.
En caso que R^{7} y R^{13} junto con los dos
átomos de carbono del anillo de fenilo y oxígeno representen un
anillo de 5, 6 o 7-miembros, R^{7} ha de estar en
posición orto respecto del sustituyente OR^{13}. Estos
sustituyentes R^{7}/R^{13} son, por ejemplo, etileno,
1-oxaetileno, 1-azaetileno,
propileno, 1- o 2-oxapropileno,
1-oxapropilideno, 1- o
2-azapropileno, 1- o
2-azapropilideno,
1,2-diazapropilideno, butileno, 1-, 2- o
3-oxabutileno, 1,3-dioxabutileno,
1-, 2- o 3-azabutileno, o grupos tales que comportan
sustituyentes oxo, alquilo inferior (en el carbono o en el
nitrógeno) o alcoxilo inferior, con lo que la numeración se inicia
en la conexión del anillo de fenilo de R^{7}. De preferencia
R^{7} y R^{13} junto con los dos átomos de carbono del anillo
de fenilo y oxígeno representan un anillo de 5 o
6-miembros. Los sustituyentes preferidos
R^{7}/R^{13} son etileno, 1-oxaetileno,
propileno, 1-oxapropileno, o grupos tales que
comportan sustituyentes oxo, alquilo inferior o alcoxilo
inferior.
En caso de que para un sustituyente R^{7}, se
defina una posición mediante numeración entonces la numeración se
referirá una organización en donde el nitrógeno que comporta R^{6}
esté en la posición 1 y R^{8} esté en posición 4 (equivalente a
"para") del anillo de fenilo. La posición de un sustituyente
R^{3} se define con referencia al enlace que conecta el anillo
fenilo con el anillo de piridina o piracina central (posición 1) y
estando el nitrógeno que comporta R^{1} y R^{2} en posición 3
(equivalente a "meta").
En amino sustituido, los sustituyentes son de
preferencia los citados como sustituyentes antes. En particular,
amino sustituido es alquilamino, dialquilamino, arilamino
opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior o
aminocarbonilamino opcionalmente sustituido.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I).
Estas sales se forman, por ejemplo, como sales
de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula (I) con un átomo de
nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo,
ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o
ácido fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo,
ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo
ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico,
ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico,
ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
ciclohexan-carboxílico, ácido adamantancarboxílico,
ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o
etan-sulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
etan-1,2-disulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido
1,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-,
3- o 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico,
ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
N-ciclohexil-sulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
A partir de compuestos de fórmula (I) con grupos
funcionales de ácido, por ejemplo sustituidos por carboxilo, pueden
formarse sales con cationes apropiados, especialmente con cationes
farmacéuticamente aceptables. Cationes apropiados son, por ejemplo,
cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio o amonio, o también
cationes derivados mediante protonación de aminas primarias,
secundarias o terciarias conteniendo, por ejemplo, grupos de alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior o
hidroxi-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, por ejemplo, 2-hidroxietilamonio,
2-(2-hidroxietoxi)etildimetilamonio,
dietilamonio, di(2-hidroxietil)amonio,
trimetilamonio, trietilamonio,
2-hidroxietildimetilamonio, o
di(2-hidroxietil)metilamonio, también
a partir de aminas secundarias y terciarias cíclicas, por ejemplo,
N-metilpirrolidinio,
N-metil-piperidinio,
N-metilmorfolinio,
N-2-hidroxietilpirrolidinio,
N-2-hidroxietilpiperidinio, o
N-2-hidroxietilmorfolinio, y
similares.
Para fines de aislamiento o purificación es
también posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por
ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico solo se
utilizan sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (en
donde sea aplicable en forma de preparados farmacéuticos), y por
consiguiente estos se prefieren.
En vista de la estrecha relación entre los
nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales,
incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como intermedios,
por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos
compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriores
y posteriores ha de entenderse como referido también a las sales
correspondientes, según sea apropiado y conveniente.
El compuesto de la fórmula (I) puede
administrarse en forma de un pro-fármaco que se
descomponga en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la
fórmula (I). Ejemplos de pro-fármacos incluyen
ésteres y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la
fórmula (I), por ejemplo ésteres o amidas de
\alpha-aminoácidos o di- o tripéptidos formados a
partir de \alpha-aminoácidos que se encuentran en
estado natural.
Los compuestos de fórmula (I) tienen valiosas
propiedades farmacológicas. El invento se refiere también a
compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes para uso como
medicamentos.
La eficacia de los compuestos del invento en
inducir apoptosis en células tumorales puede demostrarse como
sigue:
Las actividades fluorescentes relativas de
líneas celulares tumorales apropiadas transfectadas con proteína
fluorescente verde (GFP) se miden en presencia de compuestos del
invento y de fármacos de tumor corrientes, utilizando el método
descrito en WO 99/35493. Líneas celulares tumorales apropiadas son
A20.2J, un linfoma de células B BALB/c, PB-3c, una
línea de mastocitos no tumorigénicos IL-3
dependiente aislada de la médula espinal de un ratón DBA/2, Jurkat,
una línea de células de leucemia de células T aguda humana, K562,
una línea de células de leucemia mielogenosa crónica humana, HL60,
una línea de células de leucemia promielocítica aguda humana, Ramos
and Raji, líneas de células de linfoma de células B humanas, H9 y
Hut78, líneas de células de linfoma de células T humanas, HeLa y
KB, líneas de células de carcinoma de células escamosas humanas,
MCF7, SK-BR-3, PC3,
HBL-100, SW480, H460
y H1792, líneas de células de adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea de células de fibrosarcoma humanas.
y H1792, líneas de células de adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea de células de fibrosarcoma humanas.
Fármacos estandard preferidos como compuestos
para comparaciones son: a) antimetabolitos tales como
5-fluorouracil (ICN), gemcitabine HCl (Gemzar®, Eli
Lilly), b) agentes alquilantes tales como oxaliplatin (Eloxantin®,
Sanofi-Synthélabo), dacarbazin (Detimedac®, Medac),
ciclofosfamida (Endoxan®, Asta) y carboplatin (Paraplatin®,
Bristol-Meyers Squibb), c) inhibidor de ciclo
celular tal como vinorelbine (Navelbine®, Robapharm), vinblastine
(Velve®, Eli Lilly), docetaxel (Taxotere®, Aventis) d) interruptor
de ADN (inhibidor de topo-isomerasa, intercalador,
interruptor de cadena) tal como clorhidrato de doxorrubicina
(Adriblastin®, Pharmacia-Upjohn), bleomicina
(Asta-Medica), irinotecan (Campto®, Aventis),
fosfato de etopósido (Etopophos®, Bristol-Meyers
Squibb), clorhidrato de topotecan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline), e)
sus mezclas, f) compuestos que interfieren con la trayectoria de
transducción de señales, tal como modificadores de la actividad de
caspasa, agonistas y antagonistas de receptores de muerte celular,
modificadores de nucleasas, fosfatasas y kinasas tales como mesilato
de imatinib (Gleevec®, Novartis), dexametasona, acetato miristato
de forbnol, ciclosporina A, quercetin, tamoxifen (Alexis
Corporation, Suiza).
La apoptosis se determina en una pantalla
primaria utilizando un lector de placa fluorescente y luego en una
pantalla secundaria utilizando FACS (exploración de células
activadas por fluorescencia). Los compuestos que causan apoptosis
sin efectos secundarios citotóxicos sustanciales se eligen para
ulterior prueba y caracterización utilizando una combinación de los
siguientes ensayos bien establecidos:
A) Tinción nuclear con colorante Hoechst 33342
proporcionando información sobre morfología nuclear y fragmentación
de ADN que son indicadores de apoptosis. B) Ensayo de proliferación
por MTS que mide la actividad metabólica de las células. Las
células viables son metabólicamente activas mientras que las células
con cadena respiratoria comprometida muestran una actividad
reducida en esta prueba. C) Ensayo de unión AnnexinV que refleja el
contenido de fosfatidilserina de la bicapa de lípidos externa de la
membrana de plasma. Este evento se considera una señal temprana de
apoptosis. D) Manchado con PI para distribución del ciclo celular
que muestra cualquier alteración en la distribución entre las
diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de
detención del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que controla
la síntesis de ADN incorporando bromodeoxiuridina (BrdU). Pueden
determinarse directamente efectos inhibidores sobre
crecimiento/proliferación. F) Se determina utilizando inhibidores
específicos dependencia de cistein proteinasa, respectivamente
dependencia de caspasa. Esto proporciona información sobre posible
implicación de proteasas específicas en los mecanismos.
En base a estos estudios un compuesto de fórmula
(I) de conformidad con el invento muestra eficacia terapéutica
especialmente contra enfermedades neoplásicas y enfermedades
autoinmunes. En particular los compuestos del invento son activos
contra malignidades, por ejemplo neoplasmas epiteliales, neoplasmas
de células escamosas, neoplasmas de células basales, papilomas y
carcinomas de células transicionales, adenomas y adenocarcinomas,
neoplasmas anexiales y apéndices de piel, neoplasmas
mucoepidermoides, neoplasmas císticos, neoplasmas mucinosos y
serosos, neoplasmas ductales, lobulares y medulares, neoplasmas de
células acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas
gonadales especializados, paragangliomas y tumores glómicos, nevus y
melanomas, tumores y sarcomas de tejido blando, neoplasmas
fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos,
neoplasmas miomatosos, neoplasmas mixtos complejos y estromales,
neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas tipo sinovial, neoplasmas
mesoteliales, neoplasmas de células germinales, neoplasmas
trofoblásticos, mesonefromas, tumores de vasos sanguíneos, tumores
de vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos, tumores de
células gigantes, tumores de huesos misceláneos, tumores
odontogénicos, gliomas, neoplasmas neuroepiteliomatosos,
meningiomas, tumores de vaina de nervio, tumores de células
granulares y sarcomas de parte blanda alveolar, linfomas de Hodgkin
y no de Hodgkin, otros neoplasmas linforreticulares, tumores de
células de plasma, tumores de mastocitos, enfermedades
inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos
misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes
mielodisplásticos.
Los compuestos del invento son asimismo activos
contra enfermedades autoinmunes, por ejemplo contra lupus
eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis
reumatoide, síndrome antifosfolípido, CREST, esclerosis sistémica
progresiva, enfermedad de tejido conectivo mixto (síndrome de
Sharp), síndrome de Reiter, atritis juvenil, enfermedad de
aglutinina fría, crioglobulinemia mixta esencial, fiebre reumática,
espondilitis anquilosante, poliartrítis crónica, miastenia grave,
esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica, síndrome de Guillan-Barré,
dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura
trombocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis
(incluyendo enfermedad de Hashimoto y Grave), enfermedad de
Addison, síndrome poliglandular, penfigo (vulgar, foliaceo, sebaceo
y vegetante), penfigoide ampolloso y cicatricial, gestationis
penfigoide, epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad IgA lineal,
liquen escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgaris,
psoriasis guttata, pustular generalizada y pustular localizada,
vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis
autoimune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia
pulmonar (síndrome de goodpasture), nefropatía por IgA, anemia
perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedad de intestinos
inflamatoria (incluyendo colitis ulcerosa y morbus Crohn),
enfermedad de Behcet, enfermedad de Celic-Sprue,
uveitis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa,
espermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y
secundaria, enfermedades inflamatorias con posibilidad de
patogénesis autoinmune, tal como pioderma gangrenoso, liquen ruber,
sarcoidosis (incluyendo Löfgren y tipo cutáneo y subcutáneo),
granuloma anular, reacción inmunológica tipo I y tipo IV alérgica,
asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y por el
aire, vasculitis de grandes vasos (células gigantes y arteritis de
Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño medio (poliarteritis
nodosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños,
(granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, polangitis
microscópica, púrpura de Henoch-Schoenlein,
vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica
cutánea), síndromes de hipersensibilidad, necrólisis epidermal
tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema
multiforme), enfermedades debidas a efectos secundarios de
fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, organoespecíficos
y sistémicos debidos a formas de reacción inmunológicas de tipo
I-VI (clasificación de Coombs), patologías
relacionadas con transplantes, tales como injertos agudos y crónicos
frente a huésped y huésped frente a enfermedad de injerto,
implicando todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula espinal,
ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y
periférico, tejido conectivo, hueso, sangre y vasos linfáticos,
sistema genito-urinario, oreja, cartílago, sistema
linfático primario y secundario incluyendo médula espinal, ganglio
linfático, timo, tracto gastrointestinal, incluyendo
oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado,
colon y recto, incluyendo partes de los órganos antes citados hasta
el nivel de células simples y subestructuras, por ejemplo células
madre.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse
solo o en combinación con uno o mas de otros agentes terapéuticos,
tomando la terapia de combinación posible la forma de combinaciones
fijas, o alternándose la administración de un compuesto del invento
y uno o mas de otros agentes terapéuticos o administrándose
independientemente uno de otro, o la administración combinada de
combinaciones fijas y uno o mas de otros agentes terapéuticos. Un
compuesto de fórmula (I) puede, además o en adición, administrarse
especialmente para terapia tumoral en combinación con
quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica,
o una combinación de estos. Es igualmente posible la terapia
prolongada como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras
estrategias de tratamiento, como se ha descrito antes. Otros
tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del
paciente después de regresión del tumor, o aún terapia
quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes con riesgo. Se prefiere
particularmente el uso de compuestos de fórmula (I) en combinación
con radioterapia.
Agentes terapéuticos para posible combinación
son especialmente uno o mas compuestos citostáticos o citotóxicos,
por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del
grupo que comprende indarrubicina, citarrabina, interferón,
hidroxiurea, bisulfán, o un inhibidor de biosíntesis de poliamina,
un inhibidor de proteinquinasa, especialmente proteinquinasa de
serina/treonina, tal como proteinquinasa C, o de protein quinasa de
tirosina, tal como tirosinquinasa receptor del factor de
crecimiento epidermal, una citoquina, un regulador de crecimiento
negativo, tal como TGF-\beta o
IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un
citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio
SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de
Bcl-2 y moduladores de los miembros de familia
Bcl-2 tal como Bax, Bid, Bad, Bin, Nip3 y
BH3-solo proteínas.
Un compuesto de conformidad con el invento es no
solo para el tratamiento (profiláctico y de preferencia terapéutico)
de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de
sangre caliente, por ejemplo de animales útiles comercialmente, por
ejemplo, roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o cobayas. Un
compuesto de esta índole puede utilizarse también como un estandard
de referencia en los sistemas de prueba descritos antes para
permitir una comparación con otros compuestos.
Con los grupos de compuestos preferidos de
fórmula (I) citada a continuación, pueden utilizarse razonablemente
definiciones de sustituyentes de las definiciones generales citadas
anteriormente, por ejemplo, sustituir definiciones mas generales
con definiciones mas específicas o especialmente con definiciones
caracterizadas como siendo preferidas.
En particular el invento se refiere a compuestos
de fórmula (I), en donde
A es CH o N,
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
inferior, amino-alquilcarbonilo inferior o
alcoxicarbonilo inferior;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior,
alqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ciano, halógeno o
nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
inferior o alcoxicarbonilo inferior;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, alquilcarbonilamino
inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, cicloalquilo-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, ciano-alquilo inferior, carboxilalquilo,
alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior;
aminocarbonil-alquilo inferior en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior y
amino-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; amino-alquilo inferior, en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilo opcionalmente sustituido-alquilo
inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilo
opcionalmente sustituido-alquilo inferior, o en
donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; fenil-alquilo inferior
opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, opcionalmente
sustituido heterociclilo y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquilsulfonilo inferior,
halo-alquilsulfonilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo,
aril-alquilsulfonilo inferior,
di-alquilfosfonilo inferior, o
di-fenilfosfonilo; o R^{7} y R^{13} junto con
dos átomos de carbono del anillo de fenilo y oxígeno representan un
anillo de 5, 6 o 7-miembros conteniendo
opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno adicionales y/o un átomo
de nitrógeno o azufre y estando opcionalmente sustituido por oxo,
alquilo inferior o alcoxilo inferior;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo, opcionalmente sustituido arilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo o
heteroarilalquilo;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
arilo-alquilo inferior;
R^{12} representa alquilo inferior,
opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido; y sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R^{1} es
C(=O)R9 o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el invento se refiere también a
compuestos de la fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
inferior;
R^{3} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo,
hidroxi-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
alquilomercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes de alquilo inferior o en donde los dos sustituyentes
en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí,
representan hidrógeno o alquilo inferior;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquilcarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior;
R^{7} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo,
hidroxi-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo,
alquilomercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes de alquilo inferior o en donde los dos sustituyentes
en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{8} representa hidrógeno, alcoxilo inferior,
hidroxilo, alquilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
inferior, di-alquilaminocarbonilo inferior, amino,
alquil-amino inferior,
di-alquilamino inferior, halógeno, ciano o
nitro;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior,
amino-carbonilo-alquilo inferior,
alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior,
di-alquilaminocarbonilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo, opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo
opcionalmente sustituido, ariloalquilo opcionalmente sustituido en
donde alquilo está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior o
di-alquilamino inferior; heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino,
alquilamino inferior o di-alquilamino inferior;
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo, opcionalmente sustituido arilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo opcionalmente
sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
aril-alquilo inferior; y sus sales;
\newpage
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R^{7} es hidrógeno y R^{8} es
hidrógeno, metoxilo, cloro o ciano, o
b) A es CH, R^{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro, o
c) A es CH o N, R^{7} es dos sustituyentes
metoxilo en 3- y 5-posición y R^{8} es metoxilo;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Mas particularmente, el invento se refiere a
compuestos de formula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxilo, ciano,
halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
inferior o alcoxicarbonilo inferior;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior,
alqueniloxilo, alquilamino inferior,
di-alquil-amino inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno,
o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, cicloalquilo-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, carboxialquilo, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior;
aminocarbonilo-alquilo inferior en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxi-alquilo inferior y
amino-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; amino-alquilo inferior, en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; fenilo opcionalmente
sustituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente sustituido-alquilo inferior, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, alcoxilo inferior-alquilsulfonilo
inferior, di-alquilfosfonilo inferior, o
di-fenilfosfonilo;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
ariloalquilo, heteroariloalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo o heteroariloalquilo;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
arilo-alquilo inferior;
R^{12} representa alquilo inferior, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Mas particularmente, el invento se refiere
también a compuestos de la fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, hidroxilo, ciano, halógeno o
nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno o metilo;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, alquilcarbonilamino
inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo, hidroxilo, amino,
ciano, halógeno o nitro;
R^{8} representa alcoxilo inferior, hidroxilo,
alquilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior, halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior y
aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente sustituido arilalquilo en donde alquilo
está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo inferior,
alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior o
di-alquilamino inferior; heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino,
alquilamino inferior o di-alquilamino inferior;
R^{10} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
ariloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido; y sus sales;
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R^{7} es hidrógeno y R^{8} es
metoxilo, cloro o ciano, o
b) A es CH, R^{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía mas preferentemente, el invento se
refiere a compuestos de fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano,
halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, alqueniloxiloxilo,
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxilcarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno,
o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
halo-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, carboxil-alquilo, alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior;
amino-alquilo inferior, en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; fenil-alquilo inferior opcionalmente
sustituido, heteroaril-alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilsulfonilo inferior, o
di-alquilfosfonilo
inferior;
inferior;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo, heteroariloalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo o
heteroarilalquilo;
R^{11} representa alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo o
arilo-alquilo inferior;
R^{12} representa alquilo inferior,
opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido; y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía mas preferentemente, el invento se
refiere también a compuestos de fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano o
halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
halo-alcoxilo inferior, alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior,
alquil-carbonilamino inferior, alquilcarbonilo
inferior, ciano o halógeno;
R^{8} representa alcoxilo inferior, hidroxilo,
alquilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, halógeno o
ciano;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior y aminocarbonilo, o en donde
los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; cicloalquilo, opcionalmente sustituido arilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo opcionalmente
sustituido en donde alquilo está no sustituido o sustituido por
hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o amino;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo está no
sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo
inferior o amino;
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo o
heteroariloalquilo;
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún mas preferentemente, el invento se refiere a
compuestos de fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano o
halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, carboxilo,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, ciano o
halógeno;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, hidroxi-alquilo inferior,
alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo
inferior-alquilo inferior, carboxilalquilo,
alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior;
amino-alquilo inferior, en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior,
alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilsulfonilo inferior, o
di-alquilfosfonilo inferior;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, amino-alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior
y aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo, heteroariloalquilo, o a grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{12} representa alquilo inferior, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún mas preferentemente, el invento se refiere
también a compuestos de fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano o
halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior,
alquilcarbonilamino inferior, ciano o halógeno;
R^{8} representa alcoxilo inferior, hidroxilo,
alquilo inferior, alquilcarboniloxilo inferior, halógeno o
ciano;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
inferior, cicloalquilo-alquilo inferior,
heterociclil-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, aminoalquilo en donde
amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, alcoxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, y aminocarbonilo, o en donde
los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; cicloalquilo, opcionalmente sustituido arilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido
bencilo en donde el grupo de metileno está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo inferior o alcoxilo inferior;
heteroarilmetilo opcionalmente sustituido en donde el grupo metileno
está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo inferior o
alcoxilo inferior; y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (I), en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
S(=O)_{2}R^{10};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
inferior;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno o alcoxilo
inferior;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo inferior, bencilo o alilo;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituido arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7};
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere mas particularmente los compuestos
de fórmula (I), en donde
A es CH;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
S(=O)_{2}R^{10};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} representan hidrógeno;
R^{8} representa alcoxilo inferior;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7};
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
De lo mas preferido son los compuestos de los
ejemplos 2 a 7 y 9 a 66, especialmente los compuestos de los
ejemplos 2, 4, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 21, 22, y 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del invento puede prepararse con
procedimientos que, si bien no se aplican hasta ahora para los
nuevos compuestos del presente invento, son de por sí conocidos, en
particular
A) un procedimiento en donde un compuesto de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido
en la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
(IIIa)
(IIIa)R^{1}-Z
en donde R^{1} es
C(=O)R^{9}, S(=O)_{2}R^{10}, o
P(=O)(OR^{11})_{2} son como se ha definido en la fórmula
(I) y Z es hidroxilo o halógeno, opcionalmente en presencia de un
agente deshidratante;
o
\vskip1.000000\baselineskip
B) un procedimiento, en donde un compuesto de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido
en la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula
(IIIb)
(IIIb)R'-L
en donde R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido como
se ha definido en la fórmula (I), y L es halógeno o sulfonato,
opcionalmente en presencia de un catalizador,
o
\vskip1.000000\baselineskip
C) un procedimiento, en donde un compuesto de
fórmula (IV)
en donde A, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido en la fórmula (I)
y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(V)
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha definido en la fórmula (I) y M representa
B(OH)_{2} o un éster respectivo, o
Si(OR)_{3}, en presencia de un catalizador
apropiado;
y, si se desea, un compuesto obtenible de
fórmula (I) se convierte en otro compuesto de fórmula (I), un
compuesto libre de fórmula (I) se convierte en una sal, una sal
obtenible de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el
compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos
de fórmula (I) se separa en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
En el método A), la reacción puede llevarse a
cabo en presencia de una base apropiada si Z es halógeno, por
ejemplo con un carbonato o bicarbonato de metal tal como carbonato
potásico o bicarbonato potásico, o de preferencia con una amina
terciaria tal como diisopropiletilamina, o también piridina. En
caso de que Z sea hidroxilo se requieren altas temperaturas y/o
adición de agentes deshidratantes. Agentes deshidratantes útiles
son, por ejemplo, halogenuros de ácido, anhídridos de ácido,
carbodiimidas y azinas activadas. Típicamente la reacción se lleva
a cabo en dos etapas. La activación de un ácido carboxílico R'Z
(IIIa), transformación opcional del ácido activado resultante en un
intermedio mas estable, seguido de reacción con la amina de fórmula
(II).
En el caso de asociados de acoplamiento
inactivados método B) se refiere como reacción de
Buchwald-Hartwig, y pueden elegirse condiciones de
reacción correspondientes. En caso de que R^{1} represente un
residuo de fenilo o heteroarilo activado la transformación no
requiere catálisis de metal de transición.
Método C), en donde M representa un grupo
dihidroxi- o dialcoxi-boro, se conoce también con el
nombre de reacción de Suzuki, y las condiciones de reacción
correspondientes son bien conocidas en el arte. La reacción se
lleva a cabo, de preferencia, en un disolvente aprótico dipolar tal
como dimetilformamida, o en un éter polar, por ejemplo
tetrahidrofurano o dimetoxietano, en presencia de un catalizador
paladio(0) o de metal afín soluble, por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Cuando M representa
un grupo de trialcoxi-silicio la reacción se lleva
a cabo en presencia de un catalizador de paladio y una fuente de
fluoruro. Típicamente se utiliza
bis(dibencilidenacetona)paladio
Pd(dba)_{2} en presencia de fluoruro de
tetrabutilamonio.
En caso de que uno o mas de otros grupos
funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, estén o precisen
protegerse en un compuesto de fórmula (II) o (III), debido a que no
deben tomar parte en la reacción, estos son grupos protectores
tales como se aplican usualmente en la síntesis de amidas, en
particular compuestos péptidos, cefalos-porinas,
penicilinas, derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes
en precursores y deben proteger los grupos funcionales considerados
frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones,
eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y
reacciones similares. Es una característica de los grupos
protectores que estos conducen de por sí fácilmente, o sea sin
reacciones secundarias indeseadas, la separación, típicamente
mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante
actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a
condiciones fisiológicas, y que estos no están presentes en los
productos finales. El especialista conoce, o puede establecer
fácilmente, los grupos protectores que son apropiados con las
reacciones anterior y posteriormente citadas.
La protección de estos grupos funcionales por
estos grupos protectores, los grupos protectores de por sí, y sus
reacciones de separación se describen, por ejemplo, en libros de
referencia estandard para síntesis de péptidos y en especial
libros sobre grupos protectores tales como T. W. Greene and P.G.M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 3ª
adición 1999.
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a
cabo como se desea, grupos funcionales de los compuestos de partida
que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en
forma no protegida o pueden protegerse, por ejemplo, mediante uno o
mas de los grupos protectores citados antes bajo "grupos
protectores". Los grupos protectores se separan total o
parcialmente de conformidad con uno de los métodos descritos.
En la conversión de un compuesto obtenible de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), puede alquilarse o
acilarse un grupo amino para dar los compuestos correspondientemente
sustituidos. La alquilación puede llevarse a cabo con un haluro de
alquilo o un éster de alquilo activado. Para la metilación puede
utilizarse diazometano. La alquilación puede llevarse a cabo
también con un aldehído bajo condiciones reductoras. Para la
acilación se prefiere el cloruro de acilo correspondiente.
Alternativamente puede utilizarse un anhídrido de ácido, o la
acilación puede llevarse a cabo con el ácido libre bajo condiciones
utilizadas para formación de amidas de por sí conocido en la
química de los péptidos, por ejemplo con agentes activantes para el
grupo carboxi, tal como 1-hidroxibenzotriazol,
opcionalmente en presencia de catalizadores o
co-reactivos apropiados. Además la amina puede
transformarse en heteroarilo y heterociclilo bajo condiciones de
reacción típicas para ciclizaciones de esta índole.
Un grupo hidroxi puede alquilarse (eterificarse)
o acilarse (esterificarse) para dar los compuestos
correspondientemente sustituidos en un proceso relacionado con el
descrito para un grupo amino. La alquilación puede llevarse a cabo
con un haluro de alquilo o un éster de alquilo activado. Para la
metilación puede utilizarse diazometano. Para la acilación puede
utilizarse el cloruro de acilo o anhídrido de ácido correspondiente,
o la acilación puede llevarse a cabo con el ácido libre y un agente
activante apropiado.
La reducción de un grupo nitro en un arilo
nitro-substituido o grupo heteroarilo para dar el
grupo amino correspondiente se realiza, por ejemplo, con polvo de
hierro en alcohol o con otros agentes reductores.
Un grupo carboxilo en un grupo arilo o
heteroarilo carboxi-sustituido puede amidarse bajo
condiciones utilizadas para formación de amida conocido per
se en la química de los péptidos, por ejemplo con la amina
correspondiente y un agente activante para el grupo carboxilo, tal
como 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en
presencia de catalizadores o co-reactivos
apropiados.
Un sustituyente de cloro, bromo o yodo en un
grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse por fenilo o un derivado
de fenilo mediante reacción con un ácido fenilborónico apropiado en
una reacción de Suzuki como se describe con el método B).
Sales de un compuesto de fórmula (I) con un
grupo formador de sal puede prepararse en forma per se
conocida. Sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I)
pueden obtenerse de este modo mediante tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio de aniones apropiado.
Las sales pueden convertirse usualmente en tres
compuestos, o sea mediante tratamiento con agentes básicos
apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino,
hidrogencarbonatos de metal alcalino, o hidróxidos de metal
alcalino, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Debe enfatizarse que reacciones análogas a las
conversiones citadas en este capítulo pueden tener lugar también en
el nivel de intermedios apropiados.
Todas las etapas de proceso aquí descritas
pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de
preferencia bajo las citadas específicamente, en ausencia de o
usualmente en presencia de disolventes o diluentes, de preferencia
tales que sean inertes a los reactivos utilizados y aptos para
disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de
condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en
la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en la gama de
-100ºC a alrededor de 190ºC, de preferencia de alrededor de -80ºC a
alrededor de 150ºC, por ejemplo de -80 a +60ºC, de -20 a +40ºC, a
temperatura ambiente, o al punto de ebullición del disolvente
utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado,
cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por
ejemplo bajo argón o nitrógeno.
\newpage
Las sales pueden estar presentes en todos los
compuestos de partida y transientes, si estos contienen grupos
formadores de sal. Las sales pueden estar presentes también durante
la reacción de estos compuestos, siempre que la reacción no se
altere por ello.
En todas las etapas de reacción pueden separarse
las mezclas isoméricas que ocurran en sus isómeros individuales, por
ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de
isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas.
El invento se refiere también a aquellas formas
del procedimiento en donde se parte de un compuesto obtenible en
cualquier etapa como un transiente y comporta las etapas que faltan,
o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un material de
partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material
de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un
compuesto obtenible por medio del proceso de conformidad con el
invento y además procesa dicho compuesto in situ. En la
modalidad preferida se parte de aquellos materiales de partida que
conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos,
particularmente como especialmente preferidos, primariamente
preferidos, y/o sobretodo preferidos.
En la modalidad preferida se prepara un
compuesto de fórmula (I) de conformidad con, o en analogía a, los
procesos y etapas de proceso definidos en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) incluyendo sus
sales, son también obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales
pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para
cristalización, o sea estar presentes como solvatos.
Constituyen asimismo objeto de este invento
nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procesos para
su preparación. En la modalidad preferida se utilizan materiales de
partida y se seleccionan condiciones de reacción de modo que
faculten la obtención de compuestos preferidos.
Los materiales de partida de fórmula (II) a (V)
son conocidos, se encuentran en el comercio, o pueden sintetizarse
de modo análogo a, o de conformidad con, métodos que son conocidos
en el arte.
Los materiales de partida de la fórmula (II) se
preparan, por ejemplo, de conformidad con la reacción de Suzuki del
método C) utilizando un compuesto de fórmula (IV) y un ácido
arilborónico de fórmula (V), en donde R^{1} es hidrógeno.
Los materiales de partida de fórmula (IV) se
encuentran disponibles en una reacción de Buchwald entre
3,5-dihalopiridina o
3,5-dihalopiracina y una anilina que comporta los
sustituyentes R^{7} y R^{8}. La reacción se lleva a cabo en
presencia de un catalizador de paladio apropiado tal como
Pd(dba)_{2}, un ligando adicional, típicamente un
derivado de fosfina mono- o bidentado, y una base fuerte tal como
ter-butóxido sódico. La reacción se controla
fácilmente de modo que se evite la diaminación de la dihalopiridina
o dihalopiracina.
Los compuestos metalados de fórmula (V) se
encuentran en el comercio o pueden prepararse a partir del haluro de
fenilo correspondiente. En el caso de que M represente
dialcoxiboro, los compuestos de la fórmula (V) se obtienen mediante
la reacción de Suzuki del halogenuro de fenilo correspondiente con
B_{2}(OR)_{4}. En caso de que M signifique
trialcoxisilicio el compuesto se prepara mediante acoplamiento
catalizado por metal de transición de un haluro de fenilo con
sililhidruro HS(OR)_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) como ingrediente activo y que pueden utilizarse especialmente en
el tratamiento de las enfermedades citadas al inicio. Se prefieren
especialmente composiciones para administración enteral, tales como
administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral y para
administración parenteral, tal como administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente,
especialmente humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente
activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo
depende de la enfermedad que ha de tratarse y de la especie, su
edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos
individuales y el modo de administración.
El presente invento se refiere especialmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I), un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente
aceptable, o un hidrato o solvato respectivo, y por lo menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El invento se refiere también a composiciones
farmacéuticas para uso en un método para tratamiento profiláctico o
especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular
en un método de tratamiento de enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad
degenerativa, especialmente las antes citadas.
El invento se refiere también a procesos y al
uso de compuestos de fórmula (I) respectivos para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I)
como componente activo (ingrediente activo).
Se prefiere asimismo una composición
farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente
terapéutico de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune,
patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa,
de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un
mamífero comercialmente útil que requiera un tratamiento de esta
índole, que comprende un nuevo compuesto de fórmula (I) como
ingrediente activo en una cantidad que sea profilácticamente o
especialmente terapéuticamente activa frente a dichas
enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo,
formas de administración monodosis que comprenden en la modalidad
preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de
ingrediente activo y formas que no son de tipo monodosis que
comprenden en la modalidad preferida de aproximadamente 5% a
aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas monodosis son,
por ejemplo, comprimidos recubiertos y sin recubrir, ampollas,
viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son,
por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras
labiales, gotas, esprays, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas
que contienen de alrededor de 0,05 g a alrededor de 1,0 g de
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se preparan en forma per se conocida, por ejemplo por
medio de procesos mezcla convencional, granulación, recubrimiento,
disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas
que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo,
por ejemplo manitol, pueden obtenerse antes del uso. Las
composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes,
agentes humectantes y/o emulgentes, solubilizantes, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan en forma
per se conocida, por ejemplo por medio de disolventes
convencionales y procesos de liofilización. Las citadas soluciones
o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la
viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o
también solubilizantes, por ejemplo Tween 80®
(mono-oleato de
polioxietilen(20)sorbitan).
Suspensiones en aceite comprenden como el
componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos
usuales para fines de inyección. En respecto de estos puede hacerse
especial mención de ésteres de ácido graso líquidos que contienen
como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de
8 a 22 átomos de carbono, especialmente de 12 a 22. El componente
alcohólico de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6
átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por
ejemplo mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y glicerol.
Como mezclas de ésteres de ácido graso son especialmente útiles
aceites vegetales tales como aceite de semillas de algodón, aceite
de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo,
aceite de soja y aceite de cacahuete.
La manufactura de preparados inyectables se
lleva a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como es el
llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los
contenedores.
Vehículos apropiados son especialmente rellenos
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparados de celulosa, y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo
fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno de calcio, y también
ligantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo,
arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
carboximetil-celulosa sódica, y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como
los almidones antes citados, también almidón de carboximetilo,
polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal
respectiva, tal como alginato sódico. Excipientes adicionales son
especialmente acondicionadores de fluidez y lubricantes, por
ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tal como
estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o sus
derivados.
Los núcleos de los comprimidos pueden
proporcionarse con recubrimientos, opcionalmente entéricos,
apropiados, con el uso de, entre otros, soluciones de azúcar
concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos apropiados o
mezclas de disolvente, o, para la preparación de recubrimientos
entéricos, soluciones de preparados de celulosa apropiadas, tal
como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden adicionarse colorantes o
pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimido, por
ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes dosis
de ingrediente activo.
Composiciones farmacéuticas para administración
oral incluyen también cápsulas duras constituidas por gelatina, y
también cápsulas selladas blandas constituidas por gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por
ejemplo en mezcla con rellenos, tal como almidón de maíz, ligantes,
y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y
opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas el ingrediente
activo de preferencia se disuelve o suspende en excipientes
líquidos apropiados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o
polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácido graso de etilen o
propilen glicol, a los que puede adicionarse también estabilizantes
y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de
polioxietilen sorbitan.
Composiciones farmacéuticas apropiadas para
administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten
en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio.
Las bases de supositorio apropiadas son, por ejemplo, triglicéridos
naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral son especialmente
apropiadas soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma
acuosoluble, por ejemplo de una sal acuosoluble, o suspensiones de
inyección acuosas que contengan sustancias aumentadoras de
viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano, y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo,
opcionalmente junto con excipientes, puede también estar en forma
de un liofilizado y puede convertirse en solución antes de
administración parenteral mediante la adición de disolventes
apropiados.
Pueden utilizarse también como soluciones de
infusión soluciones tal como se utilizan, por ejemplo, para
administración parenteral.
Conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como
ácido sórbico o ácido benzoico.
La presente invención describe además un método
para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad
degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I)
o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, en donde los
radicales y símbolos tienen el significado como se ha definido
antes para la fórmula (I), en una cantidad efectiva contra dicha
enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera un
tratamiento de esta índole. Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como tales o especialmente en forma de composiciones
farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia
en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de
sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiera de este
tratamiento. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal
de alrededor de 70 kg la dosis diaria administrada es de
aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, de preferencia de
aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g de un compuesto del
presente invento.
Especialmente la solicitud describe un método
para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad
degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I)
como se ha descrito antes, incluyendo los compuestos en donde A es
CH, R^{1} es C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno,
R^{8} es metoxi, y R^{9} o R^{10}, respectivamente, es
metilo, o un profármaco o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable, en cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal
de sangre caliente que requiera un tratamiento de esta índole.
La cantidad de dosis preferida, composición y
preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que han de
utilizarse en cada caso se han descrito antes.
El presente invento se refiere también a un
compuesto de fórmula (I), o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable, especialmente un compuesto de fórmula (I) que se indica
como preferido, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable,
tal cual o en forma de una formulación farmacéutica con por lo menos
un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento
terapéutico y también profiláctico de una o mas de las enfermedades
antes citadas, en particular una enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad
degenerativa.
Especialmente el invento se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, que incluye los
compuestos en donde A es CH, R^{1} es C(=O)R^{9} o
S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} son todos hidrógeno, R^{8} es metoxi, y R^{9} o
R^{10}, respectivamente, es metilo, o un profármaco o una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta
índole para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune,
patología relacionada con el transplante y/o enfermedad
degenerativa.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar el
invento sin limitar el invento en su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaciones: dba =
dibenciliden-acetona; DMF = dimetilformamdia; DMSO =
sulfóxido de dimetilo; eq = equivalente(s), p.f. punto de
fusión; EM = espectro de masa; t.a. = temperatura ambiente; TR =
tiempo de retención en minutos; THF tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-(m-aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina
(107 mg, 0,37 mmol) en piridina (2 ml) se adiciona a -20ºC cloruro
de mesilo (42 mg, 0,37 mmol). La mezcla reaccional se deja calentar
hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas mas. La mezcla
se concentra en vacío antes de repartirse entre agua y acetato de
etilo. Se separa la fase orgánica, se seca y se concentra para dar
el compuesto del epígrafe en forma cruda. La recristalización da el
compuesto puro mostrando un p.f. de 240ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
d6-DEMO): \delta 10.02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, 1H),
7,25 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,76 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H),
3,07 (s, 3H); EM: (M+H)+ 370,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1a
A solución agitada de
3-bromo-5-(p-metoxifenilamino)piridina
(0,5 g, 1,8 mmol), ácido 3-aminofenil borónico (0,28
g, 1,8 mmol) y Na_{2}CO_{3} (0,56 g, 5,3 mmol) en dimetoxietano
(10 ml) y agua (3,5 ml) se desoxigena utilizando argón antes de
adicionar Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 g) y calentando la
mezcla a reflujo durante 16 horas. Se diluye la mezcla con acetato
de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice para dar
el producto; 1H RMN (400 MHz, d6-DEMO): \delta
8,16 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,91 (d, J =
8,84 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,21 (br s,
2H), 3,73 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
Una mezcla de
3,5-dibromopiridina (1,5 g, 6,3 mmol),
p-anisidina (0,94 g, 7,60 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaptilo
(0,16 g, 0,25 mmol) y ter-butoxido sódico (0,85 g,
8,86 mmol) en tolueno (15 ml) se desoxigena utilizando argón antes
de adicionar Pd_{2}(dba)3 (0,116 g, 0,13 mmol) y
calentando la mezcla a 70ºC durante 16 horas. Se diluye la mezcla
con éter dietílico, se lava con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se cromatografía sobre
gel de sílice para dar el producto; ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,16 (d, J= 2,42 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 1,82 Hz,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,81
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-(m-aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina
(Ejemplo 1b, 50 mg, 0,17 mmol)en piridina (1 ml) se adiciona
a 0ºC cloruro de benzoilo (24 mg, 0,17 mmol), y se agita la mezcla
durante 15 minutes. La mezcla se concentra en vacío antes de
repartirse entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase
orgánica, se seca y se concentra para dar el compuesto del epígrafe
en forma cruda. El material crudo se purifica mediante cromatografía
de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe;
p.f. 135-140ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
d6-DEMO): \delta 10,36 (s, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,04
(s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H),
7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 6,92 (d, J =
8,80 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H); EM: (M+H)+ 396,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-(m-aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina
(Ejemplo 1b, 70 mg, 0,24 mmol) en tolueno (4 ml) se adiciona
2-bromopiridina (32 mg, 0,20 mmol) seguido de
(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaptilo
(5 mg, 0.08 mmol) y ter-butoxido sódico (30 mg, 0,28
mmol). La mezcla reaccional se desoxigena mediante el paso de argón,
luego se adiciona Pd_{2}(dba)_{3} (4 mg, 0,04
mmol) y se agita la mezcla reaccional durante 16 h a 70ºC. Después
de enfriar la mezcla reaccional se recoge en éter dietílico y se
lava con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y
se concentra bajo vacío reducido. Se purifica el residuo sobre gel
de sílice para dar el producto, p.f. 161-165ºC. 1H
RMN (400 MHz, DEMO-d6): \delta 9,16 (br s, 1H),
8,18 (m, 4H), 7,94 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J =
8,7 Hz, 3H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,75
(t, J= 6,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H); EM: (M+H)+ 369,4.
\newpage
Los compuestos que siguen se sintetizaron
consecuentemente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Asimismo los compuestos que siguen se
sintetizaron consecuentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan líneas celulares en medio de cultivo
de tejido RPMI-1640 conteniendo suero bovino fetal
al 5% o 10%, 0,05 mM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de
glutamina y 50 \mug/ml (medio completo). (Sigma, Buchs, Suiza).
Las condiciones de crecimiento general son 37ºC y CO_{2} al
7,5%.
Se utilizan las siguientes líneas celulares de
ratón (EGFP transfectadas o no): A20.2J (ATCC:
TIB-208), MC57G (ATCC:
CRL-2295).
Se utilizan las siguientes líneas celulares
humanas (EGFP transfectadas o no):: HeLa (ATCC:
CCL-2), KB (ATCC: CCL-17), MCF7
(ATCC: HTB-22),
SK-BR-3 (ATCC:
HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC:
HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC:
HTB-72), PC-3 (ATCC:
CRL-1435), SW 480 (ATCC: CCL-228),
NCI-H460 (ATCC: HTB-177),
NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895), HT1080
(ATCC: CCL-21), Jurkat (ATCC:
TIB-152), Ramos (ATCC: CRL-1596),
Raji (ATCC: CCL-86), H9 (ATCC:
HTB-176), Hut78 (ATCC: TIB-161),
K562 (ATCC: CCL 243), HL-60 (ATCC: CCL 240),
U-87MG (ATCC: HTB-14), HepG2 (ATCC:
HB-8065), U-2 OS (ATCC:
HTB-96), Saos-2 (ATCC:
HTB-85), U937 (ATCC: CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB
126), HBL-100 (ATCC: HTB 124),
Molt-4 (ATCC: CRL 1582).
En calidad de fibroblastos humanos primarios de
células de control se utilizan queratinocitos o leucocitos de sangre
periférica humana recién preparados (PBL).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las manipulaciones se llevan a cabo bajo
condiciones estériles. Los ensayos se llevan a cabo en placas de
microtitulación claras de fondo plano de 96 o 384 pocillos que se
encuentran en el comercio (Greiner, Alemania) respectivamente, que
son apropiadas para técnicas de cultivo de tejidos. Un número
definido de células de prueba adherentes transfectadas EGFP (placas
de 96 pocillos: 10^{4}-10^{5}, placas de 384
pocillos: 1500-2*10^{4}, se plaquean 24 horas
antes de tratamiento en 75 \mul de medio completo (placas de 96
pocillos) o 60 \mul (placas de 384 pocillos) por pocillo con el
fin de asegurar la apropiada difusión celular. Para esta finalidad
se utiliza una bomba peristáltica (por ejemplo Multidrop de
ThermoLabsystems, Finlandia) u otro dispositivo apropiado. Las
células en suspensión se plaquean de conformidad con el mismo
procedimiento pero 1 hora antes del tratamiento. Entre la siembra y
tratamiento o adición de compuestos las células se incuban a 37ºC
bajo CO_{2} al 7,5%. A continuación se adicionan los compuestos
bajo investigación a concentraciones definidas
(40-80 \muM en 25 \mul de medio completo
conteniendo max 4% de DMSO (placas de 96 pocillos) o 20 \mul
(placas de 384 pocillos)) con un dispositivo apropiado (por ejemplo
sistema de manipulación de líquidos, pipeta multicanal, etc.)
resultando en una concentración final en el pocillo de prueba de
10-20 \muM *compuesto en max 1% de DMSO.
Inmediatamente después de la adición de los
compuestos a las células se determina el valor de fluorescencia cero
(t = 0 h) utilizando un lector de microplacas de fluorescencia con
el fin de poder normalizar las actividades de fluorescencia. Luego
las placas de prueba se incuban adicionalmente para un total de 48 h
a 37ºC bajo CO_{2} al 7,5% y poco después de extraen solo para la
finalidad de medición a 8 h, 24 h y 48 h, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las actividades de fluorescencia relativas de
EGFP en las células de prueba tratadas del compuesto en relación a
células de control y células tratadas con fármacos estandard se
miden utilizando un lector de fluorescencia de microplacas BMG
Fluostar equipado con un par de filtros para excitación/emisión a
485 nm/520 nm. La señal óptima frente a la relación de ruido se
detecta utilizando el modo de medición de resolución temporal con
una demora de 20 \mus y un tiempo de integración sobre 1 ms. La
ganancia se ajusta de modo que las células de control producen una
actividad de fluorescencia del 90% del máximo. La cinética se lleva
a cabo midiendo las actividades de fluorescencia relativa a t = 0 h,
8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de fluorescencia cruda se
normalizan individualmente para diferentes números de células y
varias actividades ópticas de los compuestos de
prueba/placa-pocillos dividiendo cada valor de t = 8
h, 24 h y 48 h por el valor de t = 0 h resultando en valores
E(8), E(24) y E(48). A continuación los valores
E(x) se procesan adicionalmente formando la inversa (valor Q)
de los productos E(8)*E(24)*E(48) que resulta
en números > 1 para actividades apópticas/necróticas de los
compuestos y números < 1 para actividades proliferativas de los
compuestos. Los controles (sin tratar) muestran valores similares a
1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se consideran
relevantes en términos de actividad apóptica/necrótica y se prueban
subsiguientemente en la determinación de exploración secundaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las manipulaciones se llevaron a cabo bajo
condiciones estériles. Los ensayos se llevan acabo en caso de
células adherentes en placas de cultivo de tejido de fondo plano de
24 pocillos (Greiner, Alemania) y en caso de células de suspensión
en tubos de polipropileno (P-tubos) 1,4 ml (Matrix,
UK), respectivamente.
Células de prueba adherentes:
2*10^{4}-4*10^{4} de células transfectadas EGFP
en 0,5 ml de medio completo se plaquean 24 horas antes de
tratamiento. A t = 0 se separa el medio y se adicionan 450 \mul de
nuevo medio completo. A continuación se adicionan 50 \mul de
medio completo conteniendo el compuesto de prueba en max. 5% de DMSO
resultando en concentraciones finales de 20 \mum, 10 \mum, 3
\mum, 1 \mum y 0,3 \mum de los compuestos de prueba
respectivamente. Después de 48 h de incubación se cosechan las
células y se analizan con dispositivo de exploración de células
activado por fluorescencia (FACS Calibur®, BD Biosciences) de
conformidad con procedimientos estandard.
Células de suspensión: Se pipetan 10^{5}
células de prueba en 450 \mul de medio completo en
P-tubos. Se adiciona inmediatamente 50 \mul de
medio completo conteniendo los compuestos (véase células
adherentes). Después de 48 h de incubación se analizan las células
de prueba directamente sobre un FACSCalibur®.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el control de la actividad de
fluorescencia EGFP en FL1 sobre un FACSCalibur® es posible
distinguir entre células de proliferación, células apópticas y
células necróticas dentro de la misma población de células. Las
células de proliferación muestran una alta actividad de
fluorescencia GFP, la población apóptica muestra una actividad de
fluorescencia intermedia mientras que las células necróticas
demuestran una actividad de fluorescencia residual comparable a
células transfectadas mock. Dentro del CellQuest Software (BD
Biosciences) se definen tres regiones en el histograma: M1 que
comprende las células de proliferación, M2 que comprende la
población de células apópticas y M3 que comprende la población de
células necróticas. Según se lee se expresa abundancia relativa de
las células que pertenecen a M1, M2 o M3. Los compuestos que inducen
valores M2 > 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes y
se prueban adicionalmente y caracterizan en la determinación de
exploración terciaria/avanzada.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo
de tejido de 96 pocillos. Se siembra el número apropiado de células
(células adherentes: 3-5*-10^{3}, células de
suspensión: 8-10*10^{3}) en 80 \mul de medio
completo. Se incuban células adherentes durante 24 h para la
apropiada difusión antes de la adición de los compuestos de prueba
mientras que las células de suspensión se tratan inmediatamente con
compuestos de prueba después de la siembra. Se adicionan los
compuestos de prueba en 20 \mul de medio completo conteniendo max
5% de DMSO. Las concentraciones del compuesto final en los ensayos
están en el rango de 0,001 \muM.-10 \muM. Después de 24 h o 48 h
de incubación a condiciones de cultivo se adiciona a cada pocillo 10
\mul de medio conteniendo colorante Hoechst 33342 (Sigma
B-2261) a 2-5 \mug/ml. Las placas
de ensayo se incuban adicionalmente luego durante 30 minutos y a
continuación se analizan con un microscopio de fluorescencia
invertido. La lectura permite la determinación de la fracción de
núcleos apópticos así como otros criterios morfológicos específicos
para apoptosis como una función del tratamiento. Los resultados se
indican en la Tabla 2. Las valoraciones A, B, C y D se exponen al
final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo
de tejido de 96 pocillos. Las células (gama:
1,5*10^{3}-10^{4}) se siembran en 80 \mul de
medio completo 24 h antes del tratamiento del compuesto. Los
compuestos de prueba se adicionan en 20 \mul de medio completo
conteniendo max 5% de DMSO. Las concentraciones de compuesto final
en los ensayos están en el rango de 0,001-10 \muM.
Las placas de ensayo se incuban durante 72 h en condiciones de
cultivo. El reactivo MTS se prepara de conformidad con el protocolo
del fabricante (Promega G1111). Se adiciona a cada pocillo 20 \mul
de reactivo MTS, se da vueltas rápidamente a las placas de ensayo y
se incuban otras 3 h en condiciones de cultivo. A continuación las
placas se sacuden brevemente y se mide la absorción con un lector de
microplacas a 492 nm. Se determinan los valores CI_{50} mediante
análisis gráfico y se indican en la Tabla 3. Las valoraciones A, B,
C y D se exponen al final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se siembran 1-2*10^{5} células
en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos y se incuba durante 24
h antes de la adición del compuesto. Los compuestos se adicionan
durante 24 h en una concentración final de 3 \muM o 10 \muM. Se
cosechan células adherentes mediante tripsinización. Las
suspensiones de células se fijan adicionando 2 partes de etanol
enfriado por hielo al 100% mientras se agita. Luego se guardan las
muestras durante > 2 h a 20ºC. A continuación se lavan las
células con PBS una vez y resuspenden en 250 \mul de PBS
conteniendo 50 \mug/ml de PI Calbiochem #537059), luego se incuban
las muestras a 37ºC durante 30 minutos y a continuación se analizan
sobre un FACSCalibur® controlando la actividad de fluorescencia PI
lineal sobre FL2. La lectura permite la detección de una influencia
directa o indirecta posible de los compuestos probados sobre el
ciclo celular. Todos los compuestos de prueba activos inducen una
detención de la población celular en la fase G2M. Este efecto se ha
cuantificado llevando la prueba a diferentes concentraciones. En la
Tabla 4 se exponen los valores EC50.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo
de tejido de 96 pocillos. Se siembra el número apropiado de células
(células adherentes: 3-5*10^{3}, células en
suspensión: 8-10*10^{3}) en medio completo de 80
\mul. Las células adherentes se incuban durante 24 horas para la
apropiada extensión antes de la adición de los compuestos de prueba,
mientras que las células de suspensión se tratan inmediatamente con
los compuestos de prueba después de la siembra. Los compuestos de
prueba se adicionan en medio completo de 20 \mul conteniendo max
5% de DMSO. Las concentración del compuesto final en los ensayos
están en el rango de 0,001 \muM-10 \muM
dependiendo de la potencia de los compuestos bajo investigación.
Después de 24 h o 48 h de incubación a las condiciones de cultivo se
adiciona a cada pocillo 10 \mul de medio conteniendo
JC-1 (Sondas moleculares, T-3168) a
2-5 \mug/ml. Luego las placas de ensayo se incuban
adicionalmente durante 30 minutos y a continuación se analizan con
un microscopio de fluorescencia invertido estandard utilizando los
filtros FITC y TRITC. Las células con un potencial de membrana
mitocondrial intacto (mmp) muestran un manchado naranja (visualizado
con el filtro TRITC), mientras que las células con un mmp perturbado
o ausente demuestran un manchado verde (visualizado con el filtro
FITC).
La lectura permite la determinación de la
fracción de células que muestran una disipación del potencial la
membrana mitocondrial indicando fuertemente una muerte celular
apóptica como una función del tratamiento. Los resultados se
indican en la Tabla 5. Las valoraciones A, B, C y D se exponen al
final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se siembran números apropiados de células
(100-150 células, dependiendo del tipo celular) en 1
ml de medio completo en placas de 6 pocillos y se deja fijar durante
48 horas. Los compuestos se adicionan después de 48 h en 500 \mul
de solución. Las concentraciones están en la gama de 0,001
\muM-3 \muM. Las placas de control reciben el
mismo volumen de medio conteniendo la cantidad apropiada de MDSO.
Las placas se incuban durante 6 días en las condiciones de cultivo
celular y a continuación se valoran respecto del crecimiento de
colonias (conteniendo mas de 30 células) utilizando un microscopio.
Los valores IC_{50} se determinan mediante análisis gráfico y se
indican en la Tabla 6 en concentración de \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula (I)
en donde A es CH,
C-alquilo C_{1}-C_{7} o
N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(O^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{3} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno, y nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente,
representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino o halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloamino
C_{1}-C_{7}, alquil-carbonilo
C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7},
alcoxilo-C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{8} representa hidrógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarboniloxilo
C_{1}-C_{7} o halógeno; heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{7},
di-alquil-aminocarboniloxilo
C_{1}-C_{7} o halógeno;
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{7};
y sus sales;
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R_{7} es hidrógeno y R^{8} es
hidrógeno, metoxi, cloro o ciano, o
b) A es CH, R_{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro, o
c) A es CH o N, R_{7} es dos sustituyentes
metoxi en posición 3 y 5 y R^{8} es metoxi;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser
metilo.
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2. Compuestos de fórmula (I)
en donde A es CH o
N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
aril-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}
o arilmetoxicarbonilo;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, ciano, halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente uno de
otro representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7} o halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} o
aril-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquilamino C_{1}-C_{7},
di-alquilamino C_{1}-C_{7},
alquilcarboniloamino C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR_{1}^{3} y
R_{1}^{3} representa alquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7};
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi-alquilo
C_{1}-C_{7} y amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
amino-alquilo C_{1}-C_{7}, en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; fenilo
opcionalmente sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
ciclo-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo,
aril-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-fenilfosfonilo;
o R^{7} y R^{13} junto con dos átomos de
carbono del anillo de fenilo y oxígeno representa un anillo de 5, 6
o _{7}-miembros conteniendo opcionalmente uno o
dos átomos adicionales de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno o azufre
y estando opcionalmente sustituido por oxo, alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo, un grupo -C(=O)-R_{1}^{2}, un
grupo -C(=NOH)-R_{1}^{2} o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R_{12};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo o heteroarilalquilo;
R_{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
y sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R_{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R_{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N,
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, ciano, halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{7},
halo-alcoxilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, alquilmercapto,
alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroaril-sulfonilo, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7};
aminocarbonil-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi-alquilo
C_{1}-C_{7} y amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
amino-alquilo C_{1}-C_{7}, en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenilo opcionalmente sustituido-alquilo inferior,
heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo C_{1}-C_{7},
o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
opcionalmente sustituido heterociclilo y heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo C_{1}-C_{7},
o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo,
aril-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-fenilfosfonilo; o R^{7} y R^{13} junto con
dos átomos de carbono del anillo de fenilo y oxígeno representan un
anillo de 5, 6 o _{7}-miembros conteniendo
opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno adicionales y/o un átomo
de nitrógeno o azufre y estando opcionalmente sustituido por oxo,
alquilo C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
inferior, amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, opcionalmente sustituido
arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo o heteroarilalquilo;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
arilo-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, opcionalmente sustituido arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido; y sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 1, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{3} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, alquilomercapto,
alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo
C_{1}-C_{7} o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, alquilomercapto,
alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo
C_{1}-C_{7} o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{8} representa hidrógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}, amino, alquil-amino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
amino-carbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, opcionalmente
sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7} o di-alquilamino
C_{1}-C_{7}; heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido en donde alquilo está no sustituido o sustituido por
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7} o
di-alquilamino
C_{1}-C_{7};
C_{1}-C_{7};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo opcionalmente sustituido o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{7}; y sus
sales;
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R_{7} es hidrógeno y R^{8} es
hidrógeno, metoxilo, cloro o ciano, o
b) A es CH, R_{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro, o
c) A es CH o N, R_{7} es dos sustituyentes
metoxilo en 3- y 5-posición y R^{8} es metoxilo;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
\newpage
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ciano, halógeno o
nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{7},
halo-alcoxilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, alquilamino
C_{1}-C_{7},
di-alquil-amino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7};
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi-alquilo
C_{1}-C_{7} y amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
amino-alquilo C_{1}-C_{7}, en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; fenilo
opcionalmente sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, heteroarilo opcionalmente
sustituido-alquilo C_{1}-C_{7},
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-fenilfosfonilo;
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo,
heteroariloalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, opcionalmente
sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo
o heteroariloalquilo;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
arilo-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; y sus sales;
con la condición de que, si A es CH, R_{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R_{7} son todos hidrógeno, y R^{13} es
metilo, entonces R^{9} o R_{1}^{0} no pueden ser metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, ciano, halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno o metilo;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, hidroxilo, amino, ciano,
halógeno o nitro;
R^{8} representa alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquil-carbonilo C_{1}-C_{7} y
aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente sustituido arilalquilo en donde alquilo
está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7} o di-alquilamino
C_{1}-C_{7}; heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido en donde alquilo está no sustituido o sustituido por
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7} o di-alquilamino
C_{1}-C_{7};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo
opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido; y sus sales;
con la condición de que, si R^{1} es
C(=O)R^{9} o S(=O)_{2}R^{10}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son todos hidrógeno,
a) A es CH, R_{7} es hidrógeno y R^{8} es
metoxilo, cloro o ciano, o
b) A es CH, R_{7} es 3-cloro y
R^{8} es fluoro;
entonces R^{9} o R^{10} no pueden ser
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, ciano, halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxiloxilo, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxil-alquilo,
alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}; amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
inferior, amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, opcionalmente sustituido
arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo,
heteroariloalquilo, o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo o
heteroarilalquilo;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
arilo-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, opcionalmente sustituido arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido; y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 1, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, fenilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7},
alquil-carbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquil-carbonilo
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{8} representa alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, halógeno o ciano;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7} y
aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloalquilo opcionalmente sustituido en donde alquilo
está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} o amino; heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7} o amino;
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo o
heteroariloalquilo;
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{8} representa -OR_{1}^{3} y
R_{1}^{3} representa alquilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}; amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo inferior, o
en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el
nitrógeno heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, opcionalmente sustituido
arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloalquilo,
heteroariloalquilo, o a grupo
-C(=NO-alquilo)-R^{12};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 1, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, ciano o halógeno;
R^{8} representa alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, halógeno o ciano;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7}, y
aminocarbonilo, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno
forman junto con el nitrógeno heterociclilo; cicloalquilo,
opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente sustituido bencilo en donde el grupo de
metileno está no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7}; heteroarilmetilo opcionalmente
sustituido en donde el grupo metileno está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7} o
alcoxilo C_{1}-C_{7}; y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 2, en donde
A es CH o N;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
S(=O)_{2}R^{10};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{4} y R^{5} representan hidrógeno;
R^{6} representa hidrógeno;
R_{7} representa hidrógeno o alcoxilo
C_{1}-C_{7};
R^{8} representa -OR^{13} y R^{13}
representa alquilo C_{1}-C_{7}, bencilo o
alilo;
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituido arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7};
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 1 o 2, en donde
A es CH;
R^{1} representa C(=O)R^{9} o
S(=O)_{2}R^{10};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R_{7} representan hidrógeno;
R^{8} representa alcoxilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{2}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{10} representa alquilo
C_{2}-C_{7};
y sus sales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con
la reivindicación 1 o 2, que son
3-(m-benzoilaminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina,
3-(m-etansulfonilaminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina,
3-(m-[2-cloro-3-piridilcarbonil]aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-piridacinilcarbonilaminofenil)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-[3-piridilcarbonil]aminofenil)piridina,
3-(m-[2-furoil]aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-[4-piridilcarbonil]aminofenil)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-[2-piridilcarbonil]aminofenil)piridina,
3-(m-[2-clorobenzoil]aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)-piridina,
3-(m-[ter-butilcarbonil]aminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-propionilaminofenil)piridina,
5-(p-metoxifenilamino)-3-(m-[2-tiofenilcarbonil]aminofenil)piridina,
o
3-(m-isobutirileminofenil)-5-(p-metoxifenilamino)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un método de preparación de un compuesto de
fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1 o 2
A) en donde un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido
en la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
(IIIa)
(IIIa)R_{1}-Z
en donde R_{1} es
C(=O)R^{9}, S(=O)_{2}R^{10}, o
P(=O)(OR^{11})_{2} son como se ha definido en la fórmula
(I) y Z es hidroxilo o halógeno, opcionalmente en presencia de un
agente deshidratante;
o
\vskip1.000000\baselineskip
B) un procedimiento, en donde un compuesto de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido
en la fórmula (I), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
(IIIb)
(IIIb)R'-L
en donde R_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido como
se ha definido en la fórmula (I), y L es halógeno o sulfonato,
opcionalmente en presencia de un catalizador,
o
\vskip1.000000\baselineskip
C) en donde un compuesto de fórmula (IV)
en donde A, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se ha definido en la fórmula (I)
y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(V)
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha definido en la fórmula (I) y M representa
B(OH)_{2} o un éster respectivo, o
Si(OR)_{3}, en presencia de un catalizador
apropiado;
y, si se desea, un compuesto obtenible de
fórmula (I) se convierte en otro compuesto de fórmula (I), un
compuesto libre de fórmula (I) se convierte en una sal, una sal
obtenible de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el
compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos
de fórmula (I) se separa en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A es CH,
C-alquilo C_{1}-C_{7} o
N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(O^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
R^{3} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno, y nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente,
representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino o halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa uno o dos sustituyentes
independientemente elegidos del grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
heterociclilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, hidroxilo, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7},
alcoxilo-C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno y nitro;
R^{8} representa hidrógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano o nitro;
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarboniloxilo
C_{1}-C_{7} o halógeno; heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido en donde alquilo está no sustituido o
sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{7}, di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarboniloxilo
C_{1}-C_{7}, aminocarboniloxilo,
alquilaminocarbonil-oxilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarboniloxilo
C_{1}-C_{7} o halógeno;
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
heterociclilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7},
alquil-aminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquil-carbonilo C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{7};
o de un profármaco en forma de un éster o amida
hidroliza ble in vivo o de una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de esta índole para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el
transplante y/o enfermedad degenerativa.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Uso de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A es CH o
N;
R^{1} representa C(=O)R^{9},
S(=O)_{2}R^{10}, P(=O)(OR^{11})_{2}, fenilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
aril-alquil-carbonilo
C_{1}-C_{7} o arilmetoxicarbonilo;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, ciano, halógeno o nitro;
R^{4} y R^{5}, independientemente uno de
otro representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxilo C_{1}-C_{7} o halógeno;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} o
aril-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}, alqueniloxilo, ariloxilo,
heteroariloxilo, alquilmercapto, alquilsulfinilo,
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquilamino C_{1}-C_{7},
di-alquilamino C_{1}-C_{7},
alquilcarboniloamino C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7},
fenil-carbonilo opcionalmente sustituido, carboxilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; ciano,
halógeno, o nitro;
R^{8} representa -OR_{1}^{3} y
R_{1}^{3} representa alquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aciloxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7};
aminocarbonilo-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde amino está no sustituido o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi-alquilo
C_{1}-C_{7} y amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, o en donde los dos sustituyentes en
el nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
amino-alquilo C_{1}-C_{7}, en
donde amino está no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo; fenilo
opcionalmente sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
ciclo-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; aminocarbonilo en donde amino está
no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido y
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, o en donde los dos sustituyentes en el
nitrógeno forman junto con el nitrógeno heterociclilo;
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo,
aril-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, di-alquilfosfonilo
C_{1}-C_{7}, o
di-fenilfosfonilo;
o R^{7} y R^{13} junto con dos átomos de
carbono del anillo de fenilo y oxígeno representa un anillo de 5, 6
o _{7}-miembros conteniendo opcionalmente uno o
dos átomos adicionales de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno o azufre
y estando opcionalmente sustituido por oxo, alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7};
R^{9} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo, un grupo -C(=O)-R_{1}^{2}, un
grupo -C(=NOH)-R_{1}^{2} o un grupo
-C(=NO-alquilo)-R_{12};
R^{10} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo en donde amino está no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi-alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en donde los dos
sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno
heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo o heteroarilalquilo;
R_{11} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{12} representa alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
o de un profármaco en forma de un éster o amida
hidroliza ble in vivo o de una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de esta índole para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el
transplante y/o enfermedad degenerativa.
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