KR20000023635A

KR20000023635A - 항고혈압성, 심장보호성, 항허혈성 및 항지방분해성 화합물

Info

Publication number: KR20000023635A
Application number: KR1019997000085A
Authority: KR
Inventors: 마이어즈마이클알.; 마가이어마틴피.; 스페이더알프레드피.; 에윙윌리암알.; 폴즈헨리더블유.; 최-슬레데스키용-미
Original assignee: 오흘러 로스 제이.; 롱-프랑 로러 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1999-01-08
Publication date: 2000-04-25
Also published as: PL331036A1; HUP9903815A1; AP903A; EA199900092A1; IL127890A0; BR9710156A; EP0912520A1; AU746590B2; CN1228770A; ES2199365T3; NO990063L; UA51716C2; NO313671B1; JP4202421B2; AU3645497A; EP0912520B1; SK2299A3; CA2259538A1; CZ2499A3; AP9801426A0

Abstract

본 발명은 생물학적 활성을 갖고, 항고혈압제, 심장보호제, 항허혈제 및 항지방 분해제로서 유용한 아데노신 유도체 및 동족체, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고혈압 및 심근 허혈증의 치료, 심근 허혈증에 따르는 허혈성 손상 및 심근 경색 정도의 경감, 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증의 치료에 있어서의 이들 화합물의 용도, 이들 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

Description

항고혈압성, 심장보호성, 항허혈성 및 항지방분해성 화합물 {Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties}

발명의 배경

1. 발명의 분야

본 발명은 아데노신으로부터 유도된 화합물 및 이의 동족체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 고혈압 및 심근 허혈증의 치료에 있어서 이들의 용도, 심근 허혈증에 따르는 허혈성 손상 및 심근 경색 정도를 경감시키는 심장 보호제로서 이들의 용도, 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지방 분해제로서의 이들의 용도, 및 이들 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

고혈압

상당수의 사람들에게 혈압이 상승되는 질환인 고혈압이 발생한다. 지속적인 고혈압의 결과로는 눈, 신장, 심장 및 뇌 시스템에 대한 혈관 손상을 들 수 있고, 이들 합병증의 위험은 혈압이 증가함에 따라 증가한다. 혈압을 조절하는 기본 인자는 심장 혈액 박출량 및 말초 혈관 저항이고, 후자는 여러 가지 영향에 의해 조절되는 우세한 통상적인 메카니즘이다. 교감 신경계는 알파- 및 베타-아드레날린 수용체에 대한 직접적인 영향을 통해서 뿐만 아니라 레닌 방출에 대한 간접적인 영향을 통해서 말초 혈관 저항을 조절한다. 약물 치료는 이들 혈압 조절 시스템의 특정 성분을 겨냥한 것으로, 여러 가지 약물 등급을 한정하는 작용의 상이한 메카니즘으로는 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 길항제(베타-차단제), 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 억제제 및 칼슘 채널 길항제를 들 수 있다.

티아지드계 이뇨제는 고혈압에 사용되어 나트륨 및 물 배설에 대한 이들의 영향을 통해 말초 혈관 저항을 감소시킨다. 이러한 그룹의 약물로는 하이드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 메티클로티아지드 및 사이클로티아지드 뿐만아니라 관련 제제인 인다파미드, 메톨라존 및 클로탈리돈을 들 수 있다. 베타-차단제 메카니즘은 일단 심장에서 베타1-아드레날린 수용체 아형을 차단하여 심박수 및 심장 혈액 박출량을 감소시키는 것으로 믿어지지만, 핀돌롤, 아세부톨롤, 펜부톨롤 및 카르테올롤을 포함하는 고유의 교감 신경 흥분 활성(ISA)을 갖는 최근의 베타-차단제는 심박수 및 심장 혈액 박출량을 덜 감소시키는 비-ISA 베타-차단제만큼 효과적이다. 이들 약물에 대한 기타 가정된 메카니즘으로는 레닌 방출, 중추 효과, 및 노르에피네프린 방출의 억제를 초래하는 프리-시냅스 베타-아드레날린 수용체에서 효과의 억제를 들 수 있다. 심장 선택성 베타-차단제인 메토프롤롤(Lopressor-Geigy), 아세부톨롤(Sectral-Wyety) 및 아테놀롤(Tenormin-ICI)은 적은 용량으로 기관지 및 혈관에 위치한 베타₂-아드레날린 수용체 아형보다 베타1-아드레날린 수용체에 대해 더 큰 효과를 갖는다. 비선택성 베타-차단제들은 모든 베타-아드레날린 수용체 아형에 대해 작용하고, 프로프라놀롤(Inderal-Ayerst), 티몰롤(Blocadren-Merck), 나돌롤(Corgard-Squibb), 핀돌롤(Visken-Sandoz), 펜부톨롤(Levatol-Hoechst-Roussel) 및 카르테올롤(Cartrol-Abbott)을 포함한다. 베타-차단제의 부작용으로는 자각 증상이 없는 서맥, 충혈성 심기능부전의 악화, 위장관 장애, 증가된 기도 저항, 저혈당증 은폐 증상 및 우울증을 들 수 있다. 이들 부작용은 혈청 트리글리세라이드를 증가시키고, 고밀도 지단백질 콜레스테롤을 저하시킬 수 있다.

ACE 억제제는 안지오텐신 II의 형성을 방지하고, 브래디키닌(bradykinin)의 붕괴를 억제한다. 안지오텐신 II는 강력한 혈관 수축제이고, 알도스테론의 분비를 또한 자극한다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 차단함으로써, 이들 제제는 말초 혈관 저항 뿐만 아니라 나트륨 및 물 보유를 감소시킨다. 또한, ACE 억제제는 브래디키닌 및 프로스타글란딘, 내인성 혈관확장제의 양을 증가시킨다. 카프토프릴(Capoten-Squibb) 및 에날라프릴(Vasotec-Merck)은 주요한 ACE 억제제이다. ACE 억제제의 부작용으로는 발진, 미각 장애, 단백뇨 및 호중구감소증을 들 수 있다.

칼슘 채널 길항제는 혈관 평활근 세포로의 칼슘의 유입을 감소시키고, 이들의 항고혈압 효과를 초래하는 전신 혈관 확장을 유발한다. 칼슘 채널 길항제의 기타 효과는 이들의 항고혈압 효과에 부가될 수 있는 안지오텐신 II 및 알파2-아드레날린 수용체 차단 작용을 방해한다. 칼슘 채널 길항제는 티아지드 또는 베타-차단제의 대사 및 약물학적 부작용을 갖지 않고, 따라서 당뇨병, 말초 혈관 질환, 또는 만성 장애의 폐질환 환자에게 유용할 수 있다. 2개의 칼슘 채널 길항제인 베라파밀(Verapamil)과 디티아젬(ditiazem)은 이미 존재하는 전도 이상인 환자에게서 심방의 심장 전도에 대한 심장혈관의 심각한 부작용을 갖고, 이들은 서맥, 방실 분리 및 충혈성 심기능부전을 악화시킬 수 있다. 칼슘 채널 길항제의 기타 소소한 부작용으로는 말초성 부종, 현기증, 경미한 상기(上氣), 두통, 매스꺼움 및 홍조를 들 수 있으며, 특히, 니페디핀(nifedipine) 및 니카르디핀(nicardipine)이 있다.

다수의 기타 제제는 본태성 고혈압을 치료하는 데 유용하다. 이들 제제로는 항고혈압 효과가 혈관 확장에 기인하는 알파₁-아드레날린 수용체 길항제인 프라조신(prazosin) 및 테라조신(terazocin); 교감 반응을 감소시키는 억제 알파2-아드레날린 수용체에서 중추적으로 뿐만 아니라 말초적으로 작용하는 알파2-아드레날린 길항제인 클로니딘(clonidine)을 들 수 있다. 기타 중추적으로 작용하는 제제로는 메틸도파, 구아나벤즈 및 구안패신; 카테콜아민의 저장량을 고갈시킴으로써 작용하는 레제르핀; 작용 기간이 보다 짧은 구안에티딘과 유사한 말초성 아드레날린 길항제인 구아나드렐; 및 히드랄라진 및 민옥시딜 등의 직접 작용하는 혈관 확장제를 들 수 있다. 이들 제제는 효과적이지만, 반사적인 교감 자극 및 체액 보유, 직립성 혈압강하증 및 임포텐스를 포함하는 현저한 교감 부작용을 유발한다.

다수의 항고혈압제는 증가된 레닌 방출, 상승된 알도스테론 분비 및 증가된 교감 혈관수축제 긴장 등의 보상 승압 메카니즘을 활성화시키고, 동맥압을 소정의 수준으로 복귀시키도록 설계되어 있고, 염 및 물 보유, 부종을 유발하고, 궁극적으로는 제제의 항고혈압 작용에 대한 저항을 유도할 수 있다. 더욱이, 항고혈압 약물의 보충에 따라 경험되는 여러 가지 부작용 및 성인 흑인을 포함하는 특정 고혈압 환자 및 만성 장애의 폐질환, 당뇨병 또는 말초 혈관 질환을 앓는 환자들이 경험한 문제점들로 인해, 고혈압을 치료하기 위한 추가 그룹의 약물에 대한 필요성이 존재한다.

허혈증

심근 허혈증은 심근의 산소 공급과 수요의 불균형의 결과이며, 과로한 혈관 경련성 심근 기능 장애를 포함한다. 과로한 허혈증은 일반적으로 심내막하의 유동의 감소를 초래하는 큰 관상 동맥을 포함하는 위험한 아테롬성 동맥 경화성 협착증에 기인한다. 혈관 경련성 허혈증은 발병의 징후가 과로 또는 스트레스와 연관되지 않은 다양한 병소의 경련과 연관된다. 경련은 혈관 긴장의 돌발적인 증가로서 더 잘 정의된다. 혈관 경련성 허혈증의 메카니즘은 (i) 증가된 카테콜아민 방출로 인한 협착 부위에서의 증가된 혈관 긴장, (ii) 일시적인 구강내 충전 및 (iii) 내피 병변 부위에서 혈소판에 의해 형성된 혈관 활성 물질의 방출을 포함한다.

관상 순환은 전체 순환 동안 관류 압력을 발생시키는 기관을 관류하기 때문에 독특하다. 따라서, 말초 순환 및 수축 상태를 변경시키는 개입들은 관상 순환에 대한 충분한 효과를 가질 것이다. 관상 맥관 조직의 조절 성분은 이들의 내부 직경을 크게 변경시킬 수 있는 작은 관상 소동맥이다. 내부 직경의 변경은 심장 평활근의 고유 수축(자기 조절) 또는 심실 수축으로 인한 외부혈관 수축의 결과이다. 허혈증 문제에 대한 치료의 순수한 효과는 산소의 공급과 수요를 결정하는 반대 인자들의 복잡한 상호 작용을 포함한다.

심장 보호 및 허혈성 손상의 예방

급성 심근 허혈증에 따른 심근 손상의 정도, 즉 심근 경색의 정도를 제한할 수 있는 새로운 치료제의 개발은 현대 심장병학의 주요 관심사이다.

지난 십년 동안 혈전 분해(응혈 용해) 요법의 출현은 심장 발작 동안 초기에 개입함으로써 심근 조직에 대한 손상을 현저히 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 대부분의 임상 시도는 혈전 분해 요법이 심박수 장애의 발병 위험을 감소시키고, 펌프로서 작용하는 심장의 능력을 유지시키는 것으로 보고되어 왔다. 정상 심장 기능의 이러한 보존은 경색에 따른 장기간의 사망률을 감소시키는 것으로 보여왔다.

과거의 전염병학 연구가 초기 수년 동안의 경색에 이은 사망률이 원래의 경색 정도와 관련되는 것처럼 보이기 때문에 혈전 분해 요법과 함께 또는 단독으로 투여될 수 있는 추가의 심근 보호를 제공할 수 있는 치료법의 개발에 관심이 기울여져 왔다.

각종 동물 모델에 대하여 수행된 경색의 예비 임상 연구에서, 칼슘 채널 차단제, 프로스타사이클린 동족체 및 특정 대사 경로를 억제할 수 있는 제제 등의 많은 유형의 약리학적 제제가 여러 가지 동물종에서 허혈성 손상을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.

최근의 연구는 단기간 허혈증(심장으로의 혈류의 중단)에 노출시킨 후 관류(혈류의 복구)시킴으로써 허혈증에 장기간 노출시키는 것으로 초래될 수 있는 후속하는 허혈성 손상으로부터 심장을 보호할 수 있음을 입증한다. 이러한 현상은 심근 예비조건화(myocardial preconditioning)이라 규정되고, 예비조건화 기간 동안 아데노신의 방출에 부분적으로 기여할 수 있는 것으로 믿어진다.

기타 연구들은 아데노신 및 아데노신 동족체가 허혈성 손상을 갖는 여러 가지 종의 각종 모델에서 심장으로의 혈류의 중단 이후에 관찰되는 조직 손상의 정도를 감소시킴을 보여주고 있다[참조: Toombs, C. et al., "Myocardial protective effects of adenosine. Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.", Circulation 86, 986-994(1992); Thornton, J. et al., "Intravenous pretreatment with A₁-selective adenosine analogues protects the heart against infarction", Circulation 85, 659-665(1992); & Downey, J., "Ischemic preconditioning-nature's own cardioprotective intervention", Trends Cardiovasc. Med. 2(5), 170-176(1992)].

본 발명의 화합물은 심근 예비조건화을 모방함으로써, 허혈성 손상을 경감시키거나 심근 허혈증에 따른 심근 경색의 정도를 감소시키고, 따라서 심장 보호제로서 유용하다.

항지방분해작용

과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증은 서양에서 사망 및 무력화의 주된 원인이 되는 아테롬성 동맥 경화증 및 관상 심장 질환에 대한 2가지 주요 위험 인자인 것으로 공지되어 있다. 아테롬성 동맥 경화증의 병인은 여러 가지 다른 원인에서 유래하지만, 아테롬성 동맥 경화증 및 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 제한된 혈류로부터 초래되는 뇌혈관 질환을 포함하는 질병의 발병은 혈청 콜레스테롤 및 지질 수준의 이상과 연관된다. 포화 지방 및 콜레스테롤의 규정 섭취 등의 인자가 기여할 수도 있지만, 과콜레스테롤혈증 및 과지질혈증의 병인은 주로 유전적이다.

아데노신 및 아데노신 동족체의 항지방 분해 활성은 A₁수용체 아형의 활성화로부터 발생한다(참조: Lohse, M.J. et al., Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, C and Gianella, Eds, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). 이러한 수용체 아형의 자극은 지방구에서의 세포내 사이클릭 AMP 농도를 저하시킨다. 사이클릭 AMP는 지방구에서 트리글리세라이드를 유리 지방산 및 글리세롤로 가수분해적으로 분해시키는 효소 지단백질 리파제를 위해 필요한 보조 인자이다(참조: Egan, J.J. et al., Proc. Natl. Acad, Sci. 1992(89), 8357-8541). 따라서, 지방구에서의 세포내 사이클릭 AMP 농도의 감소는 지단백질 리파제 활성을 감소시키고, 따라서, 트리글리세라이드의 가수분해를 감소시킨다.

상승된 혈압 및 트리글리세라이드를 포함하는 혈장 지질은 심근 질환으로부터 초래되는 사망률과 연관된 2가지의 익히 수용되는 위험 인자이다.

심장 혈관 질환으로부터 사망률 가능성이 실질적으로 보다 큰 당뇨병 환자에 대해, 이들 인자와 연관된 위험이 더욱 확대된다(참조: Bierman, E.L., Arteriosclerosis and Thrombolis, 1992(12), 647-656). 추가로, 과다한 지방 분해는 비인슐린 의존형 당뇨병의 특징이고 인슐린 내성 및 과혈당증에 기여할 수 있음을 데이터는 제안한다(참조: Swislocki, A.L., Horm. Metab. Res. 1993(25), 90-95).

항고혈압제 및 항지방분해제로서 본 발명의 화합물은 혈관 및 대사 위험 인자 둘 모두의 치료 및 경감에 유용하고, 특정한 가치 및 용도를 갖는다.

본 발명은 한 부류의 아데노신 동족체, 고혈압 및 심근 허혈증의 치료에 있어서 이들의 용도, 심근 허혈증에 따르는 허혈성 손상 및 심근 경색 정도를 경감시키는 심장 보호제로서 이들의 용도, 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지방분해제로서 이들의 용도, 및 이들 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

2 보고된 기술 개발 사항

아데노신은 심장 혈관 및 신장 기능의 현저한 변화를 포함하는 광범위한 생리학적 작용 및 약리학적 작용을 갖는다. 동물 및 인간에 있어서, 아데노신 뉴클레오타이드의 혈관내 주사는 고혈압을 유발한다.

아데노신의 생리학적 작용 및 약리학적 작용은 세포 표면에 위치하는 특정 수용체를 통해 매개된다. A₁, A_2A, A_2B및 A₃수용체로서 지정된 4가지 아데노신 수용체 아형이 확인되었다. A₁수용체는 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제함으로써 cAMP의 형성을 억제하는 한편, A₂수용체의 자극은 아데닐레이트 사이클라제 활성 및 세포내 cAMP를 증가시킨다. 각각의 수용체는 상이한 조직에서 아데노신의 특정 작용을 매개하는 것으로 보이고: 예를 들면, 아데노신의 혈관 작용은 A₂수용체의 자극을 통해 조정되는 것으로 보이고, 이는 아데노신-처리된 고립 혈관 평활근에서 cAMP 생성과 혈관이완 사이의 양성 상관 관계에 의해 지지되는 한편, A₁수용체의 자극은 음성적 변전도성, 변력성 및 변시성 심장 효과에 기여하는 심장에서 cAMP 생성을 감소시킨다. 결과적으로, 대부분의 혈관 확장제와 달리, 아데노신 투여는 환류 심박 급속증을 유발하지 않는다.

아데노신은 신장 기능에 현저한 영향을 미친다. 아데노신의 신장내 주입은 신장 혈류의 일시적 하강 및 신장 혈관 저항의 증가를 유발한다. 아데노신을 계속 주입함에 따라, 신장의 혈류는 대조 수준으로 회복되고, 신장 혈관 저항은 감소된다. 아데노신에 대한 초기 신장 혈관 수축 반응은 뉴클레오티드의 직접적인 혈관 수축 작용으로 인한 것이 아니라, 아데노신과 레닌-안지오텐신 시스템 간의 상호 작용을 포함한다.

아데노신은 심근 허혈증에 대한 관상층의 자기 조절 및 반응성 충혈의 주요 생리학적 매개체로서 간주된다. 관상 내피 조직은 관상 흐름의 증가와 동시에 활성화되는 아데닐레이트 사이클라제에 결합된 아데노신 A₂수용체를 갖고, 심근구 수용체는 대부분 아데노신 A₂아형이고, 서맥과 연관된 것으로 보고되어 있다. 따라서, 아데노신은 허혈성 치료법의 독특한 메카니즘을 제공한다.

아데노신에 대한 심근 반응은 내인성 뉴클레오티드의 신속한 소비 및 대사로 인해 수명이 단축된다. 이와는 대조적으로, 아데노신 동족체는 대사 저하에 대한 보다 큰 저항성이 있고, 동맥압 및 심박동수에서 지속되는 변화를 유도하는 것으로 보고되고 있다.

2가지 수용체 아형에 대한 선택도의 변화를 나타내는 아데노신의 몇개의 강력한 대사상으로 안정한 동족체가 합성되고 있다. 아데노신 작용제는 일반적으로 A₂수용체에 비해 A₁수용체에 대해 보다 큰 선택도를 나타낸다. A₁수용체에 대해 현저한 선택도를 나타내는 사이클로펜틸아데노신(CPA) 및 R-페닐이소프로필-아데노신(R-PIA)은 표준 아데노신 작용제이다(A₂/A₁비는 각각 780 및 106이다). 대조적으로, N-5'-에틸-카복스아미도 아데노신(NECA)은 강력한 A₂수용체 작용제(KI-12nM)이지만, A₁수용체에 대해 동일한 친화성을 갖는다(Ki-6.3nM; A₂/A₁비=1.87). 최근까지, CV-1808이 A₂수용체에 대한 친화성에 있어서 NECA보다 10배 덜 강력하지만, 시판되는 가장 선택적인 A₂작용제이었다(A₂/A₁=0.19). 최근의 개발에서, 매우 강력하고 선택적인 A₂작용제인 보다 새로운 화합물이 기술되어 있다(A₁에 대한 Ki=3 내지 8nM; A₂/A₁비=0.027 내지 0.042)(참조: C.E. Muller 및 T. Scior, Pharmaceutica Acta Hevetiae 68(1993) 77-111).

여러 가지 N6-아릴 및 N6-헤테로아릴알킬 치환된 아데노신 및 치환된-(2-아미노 및 2-하이드록시)아데노신은 심장 활성 및 순환 활성을 포함하는 변화된 약리학적 활성을 갖는 것으로 문헌에 보고되어 있다. 예를 들면, 영국 특허 제1,123,245호, 독일 특허 제2,136,624호, 독일 특허 제2,059,922호, 독일 특허 제2,514,284호, 남아프리카 특허 제67/7630호, 미국 특허 제4,501,735호, 유럽 특허공보 제0139358호(N6-[제미널 디아릴 치환된 알킬]아데노신이 기재되어 있음), 유럽 특허원 제88106818.3호(N6-헤테로사이클릭-치환된 아데노신 유도체는 심장 혈관 확장 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있음), 독일 특허 제2,131,938호(아릴 및 헤테로아릴 알킬 히드라지닐 아데노신 유도체가 기재되어 있음), 독일 특허 제2,151,013호(N6-아릴 및 헤테로아릴 치환된 아데노신이 기재되어 있음), 독일 특허 제2,205,002호(티에닐을 포함하는 치환체에 N6-질소를 결합시키는 브리지된 환 구조를 포함하는 N6-치환체를 갖는 아데노신이 기재되어 있음) 및 남아프리카 특허 제68/5477호(N6-인돌릴 치환된-2-하이드록시 아데노신이 기재되어 있음)를 참조한다.

미국 특허 제4,954,504호 및 유럽 특허공보 제0267878호는 일반적으로 아데노신의 카보사이클릭 리보스 동족체 및 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르, 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 및 비사이클릭 벤조 융합된 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 저급 알킬 유도체를 포함하는 아릴 저급 알킬 그룹에 의해 2- 및/또는 N6-위치에 치환됨으로써, 아데노신 수용체 길항 특성을 나타낸다. 티에닐계 치환체를 갖는 아데노신 동족체들은 유럽 특허공보 제0277917호(2-[(2-티엔-2-일]에틸]아미노]치환된 아데노신을 포함하는 N6-치환된-2-헤테로아릴알킬아미노 치환된 아데노신이 기재되어 있음), 독일 특허 제2,139,107호(N6-[벤조티에닐메틸]-아데노신이 기재되어 있음), PCT WO 제85/04882호(N6-[2-(2-티에닐)에틸]아미노-9-(D-리보푸라노실)-9H-푸린을 포함하는 N6-헤테로사이클릭알킬-치환된 아데노신 유도체가 심장 혈관의 혈관 확장 활성을 나타내고, N6-키랄 치환체가 증가된 활성을 나타낸다고 기재되어 있음), 유럽 공개특보 제0232813호(N6-(1-치환된 티에닐)사이클로프로필메틸 치환된 아데노신이 심장 혈관 활성을 나타낸다고 기재되어 있음), 미국 특허 제4,683,223호(N6-벤조티오피라닐 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타낸다고 기재되어 있음), PCT WO 제88/03147호 및 WO 제88/03148호(N6-[2-아릴-2-(티엔 2-일]에틸 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타낸다고 기재되어 있음), 미국 특허 제4,636,493호 및 제4,600,707호(N6-벤조티에닐에틸 치환된 아데노신이 항고혈압 특성을 나타낸다고 기재되어 있음)에 기재되어 있다.

아데노신-5'-카복실산 아미드는 항고혈압제 및 항협심제로서의 용도를 갖는 것으로 미국 특허 제3,914,415호에 기재되어 있는 한편, 미국 특허 제4,738,954호에는, N6-치환된 아릴 및 아릴알킬 아데노신 5'-에틸 카복스아미드가 여러 가지 심장 및 항고혈압 특성을 나타내는 것으로 기재되어 있다.

N⁶-알킬-2'-O-알킬 아데노신은 유럽 특허공보 제0,378,518호 및 영국 특허원 제2,226,027호에 항고혈압 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. N⁶-알킬-2',3'-디-O-알킬 아데노신은 항고혈압제로서 용도를 갖는 것으로 미국 특허 제4,843,066호에 보고되어 있다.

아데노신 5'-(N-치환된)카복스아미드 및 카복실산 에스테르 및 이의 N1-옥사이드는 관상 혈관 확장제인 것으로 문헌[참조: Stein et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319 & J. Med. Chem. 19(10), 1180(1976)]에 보고되어 있다. 아데노신-5'-카복스아미드 및 이의 N1-옥사이드는 작은 동물에 대한 독물로서 미국 특허 제4,167,565호에 보고되어 있다.

아데노신의 항지방분해 활성은 문헌[참조: Dole, V.P., J. Biol. Chem. 236(12), 3125-3130(1961)]에 기재되어 있다. (R)-N⁶페닐이소프로필 아데노신에 의한 지방 분해의 억제는 문헌[참조: Westermann, E. et al, Adipose Tissue, Regulation and Metabolic Functions, Jeanrenaud, B. & Hepp, D. Eds., George Thieme, Stuttgart, 47-54(1970)]에 기재되어 있다. N⁶-모노- 및 이치환된 아데노신 동족체는 항지방분해 활성, 항과콜레스테롤혈증 활성 및 항과지질혈증 특성을 갖는 것으로 미국 특허 제3,787,391호, 제3,817,981호, 제3,838,147호, 제3,840,521호, 제3,835,035호, 제3,851,056호, 제3,880,829호, 제3,929,763호, 제3,929,764호, 제3,988,317호 및 제5,032,583호에 기재되어 있다.

위장관의 능동성 질환을 치료하는 데 유용한 N6-치환된 아데노신 및 동족체는 유럽 공개 특허공보 제0423776호 및 제0423777호에 보고되어 있다.

아데노신 및 이의 동족체로부터 유도된 N6-헤테로사이클릴 화합물, 고혈압 및 심근 허혈증의 치료에 있어서 이들의 용도, 심근 허혈증에 따르는 허혈성 손상 및 심근 경색 정도를 경감시키는 심장 보호제로서의 이들의 용도, 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지방분해제로서의 이들의 용도는 1994년 10월 3일자로 출원되어 본원과 동일한 양수인에게 양도된 미국 특허원 제08/316,761호에 기재되어 있고, 이에 대한 특허 사정서를 1996년 3월 26일자로 송달받았다. 아데노신 및 이의 동족체로부터 유도된 N6-헤테로사이클릴 화합물 및 심근 허혈증 및 고혈압을 치료하는 데 있어서의 이들의 용도는 1992년 10월 2일자로 출원되어, 본원과 동일한 양수인에게 양도된 미국 특허 제5,364,862호에 역시 기재되어 있다.

아데노신 동족체와 관련해서 보고된 독성, CNS 특성 및 심박수 상승으로 인해 시판용 아데노신 동족체인 항고혈압제/항허혈제의 개발이 어려운 것으로 믿어진다. 본 발명은 예기치 않은 바람직한 약물학적 특성을 갖는 일종의 대사적으로 안정한 아데노신 동족체 및 이의 유도체, 즉, 독특한 치료 프로필을 갖는 항고혈압제, 심장 보호제, 항허혈제 및 항지방분해제에 관한 것이다.

발명의 요지

본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

위의 화학식 I에서,

K는 N, NÆO 또는 CH이고,

Q는 CH₂또는 O이며,

R₆은 수소, 알킬, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐 또는 사이클로알킬이고,

X는또는(여기서, X 환의 질소는 Y에 의해 치환된다)이고,

E는 O 또는 S이며,

Y는 수소, 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고,

n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, n+p는 적어도 1이며,

T는 수소, 알킬, 아실, 티오아실, 할로, 카복실,,또는 R₃O-CH₂이고,

R₁, R₂및 R₃은 독립적으로, H, 알킬 또는 사이클로알킬이며,

A는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR'이고,

B는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR"이며,

R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐이거나, A 및 B가 각각 OR' 및 OR"일 때, R' 및 R"는 함께,,(여기서, R_c는 수소 또는 알킬이다),(여기서, R_d및 R_e는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)을 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 항고혈압에 유효한 양 또는 항허혈에 유효한 양의 위의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 고혈압 또는 심근 허혈증을 특징으로 하는 심근 질환을 치료하는 방법, 심장 보호량의 위의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 허혈성 손상 또는 심근 경색 정도를 경감시키는 방법, 항지방분해량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 과지질혈증 또는 과콜레스테롤혈증을 치료하는 방법 및 이들 화합물의 제조에 사용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다.

상기한 바 및 본 발명의 명세서 전반에 사용되는 다음 용어들은 달리 지시하지 않는 한 다음 의미를 갖는 것으로 이해한다.

"아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C=O 그룹을 의미한다. "티오아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C-S 그룹을 의미한다. 바람직한 아실 및 티오아실 그룹은 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알칸오일 및 저급 티오알칸오일이다.

"알킬"은 쇄 내의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내의 탄소수가 약 1 내지 약 10인 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬쇄에 결합됨을 의미한다.

"저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 약 6인 알킬 그룹을 의미한다.

"사이클로알킬"은 환 내의 탄소수가 3 내지 약 10인 지방족 환를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 환 내에 4 내지 약 7개의 탄소원자를 갖는다.

"카바모일"은그룹이다. 알킬카바모일 및 디알킬카바모일은 카바모일의 질소가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환됨을 의미한다.

"카복실"은 COOH 그룹을 의미한다.

"알콕시"는 "알킬"이 위에서 정의한 바와 같은 알킬-O 그룹을 의미한다. 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 이 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 n-부톡시를 들 수 있다.

"알콕시알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹에 의해 치환된 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.

"알콕시카보닐"은 알콕시-C=O 그룹을 의미한다.

"아르알킬"은 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. "치환된 아르알킬" 및 "치환된 아릴"은 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹의 아릴 그룹이 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 알킬 아미노, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸, 트리할로알킬, 카복시알킬 또는 카바모일을 포함하는 치환체 1개 이상에 의해 치환됨을 의미한다.

"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C=O 그룹을 의미한다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C=O 그룹을 의미한다.

"카브알콕시"는 화학식 C_nH_2n+1OH의 알콜(여기서, n은 1 내지 약 6이다)에 의해 에스테르화된 카복실 치환체를 의미한다.

"할로겐"(또는 "할로")은 염소(클로로), 불소(플루오로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 환 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면 N, O 또는 S인 약 4 내지 약 10원 환 구조를 의미한다. 헤테로사이클릴은 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 즉, 포화될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다.

바람직한 헤테로사이클릴기 그룹으로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐 그룹을 들 수 있다.

"치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 그룹이 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카브알콕시, 카바모일, 시아노, 할로, 헤테로사이클릴, 트리할로메틸, 하이드록시, 머캅틸, 알킬머캅틸 또는 니트로를 포함하는 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.

"하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 바람직한 하이드록시알킬 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필을 들 수 있다.

"프로드럭"은 자체가 생물학적으로 활성이거나 활성이 아닐 수 있지만, 대사, 가용매 분해, 또는 기타 생리학적 수단에 의해 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.

"심장 보호"는 심근 허혈증에 따른 허혈성 손상 및 심근 경색에 보다 덜 민감해지는 효과를 의미한다.

"허혈성 손상의 경감"은 심근 허혈증에 따른 심근에 대한 허혈성 손상의 예방 또는 감소를 의미한다.

"심근 경색 정도의 경감"은 심근 허혈증에 따른 심근 경색 정도의 감소 또는 심근 경색의 예방을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 키랄(비대칭) 중심을 함유한다. 본 발명은 개개의 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 개개의 이성체는 당업계에 익히 공지된 방법 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리된다.

본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태, 산 부가염 또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주내에 있다. 산 부가염은 사용하기에 간단하고 보다 편리한 형태이다. 실제로, 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용과 본래 매한가지다. 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 배합될 때 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 염의 제약학적 용량에서 음이온이 복용인에게 비독성인 염을 형성하여, 유리 염기에 의해 생산된 유익한 항고혈압, 심장 보호, 항허혈성 및 항지방 분해 효과가 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 산이다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정 염 자체는 예를 들면 염이 정제 및 확인의 목적으로만 형성될 때, 또는 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 중간체로서 사용될 때 중간체 생성물로서만 바람직한 경우에도 모든 산 부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위에 속하는 약제학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산 및 술팜산, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실술팜산, 퀸산 등으로부터 유도된 염이다. 상응하는 산 부가염은 염산염, 황산염, 인산염, 술팜산염, 아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 푸마르산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥실설폰산염 및 퀸산염을 각각 포함한다.

본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 수성 또는 수성-알콜 용액 또는 적절한 산을 함유하는 기타 적절한 용매에 용해시키거나 또는 용액을 증발시킴으로써 또는 염이 직접적으로 또는 용액의 농축에 의해 얻어질 수 있는 경우에 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.

일반적으로 N6-치환된 아데노신; N6-치환된 카보사이클릭 아데노신(또는 디하이드록시[N6-치환된-9-아데닐]사이클로펜탄) 및 이의 N-산화물; 및 N6-치환된-N'-1-데아자아리스테로마이신(또는, 디하이드록시[N7-치환된[4,5-b]이미다조피리딜]사이클로펜탄)을 특징으로 하는 화합물 부류는 화학식 I의 범위내에 포함된다. 또한, 화학식 I의 범위에는 아데노신의 5'-알킬카복스아미드 유도체, 카보사이클릭 아데노신 및 1-데아자아리스테로마이신이 속하고, 상기 부류의 화합물의 유도체는 사이클로펜탄 환의 2- 또는 3-하이드록실 그룹중 하나 또는 모두 또는 리보스 잔기를 함유하는 화합물 부류의 경우에, 리보스 환의 2'- 또는 3'-하이드록실 그룹이 치환된다. 이러한 유도체들 자체는 고혈압 및 심근 허혈증의 치료에 유용하고, 심장 보호제 및 항지방분해제로서 및 생리학적 조건하에 이로부터 형성되는 이러한 생물학적 활성 화합물에 대한 프로드럭으로서 작용할 수 있는 생물학적 활성 화학물질을 포함할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물로는 (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3S,4R,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-([6-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일)푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]푸린-9-일]-사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4(R)-1-벤질-4-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5S)-5-메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4(S)-1-벤질-4-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-이소프로폭시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-이소프로폭시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (S)-2급-부틸아미드 및 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (R)-2급-부틸아미드를 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 K가 N이고, T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, A 및 B가 하이드록시이고, X가이며, n+p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 이와 같이 바람직한 화합물 부류의 대표적인 화합물로는 (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3S,4R,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일)-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일)푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)- 2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1S,2R,3S,4R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6- [1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)- 3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올을 들 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물 부류는 Q가 CH₂이고, K가 N이며, T가(여기서, R₁은 H이고 R₂는 저급 알킬이다)이고, A 및 B가 하이드록시이고, X가이며, n+p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

이와 같이 다른 바람직한 화합물 부류의 대표적인 화합물로는 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (S)-2급-부틸아미드 및 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (R)-2급-부틸아미드를 들 수 있다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물 부류는 Q가 CH₂이고, K가 N이며, T가 하이드록 또는 메톡시메틸이고, A 및 B가 하이드록시이며, X가이고, n+p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 보다 바람직한 화합물 부류의 대표적인 화합물로는 (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올을 들 수 있다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물로는 (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 및 (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 또는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나 시판되고 있거나 공지된 방법에 의해 또는 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.

K가 N이고, Q가 O이며, T가 R₃O-CH₂인 화학식 I의 화합물은 시판되고 있는 6-클로로푸린 리보시드를 여러 가지 치환되지 않은 알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴 아자사이클로알킬아민 또는 이의 보호된 유도체(이하 "적절한 출발 아민")와 반응시킴으로써 아래 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

K가 N이고, Q가 O이며, T가 R₁R₂N-C=O인 화학식 I의 화합물은 반응식 A의 생성물로부터 출발하여 유사하게 제조된다. 이러한 반응에서, 보호된 리보스 환의 2'- 및 3'-하이드록실 그룹을 갖는 6-클로로푸린 리보시드는 산화제, 예를 들면 존스 시약(Jones reagent)으로 처리하고, 생성물 산을 선택된 아민의 존재하에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 BOP-Cl로 처리하여 5-알킬카복스아미드 유도체를 수득한다

(P-보호 그룹)

K가 N이고, Q가 CH₂이며, T가 R₁R₂N-C=O인 화학식 I의 화합물에 적절한 출발 물질은 문헌[참조: Chen et al., Tetrahedron Letters 30: 5543-46(1989)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 반응식 B는 이러한 출발 물질을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 반응식 B를 수행하는 데 있어서, 첸(Chen) 등이 기재한 바와 같이 제조한 2,3-디하이드록시사이클로펜틸아민의 4-에틸카복스아미드 유도체를 3-아미노-2,4-디클로로피리미딘과 반응시킨다. 이어서, 이러한 초기 반응 생성물을 알데히딜아미딘 아세테이트, 예를 들면 디옥산 및 메톡시에탄올 중의 포름아미딘 아세테이트와 함께 폐환시키기에 충분한 시간(약 30분 내지 약 4시간) 동안 가열함으로써, 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 아래 기재된 방식으로 적절한 출발 아민과 편리하게 반응시킬 수 있는 생성물을 수득한다. 반응 순서는 중요하지 않다. 예를 들면, 반응도 B에서 형성된 중간체는 적절한 출발 아민과 반응시킨 후 페환 반응시켜 목적하는 최종 생성물을 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물을 형성하는 데 유용한 각종 아민은 당업계에 공지된 방법에 의해 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에 유용한 화합물 또는 중간체의 부분입체이성체 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 d- 또는 l-(타르타르산염, 디벤조일 타르타르산염, 만델산염 또는 캄포르설폰산염)염들의 크로마토그래피, 분별 증류 또는 분별 결정에 의해 단일 라세미체 또는 임의의 활성 거울상이성체로 분리시킬 수 있다.

본 발명의 N6-치환된 아데노신 및 카보사이클릭 아데노신은 6-클로로푸린 리보시드 또는 반응식 A 또는 B의 생성물을 반응식 C에 예시된 바와 같이 각종 출발 아민과 반응시킴으로써 형성시킬 수 있다.

위의 반응식 C에서,

X' 및 Y'는 위에서 정의한 바와 같은 X 및 Y이거나 이의 보호된 유도체이다.

본 발명의 N6-치환된 N'-알킬-데아자아리스테레오마이신은 반응식 D에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

프로드럭으로서 작용할 수 있는 본 발명의 화합물로는 리보스 또는 사이클로펜탄 환 상의 하이드록실 그룹이 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 그룹 R' 및 R"로 치환된 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 하기 반응식 E에 제시된 제법에 의해 예시된다.

디하이드록시 화합물을 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 클로로포름산 에스테르로 처리함으로써 상응하는 비스-탄산염을 제공할 것이다. 알콕시메틸렌 아세탈은 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에 상응하는 오르토에스테르로 처리함으로써 제조할 수 있다. 탄산염은 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리함으로써 수득할 수 있고, 티오탄산염은 티오카보닐디이미다졸로 처리함으로써 수득할 수 있다. 알킬 및 디알킬카바모일 유도체는 유기 염기의 존재하에 상응하는 알킬 이소시아네이트 또는 디알킬 카바모일 클로라이드로 각각 처리함으로써 제조할 수 있다.

K가 NÆO, 즉, N-산화물인 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 아세트산 중의 과산화수소로 처리함으로써 상응하는 아데노신 또는 카보사이클릭 아데노신을 산화시켜 제조할 수 있다.

2'-O-알킬 유도체는 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 적절한 출발 아민을 6-클로로-9-(2'-O-메틸-b-D-리보푸라노실)-9H-푸린과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발 화합물 및 중간체들의 작용 그룹은 당업계에 공지된 공통 보호 그룹들에 의해 보호될 수 있다. 아미노 및 하이드록실 작용 그룹에 대한 통상적인 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York(1984)]에 기재되어 있다.

하이드록실 그룹은 아실 유도체 등의 에스테르 또는 에테르의 형태로 보호될 수 있다. 인접한 탄소원자에 대한 하이드록실 그룹은 케탈 또는 아세탈의 형태로 유리하게 보호될 수 있다. 실제로, 반응식 A 및 B에서 출발 화합물의 인접한 2' 및 3' 하이드록실기는 2',3'이소프로필리덴 유도체를 형성함으로써 편리하게 보호된다. 유리 하이드록실은 산 가수분해에 의해, 예를 들면 유기 화학에 통상적으로 사용되는 가용매분해 또는 가수소분해 반응에 의해 회복될 수 있다.

합성 후, 본 발명의 화합물들은 통상적으로 크로마토트론(chromatotron) 상에서 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC), 방사선에 의해 촉진되는 박층 크로마토그래피, 섬광 크로마토그래피, 실리카 겔 또는 플로리실 매트릭스를 통한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 결정화한다. K가 N이고, Q가 O이며, T가 R₃O-CH₂인 화학식 I의 화합물에 대해, 전형적인 용매계로는 클로로포름:메탄올, 에틸 아세테이트:헥산, 및 메틸렌 클로라이드:메탄올을 들 수 있다. 용출액은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산 또는 클로로포름 등으로부터 결정화될 수 있다.

K가 N이고, Q가 O이며, T가 R₁R₂N-C=O인 화학식 I의 화합물에 대해, 전형적인 용매계로는 클로로포름:메탄올을 들 수 있다. 예를 들면, 용출액은 50 내지 100% 에탄올(수성)으로부터 결정화될 수 있다.

Q가 CH₂이고, K가 N 또는 CH이며, T가 R₁R₂N-C=O인 화학식 I의 화합물에 대해, 전형적인 용매계로는 메틸렌 클로라이드:메탄올을 들 수 있다. 예를 들면, 용출액은 메탄올, 에탄올 또는 헥산의 존재 또는 부재하에 에틸 아세테이트로부터 결정화될 수 있다.

중화시킬 필요가 있는 화합물은 중탄산나트륨 등의 온화한 염기로 중화시킨 후, 메틸렌 클로라이드 및 염수로 세척할 수 있다. 오일로서 정제된 생성물은 때때로 최종 결정화 이전에 헥산/에탄올로 연마된다.

본 발명의 방법은 다음 실시예들로 추가로 상세화되고 설명된다.

실시예 1

5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N⁶-클로로아데노신-5'-우론아미드의 제조

단계 1: N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신

6-클로로푸린 리보시드 31.5g, 트리에틸오르토포르메이트 73mL 및 TsOH 19.8g을 아세톤 600ml 속에서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 합하고, 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신을 수득한다.

단계 2: N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산

N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신 4.5g(13.8mmol) 및 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 벤조에이트(4-하이드록시-TEMPO 벤조에이트) 0.0381g (0.14mmol)을 아세토니트릴과 합하고, 이 반응 혼합물에 5% NaHCO₃(87%)를 가하고, 아브롬산나트륨 수화물 10.41g(55.1mmol)을 0 내지 5℃에서 일부씩 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용액을 약 3시간 동안 격렬히 교반시킨다. 10% 타르타르산 용액을 가하고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 합한 유기층들을 5% 중탄산나트륨 용액(3회)으로 세척한다. 염기층들을 합하고, 진한 염산으로 pH 3으로 재산성화한다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 이어서, 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여액을 무정형 백색 고체로 농축시키고, 톨루엔 3부와 함께 증발시키고, 진공중에서 건조시켜 N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산을 수득한다.

단계 3: 5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N⁶-클로로아데노신-5'-우론아미드

N⁶-클로로-2',3'-이소프로필리덴아데노신-5'-카복실산 4.4g(12.9mmol), 트리에틸아민 1.64ml(11.7mmol), 이소프로페닐 클로로포르메이트 1.28ml(11.7mmol) 및 메틸렌 클로라이드 50ml를 -10℃에서 아르곤 하에 합하고, 약 2분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아민 0.77ml(11.7mmol)를 가하고, 추가로 1분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3회)으로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 3% MeOH/CHCl₃로 용출시키고, 실리카겔로 섬광 크로마토그래피함으로써 정제시켜 5'-N-에틸-2',3'-이소프로필리덴-N⁶-클로로아데노신-5'-우론아미드를 얻는다. 1H NMR, (300MHz (CDCl₃), d 8.75(s,1H), 8.23(s,1H), 6.20(d,1H), 5.50(DD,2H), 4.73(d,1H), 3.01(m,2H), 1.63(s,1H), 1.41(s,3H), 0.77(t,3H).

실시예 2

(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드의 제조

단계(1)

N-BOC-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(i) 15.5g(54.6mmol)(하기 실시예 3의 단계(6)에서 제조됨)을 이소프로필 아민 16ml에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 공비시켜 백색 고체를 얻는다. 이 고체을 에틸 아세테이트 250ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화수소 가스를 약 15분 동안 냉각시키면서 용액 중으로 버블링시켰다. 이어서, 용액을 실온에서 약 4시간 동안 교반한다. 용액을 진공 증발시키고, 메탄올 및 이어서 클로로포름과 공비시켜 염산염으로서 아민 생성물을 얻는다. 염산염을 클로로포름과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 1당량의 벤조산을 가한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르로 연마하여 벤조산염으로서 상기한 바의 목적하는 아민(ii)을 얻는다. 융점 183-184℃.

단계(2)

의 제조

상기 실시예 2의 단계(1)로부터 얻은 생성물(ii) 54mmol을 n-부탄올 110ml에 용해시키고, 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 9.7g에 이어 트리에틸아민 23ml를 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 약 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름과 포화 염화암모늄 용액으로 희석시킨다. 수성층을 클로로포름으로 3회, 이어서 10% 이소프로필 알콜/클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 오일(iii)로 농축시켜 다음 단계에서 추가의 처리없이 사용한다.

단계(3)

의 제조

상기 실시예 2의 단계(2)로부터 얻은 생성물(iii)을 n-부틸 아세테이트 150ml에 용해시키고, 포름아미딘 아세테이트 11.2g을 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 약 9시간 동안 가열하고, 5.56g씩의 포름아미딘 아세테이트 3부를 2시간, 4시간 및 6시간째에 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 40 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 정제시킴으로써 상기 목적하는 클로로푸린 생성물(vi)을 얻는다.

단계(4)

의 제조

상기 실시예 2의 단계(3)으로부터 얻은 생성물(Vi) 400mg(1.05mmol), 트리에틸아민 0.22ml(1.57mmol) 및 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸피리딘(하기 실시예 3의 단계 1 내지 5에서와 같이 제조됨) 270mg(1.16mmol)을 함께 에탄올 3ml에 용해시키고, 용액을 아르곤하에 환류 온도에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 수성층을 클로로포름 4부로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1) 중에 샘플을 가하고, 에틸 아세테이트 중의 0 내지 3% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물(v)을 얻는다.

단계(5)

상기 실시예 2의 단계(4)로부터 얻은 생성물을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1) 2ml에 용해시키고, 1.5N 수성 염산 3.3ml를 첨가하고, 용액을 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에 증발시킨다. 이와 같이 생성된 잔류물을 15% 이소프로필 알콜/클로로포름 10ml, 1N 수산화나트륨 용액 1ml, 및 포화 중탄산나트륨 용액 9ml에 용해시킨다. 층들을 분리하고, 수성층을 15% 이소프로필 알콜/클로로포름 4x5ml부로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시켜 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드를 얻는다. 융점 227-228℃.

실시예 3

(1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올의 제조

단계(1)

(3S)-(-)-3-아미노피롤리딘 20g(232mmol) 및 벤즈알데히드 26mL(255mmol, 1.1당량)를 톨루엔 250 mL에서 합하고 환류시키고, 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩으로 약 4.5시간 동안 물을 제거한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산 디-3급-부틸 55.7g(255.2mmol, 1.1당량)을 첨가한 후, 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, KHSO₄용액과 교반하고, 에테르로 3회 추출한다. 수성층은 알칼리성으로 만들고, CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시켜 N1-BOC-(3S)-(-)-3-아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(2)

상기 실시예 3의 단계(1)로부터 얻은 생성물 34.25g(183.9mmol)을 CH₂Cl₂200ml에 용해시키고, 트리에틸아민 25ml(183.9mmol, 1당량)를 첨가한다. 질소 대기하에, 아세트산 무수물 34.7ml(367.8mmol, 2당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, NaHCO₃용액/CH₂Cl₂로 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 증발시키고, 생성물을 메틸렌 중의 2 내지 8% 메탄올로 용출시켜 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 N1-BOC-(3S)-(-)-3-아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(3)

상기 실시예 3의 단계(2)로부터 얻은 생성물 39.2g(171.7mmol)을 CH₂Cl₂400ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(이하 "TFA") 26.46ml(343.4mmol, 2당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, TFA 26ml, 이어서 10ml를 가하고, 추가로 약 3시간 동안 환류시키고, 고 진공하에 증발시켜 TFA를 제거한다. 잔류물을 앰버라이트(Amberlite) IRA-400 염기성 수지(이하, "염기성 수지")와 함께 교반하고, 여과시키고, 여액을 메탄올에 용해시키고, 염기성 수지를 통해 서서히 여과시키고, 여액을 증발시켜 (3S)-(-)-3-아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(4)

상기 실시예 3의 단계(3)으로부터 얻은 생성물 4g(31.2mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 5.19ml(40.6mmol)을 에탄올 50ml에서 합하고, 트리에틸아민 13ml(93.6mmol, 3당량)을 첨가한다. 혼합물을 약 18시간 동안 환류시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 2 내지 5% 메탄올로 용출시켜 섬광 크로마토그래피에 의해 고체로서 2-[(3S)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘을 얻는다.

단계(5)

상기 실시예 3의 단계(4)로부터 얻은 생성물 7.52g(27.5mmol)을 6N 수성 염산 75ml와 합하고 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, 묽은 수산화나트륨 용액과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 증발시켜 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘을 얻는다.

단계(6)

(-)-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(vi) 22.5g(0.123mol), 4-디메틸아미노피리딘(이하, "DMAP") 1.5g, 트리에틸아민 1.24g 및 중탄산 디-3급-부틸 디카보네이트 37.5g을 메틸렌 클로라이드 중에서 합하고, 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 N-BOC-5,6-디메틸렌디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(i)을 얻는다.

단계(7)

상기 실시예 3의 단계(6)으로부터 얻은 생성물(i) 35.6g(0.125mol)을 메탄올 400ml와 합한다. 신속히 교반하고 냉각시키면서, 아르곤 퍼징하에, 전체 23.8g(0.63mol)의 나트륨 보로하이드라이드를 약 2시간에 걸쳐 3개의 동일부로 첨가한다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 물 200ml와 에틸 아세테이트 300ml 사이에 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 합한 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 N-BOC-1-아미노-2,3-디메틸렌디옥시-4-하이드록시메틸사이클로펜탄(vii)을 얻는다.

단계(8)

상기 실시예 3의 단계(7)로부터 얻은 생성물(vii) 50g을 벤젠 150ml에 넣는다. 요오드화메틸 8.8ml 및 산화은 33g을 가하고, 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 산화은 25g 및 요오드화메틸 50ml를 약 6시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 여액을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 상기 목적하는 메톡시메틸 화합물(viii)을 얻는다.

단계(9)

아르곤 하에, 상기 실시예 3의 단계(8)에서 얻은 생성물 31.6g을 따뜻한 무수 에틸 아세테이트 250ml에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 염화수소 가스를 용액을 통해 약 6분 동안 버블링시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 약 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축시켜 상기 목적하는 아민 하이드로클로라이드(ix)를 얻는다.

단계(10)

상기 실시예 3의 단계(9)로부터 얻은 생성물 24.2g 및 중탄산나트륨 42.8g을 아르곤 하에 n-부탄올 100ml 중에서 합하고, 5-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 20.1g을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 약 20시간 동안 가열한 후, 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트과 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시킨다. 헥산 중의 30% 아세트산 에틸 중의 잔류물을 대규모 섬광 실리카겔 와쉬 칼럼을 통해 통과시키고, 칼럼을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 합한 여액을 진공중에 농축시켜 상기 목적하는 피리미디닐아미노사이클로펜탄 생성물(xi)을 얻는다.

단계(11)

상기 실시예 3의 단계(10)으로부터 얻은 생성물(xi) 26.7g을 질소 대기하에 아세트산 n-부틸 125ml와 합한다. 포름아미딘 아세테이트 33.5g을 첨가하고, 박층 크로마토그래피가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 약 3시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트과 염수 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 30 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 클로로푸린 생성물(xii)을 얻는다.

단계(12)

상기 실시예 3의 단계(11)로부터 얻은 생성물(xii) 7.75g(22.9 mmol) 및 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘 6.35g(27.4mmol)을 에탄올 20ml 중에서 합하고, 트리에틸아민 6.33ml를 첨가한다. 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 105℃에서 약 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 진공중에 증발시키고, 메틸렌 클로라이드과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 4% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 생성물(xiii)을 얻는다.

단계(13)

상기 실시예 3의 단계(12)로부터 얻은 생성물(xiii) 10.81g(20.3mmol)을 트리플루오로아세테이트 90ml 및 물 10ml와 합하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨다. TFA를 고 진공에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 이소프로필 알콜을 가하고, 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수집하고, 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올을 얻는다. 융점 166-168℃.

실시예 4

(2R,3S,4R,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올의 제조

2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘 267mg, 6-클로로푸린리보시드 331mg, 트리에틸아민 233mg, 및 에탄올 0.5ml를 합하고, 100℃에서 밀봉된 용기 내에서 약 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(약간의 이소프로필 알콜이 첨가됨)과 중탄산 나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 용출시켜 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 반수화물로서 (2R,3S,4R,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올을 얻는다. 융점 166-170℃.

실시예 5

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올의 제조

단계(1)

3(S)-(-)-3-아미노피롤리딘 1.00g(11.6mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드 1.35ml(9.66mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 2.69g(29mmol), 및 PdCl₂(P[o-톨릴]₃)₂1.01g(1.16mmol)(미국 특허 제4,196,135호에서와 같이 제조됨, 본 명세서에 참고로 기재함)을 톨루엔 30ml 중에서 합하고, 혼합물을 100℃에서 밀봉된 용기에서 약 40시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시키고, 잔류물을 10:1 내지 7:1의 메틸렌 클로라이드/에탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-(3S)-피롤리딘-3-일아민을 얻는다.

단계(2)

메탄올 24.7ml(0.61mol) 및 에틸 아세테이트 50ml의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 염화 아세틸 43.3ml(0.61mol)을 첨가하고, 용액을 약 45분에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 이 용액을 다시 얼음 속에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100ml 중의 N-BOC-1-아미노-2,3-디메틸렌디옥시-4-하이드록시메틸 사이클로펜탄(vii) 50.0g의 용액을 약 45분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 실온이 되도록 한 후, 진공 중에 증발시켜 상기 목적하는 아민 하이드로클로라이드(xiv)을 얻는다.

단계(3)

의 제조

상기 실시예 5의 단계(2)로부터 얻은 생성물(xiv) 38.9g 및 중탄산나트륨 73g을 아르곤 하에 n-부탄올 150ml 중에서 합하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 34.2g을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 약 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 여과하고, 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 30% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 상기 목적하는 치환된 클로로피리미딘(xv)을 얻는다.

단계(4)

의 제조

상기 실시예 5의 단계(3)으로부터 얻은 생성물(xv) 37.9g 및 포름아미딘 아세테이트 25.1g을 아세트산 n-부틸 250ml 중에서 합하고, 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 약 2시간 동안 가열하고, 약 1시간 후 포름아미딘 아세테이트 12.5g을 추가로 첨가하고, 약 1.5시간 후 추가로 10g을 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트과 염수 사이에 분배시키고, 염수를 아세트산 에틸 3부로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화에 의해 정제시켜 상기 클로로푸린(xvi)을 얻는다. 모액의 농축물로부터의 잔류물을 헥산 중의 80 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 수율을 개선시킬 수 있다.

단계(5)

의 제조

상기 실시예 5의 단계(4)로부터 얻은 생성물(xvi) 0.225g(0.693mmol), 상기 단계(1)로부터 얻은 1-(4-트리플루오로메틸)페닐-(3S)-피롤리딘-3-일아미딘 0.239g(1.04mmol) 및 중탄산나트륨 0.582g(6.93mmol)을 에탄올 20ml 중에서 합하고, 환류 온도에서 약 60시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 30:1 내지 10:1의 메틸렌 클로라이드/에탄올의 구배로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 피롤리디닐아민(xvii)을 얻는다.

단계(6)

상기 실시예 5의 단계(5)로부터 얻은 생성물 0.234g을 트리플루오로아세트산 10ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 진공중에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올을 얻는다. 융점 111-114℃.

실시예 6

4(S)-1-벤질-4-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온의 제조

단계(1)

의 제조

N-t-BOC-L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르 7.1g(24.5mmol)을 테트라하이드로푸란 120ml에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.73g(27mmol), 이어서 에틸 클로로포르메이트 2.66g(24.5mmol)을 첨가한다. 용액을 약 30분 동안 교반하고, 수중 나트륨 보로하이드라이드 3.71g(98.2mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1N 염산, 10% 탄산나트륨, 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 30% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 3(S)-3급-부틸-3-BOC-아미노-4-하이드록시-n-부타노에이트(xix)를 얻는다.

단계(2)

의 제조

메틸렌 클로라이드 9ml 중의 디메틸설폭사이드 0.73g의 용액을 70℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 31ml를 적가한다. 용액을 약 15분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 3(S)-3급-부틸-3-BOC-아미노-4-하이드록시-n-부타노에이트(xix) 0.85g의 용액을 첨가한다. 약 45분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 1.88g을 첨가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 약 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 용액을 1N 염산, 10% 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시키고, 3(S)-3급-부틸-3-BOC-아미노-4-옥소-n-부타노에이트(xx)를 얻는다.

단계(3)

상기 실시예 6의 단계(2)로부터 얻은 생성물(xx)을 메탄올 9ml 및 벤질 아민 하이드로클로라이드 1.34g, 이어서 트리에틸아민 0.94g, 이어서 3Å 분자체 200mg에 용해시킨다. 용액을 약 45분 동안 교반시키고, 메탄올 5ml 중의 염화아연 0.23g 및 시아노붕소수소화 나트륨 0.22g의 용액을 첨가하였다. 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 1N 수산화나트륨 2ml, 이어서 물 10ml를 첨가하고, 혼합물을 약 부피를 반으로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 10% 탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 30% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 상기 벤질 아민(xxi)을 얻는다.

단계(4)

상기 실시예 6의 단계(3)으로부터 얻은 생성물 0.90g을 톨루엔/아세트산(10:1) 12ml에 용해시키고, 용액을 약 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 25% 내지 35% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-벤질-4(S)-BOC-아미노-2-피롤리디논을 얻는다.

단계(5)

상기 실시예 6의 단계(4)로부터 얻은 생성물 0.64g을 에틸 아세테이트 20ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 염화수소 가스를 약 5분 동안 용액으로 버블링시키고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시킨다. 에테르를 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과시켜 수집하여 1-벤질-4(S)-아미노-2-피롤리디논 하이드로클로라이드를 얻는다.

단계(6)

상기 실시예 5의 단계(4)로부터 얻은 보호된 클로로푸린 0.33g, 1-벤질-4(S)-아미노-2-피롤리디논 하이드로클로라이드 0.26g 및 트리에틸아민 0.29g을 에탄올 10ml 중에서 합하고, 혼합물을 환류 온도에서 약 50시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 1N 염화수소산 20ml 중에 용해시키고, 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 예비 HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 1N 염산 20ml에 용해시키고, 용매를 진공중에 증발시키고, 이를 2회 이상 반복하였다. 이러한 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 용매를 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연마하여 하이드로클로라이드 삼수화물로서 4(S)-1-벤질-4-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온을 얻는다. 융점 100℃(분해됨).

실시예 7

(1S,2R,3S,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올의 제조

단계(1)

4-니트로페놀 1.0g(7.19mmol) 및 트리에틸아민 3ml(21.6mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 10ml로 함께 용해시키고, 용액을 -15℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 1.81ml(10.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 약 30분 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트를 얻는다.

단계(2)

3(S)-아미노-1-벤질피롤리딘 3.0g(17.0mmol) 및 트리에틸아민 2.50 ml(17.9mmol)을 질소 하에 무수 메탄올 17ml로 함께 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트 2.53ml(21.3mmol)를 적가한다. 용액을 약 18시간 동안 교반하고, 진공 중에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 1-벤질-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(3)

질소 하에, 1-벤질-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘 4.59g(16.7mmol)을 무수 메탄올 50ml 및 디-3급-부틸 디카보네이트 3.68g(16.7mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 0.90g을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 대기하에 약 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세정하고, 여액을 진공중에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-BOC-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(4)

1-BOC-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘 4g을 메틸렌 클로라이드 130ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 19ml를 첨가한다. 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 층들을 분리하고, 수성층을 아세트산 에틸로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시켜 3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(5)

4-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 0.423g(1.56mmol) 및 트리에틸아민 0.217ml(1.56mmol)를 무수 아세토니트릴 15ml에 함께 용해시키고, 3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘 0.852g(4.68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 약 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 25% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-니트로)페닐-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘을 얻는다.

단계(6)

1-(4-니트로)페닐-3(S)-트리플루오로아세틸아미노피롤리딘 0.334g(1.10mmol)을 메탄올/물(2:3) 20ml 중의 탄산칼륨의 포화 용액과 합하여 혼합물을 55℃에서 약 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 약 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 물 10ml에 용해시킨다. 수성층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 증발시켜 3(S)-아미노-1-(4-니트로)페닐피롤리딘을 얻는다.

단계(7)

실시예 3의 단계 12 및 13 및 실시예 5의 단계 5 및 5의 공정을 주로 사용함으로써, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올(융점 119-120℃)을 3(S)-아미노-1-(4-니트로)페닐피롤리딘으로부터 제조한다.

상기 반응식 및 실시예의 공정을 주로 사용함으로써, 다음 화합물들을 적절한 출발 물질로부터 제조한다.

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 154-156℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 153-156℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 187-190℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 153-154℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 230-232℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일)-푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 113-116℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 193-195℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 121-124℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 164-166℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 190-192℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 231-233℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 251-253℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 154-156℃;

(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 130℃(분해);

(2R,3R,4S,5R)-2-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, 융점 198-200℃;

(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]푸린-9-일]-사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, 융점 135-138℃;

(1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 126-128℃;

(1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, 융점 160℃(분해);

(1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 175-177℃;

(1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 166℃(분해);

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 110-111℃;

4(R)-1-벤질-4-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드, 융점 110℃(분해);

(1R,2S,3R,5R)-5-메틸-3-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 114-116℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 169-171℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 118-121℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 135-137℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 110-112℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 135-138℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 123-126℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 97-99℃;

4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, 융점 140℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 119-122℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올;

(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 140-143℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 180-182℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 125-127℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올;

(1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 118-120℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-이소프로폭시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 157-158℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-이소프로폭시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 160-161℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 122-124℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 110-111℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 110-112℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 128℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 122-125℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 127-130℃;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 131-133℃; 및

(1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 106℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 100-102℃;

(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, 융점 95-96℃;

(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (S)-2급-부틸아미드, 융점 215℃(분해); 및

(1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (R)-2급-부틸아미드, 융점 206-212℃.

본 발명의 화합물은 고혈압을 치료하기 위한 항고혈압제로서 유용하고, 이들 화합물은 관상 혈류를 증가시키기도 하므로, 심근 허혈증의 치료에 유용하고, 이들 화합물은 심근 허혈증에 따른 심근 손상의 예방 또는 감소에 유용한 심장보호제로서 작용하기도 하고, 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 항지방분해제로서 작용하기도 한다.

본 발명의 범위에 속하는 화합물은 포유 동물에서 아데노신 수용체 길항 활성을 측정하기 위한 표준 A₁/A₂수용체 결합 분석에서 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 수용체 결합 친화도를 측정하는 데 유용한 전형적인 시험 과정을 아래 기재한다.

A 시험관내 아데노신 수용체 결합 친화도 측정

A₁수용체 결합 친화도는 문헌[참조: R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol., 29:331(1986)]의 방법에 따라, 래트의 뇌 전체 멤브레인 제제를 사용하여 수용체로부터의³H-CHA(사이클로헥실 아데노신)[참조: Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.]의 리간드 치환을 근거로 한 경쟁 분석에 의해 측정한다. 비특이적 결합은 1mM 테오필린의 존재하에 평가한다.

A₂수용체 결합 친화도는 래트의 뇌 선조체로부터의 멤브레인을 사용하여 수용체로부터의 공지된 A₂수용체-특이적 아데노신 작용제인³H-CGS 21680의 리간드 치환에 근거한 유사한 분석 기술에 의해 측정한다. 비특이적 결합은 20μM 2-클로로아데노신의 존재하에 평가한다.

분석은 25℃, 유리 시험관 내에서 2회 수행된다. 일단 멤브레인이 첨가되면, 시험관을 회전 진탕기에서 와동시키고, 25℃에서 60분(A₁분석) 동안 또는 90분(A₂분석) 동안 항온처리한다. 분석관을 항온처리하는 도중에 와동시키고, 다시 거의 마지막에 와동시킨다. 분석은 브랜델 셀 하베스터(Brandel Cell Harvestor)를 사용하여 2.4cm GF/B 필터를 통해 신속히 여과함으로써 종결시킨다. 시험관을 차가운 50mM 트리스-HCl(pH 7.7 또는 7.4)로 3회 세척하고, 15초 내에 여과를 완료시킨다. 축축한 필터 서클(filter circle)을 아쿠아졸(Aquasol) II(제조원: New England Nuclear) 10ml가 충전된 유리 신틸레이션 바이알 내에 넣는다. 바이알을 회전 진탕기에서 밤새 진탕시키고, 2분 동안 액체 신틸레이션 분석기에 넣는다. 수용체 결합에 대한 IC₅₀, 즉, 본 발명의 화합물이 방사선 표지된 표준 물질을 치환하는 농도는 커브-피팅 컴퓨터 프로그램(RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA)을 사용하여 얻는다.

A₁수용체 결합 친화도는 래트 부고환의 지방 패드 멤브레인 제제를 사용하여 역시 측정한다.

멤브레인 제제:

래트의 부고환 지방 패드를 0.25M 수크로스, 10mM 트리스, 2mM EDTA, 0.1M 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 1μg/ml 류펩틴을 함유하는 완충액 속에서 균질화한다(습윤 조직 중량 200mg/완충액 ml). 이와 같은 균질화물을 50ml 원심분리튜브에 넣고, 1분 동안 1000g(3000 RPM)으로 원심분리시키고, 중간체 상등액을 제거하고, 15분 동안 38,000g으로 원심분리한다. 결정소구(pellet)은 분석 완충액(50mM 트리스 및 1mM EDTA)(원래 조직 중량 300mg/분석 완충액 ml) 중에서 재현탁된 결정소구이고, 아데노신 디아미나제(10mg/ml)의 용액 2μl/ml를 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 현탁액을 10분 동안 38,000g으로 원심분리하고, 결정소구를 분석 완충액 20ml로 1회 세척하고, 분석 완충액(초기 습윤 조직 중량 1.2g/완충액 ml) 속에서 재현탁시킨다.

분석 및 계수

튜브를 다음과 같이 준비한다: 전체 튜브, 멤브레인 현탁액(상기한 바와 같이 제조함) 100μl,³H-사이클로헥실아데노신 용액(약 29.9Ci/mmol의 특정 활성을 갖는 약 1mCi/ml의 용액을 분석 완충액을 사용하여 100nM로 희석시켜 제조함, 이하, "CHA 용액"이라고 한다) 50μl, 분석 완충액 350μl; 비특이적 결합 튜브, 멤브레인 현탁액 100μl, CHA 용액 50μl, 분석 완충액 중의 100μM 2-클로로아데노신 50μl, 분석 완충액 300μl; 샘플 관, 멤브레인 현탁액 100μl, CHA 용액 50μl, 시험될 화합물 용액(DMSO 용액의 분석 완충액 속에서 연속적으로 희석하여 제조할 수 있음) 50μl, 분석 완충액 300μl; 블랭크 튜브, CHA 용액 50μl, 분석 완충액 450μl. 각각의 튜브를 10초 동안 와동시키고, 23℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 브란델 여과 장치에서 와트만(Whatman) GF/B 여과지를 사용하여 여과하고, 50mM 트리스 5ml로 2회 세척한다. 필터 디스크를 7ml 신틸레이션 바이알에 넣은 다음, 바이알을 레디 세이프 신틸레이션 칵테일(Ready Safe Scintillation Cocktail) 약 5ml로 충전시키고, 필터 디스크를 계수한다.

B. 시험관내에서의 단리된 돼지의 관상 동맥에서의 혈관긴장 저하 측정

돼지의 관상 동맥을 지역 도살장으로부터 입수하여, 조심스럽게 절개하고, 지방, 혈액 및 부착 조직을 세척한다. 약 2 내지 3mm 폭의 동맥륜을 절단하고, 가온되고(37℃), 산소 첨가된(O₂/CO₂, 95%/5%) 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 완충액을 충전시킨 워터-자켓티드 티슈 배쓰(water-jacketed tissue bath)(10ml)로 옮기고, 스테인레스강 막대와 변환기 사이의 L-형 훅 상에 적층시킨다. 크렙스 완충액의 조성은 다음과 같다(mM): NaCl, 118; KCl, 4.7; CaCl₂, 2.5; MgSO₄, 1.2; KH₂PO₄, 1.2; NaHCO₃, 25.0; 및 글루코스, 10.0. 동맥륜은 5g의 휴식 긴장에서 빈번하게 완충액을 변화시켜 90분 동안 평형에 이르렀다. 최적 긴장 발현을 보장하기 위해 동맥륜은 3μM PGF2a에 노출되기 전에 36mM KCl로 2회 프라임되고 PGF2a로 1회 프라임된다. 등장성 긴장이 정상 상태에 도달했을 때, 본 발명의 아데노신 동족체의 축적된 용량(통상적으로 반 로그로 1mM 내지 100μM)을 배쓰에 첨가한다. 3μM PGF2a로 달성된 긴장을 100%와 동일치로 간주하고, 기타 모든 수치는 긴장저하에 대한 최대 긴장의 백분율로서 나타낸다 긴장저하에 대한 IC₅₀값. 즉, 본 발명의 화합물이 긴장을 50% 감소시키는 농도는 상기 선형 커브-피팅 컴퓨터 프로그램을 사용하여 측정한다.

C. 정상 혈압의 마취된 래트 및 특발성 고혈압 래트의 생체 내 평균 동맥 혈압(MAP) 및 심박수(HR) 측정

1. 마취된 쥐

정상 혈압 래트에게 나트륨 펜토바르비탈 50mg/kg을 피하 주사(i.p.)하여 마취시키고, 가열된 수술 테이블에 놓는다. 캐뉼라를 대퇴부 동맥에 삽입하여 동맥압을 측정하고, 시험 화합물의 정맥내 투여를 촉진시킨다. 동물을 수술 후 10분 동안 평형에 도달하게 한다. 평균 동맥압을 연속적으로 측정하여, 기록하고, 심박 타코미터를 작동시키는 동맥압 펄스를 사용하여 모니터링한다. 기준선 파라미터를 설정하고, 기록한 후, 시험할 본 발명의 화합물의 증가된 용량(1, 3, 10, 30, 100, 300 및 1000 μg/kg)을 정맥 내로 투여한다. 심장 혈관 파라미터의 최대 변화는 아데노신 동족체를 각각 투여 후에 관찰된다. 하나의 화합물만을 래트에 투여한다. 화합물이 심박수 및 평균 동맥압을 저하시킬 가능성은 심박수 또는 동맥압을 25%(ED₂₅) 정도 저하시키는 데 필요한 작용제의 용량을 측정함으로써 분석한다.

2. 특발성 고혈압 래트(SHR)

본 발명의 화합물의 경구 항고혈압 활성을 의식있는 특발성 고혈압 래트에게서 조사한다. 나트륨 펜타바르비탈 50mg/kg으로 피하 주사(i.p.)하여 래트를 마취시킨다. 원격 측정 변환기를 중심 절개부를 통해 래트의 복부에 이식한다. 변환기의 캐뉼라를 복부 대동맥에 삽입하여 의식있는 SHR의 동맥압을 직접 측정한다. 변환기를 복부 벽에 고정시킨다. 수술로부터 회복 후(최소한 7일), SHR을 수용 플레이트 위에 놓고, 변환기/송신기를 활성화시킨다. 수축기, 확장기 및 평균 동맥압 및 심박수를 구속하지 않은 의식있는 래트에서 1.5시간 동안 기록하여 안정한 기준선을 정한다. 이어서, 각각의 래트에게 단일 용량의 시험될 본 발명의 화합물, 또는 부형제를 투여하고, 동맥압 및 심박수를 20시간 동안 모니터링하여 기록한다.

심장으로 흐르는 혈류를 단기간(2 내지 5분) 동안 차단시킨 후 혈류가 회복될(재관류) 때, 심장은 혈류가 장기간(예를 들면, 30분) 동안 중단될 때 손상의 진전에 비하여 보호된다.

D. 시험관내에서의 심박수 측정

래트로부터 단리된 심방

수컷 래트를 스프라그-돌리(Spraque-Dawley) 케타민/롬펀(Ketamine/Rompun)을 사용하여 마취시키고, 심장을 신속히 절개하여 하기 조성의 가온되고 산소 첨가된(95% O₂/5% CO₂) 크렙스-헨셀라이트 완충액에 넣는다: NaCl 118mM; KCl 4.7mM; CaCl₂2.5mM; MgSO₄1.2mM; KH₂PO₄1.2mM; NaHCO₃25.0mM; 및 글루코스 10.0mM(pH 7.4). 자연박동중인 우심실을 절개하고, 스테인레스강 와이어를 사용하여 워터-자켓티드 티슈 배쓰 현탁시킨다. 우심실을 초기 15분 동안 5분마다, 이어서 15분 간격으로 완충액을 변화시켜 2g의 휴식 긴장으로 60분 동안 평형에 이르게 한다. 시험될 본 발명의 화합물을 점증적으로 배쓰에 첨가하고, 심박수를 그래스(Grass^ⓡ) Model 7D 폴리그래프를 사용하여 측정한다.

본 발명의 화합물은 심근 예비조건화의 심장 보호 활성을 모방하는 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용된 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 심장 보호 활성을 측정하는 데 유용한 전형적인 시험 방법을 아래에 기재한다.

E 래트에서 심장 보호 활성의 측정

1. 일반적 수술 준비

스프라그-돌리 래트 성체를 인액틴(Inactin) 100mg/kg으로 피하(i.p.) 주사하여 마취시킨다. 기관을 항온처리하고, 양성의 압력 환기법을 작은 동물 호흡기를 통해 제공한다. 시험될 본 발명의 화합물을 투여하고, 혈압을 측정하기 위해 카테터를 대퇴부 정맥 및 동맥에 삽입시킨다. 흉근 상의 흉곽의 좌측을 절개하고, 근육을 수축시켜 제4 늑골간 공간을 노출시킨다. 흉강을 개방하여 심장을 노출시킨다. 4-0 길이의 프롤린 봉합선은 좌측 주요 관상 동맥 근처의 심실벽을 통해 위치하고, 슬립-노트(slip-knot)를 조여줌으로써 관상 동맥을 통한 혈류를 중단시키기 위해 사용된다. 펄스된-도플러 플로우 프로브(pulsed-Doppler flow probe)(혈류를 측정하는 장치)를 관상 동맥이 적절히 식별되었는지를 확인하기 위해 심장 표면에 위치시킨다. 카테터 역시 실험하는 동안 좌심실 기능을 모니터링하기 위해 좌심실에 위치시킨다.

2. 예비조건화 및 시험 방법

심장의 예비조건화을 위해, 관상 동맥을 2분 동안 폐색시킨다(흐름이 중단됨). 이어서, 슬립-노트를 3분 동안 이완시켜 혈류를 복구한다(재관류). 폐색/재관류의 절차를 2회 반복한다. 최종 예비조건화가 완료된지 5분 후, 동맥을 30분 동안 다시 폐색시킨 후, 3시간 동안 재관류시킨다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 폐색/재관류 절차를 수행하는 대신에, 30분의 폐색 기간 전에 화합물을 30분 동안 주입한다. 3시간 재관류시킨 후, 동맥을 다시 폐색시키고, 페이턴트 블루(Patent Blue) 염료 1ml를 좌심실 카테터에 투여하고, 염화칼륨을 정맥내 투여하여 심장이 정지시킨다. 이러한 방법은 허혈증인 심장의 일부가 염료를 흡수하지 않으면서(위험에 처한 영역, "위험 영역"), 염료가 심장의 정상 영역으로 관류되도록 한다. 심장을 신속히 제거하여 경색 정도를 분석한다. 경색 정도는 정점에서 기준선에 이르기까지 두께가 1 내지 2mm인 4 내지 5 조각으로 심장을 슬라이스하여 측정한다. 슬라이스들을 1% 트리페닐테트라졸륨 용액에서 15분 동안 항온처리한다. 이러한 염료는 살아있는 조직과 반응하여, 벽돌색을 발현시키게 한다. 경색된 조직은 염료와 반응하지 않고, 창백한 백색으로 보인다. 조직 슬라이스들을 비디오 영상 분석 시스템에 놓고, 경색 정도를 면적 측정에 의해 측정한다. 심근 경색 정도에 대해 시험된 본 발명의 화합물의 효과를 평가하고, 이러한 효과는 심장 보호 활성의 정도를 정량화하기 위해 사용된다. 결과는 경색된 위험 영역의 백분율로 주어진다.

본 발명의 화합물들은 지방 분해 작용을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용되는 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 항지방분해 활성을 측정하는 데 유용한 전형적인 시험 방법을 아래에 기재한다.

F. 래트의 지방구에서 항지방 분해 활성의 측정

1. 부고환의 지방 패드로부터 지방구의 단리

지방질 조직을 마취된 래트로부터 제거하고, 항온배양 배지(크렙스 완충액 1ℓ 중의 중탄산나트륨 2.09g 및 EDTA 0.04g, 이나트륨염)로 2회 세정한다. 각각의 래트(300 내지 350g)는 약 4ml의 지방 조직을 생성한다. 지방 조직 35ml를 가위를 사용하여 작은 조각으로 절단하고, 항온 배양 배지 50ml로 세척한다. 바늘 대신에 클램프된 튜빙의 작은 조각이 부착된 50ml 주사기 배럴에 혼합물을 부어 넣는다. 수성상을 배수시킨다. 항온배양 배지를 갖는 제2 세척액을 주사기를 통과시킨다. 조직을 1L들이 병 속의 콜라게나제 용액(항온 배양 배지(50ml)의 콜라게나제 90mg, 송아지 혈청 알부민(BSA) 500mg 및 0.1M 염화칼슘 용액 1ml)에 첨가한다. 혼합물을 37℃의 환경에서 95% 산소/5% 이산화탄소 분위기 하에 약 60분 동안 진탕시켜 조직을 동화시킨다. 분산된 세포들을 2층의 치즈 클로쓰를 통해 100ml들이 플라스틱 비이커에 붓는다. 클로쓰 내의 동화되지 않은 덩어리를 배양 배지 20ml로 1회 세정한다. 비이커 속의 세포들을 2개의 플라스틱 튜브내에서 30초 동안 실온에서 300 rpm으로 원심분리한다. 수성상을 부유하는 지방 세포의 느슨하게 충전된 층 아래로부터 빨아들여 폐기한다. 지방구를 세정 용액(항온배양 배지 100ml 당 BSA 1g) 100ml를 함유하는 250ML들이 플라스틱 비이커에 조심스럽게 붓는다. 조심스럽게 교반한 후, 원심 분리 단계를 반복한다. 세정 용액으로 세척한다. 세포들을 채우고, 이들의 체적을 눈금 실린더로 추산한다. 지방구를 이들 체적의 2배의 분석 완충액(배양 배지 120ml, BSA 1.2g, 피루브산 13mg)으로 희석한다.

2. 시험관내 지방 분해 분석

분석은 20ml들이 플라스틱 신틸레이션 바이알 내에서 수행하고, 전체 분석 체적은 4.2ml이다. 분석 완충액 2.5ml, 희석된 지방구 1.5ml, 및 시험될 화합물의 용액 12.3μl, 아데노신 작용제 12.3μl(가변 농도)를 15분 동안 환경 진탕기에서 항온처리한 후, 반응을 물 100ml, BSA 4mg 및 0.1M EDTA 20μl를 함유하는 담체 용액 중의 노르에피네프린 용액 41.2μl(10nM) 및 아데노신 데아미나제 1μg/ml(41.2μl)와 함께 개시한다. 진탕기 내에서 6분 후, 바이알을 얼음 위에 위치시킴으로 반응을 종료한다. 각각의 바이알의 함유물을 12X75mm 유리관에 옮기고, 8 내지 10℃에서 3600rpm으로 20분 동안 원심분리시킨다. 경질 액체층을 흡기시켜 제거하고, 수성층을 글리세롤(샘플의 400μl)에 대해 평가한다. 시험될 용액 대신에 물을 치환시켜 임의의 아데노신 작용제의 부재 하에 양성의 대조 시험을 행한다.

아데노신의 항지방분해 활성은 A₁수용체 아형의 활성화를 통해 매개된다. CGS 21680 등의 A₂수용체 아형의 선택적인 작용제가 항지방분해 활성을 나타내지 않는다. 따라서, 특정 A₁선택적 작용제이 바람직한 항고혈압 활성을 나타내지 않고, A₂작용제는 효과적인 항지방분해제가 될 수 없는 한편, 혼합된 작용제인 본 발명의 화합물은 상기 논의한 모든 위험 인자, 즉 고혈압 및 과지질혈증을 효과적으로 치료하는 데 유일하게 적절하다.

본 발명의 화합물은 고혈압, 심근 허혈증으로 고통받는 환자 또는 심장 보호 요법 또는 항지방 분해 요법을 필요로 하는 환자를 치료하는 데 있어서 통상적으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 "환자"라는 용어는 인간 및 기타 포유 동물을 포함한다.

바람직하게는 염 형태의 본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로로 투여되도록 제형화될 수 있고, 본 발명은 이의 범위 내에서 인체에 사용하거나 또는 수의학용 약에 사용하도록 채택된 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 배지 및 각종 비독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 캡슐제, 로렌지, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 수성 현탁제 또는 용제, 주사용 용제, 엘릭서제, 시럽 등으로 제형화될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 제제를 포함할 수 있다.

특정 담체 및 담체에 대한 아데노신 동족체의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정 투여 경로, 및 표준 약제학적 실용성에 의해 결정된다. 예를 들면, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘 등의 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 착물 규산염 등의 여러 가지 붕해제는 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석 등의 윤활제와 함께 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 캡슐 형태에 대해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 바람직한 약제학적으로 허용되는 담체이다. 경구용 수성 현탁액을 제형화하는 경우, 담체는 유화제 또는 현탁제일 수 있다. 다른 물질 뿐만 아니라 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 클로로포름 및 이들의 조합물 등의 희석제가 사용될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 참기름 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액 중의 이들 화합물의 용액 또는 현탁액 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 가용성의 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이들 화합물의 염의 용액은 정맥내 및 피하 주사에 의해 투여하기에 특히 적합하다. 순수한 증류수에 용해된 염의 용액을 포함하는 수용액은 정맥내 주입에 의해 투여하기에 적절하고, 단, 이들의 pH는 적절히 조정되고, 이들 용액은 적절히 완충되고, 충분한 염소 또는 글루코스와 함께 등장되고, 가열 또는 미소 여과에 의해 멸균된다.

본 발명의 방법을 수행하는 데 사용되는 복용 섭생은 개선이 이루어질 때까지, 그후에는 최소 유효 수준이 경감되는 최대 치료 반응을 보장하는 것이다. 따라서, 일반적으로, 투여량은 고혈압을 치료하는 데 있어서 혈압을 저하시키고, 심장 보호 효과를 내고, 즉 심근 허혈증에 따른 허혈성 손상 또는 심근 경색 정도의 경감을 위해 또는 항지방 분해 효과를 내는 데 있어서 치료학적으로 효과적인 것이다. 일반적으로, 경구 용량은 약 0.1 내지 약 100(바람직하게는 1 내지 10 mg/kg 범위)이고, 정맥 내 용량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg(바람직하게는, 0.1 내지 5mg/kg 범위)일 수 있고, 물론, 임의의 경우에 적절한 용량을 선택하는 데 있어서, 환자의 체중, 일반적인 건강 상태, 연령 및 약물에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있는 기타 인자에 대해 고려되어야 한다.

빈번히 투여될 수 있는 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 반응을 달성하고 유지하는 데 필요하다. 일부 환자들은 비교적 많은 용량 또는 적은 용량에 신속히 반응할 수 있고, 투여를 거의 필요로 하지 않거나 또는 연속적인 투여를 요하지 않는다. 다른 한편, 다른 환자들은 특정 환자의 생리학적 요구에 따라 1회 약 1회 내지 약 4회의 연속적인 투여가 요구될 수 있다. 통상적으로, 약물은 1일 약 1회 내지 약 4회 경구 투여될 수 있다. 많은 환자들은 1일에 약 1 내지 약 2회 이상의 투여를 필요로 하지 않을 것으로 예상된다.

본 발명은 급성 고혈압 또는 심근 허혈증으로 고통받는 환자 또는 심장 보호 또는 항지방 분해 요법을 필요로 하는 환자에게 긴급하게 투여될 수 있는 주사가능한 투여 형태로 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 이러한 치료 후 활성 화합물을 정맥내 주입할 수 있고, 이러한 환자에 주입된 화합물의 양은 목적하는 치료 반응을 달성하고 유지하는 데 효과적이어야 한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

K는 N, NÆO 또는 CH이고,

Q는 CH₂또는 O이며,

R₆은 수소, 알킬, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐 또는 사이클로알킬이고,

X는또는(여기서, X 환의 질소는 Y에 의해 치환된다)이고,

E는 O 또는 S이며,

Y는 수소, 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고,

n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, n+p는 적어도 1이며,

T는 수소, 알킬, 아실, 티오아실, 할로, 카복실,,또는 R₃O-CH₂이고,

R₁, R₂및 R₃은 독립적으로, H, 알킬 또는 사이클로알킬이며,

A는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR'이고,

B는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 OR"이며,

R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐이거나, A 및 B가 각각 OR' 및 OR"일 때, R' 및 R"는 함께,,(여기서, R_c는 수소 또는 알킬이다),(여기서, R_d및 R_e는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, K가 N이고 T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이며 A 및 B가 하이드록시이고 X가이며 n+p가 3 또는 4인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제2항에 있어서, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3S,4R,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(R)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-(6-(1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일)-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피리디닐-3-일)푸린-9-일]테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(페닐피롤리딘-3(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-(1-피리딘-2-일피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)- 2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-티오펜-2-일피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-메틸머캅토피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시메틸-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (2R,3R,4S,5R)-2-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, Q가 CH₂이고 K가 N이며 T가(여기서, R₁은 H이고, R₂는 저급 알킬이다)이고 A 및 B가 하이드록시이고 X가이며 n+p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제4항에 있어서, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 에틸아미드, (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (S)-2급-부틸아미드 또는 (1S,2R,3S,4R)-2,3-디하이드록시-4-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄카복실산 (R)-2급-부틸아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, Q가 CH₂이고 K가 N이며 T가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이고 A 및 B가 하이드록시이며 X가이고 n+p가 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제6항에 있어서, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6- ((3S)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(R)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-((3R)-피롤리딘-3-일아미노)-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-S-(4-니트로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-비스트리플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)- 3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, 4-[3(S)-[9-(2,3-디하이드록시-4-하이드록시메틸사이클로펜틸)-9H-푸린-6-일아미노]피롤리딘-1-일]벤조니트릴, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(이소퀴놀린-1-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-브로모퀴놀린-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-클로로피리다진-3-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-클로로페닐)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-3-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-페닐피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]-5-하이드록시메틸사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-벤질-피롤리딘-3(S)-일아미노)푸린-9-일]-5-메톡시메틸사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제6항에 있어서, (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제6항에 있어서, (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올 또는 (1R,2S,3R,5R)-3-메톡시메틸-5-[6-[1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피롤리딘-3(S)-일아미노]-푸린-9-일]사이클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식의 화합물(여기서, Z는 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이다).
제10항에 있어서, 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸피리딘 또는 2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-4-트리플루오로메틸피리딘인 화합물.
항고혈압 유효량 또는 항허혈 유효량의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 고혈압 또는 심근 허혈증을 특징으로 하는 심장 혈관 질환 치료용 조성물.
심장 보호량의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심근 허혈증에 따르는 심근 경색 정도를 경감시키거나 허혈성 손상을 경감시키는 조성물.
항지방분해량의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유 동물에서 지질 수준, 트리글리세라이드 수준 또는 콜레스테롤 수준을 감소시키는 조성물.
혈압 강하 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 고혈압으로 고통받는 환자의 치료방법.
항허혈 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 심근 허혈증으로 고통받는 환자의 치료방법.
항지방분해 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 과지질혈증 또는 과콜레스테롤혈증으로 고통받는 환자의 치료방법.