ES2346323T3 - Bencimidazoles sustituidos y su uso para inducir apoptosis. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, halo-alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, aciloxi-alquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alqueniloxilo opcionalmente substituido, alquiniloxilo opcionalmente substituido, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo C1-C4, cicloalquilo-alcoxilo C1-C4, hidroxi-alcoxilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4, heterocicliloxilo, hetero-ciclilo-alcoxilo C1-C4, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substitudo-alcoxilo C1-C4, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, sulfamoiloxilo, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C1-C4, amino, monoalquilamino, dialquil-amino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C1-C4, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C1-C4, heterociclilsulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, en donde alquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre fenilo opcionalmente substituido, guanidilo, halógeno, ciano, alcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, alquilmercapto y amino opcionalmente substituido; alquenilcarbonilamino C1-C4, en donde alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino opcionalmente substituido; amino-alquilo C1-C4 o amino-alquilamino C1-C4, en donde el átomo de nitrógeno está no sustituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4 y alquilcarbonilo C1-C4, o en donde los dos substituyentes en el nitrógeno forman junto con nitrogen heterociclilo, alquilocarbonilo C1-C4, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substitutuido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo C1-C4, halo-alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo-alquilsulfonilo C1-C4, halógeno, y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o amino opcionalmente substituido; o un grupo -CH=CH-(C=O)n- o -(C=O)n-CH=CH- en donde n es 0 o 1; Q representa N o CR9; R1 representa a grupo NR10R11 u OR12; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o amino; R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, carboxi-alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo-alcoxilo C1-C4, cicloalcoxilo, cicloalquilo-alcoxilo C1-C4, hidroxi-alcoxilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4, heterocicliloxilo, heterociclilo-alcoxilo C1-C4, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo C1-C4 o amino-alquilamino C1-C4, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4 y alquilcarbonilo C1-C4, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrogen heterociclilo, alquilcarbonilo C1-C4, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, hetero-ciclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxilo-alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxicarbonilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido-alcoxicarbonilo C1-C4, ciano, alquilsulfinilo C1-C4, halo-alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo-alquilsulfonilo C1-C4, halógeno, o nitro, o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 juntos representan metilendioxilo; R9 representa hidrógeno; R10 y R11, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o alquilcarbonilo C1-C4, en donde alquilo C1-C4, está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre arilo, amino opcionalmente substituido, alcoxilo y ariloxilo; o R10 y R11 junto con el átomo al que están unidos forman heterociclilo; R12 es hidrógeno; tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Bencimidazoles sustituidos y sus usos para
inducir apoptosis.
El invento se refiere a nuevos bencimidazoles
sustituidos, procedimientos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los contienen, su empleo opcionalmente en
combinación con uno o mas de otros compuestos farmacéuticamente
activos para la terapia de enfermedades neoplásicas y enfermedades
autoinmunes y un método para el tratamiento de una enfermedad de
esta índole.
El cáncer es una de las causas principales de
muerte en humanos. Si bien se han desarrollado una variedad de
fármacos contra enfermedades neoplásicas y se dispone de técnicas
tales como cirugía y terapia de radiación, existe todavía necesidad
de métodos alternativos y mejorados de tratamiento de enfermedades
neoplásicas.
Las enfermedades antoinmunes se asocian con
linfoproliferación anormal como un resultado de defectos en la
terminación de activación y crecimiento de linfocitos. Con
frecuencia, estas enfermedades están asociadas con inflamación como
artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina,
esclerosis múltiple, lupus sistémico aritematoso y similares. El
tratamiento de estas enfermedades se enfoca sobre fármacos
anti-inflamatorios e inmunosupresivos que en
numerosos casos muestra severos efectos secundarios. Por tanto
existe necesidad de fármacos alternativos con un nuevo modo de
acción que muestren menos efectos secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir
una serie de eventos celulares que se producen para proporcionar
una muerte celular programada. Existen varias trayectorias
apoptóticas, algunas de las cuales se han caracterizado, mientras
que otras permanecen elucidadas. Si se altera el equilibrio entre
división celular y apoptosis pueden producirse enfermedades
mortales incluyendo cáncer, trastornos autoinmunes,
neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares.
En años recientes ha resultado evidente que la
muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la
salud de un organismo multicelular como la división celular.
Mediante la división celular repetida y la diferenciación a través
del desarrollo o reparación tisular, se generan células excedentes o
aún dañinas. Con el fin de mantener la homeostasis tisular estas
células han de eliminarse o exterminarse. La delicada interacción
entre desarrollo celular y apoptosis en un organismo se refleja en
el complejo equilibrio molecular que determina si una célula
individual sufre división, detiene el ciclo celular o comete la
muerte celular programada.
La desregulación de proliferación celular, o
carencia de muerte celular apropiada, tiene implicaciones clínicas
de amplio alcance. Una serie de enfermedades asociadas con esta
disrregulación implican hiperproliferación, inflamación,
remodelación y reparación tisular. Las indicaciones familiares en
esta categoría incluyen cánceres, restenosis, hiperplasia
neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos
linfoproliferativos, patologías relacionadas con transplante
(rechazo de injerto), poliposis, pérdida de función neural en el
caso de remodelación tisular y similares. Estas células pueden
perder el control regulador normal de división celular, y pueden
también fallar en sufrir apropiada muerte celular.
Debido a que la apoptosis se inhibe o demora en
la mayoría de tipos de enfermedades proliferativas neoplásicas, la
inducción de apoptosis es una opción para el tratamiento de cáncer,
especialmente en tipos de cáncer que muestran resistencia a la
quimioterapía clásica, radiación e inmunoterapía (Apoptosis and
Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Blackwell Publishing,
1999). Asimismo en enfermedades y patologías autoinmunes y
relacionadas con transplante pueden utilizarse compuestos inductores
de apoptosis para reestablecer procesos de muerte celular normal y
por consiguiente pueden erradicar los síntomas y pueden curar las
enfermedades. Otras aplicaciones de compuestos inductores de
apoptosis pueden hallarse en restenosis, o sea acumulación de
células de músculo liso vascular en las paredes de arterias, y en
infecciones persistentes causadas por un fallo de erradicar células
infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede ser
inducida o reestablecida en células epiteliales, en células
endoteliales, en células musculares, y en otras que han perdido
contacto con la matriz extracelular. Estas células son
potencialmente capaces de colonizar otros órganos y por
consiguiente pueden desarrollar patologías como neoplasias,
endometriosis y similares.
La patente estadounidense 6.211.177 (Speri et
al.) describe 2-aril- y
heteroaril-bencimidazoles sustituidos útiles para
inhibir neoplasia. La patente estadounidense 6.369.092 (Pamukcu
et al.) describe otros bencimidazoles inductores de
apoptosis en células neoplásticas.
Los triazolo- y
pirazolo-bencimidazoles de fórmula (I) son
selectivamente inductores de apoptosis en células de cáncer, y
pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásticas y
autoinmunes. El invento se refiere a compuestos de fórmula (I), a
métodos de síntesis de estos compuestos, a composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y al uso de
un compuesto de fórmula (I) como un medicamento y para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
enfermedades neoplásicas y autoinmunes.
El invento se refiere a compuestos de fórmula
(I)
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o
benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior,
halo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior-alquilo
inferior, halo-alcoxilo
inferior-alquilo inferior,
aciloxi-alquilo inferior, heterociclilo,
heterociclilo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
hidroxilo, alcoxilo inferior, alqueniloxilo opcionalmente
substituido, alquiniloxilo opcionalmente substituido, cicloalcoxilo,
halo-alcoxilo inferior,
cicloalquilo-alcoxilo inferior,
hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, heterocicliloxilo,
heterociclilo-alcoxilo inferior, feniloxilo
opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente
substitudo-alcoxilo inferior, heteroariloxilo
opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alcoxilo inferior, sulfamoiloxilo,
carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo inferior, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada
uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo
inferior, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está
enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde
cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo
inferior, heterociclilsulfonilamino en donde heterociclilo está
enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino inferior,
alquilcarbonilamino inferior en donde alquilo está opcionalmente
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre fenilo
opcionalmente substituido, guanidilo, halógeno, ciano, alcoxilo,
fenoxilo opcionalmente substituido, alquilmercapto y amino
opcionalmente substituido; alquenilcarbonilamino inferior en donde
alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos
substituyentes elegidos entre alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino opcionalmente
substituido; amino-alquilo inferior o
amino-alquilamino inferior, en donde el átomo de
nitrógeno está no sustituido o substituido por uno o dos
substituyentes elegidos entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior y alquilcarbonilo
inferior, o en donde los dos substituyentes en el nitrógeno forman
junto con nitrogen heterociclilo, alquilocarbonilo inferior,
cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido,
heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo inferior,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, halógeno, y
nitro;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto
con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o
amino opcionalmente substituido; o un grupo
-CH=CH-(C=O)_{n}- o
-(C=O)_{n}-CH=CH- en donde n es 0 o 1;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa a grupo NR^{10}R^{11} u
OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo inferior o
amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo
inferior, halo-alquilo inferior,
ciano-alquilo inferior,
carboxi-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo
inferior, halo-alcoxilo inferior, cicloalcoxilo,
cicloalquilo-alcoxilo inferior,
hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxilo inferior, heterocicliloxilo,
heterociclilo-alcoxilo inferior, feniloxilo
opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alcoxilo inferior, heteroariloxilo
opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alcoxilo inferior, amino, carbamoilo,
sulfamoilo, amino-alquilo inferior o
amino-alquil-amino inferior, en
donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o
substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente
substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior, heteroarilo
opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo inferior y alquilcarbonilo
inferior, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman
junto con el nitrogen heterociclilo, alquilcarbonilo inferior,
cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido,
heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido,
heterociclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior,
hidroxilo-alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo
inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilo
opcionalmente substituido-alcoxicarbonilo inferior,
ciano, alquilsulfinilo inferior,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, halógeno,
o nitro,
o R^{3} y R^{4}, R^{4} y R^{5}, o
R^{5} y R^{6} juntos representan metilendioxilo;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente entre
sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente
substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo,
alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o
alquilcarbonilo inferior, en donde alquilo inferior está
opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos
entre arilo, amino opcionalmente substituido, alcoxilo y
ariloxilo;
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo al que
están unidos forman heterociclilo;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos generales utilizados anteriormente
y a continuación tienen de preferencia dentro del contexto de esta
descripción los significados siguientes, a menos que se indique de
otro modo:
El prefijo "inferior" denota un radical que
tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono,
especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4, siendo los
radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación
simple o múltiple.
Cuando se utiliza la forma plural para
compuestos, sales y similares, esta se toma para significar también
un compuesto, sal o similar simple.
Dobles enlaces en principio pueden tener
configuración E o Z. Los compuestos de este invento puede por tanto
existir como mezclas isoméricas o isómeros simples. Si no se
especifica se pretenden ambas formas isoméricas.
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede
estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), de preferencia
en la configuración (R) o (S). Los compuestos pueden así estar
presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de
preferencia como enantiómero-diastereómeros
puros.
El invento se refiere también a posibles
tautómeros de los compuestos de fórmula (I).
Alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de
preferencia 1 a 7, y es lineal o ramificado. Alquilo es de
preferencia alquilo inferior.
Alquilo inferior tiene 1 a 4 átomos de carbono y
es butilo, tal como n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, ter-butilo,
propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o
metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo o etilo.
Cicloalquilo tiene de preferencia de 3 a 7
átomos de carbono y puede estar no sustituido o sustituido, por
ejemplo por alquilo inferior o alcoxilo inferior. Cicloalquilo es,
por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo o metilciclopentilo.
Arilo significa un grupo aromático de anillo
fusionado mono- o bicíclico con 5 a 10 átomos de carbono, tal como
fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o
también un anillo fusionado bicíclico saturado parcialmente que
contiene un grupo fenilo, tal como indanilo, dihidro- o
tetrahidronaftilo.
En fenilo opcionalmente sustituido los
sustituyentes son de preferencia alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior,
metilendioxilo, halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Heteroarilo representa un grupo aromático que
contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y es mono- o bicíclico. Heteroarilo monocíclico
incluye grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1, 2, 3 o
4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Heteroarilo bicíclico incluye grupos heteroarilo de anillo
fusionado de 9 o 10 miembros. Ejemplos de heteroarilo incluyen
pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo,
derivados benzo fusionados de estos grupos heteroarilo
monocíclicos, tal como indolilo, bencimidazolilo o benzofurilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o purinilo.
En heteroarilo opcionalmente sustituido los
sustituyentes son de preferencia alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior,
amino, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y
alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxilo
inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Alquenilo contiene uno o mas, por ejemplo dos o
tres, dobles enlaces, y es de preferencia alquenilo inferior, tal
como 1- o 2-butenilo, 1-propenilo,
alilo o vinilo.
Alquinilo es, de preferencia, alquinilo
inferior, tal como propargilo o acetilenilo.
Etilendiilo designa un grupo vinilo enlazado a R
y a metileno como se define en la fórmula (I). Los enlaces a R y a
metileno pueden estar en posición geminal o vicinal del grupo
vinilo.
En aquenilo o alquinilo opcionalmente
sustituido, los sustituyentes son de preferencia alquilo inferior,
alcoxilo inferior, halo o di(alquilo inferior)amino,
y se conectan con un átomo de carbono saturado de alquenilo o
alquinilo o con un átomo de carbono insaturado de alquenilo.
Heterociclilo designa, de preferencia, un anillo
mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado
conteniendo 4-10 átomos comprendiendo uno, dos o
tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que
pueden, a menos que se indique de otro modo, estar enlazados por
carbono o nitrógeno, en donde un átomo de nitrógeno de anillo puede
estar opcionalmente sustituido por un grupo elegido entre alquilo
inferior, amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono
de anillo puede estar sustituido por alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxilo
inferior, hidroxilo u oxo. Ejemplos de heterociclilo son
pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperacinilo, dioxolanilo y tetrahidropiranilo.
Acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo,
ciclohexilcarbonilo, arilcarbonilo,
aril-alquilcarbonilo inferior o
heteroarilcarbonilo. Acilo inferior es, de preferencia,
alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo.
Cianoalquilo designa de preferencia cianometilo
y cianoetilo.
Haloalquilo es de preferencia fluoroalquilo,
especialmente trifluorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo
o pentafluoroetilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alcoxi inferior es especialmente metoxi, etoxi,
isopropopiloxi o ter-butiloxi.
Arilalquilo incluye arilo y alquilo como se ha
definido antes y es, por ejemplo bencilo, 1-fenetilo
o 2-fenetilo.
Heteroarilalquilo incluye heteroarilo y alquilo
como se ha definido antes y es, por ejemplo 2-, 3- o
4-piridilmetilo, 1- o
2-pirrolilmetilo, 1-pirazolilmetilo,
1-imidazolilmetilo,
2-(1-imidazolil)etilo o
3-(1-imidazolil)propilo.
Dos sustituyentes adyacentes que junto con los
átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 o 6 miembros son, por ejemplo, propileno, 1- o
2-oxopropileno, 1- o 2-oxapropileno,
1-oxapropileno, metilendioxi, difluorometilendioxi,
1- o 2-azapropileno, 1- o
2-azapropilideno, 1,2- o
1,3-diazapropilideno,
1,3-diaza-2-oxopropileno,
1,2,3-triazapropileno, butileno, 1- o
2-oxabutileno, etilendioxi, 1- o
2-azabutileno, o 1- o
2-azabutadienilideno, o grupos tales que comportan
otros sustituyentes como se ha definido antes.
Un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6
miembros formados por los sustituyentes R^{7} y R^{8} junto con
el átomo de carbono que están enlazados es, por ejemplo,
ciclopentano, ciclohexano, anillos tales en donde uno o de
preferencia dos átomos de carbono están sustituidos por oxígeno, o
anillos tales en donde un átomo de carbono está sustituido por
oxígeno y otro por nitrógeno, y está opcionalmente sustituido además
por alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo
inferior-alquilo inferior. Ejemplos preferidos son
acetales cíclicos formados a partir de un grupo carbonilo con
etilenglicol o glicerina monoalquilada, o sea anillos en donde los
sustituyentes R^{7} y R^{8} juntos representan
1,2-etilendioxi o
3-alcoxipropilen-1,2-dioxi.
En amino sustituido los sustituyentes son de
preferencia los citados como sustituyentes R^{5} y R^{6}. En
particular amino sustituido es alquilamino, dialquilamino, arilamino
opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior o
aminocarbonilamino opcionalmente sustituido.
Cuando X representa un grupo C=Y, en donde Y
significa nitrógeno sustituido por hidroxi, este corresponde a una
función oxima. Oximas y los éteres de alquil oxima (nitrógeno
sustituido por alcoxi) pueden estar presentes en forma E o Z, o
como mezcla de isómeros. En grupos en donde Y significa nitrógeno
sustituido por amino opcionalmente sustituido, este grupo
corresponde a una función hidrazona opcionalmente sustituida. Los
sustituyentes son aquellos considerados para el amino sustituido
anterior, en particular alquilamino, dialquilamino, arilamino
opcionalmente sustituido o aralquilamino opcionalmente
sustituido.
\newpage
Cuando R^{1} representa OR^{12} y R^{12}
es hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) están predominantemente
o exclusivamente en la forma de tautómeros, en particular el
tautómero en donde el enlace simple que conecta el anillo de cinco
miembros y R^{1} con el significado OH es un doble enlace para
oxígeno y el doble enlace en el anillo de cinco miembros entre Q y
la posición conectada a R^{1} es un simple enlace y Q (con el
significado N u OR^{9}) está comportando un átomo de hidrógeno
adicional. Cuando R^{1} representa NR^{10}R^{11} y uno de
R^{10} y R^{11} o ambos R^{10} y R^{11} son hidrógeno, los
compuestos de fórmula (I) están en cierta extensión presentes en la
forma de tautómeros, en particular el tautómero en donde el enlace
simple que conecta el anillo de cinco miembros y R^{1} con el
significado NR^{10}R^{11} es un doble enlace para nitrógeno y
el doble enlace en el anillo de cinco miembros entre Q y la posición
conectada a R^{1} es un simple enlace y Q (con el significado N o
CR^{9}) está comportando un átomo de hidrógeno adicional.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I).
Estas sales se forman, por ejemplo, como sales
de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula (I) con un átomo de
nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo,
ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o
ácido fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo,
ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo
ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico,
ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico,
ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico,
ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido
ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
metan- o etan-sulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
etan-1,2-disulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido
1,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-,
3- o 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico,
ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propilsulfámico u otros ácidos protónicos
orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Para fines de aislamiento o purificación es
también posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por
ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico solo se
utilizan sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (en
donde sea aplicable en forma de preparados farmacéuticos), y por
consiguiente estos se prefieren.
En vista de la estrecha relación entre los
nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales,
incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como intermedios,
por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos
compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriores
y posteriores ha de entenderse como referido también a las sales
correspondientes, según sea apropiado y conveniente.
El compuesto de la fórmula (I) puede
administrarse en forma de un pro-fármaco que se
descomponga en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de
la fórmula (I). Ejemplos de pro-fármacos incluyen
ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen valiosas
propiedades farmacológicas. El invento se refiere también a
compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes para uso como
medicamentos.
La eficacia de los compuestos del invento en
inducir apoptosis en células tumorales puede demostrarse como
sigue:
Las actividades fluorescentes relativas de
líneas celulares tumorales apropiadas transfectadas con proteína
fluorescente verde (GFP) se miden en presencia de compuestos del
invento y de fármacos de tumor corrientes, utilizando el método
descrito en WO 99/35493. Líneas celulares tumorales apropiadas son
A20.2J, un linfoma de células B BALB/c, PB-3c, una
línea de mastocitos no tumorigénicos IL-3
dependiente aislada de la médula espinal de un ratón DBA/2, Jurkat,
una línea de células de leucemia de células T aguda humana, K562,
una línea de células de leucemia mielogenosa crónica humana, HL60,
una línea de células de leucemia promielocítica aguda humana, Ramos
and Raji, líneas de células de linfoma de células B humanas, H9 y
Hut78, líneas de células de linfoma de células T humanas, HeLa y
KB, líneas de células de carcinoma de células escamosas humanas,
MCF7, SK-BR-3, PC3,
HBL-100, SW480, H460 y H1792, líneas de células de
adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea de
células de fibrosarcoma humanas.
Fármacos estandard preferidos como compuestos
para comparaciones son: a) antimetabolitos tales como
5-fluorouracil (ICN), gemcitabine HCl (Gemzar®, Eli
Lilly), b) agentes alquilantes tales como oxaliplatin (Eloxantin®,
Sanofi-Synthélabo), dacarbazin (Detimedac®, Medac),
ciclofosfamida (Endoxan®, Asta) y carboplatin (Paraplatin®,
Bristol-Meyers Squibb), c) inhibidor de ciclo
celular tal como vinorelbine (Navelbine®, Robapharm), vinblastine
(Velve®, Eli Lilly), docetaxel (Taxotere®, Aventis) d) interruptor
de ADN (inhibidor de topo-isomerasa, intercalador,
interruptor de cadena) tal como clorhidrato de doxorrubicina
(Adriblastin®, Pharmacia-Upjohn), bleomicina
(Asta-Medica), irinotecan (Campto®, Aventis),
fosfato de etopósido (Etopophos®, Bristol-Meyers
Squibb), clorhidrato de topotecan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline), e)
sus mezclas, f) compuestos que interfieren con la trayectoria de
transducción de señales, tal como modificadores de la actividad de
caspasa, agonistas y antagonistas de receptores de muerte celular,
modificadores de nucleasas, fosfatasas y kinasas tales como mesilato
de imatinib (Gleevec®, Novartis), dexametasona, acetato miristato
de forbnol, ciclosporina A, quercetin, tamoxifen (Alexis
Corporation, Suiza).
\newpage
La apoptosis se determina en una pantalla
primaria utilizando un lector de placa fluorescente y luego en una
pantalla secundaria utilizando FACS (exploración de células
activadas por fluorescencia). Los compuestos que causan apoptosis
sin efectos secundarios citotóxicos sustanciales se eligen para
ulterior prueba y caracterización utilizando una combinación de los
siguientes ensayos bien establecidos:
A) Tinción nuclear con colorante Hoechst 33342
proporcionando información sobre morfología nuclear y fragmentación
de ADN que son indicadores de apoptosis. B) Ensayo de proliferación
por MTS que mide la actividad metabólica de las células. Las
células viables son metabólicamente activas mientras que las células
con cadena respiratoria comprometida muestran una actividad
reducida en esta prueba. C) Ensayo de unión AnnexinV que refleja el
contenido de fosfatidilserina de la bicapa de lípidos externa de la
membrana de plasma. Este evento se considera una señal temprana de
apoptosis. D) Manchado con PI para distribución del ciclo celular
que muestra cualquier alteración en la distribución entre las
diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de
detención del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que controla
la síntesis de ADN incorporando bromodeoxiuridina (BrdU). Pueden
determinarse directamente efectos inhibidores sobre
crecimiento/proliferación. F) Se determina utilizando inhibidores
específicos dependencia de cistein proteinasa, respectivamente
dependencia de caspasa. Esto proporciona información sobre posible
implicación de proteasas específicas en los mecanismos. G) Potencial
de membrana mitocondrial que puede detectarse mediante colorantes
catiónicos fluorescentes. En células apoptóticas el potencial de la
membrana mitocondrial se disipa lo que conduce subsiguientemente a
una actividad de fluorescenicia alterada del colorante.
En base a estos estudios un compuesto de fórmula
(I) de conformidad con el invento muestra eficacia terapeútica
especialmente contra enfermedades neoplásicas y enfermedades
autoinmunes. En particular los compuestos del invento son activos
contra malignidades, por ejemplo neoplasmas epiteliales, neoplasmas
de células escamosas, neoplasmas de células basales, papilomas y
carcinomas de células transicionales, adenomas y adenocarcinomas,
neoplasmas anexiales y apéndices de piel, neoplasmas
mucoepidermoides, neoplasmas císticos, neoplasmas mucinosos y
serosos, neoplasmas ductales, lobulares y medulares, neoplasmas de
células acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas
gonadales especializados, paragangliomas y tumores glómicos, nevus y
melanomas, tumores y sarcomas de tejido blando, neoplasmas
fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos,
neoplasmas miomatosos, neoplasmas mixtos complejos y estromales,
neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas tipo sinovial, neoplasmas
mesoteliales, neoplasmas de células germinales, neoplasmas
trofoblásticos, mesonefromas, tumores de vasos sanguíneos, tumores
de vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos, tumores de
células gigantes, tumores de huesos misceláneos, tumores
odontogénicos, gliomas, neoplasmas neuroepiteliomatosos,
meningiomas, tumores de vaina de nervio, tumores de células
granulares y sarcomas de parte blanda alveolar, linfomas de Hodgkin
y no de Hodgkin, otros neoplasmas linforreticulares, tumores de
células de plasma, tumores de mastocitos, enfermedades
inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos
misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes
mielodisplásticos.
Los compuestos del invento son asimismo activos
contra enfermedades autoinmunes, por ejemplo contra lupus
eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis
reumatoide, sindrome antifosfolipido, CREST, esclerosis sistémica
progresiva, enfermedad de tejido conectivo mixto (síndrome de
Sharp), síndrome de Reiter, atritis juvenil, enfermedad de
aglutinina fría, crioglobulinemia mixta esencial, fiebre reumática,
espondilitis anquilosante, poliartrítis crónica, miastenia grave,
esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica, síndrome de Guillan-Barré,
dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura
trombocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis
(incluyendo enfermedad de Hashimoto y Grave), enfermedad de
Addison, síndrome poliglandular, penfigo (vulgar, foliaceo, sebaceo
y vegetante), penfigoide ampolloso y cicatricial, gestationis
penfigoide, epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad IgA lineal,
liquen escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgaris,
psoriasis guttata, pustular generalizada y pustular localizada,
vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis
autoimune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia
pulmonar (síndrome de goodpasture), nefropatía por IgA, anemia
perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedad de intestinos
inflamatoria (incluyendo colitis ulcerosa y morbus Crohn),
enfermedad de Behcet, enfermedad de Celic-Sprue,
uveitis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa,
espermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y
secundaria, enfermedades inflamatorias con posibilidad de
patogénesis autoinmune, tal como pioderma gangrenoso, liquen ruber,
sarcoidosis (incluyendo Löfgren y tipo cutáneo y subcutáneo),
granuloma anular, reacción inmunológica tipo I y tipo IV alérgica,
asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y por el
aire, vasculitis de grandes vasos (células gigantes y arteritis de
Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño medio (poliarteritis
nodosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños,
(granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, polangitis
microscópica, púrpura de Henoch-Schoenlein,
vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica
cutánea), síndromes de hipersensibildiad, necrólisis epidermal
tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema
multiforme), enfermedades debidas a efectos secundarios de
fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, organoespecíficos y
sistémicos debidos a formas de reacción inmunológicas de tipo
I-VI (clasificación de Coombs), patologías
relacionadas con transplantes, tales como injertos agudos y crónicos
frente a huésped y huésped frente a enfermedad de injerto,
implicando todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula espinal,
ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y
periférico, tejido conectivo, hueso, sangre y vasos linfáticos,
sistema genito-urinario, oreja, cartílago, sistema
linfático primario y secundario incluyendo médula espinal, ganglio
linfático, timo, tracto gastrointestinal, incluyendo
oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado,
colon y recto, incluyendo partes de los órganos antes citados hasta
el nivel de células simples y subestructuras, por ejemplo células
madre.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse
solo o en combinación con uno o mas de otros agentes terapéuticos,
tomando la terapia de combinación posible la forma de combinaciones
fijas, o alternándose la administración de un compuesto del invento
y uno o mas de otros agentes terapéuticos o administrándose
independientemente uno de otro, o la administración combinada de
combinaciones fijas y uno o mas de otros agentes terapéuticos. Un
compuesto de fórmula (I) puede, además o en adición, administrarse
especialmente para terapia tumoral en combinación con
quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica,
o una combinación de estos. Es igualmente posible la terapia
prolongada como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras
estrategias de tratamiento, como se ha descrito antes. Otros
tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del
paciente después de regresión del tumor, o aún terapia
quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes con riesgo. Se prefiere
particularmente el uso de compuestos de fórmula (I) en combinación
con radioterapia.
Agentes terapéuticos para posible combinación
son especialmente uno o mas compuestos citostáticos o citotóxicos,
por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del
grupo que comprende indarrubicina, citarrabina, interferón,
hidroxiurea, bisulfán, o un inhibidor de biosíntesis de poliamina,
un inhibidor de proteinquinasa, especialmente proteinquinasa de
serina/treonina, tal como proteinquinasa C, o de protein quinasa de
tirosina, tal como tirosinquinasa receptor del factor de
crecimiento epidermal, una citoquina, un regulador de crecimiento
negativo, tal como TGF-\beta o
IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un
citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio
SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de
Bcl-2 y moduladores de los miembros de familia
Bcl-2 tal como Bax, Bid, Bad, Bin, Nip3 y
BH3-solo proteínas.
Un compuesto de conformidad con el invento es no
solo para el tratamiento (profiláctico y de preferencia terapéutico)
de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de
sangre caliente, por ejemplo de animales útiles comercialmente, por
ejemplo, roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o cobayas. Un
compuesto de esta índole puede utilizarse también como un estandard
de referencia en los sistemas de prueba descritos antes para
permitir una comparación con otros compuestos.
Con los grupos de compuestos preferidos de
fórmula (I) citada a continuación, pueden utilizarse razonablemente
definiciones de sustituyentes de las definiciones generales citadas
anteriormente, por ejemplo, sustituir definiciones mas generales
con definiciones mas específicas o especialmente con definiciones
caracterizadas como siendo preferidas.
De preferencia el invento se refiere a
compuestos de fórmula (I) en donde
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo,
benzisoxazolilo, opcionalmente sustituidos por hasta cuatro
sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo,
halo-alquilo inferior, fenilo, heteroarilo
opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior, alqueniloxilo
opcionalmente sustituido, alquiniloxilo opcionalmente sustituido,
alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada
uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo
inferior, hetero-ciclilcarbonilamino en donde
heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno,
aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está
opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o
alcoxilo-alquilo inferior,
heterociclil-sulfonilamino en donde heterociclilo
está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino
inferior, alquilcarbonilamino inferior en donde alquilo está
opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino
sustituido; alquenilcarbonilamino inferior en donde alquenilo está
opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino
sustituido; alquilsulfinilo inferior,
halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, halo-alquilsulfonilo inferior y
halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto
con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo
carbociclico o heterocíclico 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11} u
OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo inferior o
amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo
inferior, haloalquilo inferior, ciano-alquilo
inferior, carboxialquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente uno de
otro, representan hidrógeno, ciano-alquilo inferior,
carboxi-alquilo inferior o alquilcarbonilo
inferior;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Mas preferentemente el invento se refiere a
compuestos de fórmula (I) en donde
R representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo,
cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo, heteroarilo
opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior, alqueniloxilo
opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior-alcoxilo
inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino
en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente
substituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o
alcoxilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonilamino
en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno;
alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior,
halo-alquilsulfonilo inferior y
halógeno;
halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto
con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo
NR^{10}R^{11};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo
inferior, halo-alquilo inferior, hidroxilo,
alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o
halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo inferior,
ciano-alquilo inferior o alquilcarbonilo
inferior;
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Mas preferentemente el invento se refiere a los
compuestos de los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables
para uso como un medicamento, especialmente a los compuestos de los
ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 y 18, y a sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Especialmente el invento se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I), un profármaco o una sal farmacéuticamente
aceptables de un compuesto de esta índole para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con
transplante y/o enfermedad degenerativa.
Además el invento proporciona un método para el
tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune,
patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa,
que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), un
profármaco o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, en
donde los radicales y símbolos tienen los significados como se ha
definido antes, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a
un animal de sangre caliente que requiera este tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del invento puede prepararse con
procedimientos que, aunque no se apliquen hasta ahora para los
nuevos compuestos del presente invento, son per se conocidos,
en particular
un procedimiento, en donde un compuesto de
fórmula (II)
\newpage
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un
derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o
una sal respectiva, se alquila con un haluro de la
fórmula
en donde R es como se define para
la fórmula (I) y Z es un grupo de partida
nucleofílico;
se separa cualquier grupo protector en un
derivado protegido de un compuesto de fórmula (I);
y, si así se desea, se convierte un compuesto
obtenible de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), un
compuesto libre de fórmula (I) se convierte en una sal, una sal
obtenible de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el
compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos
de fórmula (I) se separa en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos de partida nucleofílicos apropiados Z en
un agente alquilante de fórmula (III) son por ejemplo haluros, por
ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, o sulfonatos, por ejemplo ésteres
de ácido sulfónico aromático tal como bencensulfonatos,
p-toluensulfonatos o
p-nitrobencensulfonatos, o también metansulfonato o
trifluorometansulfonato. Asimismo se consideran otros grupos de
partida usuales, por ejemplo sales de amonio, azidas, sales de
diazonio, di(p-toluensulfonil)aminas,
nitratos, sales de oxonio, sales de sulfonio o sales de
fosfonio.
La alquilación de un compuesto de fórmula (II)
con un agente alquilante de fórmula (III) se lleva a cabo en forma
de por sí conocida, usualmente en presencia de un disolvente
aprótico polar o dipolar apropiado, con enfriamiento o
calentamiento, por ejemplo en una gama de temperatura de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, especialmente
aproximadamente de entorno de 0ºC a temperatura ambiente.
Opcionalmente se adiciona una base apropiada, en particular una
base de amina terciaria tal como trietilamina o
diisopropiletilamina, o una sal básica inorgánica, por ejemplo
carbonato potásico o sódico.
En caso de que uno o mas de otros grupos
funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, esten o precisen
protegerse en un compuesto de fórmula (II) o (III), debido a que no
deben tomar parte en la reacción, estos son grupos protectores
tales como se aplican usualmente en la síntesis de amidas, en
particular compuestos péptidos, cefalosporinas, penicilinas,
derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes
en precursores y deben proteger los grupos funcionales considerados
frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como
alquilaciones, acilaciones, eterificaciones, esterificaciones,
oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una
característica de los grupos protectores que estos conducen de por
sí fácilmente, o sea sin reacciones secundarias indeseadas, la
separación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o
también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones
análogas a condiciones fisiológicas, y que estos no están presentes
en los productos finales. El especialista conoce, o puede
establecer fácilmente, los grupos protectores que son apropiados con
las reacciones anterior y posteriormente citadas.
La protección de estos grupos funcionales por
estos grupos protectores, los grupos protectores de por si, y sus
reacciones de separación se describen, por ejemplo, en libros de
referencia estandard para síntesis de péptidos y en especial libros
sobre grupos protectores tales como J. F. W. McOmie, "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York
1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic
chemistry), Houben-Weyl, 4ª edicion, Volumen 15/I,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York.
Otros procesos pueden considerarse para la
preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es un enlace y
R es heteroarilo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde
X es un enlace y R es -C(=O)NHNH_{2}, o sea una hidrazida,
puede transformarse mediante reacción con un ortoéster, y amidina o
un agente acilante seguido de deshidratación para dar un compuesto
correspondiente en donde R es un grupo
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
5-substituido. Cuando R es
-C(NH_{2})=N-OH, o sea, una amida de ácido
hidroxámico, la reacción correspondiente conduce a un grupo R
siendo una función de
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
5-sustituido. Cuando R es -C(NH_{2})=NH, o
sea una amidina, la reacción con una 1,3-dicetona da
una función de pirimidin-2-ilo
4,6-disubstitido. En reacciones análogas pueden
formarse otros heterociclos.
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a
cabo como se desea, grupos funcionales de los compuestos de partida
que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en
forma no protegida o pueden protegerse, por ejemplo, mediante uno o
mas de los grupos protectores citados antes bajo "grupos
protectores". Los grupos protectores se separan total o
parcialmente de conformidad con uno de los métodos descritos.
En la conversión de un compuesto obtenible de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), X con el significado
C=Y en donde Y es oxígeno puede reducirse, por ejemplo, a X con el
significado CR^{7}R^{8} en donde R^{7} es hidrógeno o hidroxi
y R^{8} es hidrógeno. Agentes reductores apropiados son conocidos
en el arte y son, por ejemplo, hidruros de metal, por ejemplo
LiAlH_{4}, LiAl(OCH_{3})_{3}H u otros hidruros
de litio alcoxi-sustituido, NaBH_{4}, o BH_{3},
opcionalmente en presencia de una base Lewis, por ejemplo AlCl_{3}
o BF_{3}, o también con hidrogenación catalítica con hidrógeno y
un catalizador de metal noble apropiado. Con la elección del
catalizador y condiciones de reacción puede influenciarse si la
reacción se detiene en la etapa de alcohol (R^{7} hidroxi) o a la
etapa de metileno totalmente saturada (R^{7} hidrógeno).
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=Y e
Y es oxígeno puede hacerse reaccionar con una hidroxilamina
opcionalmente O sustituida para dar la oxima correspondiente o éter
oxima de fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es nitrógeno sustituido
por hidroxi o alcoxi. Mediante la reacción con una hidrazina
opcionalmente sustituida, se forma la hidrazona correspondiente de
fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es nitrógeno sustituido por amino
opcionalmente sustituido.
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=Y e
Y es oxígeno puede hacerse reaccionar con un alcohol apropiadamente
sustituido para dar el acetal correspondiente, o sea un compuesto de
fórmula (I) en donde X es CR^{7}R^{8} y R^{7} y R^{8}
representa alcoxi, en presencia de un catalizador ácido y
opcionalmente un agente aglutinante de agua y/o un separador de
agua. Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{7} y R^{8} son
parte de un 1,3-dioxolano o un
1,3-dioxano pueden obtenerse de modo análogo
mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=O
e Y es oxígeno con un polialcohol, tal como glicol,
propan-1,3-diol, glicerol y
similares.
Un compuesto obtenible de fórmula (I), en donde
R^{1} es amino NR^{10}R^{11}, y R^{10} y/o R^{11} es
hidrógeno, puede ser alquilado o acilado con un compuesto de fórmula
R^{10}-Z o R^{11}-Z,
respectivamente, en donde Z es un grupo de partida nucleofílico
como se ha descrito antes, para dar un compuesto de fórmula (I), en
donde R^{10} y/o R^{11} es diferente de hidrógeno. Las
condiciones de acilación preferidas incluyen el uso de anhídridos
de ácido y cloruros de ácido a temperaturas elevadas, típicamente en
una gama de aproximadamente +30ºC a aproximadamente +150ºC. Si se
desea puede utilizarse un catalizador acídico o básico. Un compuesto
de fórmula (I) en donde R^{10} y/o R^{11} es alilo puede
obtenerse mediante alquilación del compuesto de origen de fórmula
(I). Condiciones de reacción típicas que permiten esta
transformación incluyen la combinación de una base fuerte, tal como
un hidruro de metal o un alcoholato de metal y un compuesto de
fórmula R^{10}-Z o
R^{11}-Z.
Un compuesto obtenible de fórmula (I), en donde
R^{1} es hidroxi OR^{12} y R^{12} es hidrógeno, puede
alquilarse con un compuesto de fórmula R^{12}-Z,
en donde Z es un grupo de partida nucleofílico como se ha descrito
antes, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{12} es
diferente de hidrógeno. Las condiciones de reacción típicas que
permiten esta transformación incluyen la combinación de una base
fuerte, tal como un hidruro de metal o un alcoholato de metal y un
compuesto de fórmula R^{12}-Z.
Otros grupos amino presentes en un grupo arilo o
heteroarilo R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4},
R^{5} o R^{6} pueden transformarse en otro nitrógeno conteniendo
sustituyentes bajo condiciones conocidas en el arte. Por ejemplo,
alquilación en nitrógeno puede llevarse a cabo con un aldehído bajo
condiciones reductoras. Para la acilación se prefiere el cloruro de
acilo correspondiente (Z = Cl). Alternativamente, puede utilizarse
un anhídrido ácido, o la acilación puede llevarse a cabo con el
ácido libre (Z = OH) bajo condiciones utilizadas para la formación
de amida conocida per se en la química de los péptidos, por
ejemplo con agentes activantes para el grupo carboxi, tal como
1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de
catalizadores o co-reactivos apropiados.
Los compuestos de fórmula (I) en donde X = NOH
pueden alquilarse permitiendo acceso a los éteres de oxima
correspondientes. Las condiciones de reacción que conducen a esta
transformación incluyen combinaciones de bases débiles y agentes
alquilantes. Bases típicas incluyen carbonatos o bicarbonatos de
metal.
La reducción de un grupo nitro en un arilo
nitro-substituido o grupo heteroarilo R o en uno de
los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} para dar el
grupo amino correspondiente se realiza, por ejemplo, con polvo de
hierro en alcohol o con otros agentes reductores.
Un grupo carboxilo en un grupo arilo o
heteroarilo carboxi-sustituido R o en uno de los
sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} puede amidarse
bajo condiciones utilizadas para formación de amida conocido per
se en la química de los péptidos, por ejemplo con la amina
correspondiente y un agente activante para el grupo carboxilo, tal
como 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en
presencia de catalizadores o co-reactivos
apropiados.
Un sustituyente bromo o yodo en un grupo arilo o
heteroarilo R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4},
R^{5} o R^{6} puede sustituirse por fenilo o un derivado de
fenilo mediante reacción con un ácido fenilborónico apropiado en
una reacción Suzuki, de preferencia en un disolvente aprótico
dipolar tal como dimetil formamida, o en un éter polar, por ejemplo
tetrahidrofurano o dimetoxietano, en presencia de un
paladio(0) soluble o catalizador de metal relacionado, por
ejemplo tetrakis-(trifenilfosfina)paladio.
Sales de un compuesto de fórmula (I) con un
grupo formador de sal puede prepararse en forma per se
conocida. Sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I)
pueden obtenerse de este modo mediante tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio de aniones apropiado.
Las sales pueden convertirse usualmente en tres
compuestos, o sea mediante tratamiento con agentes básicos
apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino,
hidrogencarbonatos de metal alcalino, o hidróxidos de metal
alcalino, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Debe enfatizarse que reacciones análogas a las
conversiones citadas en este capítulo pueden tener lugar también en
el nivel de intermedios apropiados.
Todas las etapas de proceso aquí descritas
pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de
preferencia bajo las citadas específicamente, en ausencia de o
usualmente en presencia de disolventes o diluentes, de preferencia
tales que sean inertes a los reactivos utilizados y aptos para
disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de
condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en
la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en la gama de
-100ºC a alrededor de 190ºC, de preferencia de alrededor de -80ºC a
alrededor de 150ºC, por ejemplo de -80 a +60ºC, de -20 a +40ºC, a
temperatura ambiente, o al punto de ebullición del disolvente
utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado,
cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por
ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los
compuestos de partida y transientes, si estos contienen grupos
formadores de sal. Las sales pueden estar presentes también durante
la reacción de estos compuestos, siempre que la reacción no se
altere por ello.
En todas las etapas de reacción pueden separarse
las mezclas isoméricas que ocurran en sus isómeros individuales,
por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de
isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas.
El invento se refiere también a aquellas formas
del procedimiento en donde se parte de un compuesto obtenible en
cualquier etapa como un transiente y comporta las etapas que faltan,
o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un material de
partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material
de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un
compuesto obtenible por medio del proceso de conformidad con el
invento y además procesa dicho compuesto in situ. En la
modalidad preferida se parte de aquellos materiales de partida que
conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos,
particularmente como especialmente preferidos, primariamente
preferidos, y/o sobretodo preferidos.
En la modalidad preferida se prepara un
compuesto de fórmula (I) de conformidad con, o en analogía a, los
procesos y etapas de proceso definidos en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) incluyendo sus
sales, son también obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales
pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para
cristalización, o sea estar presentes como solvatos.
Constituyen asimismo objeto de este invento
nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procesos
para su preparación. Particularmente el invento se refiere al
material de partida de fórmula (II) en donde Q representa CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11}; R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{9}, R^{10}
y R^{11} representan hidrógeno; tautómeros y sus sales. En la
modalidad preferida se utilizan materiales de partida y se
seleccionan condiciones de reacción de modo que faculten la
obtención de compuestos preferidos.
Los materiales de partida de fórmula (II) y
(III) son conocidos, se encuentran en el comercio, o pueden
sintetizarse de modo análogo a, o de conformidad con, métodos que
son conocidos en el arte. En particular un material de partida de
fórmula (II) en donde Q es N se obtiene con un proceso, en donde un
hidrazinobencimidazol de fórmula (IV)
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado
respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal
respectiva, se trata con un compuesto de fórmula
(V)
en donde R^{1} es alquilo
inferior, de preferencia
etilo.
\newpage
El material de partida de fórmula (II) en donde
Q es CR^{9} se obtiene en un proceso en donde el
hidrazinobencimidazol de fórmula (IV), en donde R^{3}, R^{4}
R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado
respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal
respectiva, se trata con un compuesto de fórmula (VI)
en donde R^{9} se define como
para la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida de fórmula (IV) se
obtiene a partir del mercaptobencimidazol correspondiente de fórmula
(VII)
mediante oxidación y tratamiento
con
hidracina.
El presente invento se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) como ingrediente activo y que pueden utilizarse especialmente en
el tratamiento de las enfermedades citadas al inicio. Se prefieren
especialmente composiciones para administración enteral, tales como
administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral y para
administración parenteral, tal como administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente,
especialmente humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente
activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo
depende de la enfermedad que ha de tratarse y de la especie, su
edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos
individuales y el modo de administración.
El presente invento se refiere especialmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I), un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente
aceptable, o un hidrato o solvato respectivo, y por lo menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El invento se refiere también a composiciones
farmacéuticas para uso en un método para tratamiento profiláctico o
especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular
en un método de tratamiento de enfermedad neoplásica, enfermedad
autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad
degenerativa, especialmente las antes citadas.
El invento se refiere también a procesos y al
uso de compuestos de fórmula (I) respectivos para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I)
como componente activo (ingrediente activo).
Se prefiere asimismo una composición
farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente
terapéutico de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune,
patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa,
de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un
mamífero comercialmente útil que requiera un tratamiento de esta
índole, que comprende un nuevo compuesto de fórmula (I) como
ingrediente activo en una cantidad que sea profilácticamente o
especialmente terapéuticamente activa frente a dichas
enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo,
formas de administración monodosis que comprenden en la modalidad
preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de
ingrediente activo y formas que no son de tipo monodosis que
comprenden en la modalidad preferida de aproximadamente 5% a
aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas monodosis son,
por ejemplo, comprimidos recubiertos y sin recubrir, ampollas,
viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son,
por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras
labiales, gotas, esprays, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas
que contienen de alrededor de 0,05 g a alrededor de 1,0 g de
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se preparan en forma per se conocida, por ejemplo
por medio de procesos mezcla convencional, granulación,
recubrimiento, disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas
que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo,
por ejemplo manitol, pueden obtenerse antes del uso. Las
composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes,
agentes humectantes y/o emulgentes, solubilizantes, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan en forma
per se conocida, por ejemplo por medio de disolventes
convencionales y procesos de liofilización. Las citadas soluciones
o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la
viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas,
o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80®
(mono-oleato de
polioxietilen(20)sorbitan).
Suspensiones en aceite comprenden como el
componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos
usuales para fines de inyección. En respecto de estos puede hacerse
especial mención de ésteres de ácido graso líquidos que contienen
como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de
8 a 22 átomos de carbono, especialmente de 12 a 22. El componente
alcohólico de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6
átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por
ejemplo mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y glicerol.
Como mezclas de ésteres de ácido graso son especialmente útiles
aceites vegetales tales como aceite de semillas de algodón, aceite
de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo,
aceite de soja y aceite de cacahuete.
La manufactura de preparados inyectables se
lleva a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como es el
llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los
contenedores.
Vehículos apropiados son especialmente rellenos
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparados de celulosa, y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo
fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno de calcio, y también
ligantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo,
arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
carboximetil-celulosa sódica, y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como
los almidones antes citados, también almidón de carboximetilo,
polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal
respectiva, tal como alginato sódico. Excipientes adicionales son
especialmente acondicionadores de fluidez y lubricantes, por
ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tal
como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o sus
derivados.
Los núcleos de los comprimidos pueden
proporcionarse con recubrimientos, opcionalmente entéricos,
apropiados, con el uso de, entre otros, soluciones de azúcar
concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o
soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos apropiados o
mezclas de disolvente, o, para la preparación de recubrimientos
entéricos, soluciones de preparados de celulosa apropiadas, tal
como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden adicionarse colorantes o
pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimido, por
ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes
dosis de ingrediente activo.
Composiciones farmacéuticas para administración
oral incluyen también cápsulas duras constituidas por gelatina, y
también cápsulas selladas blandas constituidas por gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por
ejemplo en mezcla con rellenos, tal como almidón de maíz, ligantes,
y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y
opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas el ingrediente
activo de preferencia se disuelve o suspende en excipientes
líquidos apropiados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o
polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácido graso de etilen o
propilen glicol, a los que puede adicionarse también estabilizantes
y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de
polioxietilen sorbitan.
Composiciones farmacéuticas apropiadas para
administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten
en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio.
Las bases de supositorio apropiadas son, por ejemplo, triglicéridos
naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina,
polieitilenglicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral son especialmente
apropiadas soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma
acuosoluble, por ejemplo de una sal acuosoluble, o suspensiones de
inyección acuosas que contengan sustancias aumentadoras de
viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano, y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo,
opcionalmente junto con excipientes, puede también estar en forma
de un liofilizado y puede convertirse en solución antes de
administración parenteral mediante la adición de disolventes
apropiados.
Pueden utilizarse también como soluciones de
infusión soluciones tal como se utilizan, por ejemplo, para
administración parenteral.
Conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como
ácido sórbico o ácido benzoico.
Se describe también un método para el
tratamiento de une enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune,
patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa,
que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y
símbolos tienen el significado como se ha definido antes para la
fórmula (I), en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un
animal de sangre caliente que requiera un tratamiento de esta
índole. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como
tales o especialmente en forma de composiciones farmacéuticas,
profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia en una
cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de sangre
caliente, por ejemplo un humano, que requiera de este tratamiento.
En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de alrededor
de 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,05 g a
aproximadamente 5 g, de preferencia de aproximadamente 0,25 g a
aproximadamente 1,5 g de un compuesto del presente invento.
El presente invento se refiere también
especialmente al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable, especialmente un compuesto
de fórmula (I) que se indica como preferido, o una sal respectiva
farmacéuticamente aceptable, tal cual o en forma de una formulación
farmacéutica con por lo menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de
una o mas de las enfermedades antes citadas, en particular una
enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada
con transplante y/o enfermedad degenerativa.
La cantidad de dosis preferida, composición y
preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que han de
utilizarse en cada caso se han descrito antes.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar el
invento sin limitar el invento en su alcance.
Una suspensión de
3-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol
(0,15 g, 0,75 mol), bromuro de 3,4-dimetil fenacilo
(0,204 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico seco (0,258 g, 1,87 mmol)
se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la
mezcla con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. El
producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
P.f. 190-193ºC, 1H-RMN (400 MHz,
d6-DMSO): 7,84 (m, 1H); 7,77 (m, 3H); 7,65 (m, 2H);
7,50 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 6,22 (s, 2H); 2,30 (s, 6H).
Ejemplo
1a
A una solución de
2-hidracino-1H-bencimidazol
(5,0 g, 33,7 mmol) en etanol (30 ml) se adiciona secuencialmente
trietilamina (5 ml, 33,7 mmol) y éster etílico de ácido
N-cianoformimídico (3,3 g, 33,7 mmol) con
enfriamiento. Después de agitación durante 2 horas a 0ºC se filtra
el precipitado resultante con succión y se seca para dar
3-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz, d^{6}-DMSO):
13,0 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,20 (s,
2H).
Ejemplo
1b
A una mezcla de
2-mercapto-1H-bencimidazol
(15 g, 100 mmol), hidróxido sódico (4.4 g, 110 mmol) y una cantidad
catalítica de ácido túngstico se adiciona peróxido de hidrógeno (43
ml, 100 mmol de una solución acuosa al 30%) dentro de 2 horas
manteniendo la temperatura a 25ºC. Se adiciona peróxido de hidrógeno
adicional (3 x 1 ml) para completar la transformación. Después de
la adición de hidrato de hidracina (15 g, 300 mmol) se calienta la
mezcla a 80ºC durante 5 horas. Con el enfriamiento se inicia la
cristalización de
2-hidracino-1H-bencimidazol.
Filtración con succión, lavado con éter y secado da el producto
puro. ^{1}H-RMN (400 MHz,
d^{6}-DMSO): 10,9 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,10 (m,
2H); 6,84 (m, 2H); 4,42 (s, 2H).
Ejemplo
1c
Se calienta en reflujo durante 2 horas una
mezcla de cianamida (15 g, 357 mmol) y ortoformato de trietilo (110
ml). La fraccionación de la mezcla resultante da éster etílico del
ácido N-cianoformimídico.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)pirazol
(0,10 g, 0,5 mmol), bromuro de p-metoxifenacilo
(0,204 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico seco (0,173 g, 1,25 mmol)
se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la
mezcla con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. El
producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
P.f. 136-140ºC, ^{1}H-RMN (400
MHz, d^{6}-DMSO): 8,04 (d, 2H); 7,58 (m, 2H);
7,28 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 6,84 (s, 2H); 6,26 (s, 2H); 5,39 (d,
1H); 3,87 (s, 3H).
Ejemplo
2a
Una mezcla de formato de etilo (5 ml, 62 mmol),
acetonitrilo (1 g, 25 mmol) y etanol (0,5 ml) se adiciona a gotas a
una suspensión de hidruro sódico (0,96 g, 40 mmol) en éter a
temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas se
separan los volátiles bajo presión reducida. Se diluye el residuo
con agua y se ajusta el pH mediante la adición de AcOH a 7. Después
de la adición de
2-hidracino-H-bencimidazol
(6,6 g, 45 mmol) se deja reposar la mezcla durante 5 horas. Se
ajusta el pH con hidróxido sódico y se extrae la mezcla con
cloroformo. Se utiliza el producto del epígrafe crudo sin ulterior
purificación. ^{1}H-RMN (400 MHz,
d^{6}-DMSO): 12,7 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,49 (m,
2H); 7,40 (m, 2H); 7,19 (s, 2H); 6,9 (s, 2H); 5,44 (d, 1H).
Los compuestos que siguen se preparan de modo
análogo al ejemplo 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen se prepararon de modo
análogo al ejemplo 2.
Métodos generales para la prueba de compuestos
del invento:
Las líneas celulares se cultivan en medio de
cultivo de tejido RPMI-1640 conteniendo suero bovino
fetal al 5% o 10%, 0,05 mM de 2-mercaptoetanol, 2
mM de glutamina y 50 \Boxg/ml (medio completo). (Sigma, Buchs,
Suiza). Las condiciones de crecimiento general son 37ºC y CO_{2}
al 7,5%.
Se utilizan las siguientes líneas celulares de
ratón (EGFP transfectadas o no): A20.2J (ATCC:
TIB-208), MC57G (ATCC:
CRL-2295).
Se utilizan las siguientes líneas celulares
humanas (EGFP transfectadas o no):: HeLa (ATCC:
CCL-2), KB (ATCC: CCL-17), MCF7
(ATCC: HTB-22),
SK-BR-3 (ATCC:
HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC:
HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC:
HTB-72), PC-3 (ATCC:
CRL-1435), SW 480 (ATCC: CCL-228),
NCI-H460 (ATCC: HTB-177),
NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895), HT1080
(ATCC: CCL-21), Jurkat (ATCC:
TIB-152), Ramos (ATCC: CRL-1596),
Raji (ATCC: CCL-86), H9 (ATCC:
HTB-176), Hut78 (ATCC: TIB-161),
K562 (ATCC: CCL 243), HL-60 (ATCC: CCL 240),
U-87MG (ATCC: HTB-14), HepG2 (ATCC:
HB-8065), U-2 OS (ATCC:
HTB-96), Saos-2 (ATCC:
HTB-85), U937 (ATCC: CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB
126), HBL-100 (ATCC: HTB 124),
Molt-4 (ATCC: CRL 1582).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las manipulaciones se llevan a cabo bajo
condiciones estériles. Los ensayos se llevan a cabo en placas de
microtítulación claras de fondo plano de 96 o 384 pocillos que se
encuentran en el comercio (Greiner, Alemania) respectivamente, que
son apropiadas para técnicas de cultivo de tejidos. Un número
definido de células de prueba adherentes transfectadas EGFP (placas
de 96 pocillos: 10^{4}-10^{5}, placas de 384
pocillos: 1500 - 2*10^{4}, se plaquean 24 horas antes de
tratamiento en 75\mul de medio completo (placas de 96 pocillos) o
60 \mul (placas de 384 pocillos) por pocillo con el fin de
asegurar la apropiada difusión celular. Para esta finalidad se
utiliza una bomba peristáltica (por ejemplo Multidrop de
ThermoLabsystems, Finlandia) u otro dispositivo apropiado. Las
células en suspensión se plaquean de conformidad con el mismo
procedimiento pero 1 hora antes del tratamiento. Entre la siembra y
tratamiento o adición de compuestos las células se incuban a 37ºC
bajo CO_{2} al 7,5%. A continuación se adicionan los compuestos
bajo investigación a concentraciones definidas
(40-80 \muM en 25 \mul de medio completo
conteniendo max 4% de DMSO (placas de 96 pocillos) o 20 \mul
(placas de 384 pocillos)) con un dispositivo apropiado (por ejemplo
sistema de manipulación de líquidos, pipeta multicanal, etc.)
resultando en una concentración final en el pocillo de prueba de
10-20 \muM *compuesto en max 1% de DMSO.
Inmediatamente después de la adición de los
compuestos a las células se determina el valor de fluorescencia
cero (t = 0 h) utilizando un lector de microplacas de fluorescencia
con el fin de poder normalizar las actividades de fluorescencia.
Luego las placas de prueba se incuban adicionalmente para un total
de 48 h a 37ºC bajo CO_{2} al 7,5% y poco después de extraen solo
para la finalidad de medición a 8 h, 24 h y 48 h,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las actividades de fluorescencia relativas de
EGFP en las células de prueba tratadas del compuesto en relación a
células de control y células tratadas con fármacos estandard se
miden utilizando un lector de fluorescencia de microplacas BMG
Fluostar equipado con un par de filtros para excitación/emisión a
485 nm/520 nm. La señal óptima frente a la relación de ruido se
detecta utilizando el modo de medición de resolución temporal con
una demora de 20 \mus y un tiempo de integración sobre 1 ms. La
ganancia se ajusta de modo que las células de control producen una
actividad de fluorescencia del 90% del máximo. La cinética se lleva
a cabo midiendo las actividades de fluorescencia relativa a t = 0
h, 8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de fluorescencia cruda se
normalizan individualmente para diferentes números de células y
varias actividades ópticas de los compuestos de
prueba/placa-pocillos dividiendo cada valor de t = 8
h, 24 h y 48 h por el valor de t = 0 h resultando en valores
E(8), E(24) y E(48). A continuación los valores
E(x) se procesan adicionalmente formando la inversa (valor
Q) de los productos E(8)*E(24)*E(48) que
resulta en números > 1 para actividades apopticas/necróticas de
los compuestos y números < 1 para actividades proliferativas de
los compuestos. Los controles (sin tratar) muestran valores
similares a 1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se
consideran relevantes en términos de actividad apoptica/necrótica y
se prueban subsiguientemente en la determinación de exploración
secundaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las manipulaciones se llevaron a cabo bajo
condiciones estériles. Los ensayos se llevan acabo en caso de
células adherentes en placas de cultivo de tejido de fondo plano de
24 pocillos (Greiner, Alemania) y en caso de células de suspensión
en tubos de polipropileno (P-tubos) 1,4 ml (Matrix,
UK), respectivamente.
Células de prueba adherentes:
2*10^{4}-4*10^{4} de células transfectadas EGFP
en 0,5 ml de medio completo se plaquean 24 horas antes de
tratamiento. A t = 0 se separa el medio y se adicionan 450 \mul de
nuevo medio completo. A continuación se adicionan 50 \mul de
medio completo conteniendo el compuesto de prueba en max. 5% de
DMSO resultando en concentraciones finales de 20 \mum, 10 \mum,
3 \mum, 1 \mum y 0,3 \mum de los compuestos de prueba
respectivamente. Después de 48 h de incubación se cosechan las
células y se analizan con dispositivo de exploración de células
activado por fluorescencia (FACS Calibur®, BD Biosciences) de
conformidad con procedimientos estandard.
Células de suspensión: Se pipetan 10^{5}
células de prueba en 450 \mul de medio completo en
P-tubos. Se adiciona inmediatamente 50 \mul de
medio completo conteniendo los compuestos (véase células
adherentes). Después de 48 h de incubación se analizan las células
de prueba directamente sobre un FACSCalibur®.
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Mediante el control de la actividad de
fluorescencia EGFP en FL1 sobre un FACSCalibur® es posible
distinguir entre células de proliferación, células apopticas y
células necróticas dentro de la misma población de células. Las
células de proliferación muestran una alta actividad de
fluorescencia GFP, la población apoptica muestra una actividad de
fluorescencia intermedia mientras que las células necróticas
demuestran una actividad de fluorescencia residual comparable a
células transfectadas mock. Dentro del CellQuest Software (BD
Biosciences) se definen tres regiones en el histograma: M1 que
comprende las células de proliferación, M2 que comprende la
población de células apopticas y M3 que comprende la población de
células necróticas. Según se lee se expresa abundancia relativa de
las células que pertenecen a M1, M2 o M3. Los compuestos que inducen
valores M2 > 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes
y se prueban adicionalmente y caracterizan en la determinación de
exploración terciaria/avanzada.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo
de tejido de 96 pocillos. Se siembra el número apropiado de células
(células adherentes: 3 - 5*-10^{3}, células de suspensión: 8 -
10*10^{3}) en 80 \mul de medio completo. Se incuban células
adherentes durante 24 h para la apropiada difusión antes de la
adición de los compuestos de prueba mientras que las células de
suspensión se tratan inmediatamente con compuestos de prueba
después de la siembra. Se adicionan los compuestos de prueba en 20
\mul de medio completo conteniendo max 5% de DMSO. Las
concentraciones del compuesto final en los ensayos son 10 \muM, 3
\muM, 1 \muM y 0,3 \muM, respectivamente. Después de 24 h o
48 h de incubación a condiciones de cultivo se adiciona a cada
pocillo 10 \mul de medio conteniendo colorante Hoechst 33342
(Sigma B-2261) a 2-5 \mug/ml. Las
placas de ensayo se incuban adicionalmente luego durante 30 minutos
y a continuación se analizan con un microscopio de fluorescencia
invertido. La lectura permite la determinación de la fracción de
núcleos apopticos así como otros criterios morfológicos específicos
para apoptosis como una función del tratamiento. Los resultados se
indican en la Tabla 3. Se utilizan las valoraciones siguientes: 0
relativo a sin actividad, 1 relativo a actividad débil que
comprende menos del 50% de las células y valoración 2 relativa a
actividad fuerte que comprende mas del 50% de las células.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo
de tejido de 96 pocillos. Las células (gama:
1,5*10^{3}-10^{4}) se siembran en 80 \mul de
medio completo 24 h antes del tratamiento del compuesto. Los
compuestos de prueba se adicionan en 20 \mul de medio completo
conteniendo max 5% de DMSO. Las concentraciones de compuesto final
en los ensayos son 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, y 0,3 \muM,
respectivamente. Las placas de ensayo se incuban durante 72 h en
condiciones de cultivo. El reactivo MTS se prepara de conformidad
con el protocolo del fabricante (Promega G1111). Se adiciona a cada
pocillo 20 \mul de reactivo MTS, se da vueltas rápidamente a las
placas de ensayo y se incuban otras 3 h en condiciones de cultivo.
A continuación las placas se sacuden brevemente y se mide la
absorción con un lector de microplacas a 492 nm. Se determinan los
valores CI_{50} mediante análisis gráfico y se indican en la
Tabla 4 en concentración \muM.
Células adherentes (1 - 2*10^{5}) 24 horas
antes del tratamiento con el compuesto se siembran en placas de
cultivo de tejido de 24 pocillos. Se pipetan células de suspensión
en P-tubos inmediatamente antes del tratamiento. Se
adicionan compuestos de prueba conduciendo a concentraciones finales
de 10 \muM. Después de 24 h de tratamiento se cosechan las
células (en el caso de células adherentes mediante tripsinización)
y se transfieren a tubos FACS (BD Biosciences). Después de
centrifugación y separación del sobrenadante, se adicionan 100
\mul de medio completo conteniendo AnnexisV-GST
(10 \mug), se mezcla y se incuba a 4ºC durante 30 minutos. A
continuación se lavan las células una vez con medio y se incuban con
100 \mul de anti-GST Alexa 488 (Molecular Probes
A-11131) en medio diluido 1:500 durante 30 minutos a
4ºC. Luego se lavan las células una vez y se manchan con 1
\mug/ml de 7-aminoactinomicina
D(7-AAD) (Molecular Probes
A-1310) en 250 \mul de medio y se analiza sobre
el FACSCalibur®. Se mide el AnnexinV en FL1 mientras que el
7-AAD se mide en FL3.
Se siembran 1 - 2*10^{5} células en placas de
cultivo de tejido de 24 pocillos y se incuba durante 24 h antes de
la adición del compuesto. Los compuestos se adicionan durante 24 h
en una concentración final de 3 \muM o 10 \muM. Se cosechan
células adherentes mediante tripsinización. Las suspensiones de
células se fijan adicionando 2 partes de etanol enfriado por hielo
al 100% mientras se agita. Luego se guardan las muestras durante
> 2 h a 20ºC. A continuación se lavan las células con PBS una vez
y resuspenden en 250 \mul de PBS conteniendo 50 \mug/ml de PI
Calbiochem #537059), luego se incuban las muestras a 37ºC durante
30 minutos y a continuación se analizan sobre un FACSCalibur®
controlando la actividad de fluorescencia PI lineal sobre FL2. La
lectura permite la detección de una influencia directa o indirecta
posible de los compuestos probados sobre el ciclo celular. Pueden
ocurrir los eventos siguientes: a) Generación de un pico subG1
indicativo de fragmentación de ADN, b) aumento de la población
celular suspendida en fase G2M.
Se siembran células adherentes a 2 - 4*10^{4}
células/pocillo/ml en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos 24
h antes del tratamiento. Se siembran células de suspensión a
2*10^{5} células/ml/pocillo en placas de 24 pocillos. Se
adicionan los compuestos conduciendo a concentraciones finales de 3
\muM y 10 \muM, respectivamente. A continuación se adiciona
BrdU (Molecular Probes #B-23151) a 10 \muM de
concentración final y se incuban las placas durante 48 h. Después
las células de incubación se procesan siguiendo procedimientos
corrientes. La detección del BrdU incorporado se realiza con el
conjugado anti-bromodeoxiuridina Mab
PRB-1, Alexa Fluor 660 (Molecular Probes
#A-21306). El análisis se lleva a cabo sobre un
FACSCalibur® controlando la actividad de fluorescencia sobre FL3.
La lectura refleja síntesis de ADN que es una señal de
proliferación.
Las dependencias de caspasa se evalúan
combinando el tratamiento de compuesto con el inhibidor de
pan-caspasa zVAD o su péptido de control zFA (ICN
Pharmaceuticals # FK009 y FK029, respectivamente). Ambos péptidos se
utilizan a concentración de 20 \muM. En caso de dependencias de
caspasa debe detectarse una clara inhibición de la lectura
específica en todas las pruebas de apoptosis. Comparando la lectura
de zVAD y zFA las muestras tratadas con el compuesto es posible el
control para detectar dependencias de caspasa resp. cistein
proteinasa. En caso de inhibición mediante zVAD pero no mediante
zFA es obvio una clara dependencia de caspasa. Una inhibición
mediante zVAD así como mediante zFA apunta hacia la implicación de
cistein proteinasas en la cascada apoptótica.
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5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo
cada una como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de
fórmula (I) citados en los ejemplos precedentes, se preparan como
sigue: se suspenden 250 g de ingrediente activo pulverizado en 2
litros de Lauroglykol\Box (laurato de propilenglicol, Gattefossé
S.A., Saint Priest, Francia) y se moltura en un pulverizador húmedo
para producir un tamaño de partícula de alrededor de 1 a 3 \mum.
Luego se introducen porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de
gelatina blanda utilizando una máquina encapsuladora.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o
benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo,
heterociclilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido,
fenilo opcionalmente substituido-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente
substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente
substituido, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4},
alqueniloxilo opcionalmente substituido, alquiniloxilo
opcionalmente substituido, cicloalcoxilo,
halo-alcoxilo C_{1}-C_{4},
cicloalquilo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, heterocicliloxilo,
hetero-ciclilo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, feniloxilo opcionalmente
substituido, fenilo opcionalmente
substitudo-alcoxilo C_{1}-C_{4},
heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, sulfamoiloxilo, carbamoiloxilo,
alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{4}, amino,
monoalquilamino, dialquil-amino, aminocarbonilamino
en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente
sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o
alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4},
heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía
un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los
dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo,
alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilsulfonilamino en donde
heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno,
alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{4},
alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, en donde
alquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre fenilo opcionalmente substituido, guanidilo,
halógeno, ciano, alcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido,
alquilmercapto y amino opcionalmente substituido;
alquenilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, en donde
alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo C_{1}-C_{4},
halo-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo
opcionalmente substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino
opcionalmente substituido; amino-alquilo
C_{1}-C_{4} o amino-alquilamino
C_{1}-C_{4}, en donde el átomo de nitrógeno
está no sustituido o substituido por uno o dos substituyentes
elegidos entre alquilo C_{1}-C_{4},
cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido,
fenilo opcionalmente substituido-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente
substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo C_{1}-C_{4}
y alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, o en donde los
dos substituyentes en el nitrógeno forman junto con nitrogen
heterociclilo, alquilocarbonilo C_{1}-C_{4},
cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente
substitutuido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido,
heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, y
nitro;
nitro;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto
con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o
amino opcionalmente substituido; o un grupo
-CH=CH-(C=O)_{n}- o
-(C=O)_{n}-CH=CH- en donde n es 0 o 1;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa a grupo NR^{10}R^{11} u
OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo
C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, halo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, cicloalcoxilo,
cicloalquilo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, heterocicliloxilo,
heterociclilo-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, feniloxilo opcionalmente
substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, heteroariloxilo opcionalmente
substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, amino, carbamoilo, sulfamoilo,
amino-alquilo C_{1}-C_{4} o
amino-alquilamino C_{1}-C_{4},
en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o
substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido,
fenilo opcionalmente substituido-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente
substituido, heteroarilo opcionalmente
substituido-alquilo C_{1}-C_{4}
y alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, o en donde los
dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrogen
heterociclilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4},
cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente
substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido,
hetero-ciclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
hidroxilo-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente
substituido-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, ciano, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, o nitro,
o R^{3} y R^{4}, R^{4} y R^{5}, o
R^{5} y R^{6} juntos representan metilendioxilo;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente entre
sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente
substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo,
alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o
alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, en donde alquilo
C_{1}-C_{4}, está opcionalmente substituido por
uno o dos substituyentes elegidos entre arilo, amino opcionalmente
substituido, alcoxilo y ariloxilo;
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo al que
están unidos forman heterociclilo;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad
con la reivindicación 1, en donde
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo,
benzisoxazolilo, opcionalmente sustituidos por hasta cuatro
sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo,
halo-alquilo C_{1}-C_{4},
fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alqueniloxilo opcionalmente
sustituido, alquiniloxilo opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos
grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo o alcoxilo-alquilo
C_{1}-C_{4},
hetero-ciclilcarbonilamino en donde heterociclilo
está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en
donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente
sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o
alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4},
heterociclil-sulfonilamino en donde heterociclilo
está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{4} en donde alquilo está opcionalmente
sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino sustituido;
alquenilcarbonilamino C_{1}-C_{4} en donde
alquenilo está opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente
amino sustituido; alquilsulfinilo C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4},
halo-alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}
y
halógeno;
halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto
con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo
carbociclico o heterocíclico 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11} u
OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo
C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, ciano o
halógeno;
halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente uno de
otro, representan hidrógeno, ciano-alquilo
C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{4} o alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4};
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad
con la reivindicación 1 en donde
R representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo,
cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes
independientemente elegidos entre alquilo, heteroarilo opcionalmente
sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alqueniloxilo
opcionalmente sustituido, alcoxilo
C_{1}-C_{4}-alcoxilo
C_{1}-C_{4}, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos
grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo o alcoxilo-alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilamino en donde
heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno;
alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo
C_{1}-C_{4} y halógeno; y en donde dos
sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo
pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6
miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y
significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo
NR^{10}R^{11};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo-alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxilocarbonilo
C_{1}-C_{4}, ciano o halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4},
ciano-alquilo C_{1}-C_{4} o
alquilcarbonilo C_{1}-C_{4};
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad
con la reivindicación 1 en donde
R representa 3,4-dimetilfenilo,
4-metoxifenilo, 4-clorofenilo,
4-aminofenilo,
3-amino-4-clorofenilo
o
2-amino-5-piridinilo;
X representa un grupo C=Y, en donde Y significa
oxígeno;
Q representa N;
R^{1} representa a grupo
NR^{10}R^{11};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno o cianoetilo;
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad
con la reivindicación 1 en donde
R representa 3,4-dimetilfenilo,
4-metoxifenilo o 4-clorofenilo;
X representa un grupo C=Y, en donde Y significa
oxígeno;
Q representa CR^{9};
R^{1} representa un grupo
NR^{10}R^{11};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un
medicamento.
7. Un método para la preparación de un compuesto
de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde un
compuesto de fórmula (II)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un
derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o
una sal respectiva, se alquila con un haluro de la fórmula
(III)
en donde R es como se ha definido
para la fórmula (I) y Z es un grupo de partida nucleofílico; se
separa cualquier grupo protector en un derivado protegido de un
compuesto de la fórmula (I); y, se desea, se convierte un compuesto
obtenible de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), se
convierte un compuesto libre de fórmula (I) en una sal, se
convierte una sal obtenible de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto libre u otra sal, y/o se separa una mezcla de compuestos
isoméricos de fórmula (I) en los isómeros
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta índole para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología
relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
10. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta índole para uso
como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con
transplante y/o enfermedad degenerativa.
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