CN102869353A - 自身免疫疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药或者式II化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备用于治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症的药物中的用途，在式I化合物中，X是O、S、SO或SO2；R1是卤素、三卤代甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；每个R4和R5独立地是H或式(a)的残基，其中每个R8和R9独立地是H或任选被卤素取代的C1-4烷基；并且n是1至4的整数；在式II化合物中，R1a是卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄基氧基；R4a是H、C1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或者低级脂肪族C1-5酰基；R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；R6a是H或C1-4烷基；R7a是H、C1-4烷基或如上定义的式(a)的残基，Xa是O、S、SO或SO2；并且na是1至4的整数。
Figure DDA00002355840900011

Description

自身免疫疾病的治疗
发明领域
本发明涉及亚急性皮肤红斑狼疮(scLE)和相关的皮肤自身免疫病症的治疗。
发明背景
ScLE是影响皮肤的自身免疫病症，其症状包括均匀、非疤痕、红斑、丘疹鳞屑性或环形损伤。
scLE和相关的自身免疫皮肤病症的病理学还不十分清楚。症状可以通过暴露于UV光而触发或恶化，或者是服用用于其它病症的药物的副作用。常规的治疗scLE的一线活性剂包括抗疟药和局部或全身应用的类固醇。
但是，某些患者对以上传统治疗的部分或全部不响应。在患者对一线治疗不响应和/或受到不良副作用的情况中，免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤有时作为二线治疗而被开出。可选择的二线/三线治疗包括沙利度胺。但是，这些药物的应用也没有得到普遍成功，并且往往与副作用相关联，例如对机会性感染的易感性增加。沙利度胺还具有神经毒性的副作用。因此，需要改善的和/或可选择的用于scLE和相关的皮肤自身免疫病症的治疗，以扩大可用疗法的范围，特别是用于治疗对传统一线和二线治疗中的一种或多种无响应或者因这些治疗经历不良作用的患者。
发明简述
在本发明的第一方面，提供了式I化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药或者式II化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备用于治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症的药物中的用途，
对于式I化合物，
Figure BDA00002355840800021
其中X是O、S、SO或SO2；
R1是卤素、三卤代甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或者苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R2是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
每个R4和R5独立地是H或式(a)的残基
Figure BDA00002355840800022
其中，每个R8和R9独立地是H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；
对于式II化合物
Figure BDA00002355840800023
其中
R1a是卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R2a是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；
R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄基氧基；
R4a是H、C1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或者低级脂肪族C1-5酰基；
R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；
R6a是H或C1-4烷基；
R7a是H、C1-4烷基或如上定义的式(a)的残基，
Xa是O、S、SO或SO2；并且
na是1至4的整数。
在本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其用于治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症的方法。
在本发明的第三方面，提供了治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效剂量的如本发明第一方面定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
发明详述
自身免疫皮肤病症
与scLE相关的自身免疫皮肤病症包括急性皮肤红斑狼疮(acLE)、大疱性红斑狼疮(bLE)、慢性皮肤红斑狼疮(ccLE)、肥厚性红斑狼疮(hLE)、红斑狼疮性脂膜炎(LEp)和肿胀性红斑狼疮(LEt)。
患者群
用于本发明的化合物可以作为一线或二线/三线治疗施用于患者。在本发明的一方面，本发明化合物作为一线治疗施用于患者。在本发明进一步的方面，本发明化合物施用于对传统一线治疗顽固或受到传统一线治疗不利影响的患者，所述的传统一线治疗例如抗疟药和/或局部或全身应用的类固醇。在本发明的一方面，本发明化合物施用于对传统二线治疗顽固或受到传统二线治疗不利影响的患者，所述的传统二线治疗例如免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，或者其它二线治疗，例如沙利度胺。
用于本发明的化合物
关于式(I)和(II)的化合物，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“三卤代甲基”包括三氟甲基和三氯甲基。“C1-7烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短语“任选取代的苯氧基”包括未取代的苯氧基，以及在其苯环的任意位置具有卤素原子例如氟、氯、溴和碘，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基的那些。“芳烷基”或“芳烷基氧基”中的术语“芳烷基”包括苄基、二苯基甲基、苯乙基和苯基丙基。任何C1-4烷基，例如存在于“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷基亚磺酰基”或“C1-4烷基磺酰基”中，包括直链或支链C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。短语“任选取代的芳烷基”包括未取代的芳烷基，以及在其苯环的任意位置具有卤素原子例如氟、氯、溴和碘，三氟甲基，含1-4个碳原子的低级烷基或含1-4个碳原子的低级烷氧基的那些。
优选的式I化合物是式Ia化合物
Figure BDA00002355840800041
其中
R2、R3、R4、R5和n如上定义；并且
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
进一步优选的式(Ia)化合物是其中R3是氯的那些，例如
Figure BDA00002355840800042
2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇
及其相应的磷酸酯衍生物，磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。
磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯可以通过WO 2005/021503中描述的方法制备为对映异构纯的，得到：
磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯
或者
Figure BDA00002355840800052
磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯
优选的式II化合物是式(IIa)化合物
其中
Y是O或S；并且
R2a、R3a、R5a、R7a和na如上定义。
优选的式(IIa)化合物是其中R3是氯的那些，例如2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇；相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯；2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-1-醇；和相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯。
式I和II的化合物是已知的，并且分别在例如WO03/029205、WO03/029184和WO04/026817中被公开，磷酸化衍生物在例如WO04/074297中被公开，其全部内容并入本文作为参考。式I和II的化合物可以如上述引用文献所公开的制备。
式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可以应用例如WO 2005/021503(参见例如第11和12页)中描述的合成磷酸化化合物的方法制备。高纯度旋光活性的结构式(I)的化合物及其磷酸化衍生物、特别是式(Ia)可以应用例如Hinterding等人,Synthesis,第11卷,第1667-1670页(2003)中描述的方法制备。作为实例，旋光活性的结构式(Ia)的化合物磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯可以应用Hinterding等人(2003)(出处同上)中的方法如以下流程图中描述的来制备。
Figure BDA00002355840800071
a)1当量化合物1和1.2当量Boc-酸酐(在二
Figure BDA00002355840800072
烷/乙腈中)或DMF/水(取决于溶解度)+1.2当量NaOH 1M(在水中)(室温，过夜)。
b)1当量步骤a)、1.5当量2-硝基苯甲酰氯和1.6当量吡啶(在CH2Cl2中)(室温，过夜)。
c)1当量步骤b)、3当量丙酮缩二甲醇(acetonedimethylacetale)和0.1当量对-TsOH·H2O(在甲苯中)(95℃，3小时)。
d)1当量步骤c)和0.075当量K2CO3(粉末)(在MeOH/THF(1/1)中)(室温，4小时)。
e)1当量步骤a)、6当量四唑(从甲苯中重结晶或0.45M在CH3CN中)和2当量二叔丁基二乙基亚磷酰胺(di-t-butyldiethylphosphoramidite)(在干燥的THF中)(室温，3小时)。
f)5当量H2O2(30%)直接加入步骤e)的反应混合物中(0℃，1小时)。
分离：将反应混合物用硫代硫酸钠(在水中饱和)猝灭并且用乙酸乙酯(3×)萃取。
Figure BDA00002355840800081
磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫        磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯                   硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯
式II和IIa的化合物，例如2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇和2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-1-醇，可以如例如EP 1548003A1中描述的制备。高旋光纯度的此类式II和IIa化合物的制备可以通过例如Hinterding等人(2003)(出处同上)和Hinterding等人,Tetra Lett，第43卷,第45期,第8095-8097页(2002)中描述的方法制备。高纯度的旋光活性的结构式II和IIa化合物的磷酸酯衍生物，例如磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯和磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯可以如Hinterding等人(2003)(出处同上)中描述的制备。
式I和II的化合物可以以游离形式或盐形式存在，或者作为前药、溶剂化物或水合物存在。
式I和II的化合物的可药用盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐，以及与有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。
当式I和II的化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，得到多种旋光异构体。本发明包括对映异构体、外消旋体、非对映异构体及其混合物。此外，当式I和II的化合物包括几何异构体时，本发明包括顺式-化合物、反式-化合物及其混合物。
本发明提供了具有以保护形式存在的羟基或胺基的化合物形式，这些用作前药。前药是在施用后通过一种或多种化学或生物化学转换被转化为活性药物形式的化合物。在生理条件下容易转化为要求保护的化合物的本发明化合物的形式是要求保护的化合物的前药并且在本发明的范围内。前药的实例包括其中羟基被酰化形成相对不稳定的酯例如乙酸酯的形式，和其中胺基被甘氨酸或L-氨基酸例如丝氨酸的羧基酰化形成特别容易被常见代谢酶水解的酰胺键的形式。
术语“有效量”是指当施用于患者时，有效治疗scLE或相关的皮肤自身免疫病症的式I或II的化合物的量。“治疗”包括疾病症状和/或其严重程度的减轻。治疗效果可以应用本领域已知的任何指标在所属领域技术人员的能力范围内评价(例如皮肤LE疾病面积和严重性指数(CLASI)试验值的减少，例如在中度活性期的疾病中CLASI减少≥50%(或ΔCLASI≥5)(Bonilla-Martinez等人,Arch Dermatol.2008;144:173中描述的CLASI标准)。
安全性和副作用的评价在所属领域技术人员能力范围内并且可以包括例如身体检查、皮肤检查、心电图(ECGs)、移动心脏门诊遥测(MCOT)、眼科检查、生命体征、标准临床实验室评价、血液学、血液化学、尿分析、不良反应和严重不良反应监测。
“预防”包括疾病预防或减少疾病复发。
实施本发明方法所需的日剂量将取决于例如所用的化合物、宿主、施用方式和被治疗病症的严重程度而不同。优选的日剂量范围是约0.1至100mg，作为单剂量或分开剂量。用于患者的适合的日剂量为例如口服0.1至50mg的量级。化合物可以通过任何常规途径施用，特别是经肠道，例如口服，例如片剂、胶囊剂、饮用溶液剂的形式，经鼻，肺部(通过吸入)或非肠道，例如可注射溶液剂或混悬剂的形式。用于口服施用的适合的单位剂量形式包含约0.1至30mg、通常为0.25至30mg活性成分，例如约0.1-5mg以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
式I或II的化合物可以通过任何常规途径施用，特别是经肠道，例如口服，例如片剂或胶囊剂的形式，或者非肠道，例如可注射溶液剂或混悬剂的形式，局部，例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式，或者经鼻或栓剂形式。式I或II的化合物的磷酸酯衍生物优选非肠道施用。包含游离形式或可药用盐形式的此类化合物联合至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过与可药用载体或稀释剂混合的常规方式制备。
式I或II的化合物可以以如上所述的游离形式或可药用盐或前药形式施用。此类盐可以以常规方式制备并且表现出与游离化合物相同级别的活性。
与部分或全部的现有技术中的治疗方法相比，本发明化合物提供了显著的益处。例如，所述化合物不会表现出如传统二线治疗剂例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤一样的一般性免疫抑制活性，从而降低了治疗期间机会性感染的风险。此外，顽固性scLE中进一步的二线/三线活性剂沙利度胺相对常见的副作用神经毒性在应用本发明要求保护的化合物时预期是不会有的。此外，本发明化合物通常能被患者良好耐受，并且相对于现有技术中的部分或全部治疗方法表现出良好的安全性，包括例如心脏安全性(例如没有或不太明显的心率降低和/或AV阻滞)、肾脏安全性(例如如肝酶渐近升高所测定的)或肺安全性。此外，相对于现有技术中的部分或全部治疗方法，应用本发明化合物治疗可以使得现有技术的方法中观察到的其它副作用降低(例如头晕、致畸、恶心、疲劳、贫血、感觉神经毒性(neuropenia)、呕吐、瘀伤的风险增加、脱发、便秘、深静脉血栓形成、肺不张(atelactasis)、皮肤的顽固性低血压变薄、某些血管的永久扩张、皮肤上的烧痕、肝和肾损伤和弱的免疫系统)。
如上文所述的式I和II的化合物在治疗疾病、障碍或病症中的应用可以在临床试验中得到验证，例如根据下文所述的方法。
临床试验
试验描述
式I和II的化合物(例如2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇)在治疗scLE和相关的皮肤自身免疫病症中的疗效可以用如下的随机试验测试。
应用2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇)可以对多达24名患有活性scLE的18-75岁老年患者进行试验。
主要入选标准：
-SCLE的诊断(由Sontheimer等人[Sontheimer RD,Thomas JR,Gilliam JN.Subacute cutaneous lupus erythematosus:a cutaneous markerfor a distinct lupus erythematosus subset(亚急性皮肤红斑狼疮：特殊的红斑狼疮亚型的皮肤标志).Arch Dermatol 1979;115:1409-15]定义，包括典型的丘疹鳞屑性/环形皮肤损伤、阳性抗-Ro抗体、光过敏、轻微的全身参与(例如关节痛、关节炎、肌痛)、阳性活组织检查)；对至少一种用类固醇(局部或全身)或抗疟药的标准治疗无响应；活性皮肤狼疮(定义为CLASI≥6)
主要排除标准：
-怀孕或哺乳期；在最后4周的任何全身免疫抑制治疗；在最后2周的任何局部治疗，除应用润肤剂(emollient)外；显著的内部器官损伤(例如肾炎，涉及CNS的)。
scLE的合并用药：
-仅允许用润肤剂。
主要终点
-皮肤LE疾病面积和严重性指数(CLASI)的变化，例如在适度活性疾病(Bonilla-Martinez等人,Arch Dermatol.2008;144:173中描述的CLASI标准)中CLASI降低≥50%(或ΔCLASI≥5)。
次要终点
-在基线和治疗结束(第12周)时的皮肤活组织检查的组织学分析将评价淋巴细胞浸润的变化作为机理的证据
-用比色法(数码摄影)对损伤的水肿程度进行定量以验证基于CLASI测定的结果。
-还将应用系统性红斑狼疮疾病活性指数(SLEDAI)。
治疗期：
-12周
剂量：
-每日给药一次以达到外周ALC减少~70%
数据收集
-临床评分和实验室数据：在筛选、第0周(基线)、第2、4和8和12周时
-活组织检查：基线和第12周
后续
-对于应答者：12周，并且对于不应答者：4周
样本大小：
-最多招募24名患者(有20名可用于研究最后的分析)
发明概述
实施方案1涉及式I化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其用于治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症：
Figure BDA00002355840800121
其中X是O、S、SO或SO2；
R1是卤素、三卤代甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R2是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
每个R4和R5独立地是H或式(a)的残基
Figure BDA00002355840800131
其中，每个R8和R9独立地是H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；
或者式II化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其用于治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症：
Figure BDA00002355840800132
其中
R1a是卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芳烷基，任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R2a是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；
R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄基氧基；
R4a是H、C1-4烷基、苯基，任选取代的苄基或苯甲酰基，或低级脂肪族C1-5酰基；
R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；
R6a是H或C1-4烷基；
R7a是H、C1-4烷基或如上定义的式(a)的残基，
Xa是O、S、SO或SO2；并且
na是1至4的整数。
实施方案2涉及根据实施方案1应用的化合物，其中式I或II的化合物分别是式Ia化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药
Figure BDA00002355840800141
其中
R2、R3、R4、R5和n如权利要求1所定义；并且
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
或者式(IIa)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药
Figure BDA00002355840800142
其中
Y是O或S；并且
R2a、R3a、R5a、R7a和na如权利要求1所定义。
实施方案3涉及根据实施方案1或实施方案2任一项应用的化合物，其中式I化合物选自：
Figure BDA00002355840800151
2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，
及其相应的磷酸酯衍生物：
磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯，
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，
或者
Figure BDA00002355840800153
磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯，
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
实施方案4涉及根据实施方案1至3任一项应用的化合物，其中式I化合物选自：
2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
实施方案5涉及根据实施方案1至4任一项应用的化合物，其中所述的治疗或预防选自scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)、急性皮肤红斑狼疮、大疱性红斑狼疮、慢性皮肤红斑狼疮、肥厚性红斑狼疮、红斑狼疮性脂膜炎、肿胀性红斑狼疮和新生儿红斑狼疮。
实施方案6涉及实施方案1至4任一项定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备用于治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症的药物中的用途。
实施方案7涉及治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的实施方案1至4任一项定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
实施方案8涉及实施方案1至7任一项的用途、化合物或方法，其中需要治疗或预防的患者对传统用于scLE及相关病症的一线和/或二线治疗顽固或受到传统用于scLE及相关病症的一线和/或二线治疗不利影响。

Claims (8)

1.式I化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其用于治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症：
Figure FDA00002355840700011
其中X是O、S、SO或SO2；
R1是卤素、三卤代甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R2是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
每个R4和R5独立地是H或式(a)的残基
Figure FDA00002355840700012
其中，每个R8和R9独立地是H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；
或者式II化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其用于治疗或预防scLE和相关的自身免疫皮肤病症：
Figure FDA00002355840700021
其中
R1a是卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芳烷基，任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R2a是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；
R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄基氧基；
R4a是H、C1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或低级脂肪族C1-5酰基；
R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；
R6a是H或C1-4烷基；
R7a是H、C1-4烷基或如上定义的式(a)的残基，
Xa是O、S、SO或SO2；并且
na是1至4的整数。
2.根据权利要求1应用的化合物，其中式I或II的化合物分别是式Ia化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药
Figure FDA00002355840700022
其中
R2、R3、R4、R5和n如权利要求1所定义；并且
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
或者式(IIa)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药
Figure FDA00002355840700031
其中
Y是O或S；并且
R2a、R3a、R5a、R7a和na如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或权利要求2任一项应用的化合物，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002355840700032
2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，
及其相应的磷酸酯衍生物：
Figure FDA00002355840700033
磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯，
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，
或者
Figure FDA00002355840700041
磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基-苯基硫烷基)-2-氯-苯基]-2-羟基甲基-丁基}酯，
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
4.根据权利要求1至3任一项应用的化合物，其中式I化合物选自：
2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
5.根据权利要求1至4任一项应用的化合物，其中所述的治疗或预防选自scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)、急性皮肤红斑狼疮、大疱性红斑狼疮、慢性皮肤红斑狼疮、肥厚性红斑狼疮、红斑狼疮性脂膜炎、肿胀性红斑狼疮和新生儿红斑狼疮。
6.如权利要求1至4任一项定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备用于治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症的药物中的用途。
7.治疗或预防scLE(亚急性皮肤红斑狼疮)和相关的自身免疫皮肤病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至4任一项定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药。
8.权利要求1至7任一项的用途、化合物或方法，其中需要治疗或预防的患者对传统用于scLE及相关病症的一线和/或二线治疗顽固或受到传统用于scLE及相关病症的一线和/或二线治疗不利影响。
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