JP2004523592A - アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用 - Google Patents
アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、該化合物の製造方法、ならびに、薬剤としての該化合物の使用に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２-チオ-３,５-ジシアノ-４-アリール-６-アミノピリジン、該化合物の製造方法、ならびに、薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン(アデニンおよびＤ-リボースからなるヌクレオシド)は、例えば、種々の器官(例えば心臓および脳)における虚血の場合のように、特に、制限された酸素および基質の供給を伴う細胞損傷条件下において、細胞保護活性を有する内因性因子である。
【０００３】
アデノシンは、アデノシン-５'-モノホスフェート(ＡＭＰ)およびＳ-アデノシルホモシステインの分解中に中間体として細胞内で生成するが、それは細胞から放出されることができ、その場合、それは特異的受容体に結合することによってホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００４】
酸素正常状態において、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は極めて低い。しかし、虚血または低酸素状態において、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は、劇的に増加する。即ち、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠状動脈への血液供給を増加させることが既知である。さらに、それは、心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球分化に対しても作用する。
【０００５】
アデノシンのこれら作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させ、そして／またはこれら器官の代謝を減少させて、器官の代謝を、虚血または低酸素状態下の器官の血液供給に適合させることである。
【０００６】
アデノシンの作用は、特異性受容体によって仲介される。現在、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が既知である。これらアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰによって細胞内で仲介される。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体へのアデノシンの結合の場合、細胞内ｃＡＭＰが、膜結合したアデニル酸シクラーゼの活性化によって増加し、一方、Ａ１またはＡ３受容体へのアデノシンの結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害によって細胞内ｃＡＭＰ濃度の減少を生じる。
【０００７】
本発明によれば、「アデノシン受容体選択性リガンド」とは、アデノシン受容体の１またはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、それによって、アデノシンの作用を模倣(アデノシン作用薬)するか、またはその作用を遮断(アデノシン拮抗薬)する物質である。
【０００８】
これらの受容体選択性に従って、アデノシン受容体選択性リガンドを、異なるカテゴリーに分けることができる。例えば、アデノシンのＡ１またはＡ２受容体に選択的に結合するリガンド、さらに後者の場合には、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に選択的に結合するリガンドに分けることができる。また、アデノシン受容体の複数のサブタイプに選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えば、アデノシンのＡ１およびＡ２受容体に選択的に結合するが、Ａ３受容体には結合しないリガンドも存在することができる。
【０００９】
上記の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡで安定にトランスフェクションした後に目的の受容体サブタイプを発現する細胞系における物質の作用によって測定することができる[刊行物、M.E.Olah、H.Ren、J.Ostrowski、K.A.Jacobson、G.L.Stiles、「Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis」、J.Biol.Chem. 267 (1992)、p.10764-10770を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１０】
このような細胞系における物質の作用を、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学測定によって監視することができる[刊行物、K.N.Klotz、J.Hessling、J.Hegler、C.Owman、B.Kull、B.B.Fredholm、M.J.Lohse、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 357 (1998)、p.1-9を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１１】
先行技術から既知の「アデノシン受容体特異性」リガンドは、主として、天然アデノシンに基づく誘導体である[S.-A.PoulsenおよびR.J.Quinn、「Adenosine receptors：new opportunities for future drugs」、Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)、p.619-641；K.J.Broadley、「Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases」、Exp.Opin.Ther.Patents 10 (2000)、p.1669-1692]。しかし、先行技術から既知の大部分のアデノシンリガンドは、それらの作用が実質的に受容体特異性でないか、それらの活性が天然アデノシンの活性より低いか、またはそれらが経口投与後に極めて弱い活性を有するにすぎないという欠点を有する。従って、これらは、主に実験の目的だけに使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、種々の疾患、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に好適な薬理学的に活性な物質であって、好ましくはアデノシン受容体選択性リガンドとして作用する物質を、見い出すかまたは提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
{式中、
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または部分的不飽和の環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、シアノ、ハロゲンまたはオキソによって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって置換されていてもよい]、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５を表し；
ここで、Ｒ５は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
Ｒ４は、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、ＮＯ(Ｎオキシド)、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５〜１０員のヘテロアリールによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表す}
で示される化合物、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
置換パターンに依存して、式(Ｉ)の化合物は、像と鏡像である立体異性形態(エナンチオマー)、または像と鏡像でない立体異性形態(ジアステレオマー)で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様、既知の方法によって立体異性的に均質な成分に分離することができる。また、本発明は、式(Ｉ)の化合物の他の互変異性体およびその塩にも関する。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物の「塩」は、本発明の化合物と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容しうる塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１６】
挙げることができる塩には、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)、またはアンモニアまたは有機アミン(例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１-エフェナミンまたはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、液体または固体状態において、水との水和または溶媒分子との配位によって、分子化合物または複合体を形成している式(Ｉ)の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、モノ水和物、ジ水和物またはトリ水和物である。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
【００１８】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。本発明によれば、プロドラッグとは、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、生理的条件下に(例えば、代謝または加溶媒分解により)、対応する生物学的活性形態に変換しうる式(Ｉ)の化合物の形態である。
【００１９】
本発明において、置換基は、他に記すことがなければ、下記の意味を有する。
「ハロゲン」は、一般に、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。弗素、塩素または臭素が好ましい。弗素または塩素が特に好ましい。
【００２０】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が特に好ましい。その例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。
【００２１】
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。その例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ-ブタ-２-エン-１-イルである。
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。その例は、エチニル、ｎ-プロパ-２-イン-１-イルおよびｎ-ブタ-２-イン-１-イルである。
【００２２】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシ」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が特に好ましい。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００２３】
「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔ-ブトキシカルボニルである。
【００２４】
本発明において、「モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ」は、１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する１個または２個の同一または異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を意味する。その例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノおよびＮ-ｔ-ブチル-Ｎ-メチルアミノである。
【００２５】
「(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル」および「(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル」は、一般に、３〜７個および３〜６個の炭素原子をそれぞれ有する環式アルキル基を意味する。３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール」は、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している上記に定義した芳香族基を意味する。
【００２６】
「Ｎ、ＮＯ(Ｎオキシド)、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５〜１０員のヘテロアリール」は、一般に、ヘテロ芳香族炭化水素の環炭素原子を介して、また適切であれば、ヘテロ芳香族炭化水素の環窒素原子を介して結合している、単環式または二環式の、任意にベンゾ縮合したヘテロ芳香族炭化水素を意味する。その例は、ピリジル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびベンズイミダゾリルである。より少ないヘテロ原子を有する対応するヘテロ芳香族炭化水素、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族炭化水素、またはより小さい環サイズを有するヘテロ芳香族炭化水素、例えば、５または６員のヘテロアリールは、この定義から同様に導かれる。一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環が好ましい。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルである。
【００２７】
「５〜７員の複素環」は、一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の、任意にベンゾ縮合した複素環を意味する。その例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピラニルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素環、またはより小さい環サイズを有する複素環、例えば、５または６員のヘテロサイクリルは、この定義から同様に導かれる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する飽和複素環、特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００２８】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和の環を形成し、該環が、Ｎおよび／またはＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環が、メチル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、弗素または塩素によって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素または塩素を表し；
Ｒ４が、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールによって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルを表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が好ましい。
【００２９】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化２】
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２が、ピリジン環の結合点に対してパラ位およびメタ位に存在する隣接フェニル環原子に結合している式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【００３１】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化３】
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化４】
を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、フェニル[これ自体は、シアノ、ニトロ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、またはアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３３】
また、実施例１、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１４、１８、１９、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４の化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３４】
上記の一般的なまたは好ましい基の定義または説明を、必要に応じて互いに組合せることができる(即ち、それぞれの範囲と好ましい範囲との組合せを包含する)。これは、最終生成物ならびに対応する前駆体および中間体の両方に当てはまる。
【００３５】
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基は上記に定義した通りである]
で示される化合物を、溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、式(III)：
【化６】
[式中、Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素、臭素または沃素、あるいはメシレート、トシレート、トリフレートまたは１-イミダゾリルを表す]
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００３６】
上記の方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化７】
【００３７】
本発明の方法に好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンが含まれる。別の好適な溶媒は水である。ジメチルホルムアミドが好ましい。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３８】
好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、さらにアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、さらにアミン、例えばトリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、特に炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
この場合、塩基は、式(II)の化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特に１〜４モルの量で使用することができる。
【００３９】
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは−７８℃〜＋４０℃の範囲、特に室温で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
【００４０】
式(III)で示される化合物は、市販されているか、当業者に既知であるか、または文献から既知である方法によって製造することができる。
式(II)で示される化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知である方法によって製造することができる。特に、下記の刊行物を参考にすることができる(これら刊行物のそれぞれの内容は、本明細書の一部を構成する)：
・Dyachenkoら、Russian Journal of Chemistry Vol.33, No.7, p.1014-1017 (1997)およびVol.34, No.4, p.557-563 (1998)；
・Dyachenkoら、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.34, No.2, p.188-194 (1998)；
・Qintelaら、European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.33, p.887-897 (1998)；
・Kandeelら、Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987)。
【００４１】
さらに、式(II)で示される化合物は、例えば、式(IV)で示される化合物から、アルカリ金属硫化物との反応によって製造することもできる。
この製造方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化８】
【００４２】
使用するアルカリ金属硫化物は、式(IV)の化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特に１〜４モルの量の硫化ナトリウムであるのが好ましい。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これら溶媒には、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドが好ましい。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４３】
一般に、反応は、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１２０℃、特に＋６０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
【００４４】
式(IV)で示される化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知である常法によって製造することができる。特に、Kambeらの刊行物[Synthesis, 531 (1981)]を参考にすることができる(この刊行物の内容は、本明細書の一部を構成する)。
【００４５】
驚くべきことに、式(Ｉ)の化合物は、予想外に有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って、特に疾患の予防および／または治療に適している。
式(Ｉ)の化合物は、多くの疾患、例えば、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に適している。
本発明において、心臓血管疾患とは、特に、例えば、冠状動静脈心疾患、高血圧症(高い血圧)、末梢血管のバルーン拡張後の再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管疾患、心臓血管疾患、安定および不安定狭心症、および心房細動のような疾患を意味するものと理解される。
【００４６】
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、梗塞に冒された心筋領域の大きさを減少させるのにも特に適している。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、血栓塞栓性疾患および虚血(例えば、心筋梗塞、脳卒中および一過性脳虚血発作)の予防および／または治療にも特に適している。
【００４７】
式(Ｉ)の化合物が適するさらなる徴候領域は、例えば、特に尿生殖系の疾患(例えば、過敏膀胱、勃起機能障害および女性の性機能障害など)の予防および／または治療、さらには炎症性疾患(例えば、喘息および炎症性皮膚病など)、中枢神経系の神経炎症性疾患(例えば、発作後の疾患、アルツハイマー病など)、さらには神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)、さらには疼痛および癌の予防および／または治療である。
【００４８】
さらなる徴候領域は、例えば、特に気道の疾患(例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張、嚢胞性線維症(膵臓線維症)および肺高血圧など)の予防および／または治療である。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、肝臓線維症および肝硬変の予防および／または治療にも特に適している。
最後に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、糖尿病(特に真性糖尿病)の予防および／または治療にも特に適している。
【００４９】
また、本発明は、上記の臨床像の予防および／または治療のための薬剤および医薬組成物の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物を使用して、上記の臨床像を予防および／または治療する方法に関する。
【００５０】
上記した式(Ｉ)の化合物の薬学的活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプに対する選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１、アデノシンＡ２ａおよび／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての、好ましくはアデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての、該化合物の活性によって説明することができる。
【００５１】
本発明において、アデノシン受容体リガンドは、第１に、それらが、１またはそれ以上のアデノシン受容体サブタイプにおいて明らかに活性であり、第２に、１またはそれ以上の他のアデノシン受容体サブタイプにおいて観察される活性が、存在するとしてもかなり低い場合に、「選択性」であると言及される。ここで、作用の選択性の試験方法については、セクションＡ.IIに記載されている試験方法が参考になる。
【００５２】
本発明の式(Ｉ)の化合物の１つの利点は、それらが、先行技術のアデノシン受容体リガンドより選択性が高いことである。
特に、Ｒ１およびＲ２が、-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-または-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-基である式(Ｉ)の化合物は、通常、アデノシンＡ１受容体に対して作用薬として働く。
特に、Ｒ１およびＲ２が、-Ｏ-ＣＦ２-Ｏ-基である式(Ｉ)の化合物は、通常、アデノシンＡ１受容体に対して拮抗薬として働く。
【００５３】
受容体選択性は、アデノシン受容体の１つのサブタイプだけを特異的に発現するトランスフェクションされた細胞における細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によって決定することができる。ここで観察されるのは、Ａ２ａおよびＡ２ｂ作用薬(好ましくはＧｓタンパク質を介して結合する)の場合ならびにＡ２ａおよびＡ２ｂ拮抗薬の場合、アデノシンまたはアデノシン様物質による予備刺激後の、それぞれ細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加および細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下である[B.Kull, G.Arslan, C.Nilsson, C.Owman, A.Lorenzen, U.Schwabe, B.B.Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem.Pharmacol., 57 (1999), p.65-75；およびS.P.Alexander, J.Cooper, J.Shine, S.J.Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster overy (CHO.A2B4) cells", Br.J.Pharmacol., 119 (1996), p.1286-90の刊行物を参照；これら刊行物のそれぞれの内容は、本明細書の一部を構成する]。対応して、Ａ１作用薬(好ましくはＧｉタンパク質を介して結合する)およびＡ１拮抗薬は、それぞれｃＡＭＰ濃度の低下および増加の結果を与える。
【００５４】
従って、アデノシンＡ１受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、心筋保護に、および頻脈、心房性不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、および疼痛の予防および／または治療に好適である。
また、アデノシンＡ２ａ受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、血栓塞栓疾患、神経変性疾患(例えばパーキンソン病)の予防およびまたは治療に、および創傷治癒に好適である。
また、アデノシンＡ２ｂ受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、肝臓線維症、心筋梗塞、神経炎症性疾患、アルツハイマー病、尿生殖器失調症および気道疾患(例えば、喘息および慢性気管支炎など)の予防および／または治療に好適である。
【００５５】
さらに、本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬学的に許容しうる助剤または担体とともに含んでなる薬剤および医薬組成物、ならびに上記目的のためのこれら薬剤および医薬組成物の使用を提供するものである。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物の投与には、全ての通常の投与形態、即ち、経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、局所(例えば、インプラントまたはステントの場合など)、または外部投与(例えば、経皮など)が適している。非経口投与の場合、特に、静脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与(例えば、皮下貯留物など)が挙げられる。経口投与が特に好ましい。
【００５７】
この場合、活性化合物は、それ自体でまたは調製物の形態で投与することができる。経口投与に好適な調製物は、特に、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。この場合、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％の濃度で存在することができる。即ち、活性化合物は、上記の用量範囲を得るのに十分な量で存在すべきである。
【００５８】
この目的のために、活性化合物を、自体既知の方法によって通常の調製物に変換することができる。これは、不活性かつ非毒性の薬学的に好適な担体、助剤、溶剤、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を使用して達成される。
助剤の例は、例えば、水、非毒性有機溶剤、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、固体担体、例えば、天然または合成の粉砕無機物質(例えば、タルクまたは珪酸塩)、糖(例えば、ラクトース)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、および潤滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)である。
経口投与の場合、錠剤は、クエン酸ナトリウムなどの添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの補助剤とともに含有していてもよい。経口投与用の水性調製物は、さらに香味剤または着色剤と混合することができる。
【００５９】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るために、約０.１〜約１００００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００μｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることがわかった。経口投与の場合、この量は、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。
これにもかかわらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の反応、調製物の種類および投与を行う時間または間隔に依存して、上記の量から逸脱することが必要になることもある。
【実施例】
【００６０】
本発明を下記の実施例によって例示するが、これらは、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
Ａ．生理学的活性の評価
Ｉ．心臓血管作用の検出
ラットのランゲンドルフ心臓：
胸郭を開いた後、麻酔したラットから心臓を素早く取り出し、通常のランゲンドルフ装置に導入する。冠状動脈を一定量(１０ｍｌ／分)で灌流し、得られる灌流圧力を適切な圧力センサーによって記録する。この設定において、灌流圧力の減少は、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮中に心臓が発生する圧力を、左心室に導入したバルーン、および第２圧力センサーによって測定する。独立して拍動している心臓の拍数を、単位時間あたりの収縮数から算出する。
【００６１】
II．受容体選択性の評価
ａ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３のｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。通常のラジオイムノアッセイ(ｃＡＭＰ ＲＩＡ)を使用して、これら細胞中の細胞内ｃＡＭＰ含有量を測定することによって、Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体サブタイプへの物質の結合を測定する。
【００６２】
物質が作用薬として作用する場合、物質の結合は、ｃＡＭＰの細胞内含有量の増加として現れる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、作用薬作用を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ(５-Ｎ-エチルカルボキシアミド-アデノシン)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Klotz,K.N., Hessling,J., Hegler,J., Owman,C., Kull,B., Fredholm,B.B., Lohse,M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、357 (1998)、1-9]。
【００６３】
アデノシン受容体Ａ１およびＡ３はＧｉタンパク質に結合する。即ち、これら受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの阻害を導き、その結果として、細胞内ｃＡＭＰレベルの減少を導く。Ａ１／Ａ３受容体作用薬を同定するために、アデニル酸シクラーゼを、フォルスコリンで刺激する。しかし、Ａ１／Ａ３受容体の追加刺激はアデニル酸シクラーゼを阻害し、これは、Ａ１／Ａ３受容体作用薬を、細胞中のｃＡＭＰの比較的低い含有量によって検出しうることを意味する。
【００６４】
アデノシン受容体における拮抗薬作用を検出するために、対応する受容体でトランスフェクションした組換え細胞を、ＮＥＣＡで予め刺激し、この予備刺激によって誘導されるｃＡＭＰの細胞内含有量の減少に及ぼす物質の作用を調べる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、拮抗薬作用を有するＸＡＣ(キサンチンアミン類似体)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Mueller,C.E., Stein,B., "Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications", Current Pharmaceutical Design、2 (1996) 501-530]。
【００６５】
ｂ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼに結合し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質を介して結合する。これと対応して、細胞中のｃＡＭＰの生成は、それぞれ阻害されるかまたは刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現が、ｃＡＭＰ依存性プロモーターによって調節される。いくつかの試験パラメーター(例えば、細胞密度、増殖相および試験培養の期間、フォルスコリン濃度および培地組成)を変化させることによって、ロボットシステムでの実施のための高い感度および再現性、低い変動および良好な適合性を目的として、ルシフェラーゼ試験を最適化する。下記の試験プロトコールを、細胞の薬理学的特性決定およびロボット補助の物質試験スクリーニングに使用する。
【００６６】
保存培養物を、３７℃および５％ＣＯ２下に、１０％ＦＣＳ(ウシ胎仔血清)を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地において増殖させ、各場合に２〜３日後に１：１０に分ける。これら試験培養物を、１ウエルあたり１０００〜３０００細胞の割合で、３８４ウエル皿に接種し、３７℃で約４８時間増殖させる。次に、培地を、生理塩化ナトリウム溶液(１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４)で置換する。ＤＭＳＯに溶解させた物質を、この生理塩化ナトリウム溶液で１：１０に３回希釈し、試験培養物にピペットで添加する(試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％)。このようにして、例えば５μＭ〜５ｎＭの最終物質濃度を得る。１０分後に、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、次に、全ての培養物を３７℃で４時間培養する。次に、５０％溶解試薬(３０ｍＭ燐酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Triton X100、２５ｍＭ トリスＨＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、ｐＨ７.８)および５０％ルシフェラーゼ基質溶液(２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８)からなる溶液３５μｌを、試験培養物に添加し、培養皿を約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。
【００６７】
Ｂ．実施例
使用した略語：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
【００６８】
実施例１：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(２-ヒドロキシエチル)スルファニル-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化９】
２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-スルファニル-３,５-ピリジンジカルボニトリル(７５ｍｇ、０.１９ｍモル)[Dyachenkoら, Russian Journal of Chemistry 33 (7), 1014-1017 (1997); 34 (4), 557-563 (1998)と同様に製造]、２-ブロモエタノール(４７ｍｇ、０.３８ｍモル)および炭酸水素ナトリウム(６３ｍｇ、０.７５ｍモル)を、ＤＭＦ(１ｍｌ)中、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、沈殿した生成物を吸引濾過し、減圧下に乾燥した。
収量：５５ｍｇ(理論の８５.８％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３４０、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.４(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(２Ｈ)ｑ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、６.１５(２Ｈ)ｓ、７.０-７.２(３Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００６９】
実施例２：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(ベンジルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１０】
実施例１と同様にして反応を行った。
収量：７４ｍｇ(理論の１００％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３８６、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８７；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.５(２Ｈ)ｓ、６.１５(２Ｈ)ｓ、７.０-７.２(３Ｈ)ｍ、７.３-７.６(５Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００７０】
実施例３：２-アミノ-４-(２,２-ジフルオロ-１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-[(２-ピリジニルメチル)スルファニル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１１】
実施例１と同様にして反応を行った。
収量：５０ｍｇ(理論の７９％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４２３、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.６(２Ｈ)ｓ、６.８(１Ｈ)ｍ、６.９５(１Ｈ)ｄｄ、７.６-７.８(４Ｈ)ｍ、７.９-８.４(２Ｈ)ｂｓ、８.５５(１Ｈ)ｄ。
【００７１】
実施例４：２-アミノ-６-(ベンジルスルファニル)-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１２】
２-アミノ-６-スルファニル-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル(１００ｍｇ、０.３２ｍモル)[Dyachenkoら, Russian Journal of Chemistry 33 (7), 1014-1017 (1997); 34 (4), 557-563 (1998)と同様に製造]、ベンジルブロミド(１１０ｍｇ、０.６４ｍモル)および炭酸水素ナトリウム(１０８ｍｇ、１.２９ｍモル)を、ＤＭＦ(２ｍｌ)中、室温で５.５時間撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。この残留物をジエチルエーテルに取り、再濃縮した後に結晶性生成物を得た。
収量：１０６ｍｇ(理論の８２％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４００、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.３(４Ｈ)ｍ、４.５(２Ｈ)ｓ、６.９-７.１(３Ｈ)ｍ、７.２-７.４(３Ｈ)ｍ、７.５(２Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００７２】
実施例５：２-アミノ-６-[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル]-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１３】
実施例１と同様にして反応を行った。
収量：１５ｍｇ(理論の１３％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３５４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５５；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.４(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(２Ｈ)ｑ、４.３(４Ｈ)ｓ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７３】
実施例６：２-アミノ-６-[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル]-４-[２-(ヒドロキシメチル)-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１４】
２-アミノ-６-スルファニル-４-[２-(ヒドロキシメチル)-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル(３０ｍｇ、０.０９ｍモル)[Dyachenkoら, Russian Journal of Chemistry 33 (7), 1014-1017 (1997); 34 (4), 557-563 (1998)と同様に製造]、２-ヒドロキシエチルブロミド(２２ｍｇ、０.１８ｍモル)および炭酸水素ナトリウム(２９ｍｇ、０.３５ｍモル)を、ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中、室温で一晩撹拌した。この反応溶液を、逆相シリカゲルの調製用ＨＰＬＣによって直接精製した。
収量：２.１ｍｇ(理論の６％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３８４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.３(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(４Ｈ)ｍ、４.０５(１Ｈ)ｄｄ、４.３(１Ｈ)ｍ、４.４(１Ｈ)ｄｄ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、５.１５(１Ｈ)ｔｒｍ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７４】
実施例７：２-アミノ-６-(ベンジルスルファニル)-４-[２-(ヒドロキシメチル)-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１５】
実施例６と同様にして反応を行った。
収量：４.６ｍｇ(理論の１２％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４３０、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.７(２Ｈ)ｍ、４.０５(１Ｈ)ｄｄ、４.３(１Ｈ)ｍ、４.４(１Ｈ)ｄｄ、４.５(２Ｈ)ｓ、５.１(１Ｈ)ｔｒ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.２-７.６(５Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７５】
下記の表に挙げる化合物(実施例８〜５４)を同様にして製造した。化合物の同一性をＬＣ-ＭＳによって検出した。
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
【表４】
【００７９】
【表５】
【００８０】
【表６】
【００８１】
【表７】
【００８２】
【表８】
【００８３】
【表９】
【００８４】
【表１０】
【００８５】
【表１１】
【００８６】
【表１２】
【００８７】
【表１３】
【０００１】
本発明は、新規な２-チオ-３,５-ジシアノ-４-アリール-６-アミノピリジン、該化合物の製造方法、ならびに、薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン(アデニンおよびＤ-リボースからなるヌクレオシド)は、例えば、種々の器官(例えば心臓および脳)における虚血の場合のように、特に、制限された酸素および基質の供給を伴う細胞損傷条件下において、細胞保護活性を有する内因性因子である。
【０００３】
アデノシンは、アデノシン-５'-モノホスフェート(ＡＭＰ)およびＳ-アデノシルホモシステインの分解中に中間体として細胞内で生成するが、それは細胞から放出されることができ、その場合、それは特異的受容体に結合することによってホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００４】
酸素正常状態において、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は極めて低い。しかし、虚血または低酸素状態において、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は、劇的に増加する。即ち、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠状動脈への血液供給を増加させることが既知である。さらに、それは、心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球分化に対しても作用する。
【０００５】
アデノシンのこれら作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させ、そして／またはこれら器官の代謝を減少させて、器官の代謝を、虚血または低酸素状態下の器官の血液供給に適合させることである。
【０００６】
アデノシンの作用は、特異性受容体によって仲介される。現在、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が既知である。これらアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰによって細胞内で仲介される。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体へのアデノシンの結合の場合、細胞内ｃＡＭＰが、膜結合したアデニル酸シクラーゼの活性化によって増加し、一方、Ａ１またはＡ３受容体へのアデノシンの結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害によって細胞内ｃＡＭＰ濃度の減少を生じる。
【０００７】
本発明によれば、「アデノシン受容体選択性リガンド」とは、アデノシン受容体の１またはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、それによって、アデノシンの作用を模倣(アデノシン作用薬)するか、またはその作用を遮断(アデノシン拮抗薬)する物質である。
【０００８】
これらの受容体選択性に従って、アデノシン受容体選択性リガンドを、異なるカテゴリーに分けることができる。例えば、アデノシンのＡ１またはＡ２受容体に選択的に結合するリガンド、さらに後者の場合には、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に選択的に結合するリガンドに分けることができる。また、アデノシン受容体の複数のサブタイプに選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えば、アデノシンのＡ１およびＡ２受容体に選択的に結合するが、Ａ３受容体には結合しないリガンドも存在することができる。
【０００９】
上記の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡで安定にトランスフェクションした後に目的の受容体サブタイプを発現する細胞系における物質の作用によって測定することができる[刊行物、M.E.Olah、H.Ren、J.Ostrowski、K.A.Jacobson、G.L.Stiles、「Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis」、J.Biol.Chem. 267 (1992)、p.10764-10770を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１０】
このような細胞系における物質の作用を、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学測定によって監視することができる[刊行物、K.N.Klotz、J.Hessling、J.Hegler、C.Owman、B.Kull、B.B.Fredholm、M.J.Lohse、「Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells」、Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 357 (1998)、p.1-9を参照；この文献の開示はその全体が本明細書の一部を構成する]。
【００１１】
先行技術から既知の「アデノシン受容体特異性」リガンドは、主として、天然アデノシンに基づく誘導体である[S.-A.PoulsenおよびR.J.Quinn、「Adenosine receptors：new opportunities for future drugs」、Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)、p.619-641；K.J.Broadley、「Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases」、Exp.Opin.Ther.Patents 10 (2000)、p.1669-1692]。しかし、先行技術から既知の大部分のアデノシンリガンドは、それらの作用が実質的に受容体特異性でないか、それらの活性が天然アデノシンの活性より低いか、またはそれらが経口投与後に極めて弱い活性を有するにすぎないという欠点を有する。従って、これらは、主に実験の目的だけに使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、種々の疾患、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に好適な薬理学的に活性な物質であって、好ましくはアデノシン受容体選択性リガンドとして作用する物質を、見い出すかまたは提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または部分的不飽和の環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、シアノ、ハロゲンまたはオキソによって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって置換されていてもよい]、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５を表し；
ここで、Ｒ５は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
Ｒ４は、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、ＮＯ(Ｎオキシド)、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５〜１０員のヘテロアリールによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表す}
で示される化合物、その塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
置換パターンに依存して、式(Ｉ)の化合物は、像と鏡像である立体異性形態(エナンチオマー)、または像と鏡像でない立体異性形態(ジアステレオマー)で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様、既知の方法によって立体異性的に均質な成分に分離することができる。また、本発明は、式(Ｉ)の化合物の他の互変異性体およびその塩にも関する。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物の「塩」は、本発明の化合物と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容しうる塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１６】
挙げることができる塩には、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)、またはアンモニアまたは有機アミン(例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１-エフェナミンまたはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、液体または固体状態において、水との水和または溶媒分子との配位によって、分子化合物または複合体を形成している式(Ｉ)の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、モノ水和物、ジ水和物またはトリ水和物である。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
【００１８】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。本発明によれば、プロドラッグとは、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、生理的条件下に(例えば、代謝または加溶媒分解により)、対応する生物学的活性形態に変換しうる式(Ｉ)の化合物の形態である。
【００１９】
本発明において、置換基は、他に記すことがなければ、下記の意味を有する。
「ハロゲン」は、一般に、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。弗素、塩素または臭素が好ましい。弗素または塩素が特に好ましい。
【００２０】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルキル」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が特に好ましい。その例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。
【００２１】
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。その例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ-ブタ-２-エン-１-イルである。
「(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル」は、一般に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。その例は、エチニル、ｎ-プロパ-２-イン-１-イルおよびｎ-ブタ-２-イン-１-イルである。
【００２２】
「(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ」、「(Ｃ１〜Ｃ６)-アルコキシ」、および「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ」は、一般に、１〜８個、１〜６個、および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が特に好ましい。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００２３】
「(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔ-ブトキシカルボニルである。
【００２４】
本発明において、「モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ」は、１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する１個または２個の同一または異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を意味する。その例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ-ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノおよびＮ-ｔ-ブチル-Ｎ-メチルアミノである。
【００２５】
「(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル」および「(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル」は、一般に、３〜７個および３〜６個の炭素原子をそれぞれ有する環式アルキル基を意味する。３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール」は、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している上記に定義した芳香族基を意味する。
【００２６】
「Ｎ、ＮＯ(Ｎオキシド)、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５〜１０員のヘテロアリール」は、一般に、ヘテロ芳香族炭化水素の環炭素原子を介して、また適切であれば、ヘテロ芳香族炭化水素の環窒素原子を介して結合している、単環式または二環式の、任意にベンゾ縮合したヘテロ芳香族炭化水素を意味する。その例は、ピリジル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびベンズイミダゾリルである。より少ないヘテロ原子を有する対応するヘテロ芳香族炭化水素、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族炭化水素、またはより小さい環サイズを有するヘテロ芳香族炭化水素、例えば、５または６員のヘテロアリールは、この定義から同様に導かれる。一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環が好ましい。その例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルである。
【００２７】
「５〜７員の複素環」は、一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の、任意にベンゾ縮合した複素環を意味する。その例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピラニルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する複素環、またはより小さい環サイズを有する複素環、例えば、５または６員のヘテロサイクリルは、この定義から同様に導かれる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する飽和複素環、特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００２８】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和の環を形成し、該環が、Ｎおよび／またはＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環が、メチル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、弗素または塩素によって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素または塩素を表し；
Ｒ４が、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールによって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルを表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が好ましい。
【００２９】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化２】
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２が、ピリジン環の結合点に対してパラ位およびメタ位に存在する隣接フェニル環原子に結合している式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【００３１】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化３】
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
【化４】
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、フェニル[これ自体は、シアノ、ニトロ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、またはアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３３】
また、実施例１、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１４、１８、１９、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４の化合物、およびその塩、水和物、該塩の水和物、および溶媒和物が特に好ましい。
【００３４】
上記の一般的なまたは好ましい基の定義または説明を、必要に応じて互いに組合せることができる(即ち、それぞれの範囲と好ましい範囲との組合せを包含する)。これは、最終生成物ならびに対応する前駆体および中間体の両方に当てはまる。
【００３５】
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
で示される化合物を、溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、式(III)：
【化６】
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００３６】
上記の方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化７】
本発明の方法に好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン、非環式および環式エーテル、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチルまたは酢酸ブチル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンが含まれる。別の好適な溶媒は水である。ジメチルホルムアミドが好ましい。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３８】
好適な塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、さらにアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、さらにアミン、例えばトリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、特に炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
この場合、塩基は、式(II)の化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特に１〜４モルの量で使用することができる。
【００３９】
一般に、反応は、−７８℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは−７８℃〜＋４０℃の範囲、特に室温で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
【００４０】
式(III)で示される化合物は、市販されているか、当業者に既知であるか、または文献から既知である方法によって製造することができる。
式(II)で示される化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知である方法によって製造することができる。特に、下記の刊行物を参考にすることができる(これら刊行物のそれぞれの内容は、本明細書の一部を構成する)：
・Dyachenkoら、Russian Journal of Chemistry Vol.33, No.7, p.1014-1017 (1997)およびVol.34, No.4, p.557-563 (1998)；
・Dyachenkoら、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.34, No.2, p.188-194 (1998)；
・Qintelaら、European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.33, p.887-897 (1998)；
・Kandeelら、Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987)。
【００４１】
さらに、式(II)で示される化合物は、例えば、式(IV)で示される化合物から、アルカリ金属硫化物との反応によって製造することもできる。
この製造方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化８】
使用するアルカリ金属硫化物は、式(IV)の化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特に１〜４モルの量の硫化ナトリウムであるのが好ましい。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これら溶媒には、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドが好ましい。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４３】
一般に、反応は、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１２０℃、特に＋６０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。
反応は、大気圧、高圧または減圧下(例えば０.５〜５バールの範囲内)において行うことができる。一般に、反応は大気圧において行われる。
【００４４】
式(IV)で示される化合物は、当業者に既知であるか、または文献から既知である常法によって製造することができる。特に、Kambeらの刊行物[Synthesis, 531 (1981)]を参考にすることができる(この刊行物の内容は、本明細書の一部を構成する)。
【００４５】
驚くべきことに、式(Ｉ)の化合物は、予想外に有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って、特に疾患の予防および／または治療に適している。
式(Ｉ)の化合物は、多くの疾患、例えば、特に心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療に適している。
本発明において、心臓血管疾患とは、特に、例えば、冠状動静脈心疾患、高血圧症(高い血圧)、末梢血管のバルーン拡張後の再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管疾患、心臓血管疾患、安定および不安定狭心症、および心房細動のような疾患を意味するものと理解される。
【００４６】
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、梗塞に冒された心筋領域の大きさを減少させるのにも特に適している。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、血栓塞栓性疾患および虚血(例えば、心筋梗塞、脳卒中および一過性脳虚血発作)の予防および／または治療にも特に適している。
【００４７】
式(Ｉ)の化合物が適するさらなる徴候領域は、例えば、特に尿生殖系の疾患(例えば、過敏膀胱、勃起機能障害および女性の性機能障害など)の予防および／または治療、さらには炎症性疾患(例えば、喘息および炎症性皮膚病など)、中枢神経系の神経炎症性疾患(例えば、発作後の疾患、アルツハイマー病など)、さらには神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)、さらには疼痛および癌の予防および／または治療である。
【００４８】
さらなる徴候領域は、例えば、特に気道の疾患(例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張、嚢胞性線維症(膵臓線維症)および肺高血圧など)の予防および／または治療である。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば、肝臓線維症および肝硬変の予防および／または治療にも特に適している。
最後に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、糖尿病(特に真性糖尿病)の予防および／または治療にも特に適している。
【００４９】
また、本発明は、上記の臨床像の予防および／または治療のための薬剤および医薬組成物の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物を使用して、上記の臨床像を予防および／または治療する方法に関する。
【００５０】
上記した式(Ｉ)の化合物の薬学的活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプに対する選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１、アデノシンＡ２ａおよび／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての、好ましくはアデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての、該化合物の活性によって説明することができる。
【００５１】
本発明において、アデノシン受容体リガンドは、第１に、それらが、１またはそれ以上のアデノシン受容体サブタイプにおいて明らかに活性であり、第２に、１またはそれ以上の他のアデノシン受容体サブタイプにおいて観察される活性が、存在するとしてもかなり低い場合に、「選択性」であると言及される。ここで、作用の選択性の試験方法については、セクションＡ.IIに記載されている試験方法が参考になる。
【００５２】
本発明の式(Ｉ)の化合物の１つの利点は、それらが、先行技術のアデノシン受容体リガンドより選択性が高いことである。
特に、Ｒ１およびＲ２が、-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-または-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-基である式(Ｉ)の化合物は、通常、アデノシンＡ１受容体に対して作用薬として働く。
特に、Ｒ１およびＲ２が、-Ｏ-ＣＦ２-Ｏ-基である式(Ｉ)の化合物は、通常、アデノシンＡ１受容体に対して拮抗薬として働く。
【００５３】
受容体選択性は、アデノシン受容体の１つのサブタイプだけを特異的に発現するトランスフェクションされた細胞における細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によって決定することができる。ここで観察されるのは、Ａ２ａおよびＡ２ｂ作用薬(好ましくはＧｓタンパク質を介して結合する)の場合ならびにＡ２ａおよびＡ２ｂ拮抗薬の場合、アデノシンまたはアデノシン様物質による予備刺激後の、それぞれ細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加および細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下である[B.Kull, G.Arslan, C.Nilsson, C.Owman, A.Lorenzen, U.Schwabe, B.B.Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem.Pharmacol., 57 (1999), p.65-75；およびS.P.Alexander, J.Cooper, J.Shine, S.J.Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster overy (CHO.A2B4) cells", Br.J.Pharmacol., 119 (1996), p.1286-90の刊行物を参照；これら刊行物のそれぞれの内容は、本明細書の一部を構成する]。対応して、Ａ１作用薬(好ましくはＧｉタンパク質を介して結合する)およびＡ１拮抗薬は、それぞれｃＡＭＰ濃度の低下および増加の結果を与える。
【００５４】
従って、アデノシンＡ１受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、心筋保護に、および頻脈、心房性不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、および疼痛の予防および／または治療に好適である。
また、アデノシンＡ２ａ受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、血栓塞栓疾患、神経変性疾患(例えばパーキンソン病)の予防およびまたは治療に、および創傷治癒に好適である。
また、アデノシンＡ２ｂ受容体に選択的に結合する式(Ｉ)の化合物は、肝臓線維症、心筋梗塞、神経炎症性疾患、アルツハイマー病、尿生殖器失調症および気道疾患(例えば、喘息および慢性気管支炎など)の予防および／または治療に好適である。
【００５５】
さらに、本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬学的に許容しうる助剤または担体とともに含んでなる薬剤および医薬組成物、ならびに上記目的のためのこれら薬剤および医薬組成物の使用を提供するものである。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物の投与には、全ての通常の投与形態、即ち、経口、非経口、吸入、鼻、舌下、直腸、局所(例えば、インプラントまたはステントの場合など)、または外部投与(例えば、経皮など)が適している。非経口投与の場合、特に、静脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与(例えば、皮下貯留物など)が挙げられる。経口投与が特に好ましい。
【００５７】
この場合、活性化合物は、それ自体でまたは調製物の形態で投与することができる。経口投与に好適な調製物は、特に、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。この場合、活性化合物は、治療効果が得られるような量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％の濃度で存在することができる。即ち、活性化合物は、上記の用量範囲を得るのに十分な量で存在すべきである。
【００５８】
この目的のために、活性化合物を、自体既知の方法によって通常の調製物に変換することができる。これは、不活性かつ非毒性の薬学的に好適な担体、助剤、溶剤、賦形剤、乳化剤および／または分散剤を使用して達成される。
助剤の例は、例えば、水、非毒性有機溶剤、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、固体担体、例えば、天然または合成の粉砕無機物質(例えば、タルクまたは珪酸塩)、糖(例えば、ラクトース)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、および潤滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)である。
経口投与の場合、錠剤は、クエン酸ナトリウムなどの添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの補助剤とともに含有していてもよい。経口投与用の水性調製物は、さらに香味剤または着色剤と混合することができる。
【００５９】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るために、約０.１〜約１００００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００μｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることがわかった。経口投与の場合、この量は、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。
これにもかかわらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の反応、調製物の種類および投与を行う時間または間隔に依存して、上記の量から逸脱することが必要になることもある。
【実施例】
【００６０】
本発明を下記の実施例によって例示するが、これらは、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
Ａ．生理学的活性の評価
Ｉ．心臓血管作用の検出
ラットのランゲンドルフ心臓：
胸郭を開いた後、麻酔したラットから心臓を素早く取り出し、通常のランゲンドルフ装置に導入する。冠状動脈を一定量(１０ｍｌ／分)で灌流し、得られる灌流圧力を適切な圧力センサーによって記録する。この設定において、灌流圧力の減少は、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮中に心臓が発生する圧力を、左心室に導入したバルーン、および第２圧力センサーによって測定する。独立して拍動している心臓の拍数を、単位時間あたりの収縮数から算出する。
【００６１】
II．受容体選択性の評価
ａ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３のｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。通常のラジオイムノアッセイ(ｃＡＭＰ ＲＩＡ)を使用して、これら細胞中の細胞内ｃＡＭＰ含有量を測定することによって、Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体サブタイプへの物質の結合を測定する。
【００６２】
物質が作用薬として作用する場合、物質の結合は、ｃＡＭＰの細胞内含有量の増加として現れる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、作用薬作用を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ(５-Ｎ-エチルカルボキシアミド-アデノシン)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Klotz,K.N., Hessling,J., Hegler,J., Owman,C., Kull,B., Fredholm,B.B., Lohse,M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、357 (1998)、1-9]。
【００６３】
アデノシン受容体Ａ１およびＡ３はＧｉタンパク質に結合する。即ち、これら受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの阻害を導き、その結果として、細胞内ｃＡＭＰレベルの減少を導く。Ａ１／Ａ３受容体作用薬を同定するために、アデニル酸シクラーゼを、フォルスコリンで刺激する。しかし、Ａ１／Ａ３受容体の追加刺激はアデニル酸シクラーゼを阻害し、これは、Ａ１／Ａ３受容体作用薬を、細胞中のｃＡＭＰの比較的低い含有量によって検出しうることを意味する。
【００６４】
アデノシン受容体における拮抗薬作用を検出するために、対応する受容体でトランスフェクションした組換え細胞を、ＮＥＣＡで予め刺激し、この予備刺激によって誘導されるｃＡＭＰの細胞内含有量の減少に及ぼす物質の作用を調べる。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和力で結合するが、選択的には結合せず、拮抗薬作用を有するＸＡＣ(キサンチンアミン類似体)を、これらの実験における対照化合物として使用する[Mueller,C.E., Stein,B., "Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications", Current Pharmaceutical Design、2 (1996) 501-530]。
【００６５】
ｂ)アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体選択性
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)永久セルラインの細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定にトランスフェクションする。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼに結合し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質を介して結合する。これと対応して、細胞中のｃＡＭＰの生成は、それぞれ阻害されるかまたは刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現が、ｃＡＭＰ依存性プロモーターによって調節される。いくつかの試験パラメーター(例えば、細胞密度、増殖相および試験培養の期間、フォルスコリン濃度および培地組成)を変化させることによって、ロボットシステムでの実施のための高い感度および再現性、低い変動および良好な適合性を目的として、ルシフェラーゼ試験を最適化する。下記の試験プロトコールを、細胞の薬理学的特性決定およびロボット補助の物質試験スクリーニングに使用する。
【００６６】
保存培養物を、３７℃および５％ＣＯ２下に、１０％ＦＣＳ(ウシ胎仔血清)を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地において増殖させ、各場合に２〜３日後に１：１０に分ける。これら試験培養物を、１ウエルあたり１０００〜３０００細胞の割合で、３８４ウエル皿に接種し、３７℃で約４８時間増殖させる。次に、培地を、生理塩化ナトリウム溶液(１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４)で置換する。ＤＭＳＯに溶解させた物質を、この生理塩化ナトリウム溶液で１：１０に３回希釈し、試験培養物にピペットで添加する(試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％)。このようにして、例えば５μＭ〜５ｎＭの最終物質濃度を得る。１０分後に、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、次に、全ての培養物を３７℃で４時間培養する。次に、５０％溶解試薬(３０ｍＭ燐酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ Triton X100、２５ｍＭ トリスＨＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、ｐＨ７.８)および５０％ルシフェラーゼ基質溶液(２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８)からなる溶液３５μｌを、試験培養物に添加し、培養皿を約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。
【００６７】
Ｂ．実施例
使用した略語：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
【００６８】
実施例１：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(２-ヒドロキシエチル)スルファニル-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化９】
収量：５５ｍｇ(理論の８５.８％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３４０、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.４(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(２Ｈ)ｑ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、６.１５(２Ｈ)ｓ、７.０-７.２(３Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００６９】
実施例２：２-アミノ-４-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-(ベンジルスルファニル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１０】
収量：７４ｍｇ(理論の１００％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３８６、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８７；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.５(２Ｈ)ｓ、６.１５(２Ｈ)ｓ、７.０-７.２(３Ｈ)ｍ、７.３-７.６(５Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００７０】
実施例３：２-アミノ-４-(２,２-ジフルオロ-１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-６-[(２-ピリジニルメチル)スルファニル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１１】
収量：５０ｍｇ(理論の７９％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４２３、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.６(２Ｈ)ｓ、６.８(１Ｈ)ｍ、６.９５(１Ｈ)ｄｄ、７.６-７.８(４Ｈ)ｍ、７.９-８.４(２Ｈ)ｂｓ、８.５５(１Ｈ)ｄ。
【００７１】
実施例４：２-アミノ-６-(ベンジルスルファニル)-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１２】
収量：１０６ｍｇ(理論の８２％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４００、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝４.３(４Ｈ)ｍ、４.５(２Ｈ)ｓ、６.９-７.１(３Ｈ)ｍ、７.２-７.４(３Ｈ)ｍ、７.５(２Ｈ)ｍ、７.８-８.２(２Ｈ)ｂｓ。
【００７２】
実施例５：２-アミノ-６-[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル]-４-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル)-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１３】
収量：１５ｍｇ(理論の１３％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３５４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５５；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.４(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(２Ｈ)ｑ、４.３(４Ｈ)ｓ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７３】
実施例６：２-アミノ-６-[(２-ヒドロキシエチル)スルファニル]-４-[２-(ヒドロキシメチル)-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１４】
収量：２.１ｍｇ(理論の６％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ３８４、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.３(２Ｈ)ｔｒ、３.６５(４Ｈ)ｍ、４.０５(１Ｈ)ｄｄ、４.３(１Ｈ)ｍ、４.４(１Ｈ)ｄｄ、５.０(１Ｈ)ｔｒ、５.１５(１Ｈ)ｔｒｍ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７４】
実施例７：２-アミノ-６-(ベンジルスルファニル)-４-[２-(ヒドロキシメチル)-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-６-イル]-３,５-ピリジンジカルボニトリル
【化１５】
収量：４.６ｍｇ(理論の１２％)；
質量スペクトル：分子質量：計算値 ４３０、実測値[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３１；
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ＝３.７(２Ｈ)ｍ、４.０５(１Ｈ)ｄｄ、４.３(１Ｈ)ｍ、４.４(１Ｈ)ｄｄ、４.５(２Ｈ)ｓ、５.１(１Ｈ)ｔｒ、７.０-７.１(３Ｈ)ｍ、７.２-７.６(５Ｈ)ｍ、７.８-８.１(２Ｈ)ｂｓ。
【００７５】
下記の表に挙げる化合物(実施例８〜５４)を同様にして製造した。化合物の同一性をＬＣ-ＭＳによって検出した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
Claims (12)
- 式(Ｉ)：
Ｒ１およびＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または部分的不飽和の環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環は、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、シアノ、ハロゲンまたはオキソによって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルコキシ[これは、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ３〜Ｃ６)-シクロアルキル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって置換されていてもよい]、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５を表し；
ここで、Ｒ５は、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
Ｒ４は、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、ＮＯ(Ｎオキシド)、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５〜１０員のヘテロアリールによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、(Ｃ１〜Ｃ８)-アルキル[これは、ヒドロキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシによって置換されていてもよい]、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキルまたは(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール[これは、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルアミノによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよい]を表す}
で示される化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。 - 式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和の環を形成し、該環が、Ｎおよび／またはＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有していてよく、また該環が、メチル[これ自体は、ヒドロキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい]、弗素または塩素によって、互いに独立して、１または２置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素または塩素を表し；
Ｒ４が、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[ここで、アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ３〜Ｃ７)-シクロアルキル、ヒドロキシル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ６、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、(Ｃ２〜Ｃ４)-アルケニル、(Ｃ６〜Ｃ１０)-アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールによって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表し；
ここで、アリールおよびヘテロアリールそれ自体は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキル[これ自体は、カルボキシルまたは(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい]、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルによって、互いに独立して、３回まで置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素または(Ｃ１〜Ｃ４)-アルキルを表す；
請求項１に記載の化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。 - 式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
請求項１に記載の化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。 - 式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、プロペニル、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、ピリジル、フェニル[これ自体は、弗素、シアノ、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)、アミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)またはＮ-メチルアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ３)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
請求項１に記載の化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。 - 式(Ｉ)において、
Ｒ１およびＲ２が、隣接するフェニル環原子に結合し、下記の基：
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、メチル、エチルまたはｎ-プロピル[ここで、アルキル基それ自体は、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、弗素、イミダゾリル、任意にメチル置換されたチアゾリル、フェニル[これ自体は、シアノ、ニトロ、メトキシカルボニル(-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)またはメトキシカルボニルメチル(-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ３)によって置換されていてもよい]、またはアミド(-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２)によって、互いに独立して、２回まで置換されていてもよい]を表す；
請求項１に記載の化合物、またはその塩、水和物、該塩の水和物、または溶媒和物。 - 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
で示される化合物を、式(III)：
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 疾患の予防および／または治療のための請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
- 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる助剤を含んでなる組成物。
- 心臓血管系の疾患(心臓血管疾患)の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
- 尿生殖系の疾患および癌の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
- 炎症性および神経炎症性疾患、神経変性疾患および疼痛の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
- 気道疾患、肝臓線維症および肝硬変および糖尿病の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
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