ES2250651T3 - 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas con actividad de union a receptor de adenosina y su uso como agente cardiovascular. - Google Patents
2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas con actividad de union a receptor de adenosina y su uso como agente cardiovascular.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 están unidos a átomos de anillo fenilo adyacentes y representan un grupo R3 significa hidrógeno y R4 significa propenilo, metilo, etilo o n- propilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces independientemente entre sí con hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, flúor, imidazolilo, tiazolilo sustituido dado el caso con metilo, piridilo, fenilo que puede estar sustituido por su parte de nuevo con flúor, ciano, nitro, metoxi, metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH3) o metoxicarbonilmetilo (-CH2-C(O)-O-CH3), metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH3), amido (-C(O)-NH2) o N-metilamido (-C(O)-NH-CH3), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Description
2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas
sustituidas con actividad de unión a receptor de adenosina y su uso
como agente cardiovascular.
La presente invención se refiere a nuevas
2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas,
a un procedimiento para su fabricación y a su uso como
medicamentos.
La adenosina, un nucleósido de adenina y
D-ribosa, es un factor endógeno con actividad
protectora celular, especialmente en condiciones de daño celular con
abastecimiento limitado de oxígeno y sustrato como, por ejemplo, en
isquemia en diferentes órganos (por ejemplo, corazón y cerebro).
La adenosina se forma intracelularmente por la
degradación de 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y
S-adenosilhomocisteína como producto intermedio,
pero puede liberarse de las células y ejercer entonces funciones
mediante unión a receptores específicos como sustancia similar a
hormona o neurotransmisor.
En condiciones normóxicas, la concentración de
adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. Sin embargo,
la concentración extracelular de adenosina aumenta drásticamente en
los órganos afectados en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así, es
conocido, por ejemplo, que la adenosina inhibe la agregación de
trombocitos y aumenta la circulación de los vasos coronarios.
Además, actúa sobre la frecuencia cardiaca, sobre el vertido de
neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos.
Estos efectos de la adenosina tienden a aumentar
la oferta de oxígeno de los órganos afectados o rebajar el
metabolismo de estos órganos para conseguir así en condiciones
isquémicas o hipóxicas una adaptación del metabolismo del órgano a
la circulación del órgano.
El efecto de la adenosina está mediado por
receptores específicos. Son conocidos hasta ahora los subtipos A1,
A2a, A2b y A3. Los efectos de estos receptores de adenosina están
mediados intracelularmente por el mensajero AMPc. En el caso de
unión de la adenosina a receptores A2a o A2b, se alcanza un aumento
del AMPc intracelular mediante una activación de la adenilatociclasa
de membrana, mientras que la unión de la adenosina a los receptores
A1 o A3 causa una reducción del contenido de AMPc intracelular
mediante una inhibición de la adenilato-
ciclasa.
ciclasa.
Como "ligandos selectivos de receptor de
adenosina" se designan según la invención aquellas sustancias que
se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de
adenosina, y por tanto imitan el efecto de la adenosina (agonistas
de adenosina) o bloquean su efecto (antagonistas de adenosina).
Los ligandos selectivos de receptor de adenosina
pueden dividirse en distintas clases según su selectividad de
receptor como, por ejemplo, en ligandos que se unen selectivamente a
receptores A1 o A2 de la adenosina, en estos últimos también, por
ejemplo, en aquellos que se unen selectivamente a los receptores A2a
o A2b de la adenosina. Son también posibles ligandos de receptor de
adenosina que se unen selectivamente a varios subtipos de receptores
de adenosina como, por ejemplo, ligandos que se unen selectivamente
a receptores A1 y A2, pero no a receptores A3 de adenosina.
La selectividad de receptor anteriormente citada
puede determinarse mediante el efecto de las sustancias sobre líneas
celulares que, después de transfección estable con el
correspondiente ADNc, expresan los respectivos subtipos de receptor
(véase para ello el documento M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A.
Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression and characterization
of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand
binding site by site-directed mutagenesis", en
J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas
10764-10770, cuya publicación está incluida en la
presente memoria en su totalidad como referencia.
El efecto de las sustancias sobre dichas líneas
celulares puede adquirirse mediante medida bioquímica del mensajero
intracelular AMPc (véase para ello el documento K.N. Klotz, J.
Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse,
"Comparative pharmacology of human adenosine receptor
subtypes-characterization of stably transfected
receptors in CHO cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch.
Pharmacol. 357 (1998), páginas 1-9, cuya
publicación se incluye en la presente memoria en su totalidad como
referencia).
En los ligandos válidos como "específicos de
receptor de adenosina" conocidos en el estado de la técnica, se
trata principalmente de derivados basados en adenosina natural
(S.-A. Poulsen y R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new
opportunities for future drugs" en Bioorganic and Medicinal
Chemistry 6 (1998), páginas 619-641; K.J.
Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential
therapeutic agents for cardiovascular diseases" en Exp. Opin.
Ther. Patents 10 (2000), páginas 1669-1692). Sin
embargo, los ligandos de adenosina conocidos en la técnica tienen la
mayoría la desventaja de que no actúan de forma verdaderamente
específica de receptor, son más débilmente eficaces que la adenosina
natural o después de administración oral son sólo débilmente
eficaces. Por tanto, debido a las desventajas anteriormente citadas,
se usan principalmente sólo con fines experimentales.
Es objetivo de la presente invención encontrar o
preparar sustancias farmacológicamente activas que sean adecuadas
para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades,
especialmente enfermedades del sistema cardiocirculatorio
(enfermedades cardiovasculares), y por tanto preferiblemente actúen
como ligandos selectivos de receptor de adenosina.
Kandeel y col. (Heterocyclic
Communications, vol. 3, nº 4, 1997, páginas
371-380), los documentos WO 0206237, WO 0162233 y WO
0125210 dan a conocer compuestos estructuralmente relacionados de la
misma naturaleza activa.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I),
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en la
que
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo
fenilo adyacentes y representan un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- significa hidrógeno
y
- R^{4}
- significa propenilo, metilo, etilo o n-propilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces independientemente entre sí con hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, flúor, imidazolilo, tiazolilo sustituido dado el caso con metilo, piridilo, fenilo que puede estar sustituido por su parte de nuevo con flúor, ciano, nitro, metoxi, metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}) o metoxicarbonilmetilo (-CH_{2}-C(O)-O-CH_{3}), metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}), amido (-C(O)-NH_{2}) o N-metilamido (-C(O)-NH-CH_{3}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo
fenilo adyacentes y representan un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir,
dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas
que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que
no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La
invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como
a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse,
igualmente que los diastereoisómeros, de modo conocido en los
componentes individuales estereoisoméricos. Igualmente, la presente
invención se refiere también a los tautómeros de los compuestos de
fórmula (I).
Las sales de los compuestos de fórmula (I)
pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias según la
invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido
benzoico.
benzoico.
Como sales pueden citarse también sales con bases
habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por
ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio derivadas de
amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
1-efenamina o metilpiperidina.
Como hidratos o solvatos se
designan según la invención aquellas formas de los compuestos de
fórmula (I) que forman un compuesto molecular o un complejo en
estado sólido o líquido mediante hidratación con agua o coordinación
con moléculas de disolvente. Son ejemplos de hidratos
sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente,
se tienen en cuenta también los hidratos o solvatos de sales de los
compuestos según la invención.
Además, la invención comprende también
profármacos de los compuestos según la invención. Se designan como
profármacos según la invención aquellas formas de los compuestos de
fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí
mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse en
la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo,
metabólica o solvolíticamente).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se
indique otra cosa.
Halógeno representa en general flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo. Se prefieren
muy especialmente flúor o cloro.
Alquilo C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{4} representan en general un resto
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 o 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un
resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan como ejemplos: metilo, butilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alquenilo C_{2}-C_{4}
representa en general un resto alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
vinilo, alilo, isopropenilo y
n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo C_{2}-C_{4}
representa en general un resto alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
etinilo,
n-prop-2-in-1-ilo
y
n-but-2-in-1-ilo.
Alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{4} representan en general un resto
alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un
resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
Alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo
representa en general un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada
de 1 a 4 átomos de carbono que está unido por un grupo carbonilo.
Se citan como ejemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino representa
en el marco de la invención un grupo amino con uno o con dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o
distintos que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se
citan como ejemplos: metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino y
N-terc-butil-N-metil-
amino.
amino.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6} representan en
general un resto alquilo cíclico de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de carbono.
Se prefieren restos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono. Se
citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
Arilo C_{6}-C_{10}
representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de
carbono. Son restos arilo preferidos fenilo y naftilo.
Aril
C_{6}-C_{10}-oxi representa
en general un resto aromático definido como anteriormente que está
unido por un átomo de oxígeno.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3
heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de N, NO (óxido
de N), O y/o S representan en general un compuesto
heteroaromático mono- o bicíclico, dado el caso benzocondensado, que
está unido por un átomo de carbono de anillo del compuesto
heteroaromático, dado el caso también por un átomo de nitrógeno de
anillo del compuesto heteroaromático. Se citan como ejemplos:
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo o bencimidazolilo. De esta definición
derivan análogamente los correspondientes compuestos
heteroaromáticos con menos heteroátomos como, por ejemplo, con 1 ó 2
heteroátomos del grupo de N, O y/o S o menor tamaño de anillo como,
por ejemplo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En general, es válido
que se prefieren heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Se citan como ejemplos:
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo, imidazolilo o
tienilo.
tienilo.
Heterociclo de 5 a 7 miembros representa
en general un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, dado
el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O
y/o S. Se citan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidropiranilo. De esta definición
derivan análogamente los correspondientes heterociclos con menos
heteroátomos como, por ejemplo, con 1 ó 2 heteroátomos del grupo de
N, O y/o S o menor tamaño de anillo como, por ejemplo, heterociclilo
de 5 ó 6 miembros. Se prefieren heterociclos saturados con hasta 2
heteroátomos del grupo de N, O y/o S, especialmente piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I),
en la que
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo
fenilo adyacentes y representan un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- significa hidrógeno
y
- R^{4}
- significa metilo, etilo o n-propilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, flúor, imidazolilo, tiazolilo sustituido dado el caso con metilo, fenilo que está sustituido a su vez de nuevo con ciano, nitro, metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}) o metoxicarbonilmetilo (-CH_{2}-C(O)-O-CH_{3}) o amido (-C(O)-NH_{2}),
y sus sales, hidratos, hidratos de sales y
solvatos.
Son igualmente preferidos los compuestos de los
ejemplos 3, 42, 43, 44, 45, 47, 52, 53, 54 y sus sales, hidratos,
hidratos de las sales y solvatos.
Las definiciones de restos o explicaciones
indicadas anteriormente en general o indicadas en intervalos
preferidos pueden combinarse discrecionalmente entre sí, a saber,
también entre los intervalos e intervalos preferidos respectivos.
Son válidas para los productos finales, así como para los
precursores y productos intermedios corres-
pondientes.
pondientes.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque
se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II)
en la
que
los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado dado anteriormente,
en un disolvente, dado el caso en presencia de
una base, con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{4}-X
en la
que
- R^{4}
- tiene el significado dado anteriormente, y
- X
- representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo, o mesilato, tosilato, triflato o 1-imidazolilo.
El procedimiento anteriormente descrito puede
ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de
fór-
mulas:
mulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Como disolventes para el procedimiento según la
invención son adecuados todos los disolventes orgánicos que sean
inertes en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos alcoholes
como metanol, etanol e isopropanol; cetonas como acetona y
metiletilcetona; éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter y
tetrahidrofurano; ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo;
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano,
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO);
hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o
dicloroetano. El agua es igualmente adecuada como disolvente. Se
prefiere la dimetilformamida. Es igualmente posible utilizar mezclas
de los disolventes anteriormente citados.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u
orgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos
alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o
carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o
hidrogenocarbonato de sodio o potasio o metanolato de sodio o
potasio o etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de
potasio, pero también amiduros como amiduro de sodio,
bis-(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de
litio o compuestos organometálicos como butil-litio
o fenil-litio, pero también aminas como trietilamina
y piridina. Se prefieren los carbonatos o hidrogenocarbonatos
alcalinos, especialmente carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de
sodio.
La base puede utilizarse a este respecto en una
cantidad de 1 a 10 mol, preferiblemente de 1 a 5 mol, especialmente
de 1 a 4 mol, referida a 1 mol de compuestos de fórmula (II).
La reacción se realiza en general en un intervalo
de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo
de -78ºC a +40ºC, especialmente a temperatura ambiente.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50
a
500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Los compuestos de fórmula (III) son
comercialmente obtenibles, conocidos por el experto o fabricables
según procedimientos habituales en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por
el experto o fabricables según procedimientos habituales en la
bibliografía. Especialmente, puede remitirse a los siguientes
documentos, cuyo respectivo contenido se incluye como
referencia:
- \bullet
- Dyachenko y col., Russian Journal of Chemistry, vol. 33, nº 7, 1997, páginas 1014-1017 y vol. 34, nº 4, 1998, páginas 557-563;
- \bullet
- Dyachenko y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 34, nº 2, 1998, páginas 188-194;
- \bullet
- Qintela y col., European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, 1998, páginas 887-897;
- \bullet
- Kandeel, y col., Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Los compuestos de fórmula (II) pueden fabricarse
además, por ejemplo, también a partir de compuestos de fórmula (IV)
mediante reacción con un sulfuro alcalino.
Este procedimiento de preparación puede
ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de
sín-
tesis:
tesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como sulfuro alcalino se utiliza preferiblemente
sulfuro de sodio en una cantidad de 1 a 10 mol, preferiblemente 1 a
5 mol, especialmente 1 a 4 mol, referida a 1 mol de los compuestos
de fórmula (IV).
Como disolventes son adecuados todos los
disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de
reacción. Pertenecen a ellos N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidinona, piridina y acetonitrilo. Se prefiere
N,N-dimetilforma-
mida. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados.
mida. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados.
La reacción se realiza en general en un intervalo
de temperatura de +20ºC a +150ºC, preferiblemente en el intervalo de
+20ºC a +120ºC, especialmente a +60ºC a +100ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50
a
500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos por
el experto o preparables según procedimientos habituales conocidos
en la bibliografía. Especialmente, puede remitirse al documento
Kambe y col., Synthesis, 531 (1981), cuyo contenido se
incluye como referencia.
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I)
muestran un espectro de actividad farmacológica no previsible, y por
tanto son especialmente adecuados para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
la profilaxis y/o el tratamiento de un grupo completo de
enfermedades como, por ejemplo y especialmente, de enfermedades del
sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
En el sentido de la presente invención, han de
entenderse por enfermedades del sistema cardiocirculatorio o
enfermedades cardiovasculares, por ejemplo y especialmente, las
siguientes enfermedades: enfermedad cardiaca coronaria, hipertonía
(hipertensión sanguínea), reestenosis como, por ejemplo, reestenosis
después de dilatación con balón de vasos sanguíneos periféricos,
arteriosclerosis, taquicardias, arritmias, enfermedades vasculares
periféricas y cardiacas, angina de pecho estable e inestable y
fibrilación auricular.
Son además adecuados los compuestos de fórmula
(I), por ejemplo y especialmente, también para la reducción de la
zona de miocardio afectada por un infarto.
Además, son adecuados los compuestos según la
invención de fórmula (I), por ejemplo y especialmente, para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e
isquemias como infarto de miocardio, apoplejía y ataques isquémicos
transitorios.
Otros campos de indicación para los que son
adecuados los compuestos de fórmula (I) son, por ejemplo y
especialmente, la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de
la zona urogenital como, por ejemplo, vejiga irritable, disfunción
eréctil y disfunción sexual femenina, pero además también la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias como,
por ejemplo, asma y dermatosis inflamatoria, de enfermedades
neuroinflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central como,
por ejemplo, estados después de infarto cerebral, de enfermedad de
Alzheimer, además también de enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson, así como de estados de dolor y cáncer.
Son un campo de indicación adicional, por ejemplo
y especialmente, la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
del tracto respiratorio como, por ejemplo, asma, bronquitis crónica,
enfisema pulmonar, bronquiectasis, fibrosis quística
(mucoviscidosis) e hipertonía pulmonar.
Además, los compuestos de fórmula (I) se tienen
en cuenta también, por ejemplo y especialmente, para la profilaxis
y/o el tratamiento de fibrosis hepática y cirrosis hepática.
Finalmente, los compuestos de fórmula (I) se
tienen en cuenta, por ejemplo y especialmente, también para la
profilaxis y/o el tratamiento de diabetes, especialmente diabetes
mellitus.
La presente invención se refiere también al uso
de sustancias de fórmula (I) para la fabricación de medicamentos y
composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de
los cuadros clínicos anteriormente
citados.
citados.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros
clínicos anteriormente citados con las sustancias de fórmula
(I).
La eficacia farmacéutica de los compuestos de
fórmula (I) anteriormente citados puede reforzarse mediante su
efecto como ligandos selectivos en subtipos individuales o múltiples
de receptores de adenosina, especialmente como ligandos selectivos
en receptores de adenosina A1, adenosina A2a y/o adenosina A2b,
preferiblemente como ligandos selectivos de receptores de adenosina
A1 y/o adenosina A2b.
Como "selectivos" se designan en el marco de
la presente invención aquellos ligandos de receptor de adenosina en
los que se observa por un lado un claro efecto en uno o varios
subtipos de receptor de adenosina y por otro lado ninguno o un
efecto claramente más débil en uno o varios de los demás subtipos de
receptor de adenosina, haciéndose referencia en los procedimientos
de ensayo para la selectividad de acción a los procedimientos de
ensayo descritos en el párrafo A. II.
Es una ventaja de los compuestos según la
invención de fórmula (I) que actúan más selectivamente frente a
ligandos de receptor de adenosina del estado de la técnica.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) en
la que R^{1} y R^{2} representan un grupo
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-
CH_{2}-O- o -O-CH(CH_{2}OH)-CH_{2}-O- actúan en general de forma agonista sobre receptores de adenosina A1.
CH_{2}-O- o -O-CH(CH_{2}OH)-CH_{2}-O- actúan en general de forma agonista sobre receptores de adenosina A1.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) en
la que R^{1} y R^{2} representan un grupo
-O-CF_{2}-O- actúan en general de
forma antagonista sobre receptores de adenosina A1.
La selectividad de receptor puede determinarse
mediante la medida bioquímica del mensajero intracelular AMPc en las
células transfectadas, que expresan específicamente sólo un subtipo
de receptores de adenosina. En el caso de agonistas de A2a o A2b
(acoplamiento preferido por proteínas Gs), se observa a este
respecto un aumento del contenido de AMPc intracelular, en el caso
de antagonistas de A2a o A2b, una reducción del contenido de AMPc
intracelular después de preestimulación con adenosina o sustancias
similares a adenosina (véanse los documentos B. Kull, G. Arslan, C.
Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, W. Schwabe, B.B. Fredholm,
"Differences in the order of potency for agonists but not
antagonists at human and rat adenosine A2A receptors",
Biochem. Pharmacol., 57 (1999), páginas
67-75; y S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J.
Hill, "Characterization of the human brain putative A2b adenosine
receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells",
Br. J. Pharmacol., 119 (1996), páginas
1286-1290, cuyas descripciones respectivas se
incluyen en la presente memoria como referencia).
Correspondientemente, los agonistas de A1 (acoplamiento preferido
por proteínas Gi) conducen a una reducción, y los antagonistas de A1
a un aumento, del contenido de AMPc.
Así, los compuestos de fórmula (I) que se unen
selectivamente a receptores de adenosina A1 son adecuados
preferiblemente para la protección del miocardio y para la
profilaxis y/o el tratamiento de taquicardias, arritmias
auriculares, insuficiencia cardiaca, infarto de corazón,
insuficiencia renal aguda, diabetes, así como estados de dolor.
Los compuestos de fórmula (I) que se unen
selectivamente a receptores de adenosina A2a son preferibles para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, de
enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Parkinson así
como para la curación de heridas.
Los compuestos de fórmula (I) que se unen
selectivamente a receptores de adenosina A2b son adecuados
preferiblemente para la profilaxis y/o la terapia de fibrosis
hepática, infarto de corazón, enfermedades neuroinflamatorias,
enfermedad de Alzheimer, incontinencia urogenital, así como
enfermedades del tracto respiratorio como, por ejemplo, asma y
bronquitis crónica.
Son objeto adicional de la presente invención
medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de fórmula (I), preferiblemente junto con uno o varios
coadyuvantes o portadores farmacológicamente inocuos, así como su
uso con los fines anteriormente citados.
Para la administración de los compuestos de
fórmula (I) se tienen en cuenta todas las formas de administración
habituales, es decir, oral, parenteral, inhalativa, nasal,
sublingual, rectal, local como, por ejemplo, en implantes o prótesis
endovasculares, o externas como, por ejemplo, transdérmica. En la
administración parenteral han de citarse especialmente la
administración intravenosa, intramuscular y, subcutánea, por
ejemplo, en forma de depósito subcutáneo. Se prefiere especialmente
la administración oral.
A este respecto, se administran los principios
activos solos o en forma de preparaciones. Para administración oral,
son adecuados como preparaciones, entre otros, comprimidos,
cápsulas, aglomerados, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles
sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y
disoluciones. A este respecto, debe presentarse el principio activo
en una cantidad tal que se alcance un efecto terapéutico. En
general, el principio activo puede presentarse en una concentración
de 0,1 a 100% en peso, especialmente de 0,5 a 90% en peso,
preferiblemente de 5 a 80% en peso, es decir, el principio activo
debería presentarse en cantidades que fueran suficientes para
conseguir el intervalo de dosificación dado.
Con este fin, se transforman los principios
activos de modo en sí conocido en las preparaciones habituales. Esto
se efectúa usando portadores, coadyuvantes, disolventes, vehículos,
emulsionantes y/o dispersantes inertes no tóxicos farmacéuticamente
adecuados.
Como coadyuvantes se indican, por ejemplo: agua,
disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafina,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por
ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo,
polietilenglicol), excipientes sólidos como polvos minerales
naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares
(por ejemplo, azúcar de la leche), emulsionantes, dispersantes (por
ejemplo, polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato
de magnesio).
En el caso de administración oral, los
comprimidos pueden contener también en general aditivos habituales
como citrato de sodio, junto con sustancias suplementarias como
almidón, gelatina y similares. Las preparaciones acuosas para
administración oral pueden mezclarse además con mejoradores del
sabor o colorantes.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar
en administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 10.000 \mug/kg, preferiblemente aproximadamente 1
a aproximadamente 1.000 \mug/kg, especialmente aproximadamente 1
\mug/kg a aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal, para
conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la
cantidad asciende aproximadamente a 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg,
preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg,
especialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/kg de peso
corporal.
Dependiendo del peso corporal, del modo de
administración, del comportamiento individual frente al principio
activo, del tipo de preparación y del momento o intervalo en el que
se realiza la administración, puede ser necesario, dado el caso,
desviarse de las cantidades citadas.
La presente invención se ilustra en los
siguientes ejemplos, que sin embargo no limitan la invención en modo
alguno.
Se extirpa el corazón a ratas anestesiadas
después de abrir la caja torácica y se introduce en un aparato
Langendorff convencional. Se perfunden las arterias coronarias a
volumen constante (10 ml/min) y se registra la presión de perfusión
así producida mediante el registrador manométrico correspondiente.
Una reducción de la presión de perfusión en este dispositivo
corresponde a una relajación de las arterias coronarias.
Simultáneamente, se mide la presión que desarrolla el corazón
durante cada contracción mediante un balón introducido en la cavidad
cardiaca izquierda y otro registro manométrico. Se establece la
frecuencia del corazón que late aislado calculando a partir del
número de contracciones por unidad de tiempo.
Se transfectan establemente células de la línea
permanente de CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los
subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b y A3. Se determina la
unión de las sustancias a subtipos de receptor A2a o A2b mediante la
medida del contenido de AMPc intracelular en estas células con un
ensayo radioinmunológico convencional
(AMPc-RIA).
En caso de efecto de las sustancias como
agonistas, se alcanza un aumento del contenido de AMPc intracelular
como expresión de la unión de las sustancias. Como compuesto de
referencia sirve en estos experimentos el compuesto análogo a
adenosina NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina), que se une no
selectivamente, pero con alta afinidad, a todos los subtipos de
receptor de adenosina y posee un efecto agonista (Klotz, K.N.,
Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B.,
Lohse, M.J., "Comparative technology of human adenosine receptor
subtypes- characterization of stably transfected receptors in CHO
cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,
357 (1998), 1-9).
357 (1998), 1-9).
Los receptores de adenosina A1 y A3 están
acoplados a una proteína Gi, es decir, una estimulación de estos
receptores conduce a una inhibición de la adenilatociclasa y por
tanto a una reducción del nivel de AMPc intracelular. Para la
identificación de agonistas de receptor A1/A3, se estimula la
adenilatociclasa con forscolina. Sin embargo, una estimulación
adicional de los receptores A1/A3 inhibe la adenilatociclasa, de
modo que los agonistas de receptor A1/A3 pueden detectarse por un
contenido comparativamente bajo de AMPc en las células.
Para la determinación de un efecto antagonista en
receptores de adenosina, se preestimulan con NECA las células
recombinantes transfectadas con el receptor correspondiente y se
analiza el efecto de las sustancias sobre la reducción del contenido
de AMPc intracelular por esta preestimulación. Como compuesto de
referencia sirve en estos experimentos XAC (congénere de xantina
amina), que se une no selectivamente, pero con alta afinidad, a
todos los subtipos de receptor de adenosina y posee una actividad
antagonista (Müller, C.E., Stein, B., "Adenosine receptor
antagonists: structures and potential therapeutic applications",
Current Pharmaceutical Design, 2 (1996),
501-530).
501-530).
Se transfectan establemente células de la línea
permanente de CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los
subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b. Los receptores de
adenosina A1 están acoplados mediante proteína Gi y los receptores
de adenosina A2a y A2b mediante proteína Gs con la adenilatocilasa.
Correspondientemente, la formación de AMPc en la célula se inhibe o
se estimula. Mediante un promotor dependiente de AMPc, se modula
conforme a ello la expresión de luciferasa. El ensayo de luciferasa
se optimiza con el fin de una mayor sensibilidad y reproducibilidad,
menor varianza y mejor adecuación para la realización en un sistema
automatizado mediante la variación de diversos parámetros de ensayo
como, por ejemplo, densidad celular, duración de la fase de cultivo
y de la incubación del ensayo, concentración de forscolina y
composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las
células y para el examen automatizado de la sustancia de ensayo, se
usa el siguiente protocolo de ensayo:
Se cultivan los cultivos madre en medio DMEM/F12
con 10% de FCS (suero fetal bovino) a 37ºC a 5% de CO_{2} y se
dispersan 1:10 respectivamente después de 2-3 días.
Se siembran los cultivos de ensayo de 1.000 a 3.000 células por
cubeta en placas de 384 pocillos y se disponen durante
aproximadamente 48 horas a 37ºC. Después, se sustituye el medio por
una solución fisiológica de sal común (NaCl 130 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 2 mM, HEPES 20 mM, MgCl_{2}\cdot6 H_{2}O 1 mM,
NaHCO_{3} 5 mM, pH 7,4). Se diluyen las sustancias disueltas en
DMSO 3 veces 1:10 con esta solución fisiológica de sal común y se
pipetean en los cultivos de ensayo (concentración final máxima de
DMSO en la preparación de ensayo: 0,5%). Se obtienen así
concentraciones finales de sustancia de, por ejemplo, 5 \muM a 5
nM.
10 minutos después, se añade forscolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los cultivos durante
4 horas a 37ºC. Después, se añaden a los cultivos de ensayo 35 \mul de disolución compuesta por 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato de disodio 30 mM, 10% de glicerina, 3% de Triton-X100, TrisHCl 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y por 50% de disolución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A
0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita durante aproximadamente 1 minuto y se mide la actividad luciferasa con un sistema de cámaras.
10 minutos después, se añade forscolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los cultivos durante
4 horas a 37ºC. Después, se añaden a los cultivos de ensayo 35 \mul de disolución compuesta por 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato de disodio 30 mM, 10% de glicerina, 3% de Triton-X100, TrisHCl 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y por 50% de disolución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A
0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita durante aproximadamente 1 minuto y se mide la actividad luciferasa con un sistema de cámaras.
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d.t.
- del teórico
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión/de alta resolución
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- DMF
- dimetilformamida
- a.v.
- a vacío
(Ejemplo de
referencia)
Se agitan 75 mg (0,19 mmol) de
2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-sulfanil-3,5-piridindicarbonitrilo
[fabricado análogamente a Dyachenko y col., Russian
Journal of Chemistry 33 (7), 1014-1017 (1997);
34(4), 557-563 (1998)] en 1 ml de DMF junto
con 47 mg (0,38 mmol) de 2-bromoetanol y 63 mg
(0,75 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio durante una noche a
temperatura ambiente. Después, se añade agua y se separa por
filtración con succión el producto precipitado y se seca a.v.
Rendimiento: 55 mg (85,8% d.t.).
Espectro de masas: masa molecular buscada: 340,
[M+H]^{+} encontrada = 341.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 3,4 [2H] tr, 3,65 [2H] q,
5,0 [1H] tr, 6,15 [2H] s, 7,0-7,2 [3H] m,
7,8-8,2 [2H] s ancho.
(Ejemplo de
referencia)
La reacción se llevó a cabo análogamente al
ejemplo 1.
Rendimiento: 74 mg (100% de d.t.)
Espectro de masas: masa molecular buscada: 386,
[M+H]^{+} encontrada = 387.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 4,5 [2H] s, 6,15 [2H] s,
7,0-7,2 [3H] m, 7,3-7,6 [5H] m,
7,8-8,2 [2H] s ancho.
La reacción se llevó a cabo análogamente al
ejemplo 1.
Rendimiento: 50 mg (79% d.t.)
Espectro de masas: masa molecular buscada: 423,
[M+H]^{+} encontrada = 424.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 4,6 [2H] s, 6,8 [1H] m,
6,95 [1H] dd, 7,6-7,8 [4H] m,
7,9-8,4 [2H] s ancho, 8,55 [1H] d.
(Ejemplo de
referencia)
Se agitan 100 mg (0,32 mmol) de
2-amino-6-sulfanil-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3,5-piridincarbonitrilo
[fabricado análogamente a Dyachenko y col., Russian
Journal of Chemistry 33(7), 1014-1017
(1997), 34 (4), 557-563 (1998] en 2 ml de DMF junto
con 110 mg (0,64 mmol) de bromuro de bencilo y 108 mg (1,29 mmol)
de hidrogenocarbonato de sodio durante 5,5 h a temperatura ambiente.
Después, se añade agua y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de magnesio y se
evaporan a.v. Se recoge el residuo en dietiléter y se proporciona
después de una nueva evaporación el producto cristalina.
Rendimiento: 106 mg (82% d.t.)
Espectro de masas: masa molecular buscada: 400,
[M+H]^{+} encontrada = 401.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 4,3 [4H] m, 4,5 [2H] s,
6,9-7,1 [3H] m, 7,2-7,4 [3H] m, 7,5
[2H] m, 7,8-8,2 [2H] s ancho.
(Ejemplo de
referencia)
Se llevó a cabo la reacción análogamente al
ejemplo 1.
Rendimiento: 15 mg (13% d.t.)
Espectro de masas: masa molecular buscada: 354,
[M+H]^{+} encontrada = 355.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 3,4 [2H] tr, 3,65 [2H] q,
4,3 [4H] s, 5,0 [1H] tr, 7,0-7,1 [3H] m,
7,8-8,1 [2H] s ancho.
(Ejemplo de
referencia)
Se mezclan 30 mg (0,09 mmol) de
2-amino-6-sulfanil-4-[2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-3,5-piridincarbonitrilo
[fabricado análogamente a Daychenko y col., Russian
Journal of Chemistry 33(7), 1014-1017
(1997); 34(4), 557-563 (1998)] en 1,5 ml de
DMF junto con 22 mg (0,18 mmol) de bromuro de
2-hidroxietilo y 29 mg (0,35 mmol) de
hidrogenocarbonato de sodio durante una noche a temperatura
ambiente. Se purifica la disolución de reacción directamente
mediante HPLC preparativa en gel de sílice en fase inversa.
Rendimiento: 2,1 mg (6% d.t.).
Espectro de masas: masa molecular buscada: 384,
[M+H]^{+} encontrada = 385.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 3,3 [2H] tr, 3,65 [4H] m,
4,05 [1H] dd, 4,3 [1H] m, 4,4 [1H] dd, 5,0 [1H] tr, 5,15 [1H] trm,
7,0-7,1 [3H] m, 7,8-8,1 [2H] s
ancho.
(Ejemplo de
referencia)
Se llevó a cabo la reacción análogamente al
ejemplo 6.
Rendimiento: 4,6 mg (12% d.t.).
Espectro de masas: masa molecular buscada: 430,
[M+H]^{+} encontrada = 431.
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 3,7 [2H] m, 4,05 [1H] dd,
4,3 [1H] m, 4,4 [1H] dd, 4,5 [2H] s, 5,1 [1H] tr,
7,0-7,1 [3H] m, 7,2-7,6 [5H] m,
7,8-8,1 [2H] s ancho.
Los compuestos indicados en la siguiente tabla
(ejemplos 8 a 54) se fabrican análogamente. La identidad de los
compuestos se determina mediante CL-EM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (9)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo
fenilo adyacentes y representan un grupo
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- R^{3}
- significa hidrógeno
y
- R^{4}
- significa propenilo, metilo, etilo o n-propilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces independientemente entre sí con hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, flúor, imidazolilo, tiazolilo sustituido dado el caso con metilo, piridilo, fenilo que puede estar sustituido por su parte de nuevo con flúor, ciano, nitro, metoxi, metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}) o metoxicarbonilmetilo (-CH_{2}-C(O)-O-CH_{3}), metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}), amido (-C(O)-NH_{2}) o N-metilamido (-C(O)-NH-CH_{3}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo
fenilo adyacentes y representan un grupo
- R^{3}
- significa hidrógeno
y
- R^{4}
- significa metilo, etilo o n-propilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces independientemente entre sí con hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, flúor, imidazolilo, tiazolilo sustituido dado el caso con metilo, fenilo que puede estar sustituido por su parte de nuevo con ciano, nitro, metoxicarbonilo (-C(O)-O-CH_{3}) o metoxicarbonilmetilo (-CH_{2}-C(O)-O-CH_{3}) o amido (-C(O)-NH_{2}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
3. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (II)
en la
que
los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{4}-X
en la
que
- R^{4}
- tiene el significado dado en la reivindicación 1, y
- X
- representa un grupo saliente.
4. Compuestos de fórmula (I) como se define en la
reivindicación 1, para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades.
5. Composición que contiene al menos un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, y al menos un
coadyuvante adicional.
6. Uso de compuestos de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema
cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
7. Uso de compuestos de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de la zona
urogenital y cáncer.
8. Uso de compuestos de fórmula (I) como se
definen en la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias
y neuroinflamatorias, enfermedades neurodegenerativas y estados de
dolor.
9. Uso de compuestos de fórmula (I), como se
definen en la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, fibrosis hepática y cirrosis hepática y diabetes.
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