ES2346323T3 - Bencimidazoles sustituidos y su uso para inducir apoptosis. - Google Patents

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ES2346323T3 ES05707991T ES05707991T ES2346323T3 ES 2346323 T3 ES2346323 T3 ES 2346323T3 ES 05707991 T ES05707991 T ES 05707991T ES 05707991 T ES05707991 T ES 05707991T ES 2346323 T3 ES2346323 T3 ES 2346323T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, halo-alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, aciloxi-alquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alqueniloxilo opcionalmente substituido, alquiniloxilo opcionalmente substituido, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo C1-C4, cicloalquilo-alcoxilo C1-C4, hidroxi-alcoxilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4, heterocicliloxilo, hetero-ciclilo-alcoxilo C1-C4, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substitudo-alcoxilo C1-C4, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, sulfamoiloxilo, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C1-C4, amino, monoalquilamino, dialquil-amino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C1-C4, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C1-C4, heterociclilsulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, en donde alquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre fenilo opcionalmente substituido, guanidilo, halógeno, ciano, alcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, alquilmercapto y amino opcionalmente substituido; alquenilcarbonilamino C1-C4, en donde alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino opcionalmente substituido; amino-alquilo C1-C4 o amino-alquilamino C1-C4, en donde el átomo de nitrógeno está no sustituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4 y alquilcarbonilo C1-C4, o en donde los dos substituyentes en el nitrógeno forman junto con nitrogen heterociclilo, alquilocarbonilo C1-C4, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substitutuido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo C1-C4, halo-alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo-alquilsulfonilo C1-C4, halógeno, y nitro; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o amino opcionalmente substituido; o un grupo -CH=CH-(C=O)n- o -(C=O)n-CH=CH- en donde n es 0 o 1; Q representa N o CR9; R1 representa a grupo NR10R11 u OR12; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o amino; R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, carboxi-alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halo-alcoxilo C1-C4, cicloalcoxilo, cicloalquilo-alcoxilo C1-C4, hidroxi-alcoxilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxilo C1-C4, heterocicliloxilo, heterociclilo-alcoxilo C1-C4, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C1-C4, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo C1-C4 o amino-alquilamino C1-C4, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C1-C4 y alquilcarbonilo C1-C4, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrogen heterociclilo, alquilcarbonilo C1-C4, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, hetero-ciclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxilo-alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4-alcoxicarbonilo C1-C4, fenilo opcionalmente substituido-alcoxicarbonilo C1-C4, ciano, alquilsulfinilo C1-C4, halo-alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo-alquilsulfonilo C1-C4, halógeno, o nitro, o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 juntos representan metilendioxilo; R9 representa hidrógeno; R10 y R11, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o alquilcarbonilo C1-C4, en donde alquilo C1-C4, está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre arilo, amino opcionalmente substituido, alcoxilo y ariloxilo; o R10 y R11 junto con el átomo al que están unidos forman heterociclilo; R12 es hidrógeno; tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Bencimidazoles sustituidos y sus usos para inducir apoptosis.
El invento se refiere a nuevos bencimidazoles sustituidos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, su empleo opcionalmente en combinación con uno o mas de otros compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes y un método para el tratamiento de una enfermedad de esta índole.
Origen del invento
El cáncer es una de las causas principales de muerte en humanos. Si bien se han desarrollado una variedad de fármacos contra enfermedades neoplásicas y se dispone de técnicas tales como cirugía y terapia de radiación, existe todavía necesidad de métodos alternativos y mejorados de tratamiento de enfermedades neoplásicas.
Las enfermedades antoinmunes se asocian con linfoproliferación anormal como un resultado de defectos en la terminación de activación y crecimiento de linfocitos. Con frecuencia, estas enfermedades están asociadas con inflamación como artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, lupus sistémico aritematoso y similares. El tratamiento de estas enfermedades se enfoca sobre fármacos anti-inflamatorios e inmunosupresivos que en numerosos casos muestra severos efectos secundarios. Por tanto existe necesidad de fármacos alternativos con un nuevo modo de acción que muestren menos efectos secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir una serie de eventos celulares que se producen para proporcionar una muerte celular programada. Existen varias trayectorias apoptóticas, algunas de las cuales se han caracterizado, mientras que otras permanecen elucidadas. Si se altera el equilibrio entre división celular y apoptosis pueden producirse enfermedades mortales incluyendo cáncer, trastornos autoinmunes, neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares.
En años recientes ha resultado evidente que la muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la salud de un organismo multicelular como la división celular. Mediante la división celular repetida y la diferenciación a través del desarrollo o reparación tisular, se generan células excedentes o aún dañinas. Con el fin de mantener la homeostasis tisular estas células han de eliminarse o exterminarse. La delicada interacción entre desarrollo celular y apoptosis en un organismo se refleja en el complejo equilibrio molecular que determina si una célula individual sufre división, detiene el ciclo celular o comete la muerte celular programada.
La desregulación de proliferación celular, o carencia de muerte celular apropiada, tiene implicaciones clínicas de amplio alcance. Una serie de enfermedades asociadas con esta disrregulación implican hiperproliferación, inflamación, remodelación y reparación tisular. Las indicaciones familiares en esta categoría incluyen cánceres, restenosis, hiperplasia neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos, patologías relacionadas con transplante (rechazo de injerto), poliposis, pérdida de función neural en el caso de remodelación tisular y similares. Estas células pueden perder el control regulador normal de división celular, y pueden también fallar en sufrir apropiada muerte celular.
Debido a que la apoptosis se inhibe o demora en la mayoría de tipos de enfermedades proliferativas neoplásicas, la inducción de apoptosis es una opción para el tratamiento de cáncer, especialmente en tipos de cáncer que muestran resistencia a la quimioterapía clásica, radiación e inmunoterapía (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Blackwell Publishing, 1999). Asimismo en enfermedades y patologías autoinmunes y relacionadas con transplante pueden utilizarse compuestos inductores de apoptosis para reestablecer procesos de muerte celular normal y por consiguiente pueden erradicar los síntomas y pueden curar las enfermedades. Otras aplicaciones de compuestos inductores de apoptosis pueden hallarse en restenosis, o sea acumulación de células de músculo liso vascular en las paredes de arterias, y en infecciones persistentes causadas por un fallo de erradicar células infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede ser inducida o reestablecida en células epiteliales, en células endoteliales, en células musculares, y en otras que han perdido contacto con la matriz extracelular. Estas células son potencialmente capaces de colonizar otros órganos y por consiguiente pueden desarrollar patologías como neoplasias, endometriosis y similares.
La patente estadounidense 6.211.177 (Speri et al.) describe 2-aril- y heteroaril-bencimidazoles sustituidos útiles para inhibir neoplasia. La patente estadounidense 6.369.092 (Pamukcu et al.) describe otros bencimidazoles inductores de apoptosis en células neoplásticas.
Resumen del invento
Los triazolo- y pirazolo-bencimidazoles de fórmula (I) son selectivamente inductores de apoptosis en células de cáncer, y pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásticas y autoinmunes. El invento se refiere a compuestos de fórmula (I), a métodos de síntesis de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y al uso de un compuesto de fórmula (I) como un medicamento y para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes.
Descripción detallada del invento
El invento se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, hidroxilo, alcoxilo inferior, alqueniloxilo opcionalmente substituido, alquiniloxilo opcionalmente substituido, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo inferior, cicloalquilo-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, heterocicliloxilo, heterociclilo-alcoxilo inferior, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substitudo-alcoxilo inferior, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo inferior, sulfamoiloxilo, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo inferior, heterociclilsulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior en donde alquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre fenilo opcionalmente substituido, guanidilo, halógeno, ciano, alcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, alquilmercapto y amino opcionalmente substituido; alquenilcarbonilamino inferior en donde alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino opcionalmente substituido; amino-alquilo inferior o amino-alquilamino inferior, en donde el átomo de nitrógeno está no sustituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo inferior y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos substituyentes en el nitrógeno forman junto con nitrogen heterociclilo, alquilocarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, halógeno, y nitro;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o amino opcionalmente substituido; o un grupo -CH=CH-(C=O)_{n}- o -(C=O)_{n}-CH=CH- en donde n es 0 o 1;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa a grupo NR^{10}R^{11} u OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo inferior o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, cicloalcoxilo, cicloalquilo-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, heterocicliloxilo, heterociclilo-alcoxilo inferior, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alcoxilo inferior, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo inferior, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo inferior o amino-alquil-amino inferior, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo inferior y alquilcarbonilo inferior, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrogen heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, heterociclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo-alcoxicarbonilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilo opcionalmente substituido-alcoxicarbonilo inferior, ciano, alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior, halógeno, o nitro,
o R^{3} y R^{4}, R^{4} y R^{5}, o R^{5} y R^{6} juntos representan metilendioxilo;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o alquilcarbonilo inferior, en donde alquilo inferior está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre arilo, amino opcionalmente substituido, alcoxilo y ariloxilo;
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo al que están unidos forman heterociclilo;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los términos generales utilizados anteriormente y a continuación tienen de preferencia dentro del contexto de esta descripción los significados siguientes, a menos que se indique de otro modo:
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple.
Cuando se utiliza la forma plural para compuestos, sales y similares, esta se toma para significar también un compuesto, sal o similar simple.
Dobles enlaces en principio pueden tener configuración E o Z. Los compuestos de este invento puede por tanto existir como mezclas isoméricas o isómeros simples. Si no se especifica se pretenden ambas formas isoméricas.
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los compuestos pueden así estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como enantiómero-diastereómeros puros.
El invento se refiere también a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula (I).
Alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia 1 a 7, y es lineal o ramificado. Alquilo es de preferencia alquilo inferior.
Alquilo inferior tiene 1 a 4 átomos de carbono y es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo o etilo.
Cicloalquilo tiene de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono y puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo por alquilo inferior o alcoxilo inferior. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo o metilciclopentilo.
Arilo significa un grupo aromático de anillo fusionado mono- o bicíclico con 5 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o también un anillo fusionado bicíclico saturado parcialmente que contiene un grupo fenilo, tal como indanilo, dihidro- o tetrahidronaftilo.
En fenilo opcionalmente sustituido los sustituyentes son de preferencia alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, metilendioxilo, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Heteroarilo representa un grupo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y es mono- o bicíclico. Heteroarilo monocíclico incluye grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Heteroarilo bicíclico incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado de 9 o 10 miembros. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, derivados benzo fusionados de estos grupos heteroarilo monocíclicos, tal como indolilo, bencimidazolilo o benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o purinilo.
En heteroarilo opcionalmente sustituido los sustituyentes son de preferencia alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, amino, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Alquenilo contiene uno o mas, por ejemplo dos o tres, dobles enlaces, y es de preferencia alquenilo inferior, tal como 1- o 2-butenilo, 1-propenilo, alilo o vinilo.
Alquinilo es, de preferencia, alquinilo inferior, tal como propargilo o acetilenilo.
Etilendiilo designa un grupo vinilo enlazado a R y a metileno como se define en la fórmula (I). Los enlaces a R y a metileno pueden estar en posición geminal o vicinal del grupo vinilo.
En aquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son de preferencia alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo o di(alquilo inferior)amino, y se conectan con un átomo de carbono saturado de alquenilo o alquinilo o con un átomo de carbono insaturado de alquenilo.
Heterociclilo designa, de preferencia, un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado conteniendo 4-10 átomos comprendiendo uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden, a menos que se indique de otro modo, estar enlazados por carbono o nitrógeno, en donde un átomo de nitrógeno de anillo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo elegido entre alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono de anillo puede estar sustituido por alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxilo inferior, hidroxilo u oxo. Ejemplos de heterociclilo son pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, dioxolanilo y tetrahidropiranilo.
Acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo inferior o heteroarilcarbonilo. Acilo inferior es, de preferencia, alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo.
Cianoalquilo designa de preferencia cianometilo y cianoetilo.
Haloalquilo es de preferencia fluoroalquilo, especialmente trifluorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo o pentafluoroetilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alcoxi inferior es especialmente metoxi, etoxi, isopropopiloxi o ter-butiloxi.
Arilalquilo incluye arilo y alquilo como se ha definido antes y es, por ejemplo bencilo, 1-fenetilo o 2-fenetilo.
Heteroarilalquilo incluye heteroarilo y alquilo como se ha definido antes y es, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 1- o 2-pirrolilmetilo, 1-pirazolilmetilo, 1-imidazolilmetilo, 2-(1-imidazolil)etilo o 3-(1-imidazolil)propilo.
Dos sustituyentes adyacentes que junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros son, por ejemplo, propileno, 1- o 2-oxopropileno, 1- o 2-oxapropileno, 1-oxapropileno, metilendioxi, difluorometilendioxi, 1- o 2-azapropileno, 1- o 2-azapropilideno, 1,2- o 1,3-diazapropilideno, 1,3-diaza-2-oxopropileno, 1,2,3-triazapropileno, butileno, 1- o 2-oxabutileno, etilendioxi, 1- o 2-azabutileno, o 1- o 2-azabutadienilideno, o grupos tales que comportan otros sustituyentes como se ha definido antes.
Un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros formados por los sustituyentes R^{7} y R^{8} junto con el átomo de carbono que están enlazados es, por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, anillos tales en donde uno o de preferencia dos átomos de carbono están sustituidos por oxígeno, o anillos tales en donde un átomo de carbono está sustituido por oxígeno y otro por nitrógeno, y está opcionalmente sustituido además por alquilo inferior, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior-alquilo inferior. Ejemplos preferidos son acetales cíclicos formados a partir de un grupo carbonilo con etilenglicol o glicerina monoalquilada, o sea anillos en donde los sustituyentes R^{7} y R^{8} juntos representan 1,2-etilendioxi o 3-alcoxipropilen-1,2-dioxi.
En amino sustituido los sustituyentes son de preferencia los citados como sustituyentes R^{5} y R^{6}. En particular amino sustituido es alquilamino, dialquilamino, arilamino opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior o aminocarbonilamino opcionalmente sustituido.
Cuando X representa un grupo C=Y, en donde Y significa nitrógeno sustituido por hidroxi, este corresponde a una función oxima. Oximas y los éteres de alquil oxima (nitrógeno sustituido por alcoxi) pueden estar presentes en forma E o Z, o como mezcla de isómeros. En grupos en donde Y significa nitrógeno sustituido por amino opcionalmente sustituido, este grupo corresponde a una función hidrazona opcionalmente sustituida. Los sustituyentes son aquellos considerados para el amino sustituido anterior, en particular alquilamino, dialquilamino, arilamino opcionalmente sustituido o aralquilamino opcionalmente sustituido.
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Cuando R^{1} representa OR^{12} y R^{12} es hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) están predominantemente o exclusivamente en la forma de tautómeros, en particular el tautómero en donde el enlace simple que conecta el anillo de cinco miembros y R^{1} con el significado OH es un doble enlace para oxígeno y el doble enlace en el anillo de cinco miembros entre Q y la posición conectada a R^{1} es un simple enlace y Q (con el significado N u OR^{9}) está comportando un átomo de hidrógeno adicional. Cuando R^{1} representa NR^{10}R^{11} y uno de R^{10} y R^{11} o ambos R^{10} y R^{11} son hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) están en cierta extensión presentes en la forma de tautómeros, en particular el tautómero en donde el enlace simple que conecta el anillo de cinco miembros y R^{1} con el significado NR^{10}R^{11} es un doble enlace para nitrógeno y el doble enlace en el anillo de cinco miembros entre Q y la posición conectada a R^{1} es un simple enlace y Q (con el significado N o CR^{9}) está comportando un átomo de hidrógeno adicional.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I).
Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propilsulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Para fines de aislamiento o purificación es también posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico solo se utilizan sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (en donde sea aplicable en forma de preparados farmacéuticos), y por consiguiente estos se prefieren.
En vista de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriores y posteriores ha de entenderse como referido también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.
El compuesto de la fórmula (I) puede administrarse en forma de un pro-fármaco que se descomponga en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas. El invento se refiere también a compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes para uso como medicamentos.
La eficacia de los compuestos del invento en inducir apoptosis en células tumorales puede demostrarse como sigue:
Las actividades fluorescentes relativas de líneas celulares tumorales apropiadas transfectadas con proteína fluorescente verde (GFP) se miden en presencia de compuestos del invento y de fármacos de tumor corrientes, utilizando el método descrito en WO 99/35493. Líneas celulares tumorales apropiadas son A20.2J, un linfoma de células B BALB/c, PB-3c, una línea de mastocitos no tumorigénicos IL-3 dependiente aislada de la médula espinal de un ratón DBA/2, Jurkat, una línea de células de leucemia de células T aguda humana, K562, una línea de células de leucemia mielogenosa crónica humana, HL60, una línea de células de leucemia promielocítica aguda humana, Ramos and Raji, líneas de células de linfoma de células B humanas, H9 y Hut78, líneas de células de linfoma de células T humanas, HeLa y KB, líneas de células de carcinoma de células escamosas humanas, MCF7, SK-BR-3, PC3, HBL-100, SW480, H460 y H1792, líneas de células de adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea de células de fibrosarcoma humanas.
Fármacos estandard preferidos como compuestos para comparaciones son: a) antimetabolitos tales como 5-fluorouracil (ICN), gemcitabine HCl (Gemzar®, Eli Lilly), b) agentes alquilantes tales como oxaliplatin (Eloxantin®, Sanofi-Synthélabo), dacarbazin (Detimedac®, Medac), ciclofosfamida (Endoxan®, Asta) y carboplatin (Paraplatin®, Bristol-Meyers Squibb), c) inhibidor de ciclo celular tal como vinorelbine (Navelbine®, Robapharm), vinblastine (Velve®, Eli Lilly), docetaxel (Taxotere®, Aventis) d) interruptor de ADN (inhibidor de topo-isomerasa, intercalador, interruptor de cadena) tal como clorhidrato de doxorrubicina (Adriblastin®, Pharmacia-Upjohn), bleomicina (Asta-Medica), irinotecan (Campto®, Aventis), fosfato de etopósido (Etopophos®, Bristol-Meyers Squibb), clorhidrato de topotecan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline), e) sus mezclas, f) compuestos que interfieren con la trayectoria de transducción de señales, tal como modificadores de la actividad de caspasa, agonistas y antagonistas de receptores de muerte celular, modificadores de nucleasas, fosfatasas y kinasas tales como mesilato de imatinib (Gleevec®, Novartis), dexametasona, acetato miristato de forbnol, ciclosporina A, quercetin, tamoxifen (Alexis Corporation, Suiza).
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La apoptosis se determina en una pantalla primaria utilizando un lector de placa fluorescente y luego en una pantalla secundaria utilizando FACS (exploración de células activadas por fluorescencia). Los compuestos que causan apoptosis sin efectos secundarios citotóxicos sustanciales se eligen para ulterior prueba y caracterización utilizando una combinación de los siguientes ensayos bien establecidos:
A) Tinción nuclear con colorante Hoechst 33342 proporcionando información sobre morfología nuclear y fragmentación de ADN que son indicadores de apoptosis. B) Ensayo de proliferación por MTS que mide la actividad metabólica de las células. Las células viables son metabólicamente activas mientras que las células con cadena respiratoria comprometida muestran una actividad reducida en esta prueba. C) Ensayo de unión AnnexinV que refleja el contenido de fosfatidilserina de la bicapa de lípidos externa de la membrana de plasma. Este evento se considera una señal temprana de apoptosis. D) Manchado con PI para distribución del ciclo celular que muestra cualquier alteración en la distribución entre las diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de detención del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que controla la síntesis de ADN incorporando bromodeoxiuridina (BrdU). Pueden determinarse directamente efectos inhibidores sobre crecimiento/proliferación. F) Se determina utilizando inhibidores específicos dependencia de cistein proteinasa, respectivamente dependencia de caspasa. Esto proporciona información sobre posible implicación de proteasas específicas en los mecanismos. G) Potencial de membrana mitocondrial que puede detectarse mediante colorantes catiónicos fluorescentes. En células apoptóticas el potencial de la membrana mitocondrial se disipa lo que conduce subsiguientemente a una actividad de fluorescenicia alterada del colorante.
En base a estos estudios un compuesto de fórmula (I) de conformidad con el invento muestra eficacia terapeútica especialmente contra enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes. En particular los compuestos del invento son activos contra malignidades, por ejemplo neoplasmas epiteliales, neoplasmas de células escamosas, neoplasmas de células basales, papilomas y carcinomas de células transicionales, adenomas y adenocarcinomas, neoplasmas anexiales y apéndices de piel, neoplasmas mucoepidermoides, neoplasmas císticos, neoplasmas mucinosos y serosos, neoplasmas ductales, lobulares y medulares, neoplasmas de células acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas gonadales especializados, paragangliomas y tumores glómicos, nevus y melanomas, tumores y sarcomas de tejido blando, neoplasmas fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos, neoplasmas miomatosos, neoplasmas mixtos complejos y estromales, neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas tipo sinovial, neoplasmas mesoteliales, neoplasmas de células germinales, neoplasmas trofoblásticos, mesonefromas, tumores de vasos sanguíneos, tumores de vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos, tumores de células gigantes, tumores de huesos misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasmas neuroepiteliomatosos, meningiomas, tumores de vaina de nervio, tumores de células granulares y sarcomas de parte blanda alveolar, linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, otros neoplasmas linforreticulares, tumores de células de plasma, tumores de mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásticos.
Los compuestos del invento son asimismo activos contra enfermedades autoinmunes, por ejemplo contra lupus eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis reumatoide, sindrome antifosfolipido, CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad de tejido conectivo mixto (síndrome de Sharp), síndrome de Reiter, atritis juvenil, enfermedad de aglutinina fría, crioglobulinemia mixta esencial, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartrítis crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillan-Barré, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (incluyendo enfermedad de Hashimoto y Grave), enfermedad de Addison, síndrome poliglandular, penfigo (vulgar, foliaceo, sebaceo y vegetante), penfigoide ampolloso y cicatricial, gestationis penfigoide, epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgaris, psoriasis guttata, pustular generalizada y pustular localizada, vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoimune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de goodpasture), nefropatía por IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedad de intestinos inflamatoria (incluyendo colitis ulcerosa y morbus Crohn), enfermedad de Behcet, enfermedad de Celic-Sprue, uveitis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, espermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades inflamatorias con posibilidad de patogénesis autoinmune, tal como pioderma gangrenoso, liquen ruber, sarcoidosis (incluyendo Löfgren y tipo cutáneo y subcutáneo), granuloma anular, reacción inmunológica tipo I y tipo IV alérgica, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y por el aire, vasculitis de grandes vasos (células gigantes y arteritis de Takayasu), vasculitis de vasos de tamaño medio (poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de vasos pequeños, (granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, polangitis microscópica, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica cutánea), síndromes de hipersensibildiad, necrólisis epidermal tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), enfermedades debidas a efectos secundarios de fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, organoespecíficos y sistémicos debidos a formas de reacción inmunológicas de tipo I-VI (clasificación de Coombs), patologías relacionadas con transplantes, tales como injertos agudos y crónicos frente a huésped y huésped frente a enfermedad de injerto, implicando todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula espinal, ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y periférico, tejido conectivo, hueso, sangre y vasos linfáticos, sistema genito-urinario, oreja, cartílago, sistema linfático primario y secundario incluyendo médula espinal, ganglio linfático, timo, tracto gastrointestinal, incluyendo oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, incluyendo partes de los órganos antes citados hasta el nivel de células simples y subestructuras, por ejemplo células madre.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse solo o en combinación con uno o mas de otros agentes terapéuticos, tomando la terapia de combinación posible la forma de combinaciones fijas, o alternándose la administración de un compuesto del invento y uno o mas de otros agentes terapéuticos o administrándose independientemente uno de otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o mas de otros agentes terapéuticos. Un compuesto de fórmula (I) puede, además o en adición, administrarse especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos. Es igualmente posible la terapia prolongada como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito antes. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de regresión del tumor, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes con riesgo. Se prefiere particularmente el uso de compuestos de fórmula (I) en combinación con radioterapia.
Agentes terapéuticos para posible combinación son especialmente uno o mas compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del grupo que comprende indarrubicina, citarrabina, interferón, hidroxiurea, bisulfán, o un inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteinquinasa, especialmente proteinquinasa de serina/treonina, tal como proteinquinasa C, o de protein quinasa de tirosina, tal como tirosinquinasa receptor del factor de crecimiento epidermal, una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de Bcl-2 y moduladores de los miembros de familia Bcl-2 tal como Bax, Bid, Bad, Bin, Nip3 y BH3-solo proteínas.
Un compuesto de conformidad con el invento es no solo para el tratamiento (profiláctico y de preferencia terapéutico) de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales útiles comercialmente, por ejemplo, roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o cobayas. Un compuesto de esta índole puede utilizarse también como un estandard de referencia en los sistemas de prueba descritos antes para permitir una comparación con otros compuestos.
Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula (I) citada a continuación, pueden utilizarse razonablemente definiciones de sustituyentes de las definiciones generales citadas anteriormente, por ejemplo, sustituir definiciones mas generales con definiciones mas específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como siendo preferidas.
De preferencia el invento se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, benzisoxazolilo, opcionalmente sustituidos por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, halo-alquilo inferior, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior, alqueniloxilo opcionalmente sustituido, alquiniloxilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo inferior, hetero-ciclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo inferior, heterociclil-sulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior en donde alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino sustituido; alquenilcarbonilamino inferior en donde alquenilo está opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino sustituido; alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior y halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbociclico o heterocíclico 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11} u OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo inferior o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, ciano-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior o alquilcarbonilo inferior;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Mas preferentemente el invento se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior, alqueniloxilo opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente substituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno; alquilsulfinilo inferior, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halo-alquilsulfonilo inferior y
halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior o alquilcarbonilo inferior;
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Mas preferentemente el invento se refiere a los compuestos de los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como un medicamento, especialmente a los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 y 18, y a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Especialmente el invento se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta índole para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
Además el invento proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), un profármaco o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen los significados como se ha definido antes, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera este tratamiento.
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Método de preparación
Un compuesto del invento puede prepararse con procedimientos que, aunque no se apliquen hasta ahora para los nuevos compuestos del presente invento, son per se conocidos, en particular
un procedimiento, en donde un compuesto de fórmula (II)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal respectiva, se alquila con un haluro de la fórmula
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en donde R es como se define para la fórmula (I) y Z es un grupo de partida nucleofílico;
se separa cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I);
y, si así se desea, se convierte un compuesto obtenible de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), un compuesto libre de fórmula (I) se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula (I) se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) se separa en los isómeros individuales.
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Grupos de partida nucleofílicos apropiados Z en un agente alquilante de fórmula (III) son por ejemplo haluros, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro, o sulfonatos, por ejemplo ésteres de ácido sulfónico aromático tal como bencensulfonatos, p-toluensulfonatos o p-nitrobencensulfonatos, o también metansulfonato o trifluorometansulfonato. Asimismo se consideran otros grupos de partida usuales, por ejemplo sales de amonio, azidas, sales de diazonio, di(p-toluensulfonil)aminas, nitratos, sales de oxonio, sales de sulfonio o sales de fosfonio.
La alquilación de un compuesto de fórmula (II) con un agente alquilante de fórmula (III) se lleva a cabo en forma de por sí conocida, usualmente en presencia de un disolvente aprótico polar o dipolar apropiado, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo en una gama de temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, especialmente aproximadamente de entorno de 0ºC a temperatura ambiente. Opcionalmente se adiciona una base apropiada, en particular una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una sal básica inorgánica, por ejemplo carbonato potásico o sódico.
En caso de que uno o mas de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, esten o precisen protegerse en un compuesto de fórmula (II) o (III), debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos son grupos protectores tales como se aplican usualmente en la síntesis de amidas, en particular compuestos péptidos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales considerados frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como alquilaciones, acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que estos conducen de por sí fácilmente, o sea sin reacciones secundarias indeseadas, la separación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que estos no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, los grupos protectores que son apropiados con las reacciones anterior y posteriormente citadas.
La protección de estos grupos funcionales por estos grupos protectores, los grupos protectores de por si, y sus reacciones de separación se describen, por ejemplo, en libros de referencia estandard para síntesis de péptidos y en especial libros sobre grupos protectores tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4ª edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York.
Otros procesos pueden considerarse para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es un enlace y R es heteroarilo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde X es un enlace y R es -C(=O)NHNH_{2}, o sea una hidrazida, puede transformarse mediante reacción con un ortoéster, y amidina o un agente acilante seguido de deshidratación para dar un compuesto correspondiente en donde R es un grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo 5-substituido. Cuando R es -C(NH_{2})=N-OH, o sea, una amida de ácido hidroxámico, la reacción correspondiente conduce a un grupo R siendo una función de 1,2,4-oxadiazol-3-ilo 5-sustituido. Cuando R es -C(NH_{2})=NH, o sea una amidina, la reacción con una 1,3-dicetona da una función de pirimidin-2-ilo 4,6-disubstitido. En reacciones análogas pueden formarse otros heterociclos.
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo como se desea, grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o pueden protegerse, por ejemplo, mediante uno o mas de los grupos protectores citados antes bajo "grupos protectores". Los grupos protectores se separan total o parcialmente de conformidad con uno de los métodos descritos.
En la conversión de un compuesto obtenible de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), X con el significado C=Y en donde Y es oxígeno puede reducirse, por ejemplo, a X con el significado CR^{7}R^{8} en donde R^{7} es hidrógeno o hidroxi y R^{8} es hidrógeno. Agentes reductores apropiados son conocidos en el arte y son, por ejemplo, hidruros de metal, por ejemplo LiAlH_{4}, LiAl(OCH_{3})_{3}H u otros hidruros de litio alcoxi-sustituido, NaBH_{4}, o BH_{3}, opcionalmente en presencia de una base Lewis, por ejemplo AlCl_{3} o BF_{3}, o también con hidrogenación catalítica con hidrógeno y un catalizador de metal noble apropiado. Con la elección del catalizador y condiciones de reacción puede influenciarse si la reacción se detiene en la etapa de alcohol (R^{7} hidroxi) o a la etapa de metileno totalmente saturada (R^{7} hidrógeno).
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es oxígeno puede hacerse reaccionar con una hidroxilamina opcionalmente O sustituida para dar la oxima correspondiente o éter oxima de fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es nitrógeno sustituido por hidroxi o alcoxi. Mediante la reacción con una hidrazina opcionalmente sustituida, se forma la hidrazona correspondiente de fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es nitrógeno sustituido por amino opcionalmente sustituido.
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=Y e Y es oxígeno puede hacerse reaccionar con un alcohol apropiadamente sustituido para dar el acetal correspondiente, o sea un compuesto de fórmula (I) en donde X es CR^{7}R^{8} y R^{7} y R^{8} representa alcoxi, en presencia de un catalizador ácido y opcionalmente un agente aglutinante de agua y/o un separador de agua. Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{7} y R^{8} son parte de un 1,3-dioxolano o un 1,3-dioxano pueden obtenerse de modo análogo mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=O e Y es oxígeno con un polialcohol, tal como glicol, propan-1,3-diol, glicerol y similares.
Un compuesto obtenible de fórmula (I), en donde R^{1} es amino NR^{10}R^{11}, y R^{10} y/o R^{11} es hidrógeno, puede ser alquilado o acilado con un compuesto de fórmula R^{10}-Z o R^{11}-Z, respectivamente, en donde Z es un grupo de partida nucleofílico como se ha descrito antes, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{10} y/o R^{11} es diferente de hidrógeno. Las condiciones de acilación preferidas incluyen el uso de anhídridos de ácido y cloruros de ácido a temperaturas elevadas, típicamente en una gama de aproximadamente +30ºC a aproximadamente +150ºC. Si se desea puede utilizarse un catalizador acídico o básico. Un compuesto de fórmula (I) en donde R^{10} y/o R^{11} es alilo puede obtenerse mediante alquilación del compuesto de origen de fórmula (I). Condiciones de reacción típicas que permiten esta transformación incluyen la combinación de una base fuerte, tal como un hidruro de metal o un alcoholato de metal y un compuesto de fórmula R^{10}-Z o R^{11}-Z.
Un compuesto obtenible de fórmula (I), en donde R^{1} es hidroxi OR^{12} y R^{12} es hidrógeno, puede alquilarse con un compuesto de fórmula R^{12}-Z, en donde Z es un grupo de partida nucleofílico como se ha descrito antes, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{12} es diferente de hidrógeno. Las condiciones de reacción típicas que permiten esta transformación incluyen la combinación de una base fuerte, tal como un hidruro de metal o un alcoholato de metal y un compuesto de fórmula R^{12}-Z.
Otros grupos amino presentes en un grupo arilo o heteroarilo R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} pueden transformarse en otro nitrógeno conteniendo sustituyentes bajo condiciones conocidas en el arte. Por ejemplo, alquilación en nitrógeno puede llevarse a cabo con un aldehído bajo condiciones reductoras. Para la acilación se prefiere el cloruro de acilo correspondiente (Z = Cl). Alternativamente, puede utilizarse un anhídrido ácido, o la acilación puede llevarse a cabo con el ácido libre (Z = OH) bajo condiciones utilizadas para la formación de amida conocida per se en la química de los péptidos, por ejemplo con agentes activantes para el grupo carboxi, tal como 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de catalizadores o co-reactivos apropiados.
Los compuestos de fórmula (I) en donde X = NOH pueden alquilarse permitiendo acceso a los éteres de oxima correspondientes. Las condiciones de reacción que conducen a esta transformación incluyen combinaciones de bases débiles y agentes alquilantes. Bases típicas incluyen carbonatos o bicarbonatos de metal.
La reducción de un grupo nitro en un arilo nitro-substituido o grupo heteroarilo R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} para dar el grupo amino correspondiente se realiza, por ejemplo, con polvo de hierro en alcohol o con otros agentes reductores.
Un grupo carboxilo en un grupo arilo o heteroarilo carboxi-sustituido R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} puede amidarse bajo condiciones utilizadas para formación de amida conocido per se en la química de los péptidos, por ejemplo con la amina correspondiente y un agente activante para el grupo carboxilo, tal como 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de catalizadores o co-reactivos apropiados.
Un sustituyente bromo o yodo en un grupo arilo o heteroarilo R o en uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} puede sustituirse por fenilo o un derivado de fenilo mediante reacción con un ácido fenilborónico apropiado en una reacción Suzuki, de preferencia en un disolvente aprótico dipolar tal como dimetil formamida, o en un éter polar, por ejemplo tetrahidrofurano o dimetoxietano, en presencia de un paladio(0) soluble o catalizador de metal relacionado, por ejemplo tetrakis-(trifenilfosfina)paladio.
Sales de un compuesto de fórmula (I) con un grupo formador de sal puede prepararse en forma per se conocida. Sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de este modo mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones apropiado.
Las sales pueden convertirse usualmente en tres compuestos, o sea mediante tratamiento con agentes básicos apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogencarbonatos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Debe enfatizarse que reacciones análogas a las conversiones citadas en este capítulo pueden tener lugar también en el nivel de intermedios apropiados.
Todas las etapas de proceso aquí descritas pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo las citadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de disolventes o diluentes, de preferencia tales que sean inertes a los reactivos utilizados y aptos para disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en la gama de -100ºC a alrededor de 190ºC, de preferencia de alrededor de -80ºC a alrededor de 150ºC, por ejemplo de -80 a +60ºC, de -20 a +40ºC, a temperatura ambiente, o al punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transientes, si estos contienen grupos formadores de sal. Las sales pueden estar presentes también durante la reacción de estos compuestos, siempre que la reacción no se altere por ello.
En todas las etapas de reacción pueden separarse las mezclas isoméricas que ocurran en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas.
El invento se refiere también a aquellas formas del procedimiento en donde se parte de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un transiente y comporta las etapas que faltan, o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de conformidad con el invento y además procesa dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida se parte de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, primariamente preferidos, y/o sobretodo preferidos.
En la modalidad preferida se prepara un compuesto de fórmula (I) de conformidad con, o en analogía a, los procesos y etapas de proceso definidos en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) incluyendo sus sales, son también obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para cristalización, o sea estar presentes como solvatos.
Constituyen asimismo objeto de este invento nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procesos para su preparación. Particularmente el invento se refiere al material de partida de fórmula (II) en donde Q representa CR^{9}; R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11}; R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno; R^{9}, R^{10} y R^{11} representan hidrógeno; tautómeros y sus sales. En la modalidad preferida se utilizan materiales de partida y se seleccionan condiciones de reacción de modo que faculten la obtención de compuestos preferidos.
Los materiales de partida de fórmula (II) y (III) son conocidos, se encuentran en el comercio, o pueden sintetizarse de modo análogo a, o de conformidad con, métodos que son conocidos en el arte. En particular un material de partida de fórmula (II) en donde Q es N se obtiene con un proceso, en donde un hidrazinobencimidazol de fórmula (IV)
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en donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal respectiva, se trata con un compuesto de fórmula (V)
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en donde R^{1} es alquilo inferior, de preferencia etilo.
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El material de partida de fórmula (II) en donde Q es CR^{9} se obtiene en un proceso en donde el hidrazinobencimidazol de fórmula (IV), en donde R^{3}, R^{4} R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal respectiva, se trata con un compuesto de fórmula (VI)
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en donde R^{9} se define como para la fórmula (I)
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El material de partida de fórmula (IV) se obtiene a partir del mercaptobencimidazol correspondiente de fórmula (VII)
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mediante oxidación y tratamiento con hidracina.
Preparados farmacéuticos, métodos y usos
El presente invento se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo y que pueden utilizarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades citadas al inicio. Se prefieren especialmente composiciones para administración enteral, tales como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la enfermedad que ha de tratarse y de la especie, su edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
El presente invento se refiere especialmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato respectivo, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El invento se refiere también a composiciones farmacéuticas para uso en un método para tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular en un método de tratamiento de enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, especialmente las antes citadas.
El invento se refiere también a procesos y al uso de compuestos de fórmula (I) respectivos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) como componente activo (ingrediente activo).
Se prefiere asimismo una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiera un tratamiento de esta índole, que comprende un nuevo compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo en una cantidad que sea profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa frente a dichas enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de administración monodosis que comprenden en la modalidad preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo y formas que no son de tipo monodosis que comprenden en la modalidad preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas monodosis son, por ejemplo, comprimidos recubiertos y sin recubrir, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, esprays, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen de alrededor de 0,05 g a alrededor de 1,0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento se preparan en forma per se conocida, por ejemplo por medio de procesos mezcla convencional, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, pueden obtenerse antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulgentes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan en forma per se conocida, por ejemplo por medio de disolventes convencionales y procesos de liofilización. Las citadas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80® (mono-oleato de polioxietilen(20)sorbitan).
Suspensiones en aceite comprenden como el componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos usuales para fines de inyección. En respecto de estos puede hacerse especial mención de ésteres de ácido graso líquidos que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, especialmente de 12 a 22. El componente alcohólico de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y glicerol. Como mezclas de ésteres de ácido graso son especialmente útiles aceites vegetales tales como aceite de semillas de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de cacahuete.
La manufactura de preparados inyectables se lleva a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los contenedores.
Vehículos apropiados son especialmente rellenos tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa, y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno de calcio, y también ligantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones antes citados, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal respectiva, tal como alginato sódico. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de fluidez y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tal como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o sus derivados.
Los núcleos de los comprimidos pueden proporcionarse con recubrimientos, opcionalmente entéricos, apropiados, con el uso de, entre otros, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos apropiados o mezclas de disolvente, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparados de celulosa apropiadas, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden adicionarse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimido, por ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen también cápsulas duras constituidas por gelatina, y también cápsulas selladas blandas constituidas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tal como almidón de maíz, ligantes, y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas el ingrediente activo de preferencia se disuelve o suspende en excipientes líquidos apropiados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácido graso de etilen o propilen glicol, a los que puede adicionarse también estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan.
Composiciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio apropiadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polieitilenglicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral son especialmente apropiadas soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma acuosoluble, por ejemplo de una sal acuosoluble, o suspensiones de inyección acuosas que contengan sustancias aumentadoras de viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, puede también estar en forma de un liofilizado y puede convertirse en solución antes de administración parenteral mediante la adición de disolventes apropiados.
Pueden utilizarse también como soluciones de infusión soluciones tal como se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral.
Conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico.
Se describe también un método para el tratamiento de une enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen el significado como se ha definido antes para la fórmula (I), en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera un tratamiento de esta índole. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como tales o especialmente en forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiera de este tratamiento. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de alrededor de 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, de preferencia de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g de un compuesto del presente invento.
El presente invento se refiere también especialmente al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, especialmente un compuesto de fórmula (I) que se indica como preferido, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, tal cual o en forma de una formulación farmacéutica con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o mas de las enfermedades antes citadas, en particular una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
La cantidad de dosis preferida, composición y preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que han de utilizarse en cada caso se han descrito antes.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar el invento sin limitar el invento en su alcance.
Ejemplos Ejemplo 1 3-amino-2-(1-[3,4-dimetilfenilcarbonilmetil]-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol
Una suspensión de 3-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol (0,15 g, 0,75 mol), bromuro de 3,4-dimetil fenacilo (0,204 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico seco (0,258 g, 1,87 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. El producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. P.f. 190-193ºC, 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,84 (m, 1H); 7,77 (m, 3H); 7,65 (m, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 6,22 (s, 2H); 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 1a
3-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol
A una solución de 2-hidracino-1H-bencimidazol (5,0 g, 33,7 mmol) en etanol (30 ml) se adiciona secuencialmente trietilamina (5 ml, 33,7 mmol) y éster etílico de ácido N-cianoformimídico (3,3 g, 33,7 mmol) con enfriamiento. Después de agitación durante 2 horas a 0ºC se filtra el precipitado resultante con succión y se seca para dar 3-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,4-triazol. ^{1}H-RMN (400 MHz, d^{6}-DMSO): 13,0 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,20 (s, 2H).
Ejemplo 1b
2-hidracino-1H-bencimidazol
A una mezcla de 2-mercapto-1H-bencimidazol (15 g, 100 mmol), hidróxido sódico (4.4 g, 110 mmol) y una cantidad catalítica de ácido túngstico se adiciona peróxido de hidrógeno (43 ml, 100 mmol de una solución acuosa al 30%) dentro de 2 horas manteniendo la temperatura a 25ºC. Se adiciona peróxido de hidrógeno adicional (3 x 1 ml) para completar la transformación. Después de la adición de hidrato de hidracina (15 g, 300 mmol) se calienta la mezcla a 80ºC durante 5 horas. Con el enfriamiento se inicia la cristalización de 2-hidracino-1H-bencimidazol. Filtración con succión, lavado con éter y secado da el producto puro. ^{1}H-RMN (400 MHz, d^{6}-DMSO): 10,9 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 4,42 (s, 2H).
Ejemplo 1c
Éster etílico del ácido N-cianoformimídico
Se calienta en reflujo durante 2 horas una mezcla de cianamida (15 g, 357 mmol) y ortoformato de trietilo (110 ml). La fraccionación de la mezcla resultante da éster etílico del ácido N-cianoformimídico.
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Ejemplo 2 5-amino-2-(1-[4-metoxifenilcarbonilmetil]bencimi-dazol-2-il)-pirazol
Una suspensión de 5-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)pirazol (0,10 g, 0,5 mmol), bromuro de p-metoxifenacilo (0,204 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico seco (0,173 g, 1,25 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. El producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. P.f. 136-140ºC, ^{1}H-RMN (400 MHz, d^{6}-DMSO): 8,04 (d, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 6,84 (s, 2H); 6,26 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 2a
5-amino-2-(1H-bencimidazol-2-il)pirazol
Una mezcla de formato de etilo (5 ml, 62 mmol), acetonitrilo (1 g, 25 mmol) y etanol (0,5 ml) se adiciona a gotas a una suspensión de hidruro sódico (0,96 g, 40 mmol) en éter a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas se separan los volátiles bajo presión reducida. Se diluye el residuo con agua y se ajusta el pH mediante la adición de AcOH a 7. Después de la adición de 2-hidracino-H-bencimidazol (6,6 g, 45 mmol) se deja reposar la mezcla durante 5 horas. Se ajusta el pH con hidróxido sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se utiliza el producto del epígrafe crudo sin ulterior purificación. ^{1}H-RMN (400 MHz, d^{6}-DMSO): 12,7 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,19 (s, 2H); 6,9 (s, 2H); 5,44 (d, 1H).
Los compuestos que siguen se preparan de modo análogo al ejemplo 1:
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TABLA 1
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Los compuestos que siguen se prepararon de modo análogo al ejemplo 2.
TABLA 2
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Métodos generales para la prueba de compuestos del invento:
Ejemplo 23 Cultivos celulares y líneas celulares
Las líneas celulares se cultivan en medio de cultivo de tejido RPMI-1640 conteniendo suero bovino fetal al 5% o 10%, 0,05 mM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de glutamina y 50 \Boxg/ml (medio completo). (Sigma, Buchs, Suiza). Las condiciones de crecimiento general son 37ºC y CO_{2} al 7,5%.
Se utilizan las siguientes líneas celulares de ratón (EGFP transfectadas o no): A20.2J (ATCC: TIB-208), MC57G (ATCC: CRL-2295).
Se utilizan las siguientes líneas celulares humanas (EGFP transfectadas o no):: HeLa (ATCC: CCL-2), KB (ATCC: CCL-17), MCF7 (ATCC: HTB-22), SK-BR-3 (ATCC: HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC: HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC: HTB-72), PC-3 (ATCC: CRL-1435), SW 480 (ATCC: CCL-228), NCI-H460 (ATCC: HTB-177), NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895), HT1080 (ATCC: CCL-21), Jurkat (ATCC: TIB-152), Ramos (ATCC: CRL-1596), Raji (ATCC: CCL-86), H9 (ATCC: HTB-176), Hut78 (ATCC: TIB-161), K562 (ATCC: CCL 243), HL-60 (ATCC: CCL 240), U-87MG (ATCC: HTB-14), HepG2 (ATCC: HB-8065), U-2 OS (ATCC: HTB-96), Saos-2 (ATCC: HTB-85), U937 (ATCC: CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB 126), HBL-100 (ATCC: HTB 124), Molt-4 (ATCC: CRL 1582).
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Ejemplo 24 Determinación de la exploración primaria
Todas las manipulaciones se llevan a cabo bajo condiciones estériles. Los ensayos se llevan a cabo en placas de microtítulación claras de fondo plano de 96 o 384 pocillos que se encuentran en el comercio (Greiner, Alemania) respectivamente, que son apropiadas para técnicas de cultivo de tejidos. Un número definido de células de prueba adherentes transfectadas EGFP (placas de 96 pocillos: 10^{4}-10^{5}, placas de 384 pocillos: 1500 - 2*10^{4}, se plaquean 24 horas antes de tratamiento en 75\mul de medio completo (placas de 96 pocillos) o 60 \mul (placas de 384 pocillos) por pocillo con el fin de asegurar la apropiada difusión celular. Para esta finalidad se utiliza una bomba peristáltica (por ejemplo Multidrop de ThermoLabsystems, Finlandia) u otro dispositivo apropiado. Las células en suspensión se plaquean de conformidad con el mismo procedimiento pero 1 hora antes del tratamiento. Entre la siembra y tratamiento o adición de compuestos las células se incuban a 37ºC bajo CO_{2} al 7,5%. A continuación se adicionan los compuestos bajo investigación a concentraciones definidas (40-80 \muM en 25 \mul de medio completo conteniendo max 4% de DMSO (placas de 96 pocillos) o 20 \mul (placas de 384 pocillos)) con un dispositivo apropiado (por ejemplo sistema de manipulación de líquidos, pipeta multicanal, etc.) resultando en una concentración final en el pocillo de prueba de 10-20 \muM *compuesto en max 1% de DMSO.
Inmediatamente después de la adición de los compuestos a las células se determina el valor de fluorescencia cero (t = 0 h) utilizando un lector de microplacas de fluorescencia con el fin de poder normalizar las actividades de fluorescencia. Luego las placas de prueba se incuban adicionalmente para un total de 48 h a 37ºC bajo CO_{2} al 7,5% y poco después de extraen solo para la finalidad de medición a 8 h, 24 h y 48 h, respectivamente.
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Ejemplo 25 Medición y cuantificación de la exploración primaria
Las actividades de fluorescencia relativas de EGFP en las células de prueba tratadas del compuesto en relación a células de control y células tratadas con fármacos estandard se miden utilizando un lector de fluorescencia de microplacas BMG Fluostar equipado con un par de filtros para excitación/emisión a 485 nm/520 nm. La señal óptima frente a la relación de ruido se detecta utilizando el modo de medición de resolución temporal con una demora de 20 \mus y un tiempo de integración sobre 1 ms. La ganancia se ajusta de modo que las células de control producen una actividad de fluorescencia del 90% del máximo. La cinética se lleva a cabo midiendo las actividades de fluorescencia relativa a t = 0 h, 8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de fluorescencia cruda se normalizan individualmente para diferentes números de células y varias actividades ópticas de los compuestos de prueba/placa-pocillos dividiendo cada valor de t = 8 h, 24 h y 48 h por el valor de t = 0 h resultando en valores E(8), E(24) y E(48). A continuación los valores E(x) se procesan adicionalmente formando la inversa (valor Q) de los productos E(8)*E(24)*E(48) que resulta en números > 1 para actividades apopticas/necróticas de los compuestos y números < 1 para actividades proliferativas de los compuestos. Los controles (sin tratar) muestran valores similares a 1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se consideran relevantes en términos de actividad apoptica/necrótica y se prueban subsiguientemente en la determinación de exploración secundaria.
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Ejemplo 26 Determinación de exploración secundaria
Todas las manipulaciones se llevaron a cabo bajo condiciones estériles. Los ensayos se llevan acabo en caso de células adherentes en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 24 pocillos (Greiner, Alemania) y en caso de células de suspensión en tubos de polipropileno (P-tubos) 1,4 ml (Matrix, UK), respectivamente.
Células de prueba adherentes: 2*10^{4}-4*10^{4} de células transfectadas EGFP en 0,5 ml de medio completo se plaquean 24 horas antes de tratamiento. A t = 0 se separa el medio y se adicionan 450 \mul de nuevo medio completo. A continuación se adicionan 50 \mul de medio completo conteniendo el compuesto de prueba en max. 5% de DMSO resultando en concentraciones finales de 20 \mum, 10 \mum, 3 \mum, 1 \mum y 0,3 \mum de los compuestos de prueba respectivamente. Después de 48 h de incubación se cosechan las células y se analizan con dispositivo de exploración de células activado por fluorescencia (FACS Calibur®, BD Biosciences) de conformidad con procedimientos estandard.
Células de suspensión: Se pipetan 10^{5} células de prueba en 450 \mul de medio completo en P-tubos. Se adiciona inmediatamente 50 \mul de medio completo conteniendo los compuestos (véase células adherentes). Después de 48 h de incubación se analizan las células de prueba directamente sobre un FACSCalibur®.
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Ejemplo 27 Cuantificación de la exploración secundaria
Mediante el control de la actividad de fluorescencia EGFP en FL1 sobre un FACSCalibur® es posible distinguir entre células de proliferación, células apopticas y células necróticas dentro de la misma población de células. Las células de proliferación muestran una alta actividad de fluorescencia GFP, la población apoptica muestra una actividad de fluorescencia intermedia mientras que las células necróticas demuestran una actividad de fluorescencia residual comparable a células transfectadas mock. Dentro del CellQuest Software (BD Biosciences) se definen tres regiones en el histograma: M1 que comprende las células de proliferación, M2 que comprende la población de células apopticas y M3 que comprende la población de células necróticas. Según se lee se expresa abundancia relativa de las células que pertenecen a M1, M2 o M3. Los compuestos que inducen valores M2 > 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes y se prueban adicionalmente y caracterizan en la determinación de exploración terciaria/avanzada.
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Ejemplo 28 Determinación de exploración terciaria A) Manchado nuclear con Hoechst 33342
Este ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos. Se siembra el número apropiado de células (células adherentes: 3 - 5*-10^{3}, células de suspensión: 8 - 10*10^{3}) en 80 \mul de medio completo. Se incuban células adherentes durante 24 h para la apropiada difusión antes de la adición de los compuestos de prueba mientras que las células de suspensión se tratan inmediatamente con compuestos de prueba después de la siembra. Se adicionan los compuestos de prueba en 20 \mul de medio completo conteniendo max 5% de DMSO. Las concentraciones del compuesto final en los ensayos son 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM y 0,3 \muM, respectivamente. Después de 24 h o 48 h de incubación a condiciones de cultivo se adiciona a cada pocillo 10 \mul de medio conteniendo colorante Hoechst 33342 (Sigma B-2261) a 2-5 \mug/ml. Las placas de ensayo se incuban adicionalmente luego durante 30 minutos y a continuación se analizan con un microscopio de fluorescencia invertido. La lectura permite la determinación de la fracción de núcleos apopticos así como otros criterios morfológicos específicos para apoptosis como una función del tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 3. Se utilizan las valoraciones siguientes: 0 relativo a sin actividad, 1 relativo a actividad débil que comprende menos del 50% de las células y valoración 2 relativa a actividad fuerte que comprende mas del 50% de las células.
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TABLA 3 Manchado nuclear con Hoechst 33342
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B) Ensayo de proliferación MTS
El ensayo se lleva a cabo en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos. Las células (gama: 1,5*10^{3}-10^{4}) se siembran en 80 \mul de medio completo 24 h antes del tratamiento del compuesto. Los compuestos de prueba se adicionan en 20 \mul de medio completo conteniendo max 5% de DMSO. Las concentraciones de compuesto final en los ensayos son 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, y 0,3 \muM, respectivamente. Las placas de ensayo se incuban durante 72 h en condiciones de cultivo. El reactivo MTS se prepara de conformidad con el protocolo del fabricante (Promega G1111). Se adiciona a cada pocillo 20 \mul de reactivo MTS, se da vueltas rápidamente a las placas de ensayo y se incuban otras 3 h en condiciones de cultivo. A continuación las placas se sacuden brevemente y se mide la absorción con un lector de microplacas a 492 nm. Se determinan los valores CI_{50} mediante análisis gráfico y se indican en la Tabla 4 en concentración \muM.
TABLA 4 Ensayo de proliferación de MTS
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C) Manchado de AnnexinV/7-AAD
Células adherentes (1 - 2*10^{5}) 24 horas antes del tratamiento con el compuesto se siembran en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos. Se pipetan células de suspensión en P-tubos inmediatamente antes del tratamiento. Se adicionan compuestos de prueba conduciendo a concentraciones finales de 10 \muM. Después de 24 h de tratamiento se cosechan las células (en el caso de células adherentes mediante tripsinización) y se transfieren a tubos FACS (BD Biosciences). Después de centrifugación y separación del sobrenadante, se adicionan 100 \mul de medio completo conteniendo AnnexisV-GST (10 \mug), se mezcla y se incuba a 4ºC durante 30 minutos. A continuación se lavan las células una vez con medio y se incuban con 100 \mul de anti-GST Alexa 488 (Molecular Probes A-11131) en medio diluido 1:500 durante 30 minutos a 4ºC. Luego se lavan las células una vez y se manchan con 1 \mug/ml de 7-aminoactinomicina D(7-AAD) (Molecular Probes A-1310) en 250 \mul de medio y se analiza sobre el FACSCalibur®. Se mide el AnnexinV en FL1 mientras que el 7-AAD se mide en FL3.
D) Manchado PI para distribución de ciclo celular
Se siembran 1 - 2*10^{5} células en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos y se incuba durante 24 h antes de la adición del compuesto. Los compuestos se adicionan durante 24 h en una concentración final de 3 \muM o 10 \muM. Se cosechan células adherentes mediante tripsinización. Las suspensiones de células se fijan adicionando 2 partes de etanol enfriado por hielo al 100% mientras se agita. Luego se guardan las muestras durante > 2 h a 20ºC. A continuación se lavan las células con PBS una vez y resuspenden en 250 \mul de PBS conteniendo 50 \mug/ml de PI Calbiochem #537059), luego se incuban las muestras a 37ºC durante 30 minutos y a continuación se analizan sobre un FACSCalibur® controlando la actividad de fluorescencia PI lineal sobre FL2. La lectura permite la detección de una influencia directa o indirecta posible de los compuestos probados sobre el ciclo celular. Pueden ocurrir los eventos siguientes: a) Generación de un pico subG1 indicativo de fragmentación de ADN, b) aumento de la población celular suspendida en fase G2M.
E) Incorporación de BrdU (proliferación)
Se siembran células adherentes a 2 - 4*10^{4} células/pocillo/ml en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos 24 h antes del tratamiento. Se siembran células de suspensión a 2*10^{5} células/ml/pocillo en placas de 24 pocillos. Se adicionan los compuestos conduciendo a concentraciones finales de 3 \muM y 10 \muM, respectivamente. A continuación se adiciona BrdU (Molecular Probes #B-23151) a 10 \muM de concentración final y se incuban las placas durante 48 h. Después las células de incubación se procesan siguiendo procedimientos corrientes. La detección del BrdU incorporado se realiza con el conjugado anti-bromodeoxiuridina Mab PRB-1, Alexa Fluor 660 (Molecular Probes #A-21306). El análisis se lleva a cabo sobre un FACSCalibur® controlando la actividad de fluorescencia sobre FL3. La lectura refleja síntesis de ADN que es una señal de proliferación.
F) Dependencias de caspasa
Las dependencias de caspasa se evalúan combinando el tratamiento de compuesto con el inhibidor de pan-caspasa zVAD o su péptido de control zFA (ICN Pharmaceuticals # FK009 y FK029, respectivamente). Ambos péptidos se utilizan a concentración de 20 \muM. En caso de dependencias de caspasa debe detectarse una clara inhibición de la lectura específica en todas las pruebas de apoptosis. Comparando la lectura de zVAD y zFA las muestras tratadas con el compuesto es posible el control para detectar dependencias de caspasa resp. cistein proteinasa. En caso de inhibición mediante zVAD pero no mediante zFA es obvio una clara dependencia de caspasa. Una inhibición mediante zVAD así como mediante zFA apunta hacia la implicación de cistein proteinasas en la cascada apoptótica.
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Ejemplo 29 Cápsulas blandas
5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada una como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula (I) citados en los ejemplos precedentes, se preparan como sigue: se suspenden 250 g de ingrediente activo pulverizado en 2 litros de Lauroglykol\Box (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se moltura en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de alrededor de 1 a 3 \mum. Luego se introducen porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina encapsuladora.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, o benzisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alcoxilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alqueniloxilo opcionalmente substituido, alquiniloxilo opcionalmente substituido, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alcoxilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxilo C_{1}-C_{4}, heterocicliloxilo, hetero-ciclilo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substitudo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C_{1}-C_{4}, sulfamoiloxilo, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{4}, amino, monoalquilamino, dialquil-amino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilsulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, en donde alquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre fenilo opcionalmente substituido, guanidilo, halógeno, ciano, alcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, alquilmercapto y amino opcionalmente substituido; alquenilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, en donde alquenilo está opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, alcoxilo y amino opcionalmente substituido; amino-alquilo C_{1}-C_{4} o amino-alquilamino C_{1}-C_{4}, en donde el átomo de nitrógeno está no sustituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4} y alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, o en donde los dos substituyentes en el nitrógeno forman junto con nitrogen heterociclilo, alquilocarbonilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substitutuido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, heterociclilcarbonilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, y
nitro;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar a anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno; un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno, nitrógeno substituido por hidroxilo, alcoxilo o amino opcionalmente substituido; o un grupo -CH=CH-(C=O)_{n}- o -(C=O)_{n}-CH=CH- en donde n es 0 o 1;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa a grupo NR^{10}R^{11} u OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, halo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, cicloalcoxilo, cicloalquilo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alcoxilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxilo C_{1}-C_{4}, heterocicliloxilo, heterociclilo-alcoxilo C_{1}-C_{4}, feniloxilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alcoxilo C_{1}-C_{4}, heteroariloxilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alcoxilo C_{1}-C_{4}, amino, carbamoilo, sulfamoilo, amino-alquilo C_{1}-C_{4} o amino-alquilamino C_{1}-C_{4}, en donde en cada caso el átomo de nitrógeno está no substituido o substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido-alquilo C_{1}-C_{4} y alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, o en donde los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrogen heterociclilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil-carbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente substituido, hetero-ciclilocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente substituido-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ciano, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halógeno, o nitro,
o R^{3} y R^{4}, R^{4} y R^{5}, o R^{5} y R^{6} juntos representan metilendioxilo;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, en donde alquilo C_{1}-C_{4}, está opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes elegidos entre arilo, amino opcionalmente substituido, alcoxilo y ariloxilo;
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo al que están unidos forman heterociclilo;
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, benzisoxazolilo, opcionalmente sustituidos por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alqueniloxilo opcionalmente sustituido, alquiniloxilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxilo C_{1}-C_{4}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4}, hetero-ciclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, aminosulfonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclil-sulfonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4} en donde alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino sustituido; alquenilcarbonilamino C_{1}-C_{4} en donde alquenilo está opcionalmente sustituido por alcoxilo u opcionalmente amino sustituido; alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} y
halógeno;
y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbociclico o heterocíclico 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11} u OR^{12};
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o amino;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ciano o
halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} y R^{11}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4} o alquilcarbonilo C_{1}-C_{4};
R^{12} es hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 en donde
R representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes independientemente elegidos entre alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alqueniloxilo opcionalmente sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{4}-alcoxilo C_{1}-C_{4}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilamino en donde cada uno de los dos grupos amino está opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxilo-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilcarbonilamino en donde heterociclilo está enlazado vía un átomo de nitrógeno; alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} y halógeno; y en donde dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros;
X representa oxígeno o un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa N o CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11};
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxilocarbonilo C_{1}-C_{4}, ciano o halógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo C_{1}-C_{4} o alquilcarbonilo C_{1}-C_{4};
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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4. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 en donde
R representa 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-aminofenilo, 3-amino-4-clorofenilo o 2-amino-5-piridinilo;
X representa un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa N;
R^{1} representa a grupo NR^{10}R^{11};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno o cianoetilo;
R^{11} representa hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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5. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 en donde
R representa 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo o 4-clorofenilo;
X representa un grupo C=Y, en donde Y significa oxígeno;
Q representa CR^{9};
R^{1} representa un grupo NR^{10}R^{11};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan hidrógeno;
tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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6. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.
7. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de fórmula (II)
16
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen como para la fórmula (I), o un derivado respectivo con grupos funcionales en forma protegida y/o una sal respectiva, se alquila con un haluro de la fórmula (III)
17
en donde R es como se ha definido para la fórmula (I) y Z es un grupo de partida nucleofílico; se separa cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I); y, se desea, se convierte un compuesto obtenible de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), se convierte un compuesto libre de fórmula (I) en una sal, se convierte una sal obtenible de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto libre u otra sal, y/o se separa una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) en los isómeros individuales.
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8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta índole para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
10. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta índole para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con transplante y/o enfermedad degenerativa.
ES05707991T 2004-02-11 2005-02-10 Bencimidazoles sustituidos y su uso para inducir apoptosis. Expired - Lifetime ES2346323T3 (es)

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