BG103135A - Съединения с антихипертонични, кардиозащитни, антиисхемични антилиполитични свойства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до производни на аденозини негови аналози, които имат биологична активности са полезни като антихипертонични, кардиозащитни, антиисхемични и антилиполитични агенти. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, до тяхното приложение при лечение на хипертония, исхемия на миокарда, за намаляване степента на исхемично увреждане и инфаркт на миокарда, резултат от исхемия на миокарда, на хиперлипидемия и хиперхолестеролемия, и до методи и междинни съединения, използвани при получаването на тези съединения.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до съединения, полу/ чени от аденозин и негови аналози, до фармацевтични състави, съдържащи споменатите съединения, до тяхното приложение при лечение на хипертония и исхемия на миокарда, до тяхното използване като кардиозащитни агенти, които намаляват степента на исхемично увреждане или инфаркт на миокарда, резултат от на миокарда, и до тяхното приложение като антилипоагенти, понижаващи нивата на липиди в плазмата, нитриглицериди в серума и нивата на холестерол в плаздо методи и междинни съединения, използани при полу исхемия литични вата на мата, и чаването на споменатите съединения.

Хипертония

Хипертонията, състояние на повишено кръвно налягане, обхваща значителен брой хора. Последиците от перманентна хипертония включват увреждане на съдовата система на очите, бъбреците, сърдечно-съдовата и церебрална системи, като рискът от тези усложнения се повишава с повишаване на кръвното налягане. Основните фактори, контролиращи кръвното налягане, са изтласкващата способност на сърцето и съпротивлението на периферните кръвоносни съдове като последното преобладава в общия механизъм, който може да се контролира чрез различни въздействия. Симпатичната нервна система регулира съпротивлението на периферните кръвоносни съдове посредством директно въздействие върху алфа- и бета-адренергичните рецептори, както и посредством индиректни въздействия върху освобождаването на ренин. Прилага се лекарствена терапия върху специфични компоненти на системите, регулиращи кръвното налягяне, с различни механизми на действие, определящи различните видове лекарства, включващи диуретици, бетаадренергични рецепторни антагонисти (бета-блокери), инхибитори на ензима, превръщащ ангиотензина (АСЕ) и антагонисти на калциевия поток.

При хипертония се използват диуретици от тиазиден тип за понижаване на съпротивлението на периферните кръвоносни съдове посредством въздействието им върху отделянето на натрий и вода. Този клас лекарства включва хидрохлортиазид, хлортиазид, метилхлортиазид и циклотиазид, както и свързаните агенти индапамид, метолазон и хлорталидон. Въпреки че се счита, че механизмът на действие на бета-блокера се състои в блокиране на бета1-адренергичния рецептор в сърцето, при което се понижава пулса и изтласкващата сила на сърцето, из-

ползваните напоследък бета-блокери с присъща симпатомиметична активност (ISA), включващи пиндолол, ацебутолол, пенбутолол и картеолол са толкова активни, колкото бета-блокерите с неприсъща симпатомиметична активност, водещи до по-слабо понижаване на пулса и изтласкващата сила на сърцето. Други известни механизми на действие на тези лекарства включват намаляване на отделения ренин, централен ефект и ефект върху пресинаптичните бета-адренергични рецептори, водещи до послабо отделяне на норепинефрин. Кардиоселективните бетаблокери метопролол (Lopressor-Geigy), ацебутолол (SectralWyeth) и атенолол (Tenormin-ICI), в малки дози, имат по-голям ефект върху бета1-адренергичните рецептори, отколкото върху бета1-адренергичните рецептори, намиращи се в бронхите и кръвоносните съдове. Неселективните бета-блокери действат върху двата типа бета-адренергични рецептори и включват пропранолол (Inderal-Ayerst), тимолол (В1ocadren-Merck), надолол (Corgard-Squibb), пиндолол (Visken-Sandoz), пенбутолол (Levatol-Hoechst-Roussel) и картеолол (Cartro-Abbott). Страничните ефекти на бета-блокерите включват асимптоматична брадикардия, изостряне на конгестивната сърдечна недостатъчност, стомашно-чревни разстройства, затруднено дишане, скрити симптоми на хипогликемия и депресия. Те могат да предизвикат повишение на триглицеридите в серума и могат да понижат холестерала с висока плътност ан липопротеин.

Инхибиторите на ензима, превръщащ ангиотензина, предотвратяват формирането на ангиотензин II и забавят разрушаването на брадикинина. Ангиотензин II е силен вазоконстриктор и стимулира, също така, отделянето на алдостерон. Чрез бло када на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, тези агенти понижават съпротивлението на периферните кръвоносни съдове,

както и задържането на натрий и вода. Още повече, инхибиторите на ензима, превръщащ ангиотензина, повишават нивата на брадикинина и простагландините, ендогенни вазодилататори. Водещите инхибитори на ензима, превръщащ ангиотензина, са Captopril (Capoten-Squibb) и Enalapril (Vasotec-Merck). Страничните ефекти на инхибиторите на ензима, превръщащ ангиотензина, включват кожен обрив, нарушения на вкуса, протеинурия и невропения.

Антагонистите на калциевия поток възпрепятстват проникването на калций в клетките на васкуларния мек мускул и водят до системна вазодилатация, която предизвиква антихипертоничен ефект. Други ефекти на антагонистите на калциевия поток включват взаимодействие с действието на блокадата на ангиотензин II и алфа2-адренергичния рецептор, което се прибавя към техните антихипертонични ефекти. Антагонистите на калциевия поток не проявяват страничните метаболични и фармакологични ефекти на тиазидите или бета-блокерите и, следователно, могат да бъдат полезни при пациенти с диабет, болест на периферната васкуларна система или хронично заболяване на белите дробове. Два от антагонистите на калциевия поток, Verapamil и дилтиазем, проявявят сериозни странични кардиоваскуларни ефекти върху атриовентрикуларното кардиологично състояние при пациенти с предварително съществуващи отклонения, като може да се влоши брадикардията, сърдечния блок и конгестивната сърдечна недостатъчност. Други слаби странични ефекти на антагонистите на калциевия поток включват периферен едем, световъртеж, замайване, главоболие, гадене и избиване на горещина, особено с'нифедипин и никарди пин.

За лечение на хипертония съществуват и много други

9· •· ··9 • · 9 ·· • · · 9999

9 99

999999 • 9

99

9 агенти. Тези агенти включват prazosin и terazocin, алфа!адренергиченн рецепторен антагонист, чиито антихипертонични ефекти са резултат на артериална вазодилатация;

клонидин, алфа2-адренергичен рецепторен антагонист, които действат централно, както и периферно върху понижаването на алфа2адренергичните рецептори, понижаващи симпатичния отговор.

Други централно действащи агенти включват метилдопа, гуанабенз и гуанфацин; резерпин, действащ чрез изчерпване на запасите от катехоламини; гуанадрел, периферен адренергичен антагонист , подобен на гуантидин с по-краткотрайно действие;

и директно действащи вазодилататори като хидралазин и миноксидил. Тези агенти, въпреки че са ефективни, продуцират забележими симптоматични странични ефекти, включващи рефлек торно симпатично стимулиране и задържане на течности, орто статична хипотония и импотентност.

Много антихипертонични агенти действат по механизма на компенсиране на налягането като стимулират отделянето на ренин, увеличават секрецията на алдостерон и повишават симпатичния вазоконстрикторен тонус, при което артериалното налягане се възвръща до нивата преди лечението и, което може да доведе до задържане на соли и вода, до образуване на отоци и на привикване към антихипертоничното действие на агента. Още повече, в зависимост от голямото разнообразие на странични ефекти, изразяващи се при използването на настоящата добавка от антихипертонични лекарства и проблемите, възникващи от тях при някои популации от хипертонични пациенти, включващи хора в напреднала възраст, негри и пациенти с хронично заболяване на белите дробове, диабет или заболявания на периферните кръвоносни съдове, възниква нужда от използване на до пълнителни видове лекарства за лечение на хипертония.

-М1ШЙ№

···· •· · •· · • ··· · • ·· · ·· · ·· ·· • · ·· · · · · • · · · · « • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·· · « « · б

Исхемия

Исхемията на миокарда е резултат от липсата на равновесие между получаването и необходимостта от кислород към сърцето и включва нарушена екзертионална и вазоспатична функция на миокарда. Екзертионалната исхемия обикновено се приписва на наличие на критична атеросклеротична стеноза, обхващаща големите коронарни артерии и води до понижаване на субендокардиалния поток. Вазоспатичната исхемия се свързва с фокално разнообразни спазми, чието начало не се свързва с напрежение или стрес. Спазмата се дефинира по-добре като внезапно повишаване на васкуларния тонус. Механизмите на вазоспатичната исхемия включват: (i) Повишен васкуларен тонус на мястото на стеноза, което се дължи на повижено отделяне на катехоламин; (ii) Краткотрайно интралуминарно взаимодействие и (iii) Отделяне на вазоактивни вещества, образувани от тромбоцитите на местата с енотелиално поражение.

Коронарната циркулация е уникална, тъй като кръвоснабдява органа, който формира кръвното налягане. Следователно, интервенциите, които редуват състоянията на периферна циркулация и свиване, имат силен ефект върху кръвообращението. Регулиращ компонент на коронарната васкулатура са малките коронарни артериоли, които могат силно да променят вътрешния си диаметър. Промяната на вътрешния радиус е резултат или на присъща контракция на васкуларния мек мускул (авторегулиране) или на допълнително васкуларно свиване, дължащо се на вентрикуларна контракция. Цялосният ефект на терапията на исхемичния проблем се състои в комплекс от взаимодействия на противоположни фактори, които определят доставянето и необ ходимостта от кислород.

Защита на сърцето и предотвратяване на исхемично поражение Разработването на нови терапевтични агенти, способни да ограничат степента на поражение на миокарда , например, силата на инфаркт на миокарда, резултат от остра исхемия на миокарда, е най-важното нещо в съвременната кардиология.

Навлизането на тромболитичната терапия (разтваряне на тромбите) през последното десетилетие показва, че ранната

интервенция през време на сърдечна атака може да доведе до значително понижаване на пораженията на сърдечната тъкан. Клиничните изследвания показват, че тромболитичната терапия понижава риска от развиващи се промени в сърдечния пулс и, също така, поддържа способността на сърцето да функционира като помпа. Това запазване на нормалната сърдечна функция води до намаляване на смъртността, следваща инфаркта.

Интересно е, също така, че терапията, способна да осигури допълнителна защита на сърцето, може да се приложи във връзка с тромболитичната терапия, или самостоятелно, тъй като ретроспективни епидемиологични изследвания показват, че смъртността през първите пет години след инфаркта зависи от първоначалната сила на инфаркта.

При предварителни клинични изследвания на инфаркта, провеждани с различни животни, са показани много видове фармакологични агенти като блокери на калциевия поток, аналози на простациклина и агенти, способни да инхибират някои метаболични пътища, които са способни да намалят исхемичното поражение при различните видове животни.

Последните изследвания показват, че подлагането на миокарда на кратки периоди на исхемия (прекъсване на кръвния поток към сърцето), последвана от кръвоснабдяване (възстано-

вяване на кръвния поток), може да защити сърцето от последващо исхемично поражение, което иначе би се получило при следващо подлагане на дълготрайна исхемия. Този феномен е наречен предпоставка за сърцето и се отнася до отделянето на аденозин през време на периода на предпоставката.

Други изследвания показват, че аденозинът и аналозите на аденозина понижават степента на тъканното увреждане, наблюдавано след прекъсване на кръвния поток към сърцето при различни исхемични поражения в различни видова (виж, например, Toombs, C. et al., Myocardial protective effects of adenosine. Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia., Circulation

86, 986-994 (1992)

Thornton, J. et al.,

Intravenous pretreatment with

Al-selective adenosine analogues protects the heart against infarction., Circulation 85, 659-665 ( 1992 ) ; Downey , J .

, Ischemic preconditioning - nature’s own cardioprotective intervention., Trends Cardiovasc. Med.

Съединенията, съгласно настоящото изобретение наподобяват споменатата предпоставка за сърцето, като намаляват исхемичното поражение или се постига понижаване на степента на инфаркт на миокарда следствие на исхемия на миокарда и, следователно, могат да бъдат полезни като кардиозащитни агенти.

ност в западните страни. Въпреки че етиологията на атероАнтилиполиза

Хиперлипидемията и хиперхолестеролемията са познати като два основни рискови фактора за атеросклероза и коронарна болест ан сърцето, главна причина за смъртност и инвалид·9· склерозата е многофакторна изследването на атеросклерозата и състоянията, включващи коронарна болест на артериите, за болявания на периферните кръвоносни съдове и цереброваску ларно заболяване, резултат от прекъснат кръвен поток, се свързват с отклонения в нивата на холестерол и липиди в серума. Етиологията на хиперлипидемията и хиперхолестеролемията е, главно, генетична, въпреки че фактори като диетичното поемане на наситени мазнини и холестерол могат да допринесат за нея.

Антилиполитичната активност на аденозина и аналозите на аденозина расте при активиране на А1 рецептора (Lohse, M.J., et al., Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, C., Gianella, Eds, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). Стимулирането на този рецептор понижава концентрацията на клетъчен цикличен АМР в адипоцитите. Цикличният АМР е необходим кофактор за ензима липопротеин липаза, който хидролитично разцепва триглицеридите на свободни мастни киселини и глицерин в адипоцитите (Egan, J.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992 (89), 8357-8541). Следователно, понижаването на концентрацията на клетъчен цикличен АМР в адипоцитите намалява активността на ензима липопротеин липаза и, оттук хидролизата на триглицеридите.

Повишените кръвно налягане и липиди в плазмата, включващи триглицериди, са два рискови фактора, свързани със смъртността, причинена от кардиоваскуларни заболявания.

При диабетично болните пациенти, където вероятността за смърт, причинена от кардиоваскуларни заболявания, е значително по-висока, рискът, свързан с тези фактори, се увеличава (Bierman E.L., Arteriosclerosis and Thrombois, 1992 ·«

(12), 647-656). Още повече, данните показват, че прекадената липолиза е характерна при инсулино независим диабет и е възможно да доведе до резистентност към инсулина и хипергликемия (Swislocki, A.L., Horm. Metab. Res., 1993 (25), 90-95).

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, като антихипертонични и антилиполитични агенти са полезни при лечение и облекчаване на васкуларните и метаболични рискови фактори и притежават особена стойност и приложение.

Настоящото изобретение се отнася до клас аналози на аденозина и тяхното приложение при лечение на хипертония и исхемия на миокарда, като кардиозащитни агенти, които намаляват степента на исхемично поражение или на инфаркт на миокарда следствие на исхемия на миокарда и като антилиполитични агенти, понижаващи нивата на липиди в плазмата, на триглицериди в серума и на холестерол в плазмата и до методи и междинни съединения, използани при получаването на споменатите съединения.

Предшестващо състояние на техниката

Аденозинът притежава голямо разнообразие от физиологични и фармакологични действия, включващи забележимо изменение на кардиоваскуларната и ренална функция. При животните и човека, венозна инжекция е аденозин нуклеотид причинява хипотония.

Физиологичните и фармакологични действия на аденозина се осъществяват върху специфични рецептори, намиращи се на повърхността на клетките. Идентифицирани са четири рецептора на аденозина, означени като А1 , А ,А и А_з рецептори. Рецепторът А1 подтиска образуването на сАМР чрез подтискане на • ·

активността на аденилат циклазата, докато стимулирането на рецепторите А2 повишава активността на аденилат циклазата и вътрешноклетъчния сАМР. Счита се, че всеки рецептор служи за специфично действие на аденозина в различните тъкани: например, счита се, че васкуларното действие на аденозина се осъществява чрез стимулиране на рецепторите А2, което се потвърждава чрез позитивна връзка между образуването на сАМР и вазорелаксацията в третиран с аденозин изолиран васкуларен мек мускул; докато стимулиране на рецепторите А1 на сърцето понижава образуването на сАМР в сърцето, което допринася за дромотропни, инотропни и хронотропни кардиологични ефекти. Следователно, за разлика от повечето вазодилататори, администрирането на аденозин не води до поява на косвена тахикардия.

Аденозинът упражнява, също така, забележимо влияние върху функцията на бъбреците. Вливането на аденозин в бъбреците предизвиква краткотрайно намаляване на реналния кръвен поток и повишаване на реналното васкуларно съпротивление. При продължителна инфузия на аденозин, реналният кръвен поток се връща до контролните нива и реналното васкуларно съпротивление се понижава. Първоначалните ренални вазоконстрикторни реакции към аденозина не се дължат на директно вазаканстрикторно действие на нуклеотида, но включват взаимодействие между аденозина и системата ренин-ангиотензин.

Аденозинът се разглежда като основен физиологичен посредник на реактивна хиперемия и авторегулиране на коронарното легло в отговор на исхемия на миокарда. Известно е, че коронарният ендотелиум притежава аденозинови А₂ рецептори, свързани с аденилат циклаза, които се активират паралелно с повишаване на короналния поток и, че кардиомиоцитните рецеп-

тори предпочитат аденозин и са свързани с брадикардията.

Следователно, аденозинът предлага уникален механизъм на исхемична терапия.

Кардиоваскуларните реакции към аденозина са краткотрайни, което се дължи на бързо повишаване и метаболизъм на ендогенния нуклеотид. Обратно, Аналозите на аденозина са по-устойчиви на метаболично разграждане и е известно, че предизвикват продължителни изменения в артериалното налягане

и сърдечния пулс.

Синтезирани са няколко силни метаболично устойчиви аналози на аденозина, което показва различна степен на селективност за двата подвида рецептори. Агонистите на аденозина, най-общо, показват по-висока селективност за Aj рецепторите в сравнение с А₂ рецепторите. Стандартни агонисти на аденозина са циклопентиладенозин (СРА) и R-фенилизопропиладенозин (R-PIA), които показват забележима селективност за Aj рецептора (отношението А₂/А_х = 780 и 106, респективно). Обратно, Ν-5’-етилкарбоксамид аденозинът (NECA) е силен А₂ рецепторен агонист (Ki-12 пМ), но има еднакъв афинитет към Α_χ рецептора (Ki-б.З пМ; отношението А₂/А₁= 1.87). До скоро, най-селективният известен А агонист беше CV-1808 (А /А =

Λ Л 1

0.19), даже ако съединението е 10 пъти по-слабо от Ν-5’етилкарбоксамид аденозина в своя афинитет към А, рецептора. В последни разработки са описани нови съединения, които са много силни и селективни А агонисти (Ki=3-8 пМ за А ; отно-

1 шението А /А = 0.027-0.042) (С.Е.Mueller and T.Sciorq Pharmaceutica Acta Hevetiae 68 (1993) 77-111).

В литературата, като притежаващи фармакологична активност, включвайки кардиална и циркулаторна активност, са описани различни Ne-арил и М6-хетероарилалкил заместени адено- зини и заместени-(2-амино и 2-хидрокси)аденозини. Виж, например, British Patent Specification 1,123,245, German

Offen. 2,136,624 German Offen. 2,059,922, German Offen.

2,514,284, South African Patent No. 67/7630, U.S.Patent No.

4,501,735, EP Publication No. 0139358 (описващ Ν6-[4Ηφτ диарил заместен алкил]аденозини), EP Patent Application Ser.

No. 88106818.3 (описващ това, че Ν6-χετερομπκπεΗθ заместени

производни на аденозина показват кардиална вазодилататорна активност), German Offen. 2,131,938 (показващ арил и хетероарил хидразинилови производни на аденозина), German Offen. 2,151,013 (показващ Νό-арил и Νό-хетероарил заместени аденозини), German Offen. 2,205,002 (показващ аденозини с Νό-за

местители, включващи мостови пръстенни структури, свързани с Νό-азот към заместители, включващи тиенил) и South African Patent No. 68/5477 (описващ Νό-индолил заместени 2-хидрокси аденозини).

В U.S.Patent No. 4,954,504 и EP Publication No.

0267878 е описано, най-общо, че карбоциклените рибозни аналози на аденозина и техните фармацевтично приемливи естери, заместени на 2- и/или Ν6-πο3ΗμπΗ с арил нисш алкил, включващи тиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил и бициклични бензо кондензирани 5- или 6-членни наситени хетероциклични нисш алкилови производни, показват свойства на агонисти на аденозиновия рецептор. Аналози на аденозина със заместители от тиенилов тип са описани в EP Publication No.

хетероциклоалкил заместени производни на аденозина, включва0277917 (описващ N6-зaмecτeни-2-xeτepoapилaлκилaминo заместени аденозини, включващи 2-[(2-[тиен-2-ил]етил)амино] заместен аденозин), German Offen. 2,139,107 (описващ N6-[6eHзотиенилметил]-аденозин), РСТ WO 85/04882 (показващ, че N614

щи N6-[2-(2-тиенил)етил]амино-9-(D-рибофуранозил)-9Н-пурин, показват кардиоваскуларна вазодилаторна активност и, че N6хиралните заместители показват повишена активност), ЕР Published Application No. 023813 (показващ, че N6-(l-3aMeстен тиенил)циклопропилметил заместените аденозини показват кардиоваскуларна активност), U.S.Patent No. 4,683,223 (показващ, че N6-бeнзoτиoπиpaнил заместените аденозини показват антихипертонични свойства), РСТ WO 88/03147 и РСТ WO 88/03148 (показващи, че N6-[2-арил-2-(тиен-2-ил)]етил заместените аденозинипоказват антихипертонични свойства), U.S. Patent Nos. 4,636,493 и 4,600,707 (показващи, че Νό-бензотиенилетил заместените аденозини показват антихипертонични свойства).

Показано е, че амидите на аденозин-5’-карбоновата киселина действат като антихипертонични и антиангинални агенти в U.S.Patent No. 3,914,415, докато в U.S.Patent No. 4,738,954 е показано, че ^-заместен арил и аралкил-аденозин-5’-етил карбоксамидите показват различни кардиологични и антихипертонични свойства.

В ЕР Publication No. 0,378,518 и UK Patent Application No. 2,226,027 са показани Nб-aлκил-2’-О-алкил аденозини, притежаващи антихипертонична активност. Описано е, че N6алкил-2’,3’-ди-О-алкил аденозините действат също като антихипертонични агенти, U.S.Patent No. 4,843,066.

Описано е, че аденозин-5’-(N-заместени)карбоксамиди и карбоксилатни естери и техни Nl-оксиди са коронарни вазодилататори, Stein, et al., J.Med.Chem. 1980, 23, 313—319 и J. Med.Chem. 19 (10), 1180 (1976). B U.S.Patent No. 4,167,565 e описано, че аденозин-5’-карбоксамидите и техните Nl-оксиди са слаби животински отрови.

·· ·· • ·

Антилиполитичната активност на аденозина е описана от Dole, V.P., J.Biol.Chem., 236 (12), 3125-3130 (1961). Инхибирането на липолизата чрез (R)-Мб-фенилизопропиладенозин е описано от Westermann, Е. et al., Adipose Tissue, Regulation and Metabolic Functions, Jeanrenaud, B. and Hepp, D.Eds., George Thieme, Stuttgart, 47-54 (1970). B U.S.Patent Nos. 3,787,391; 3,817,981; 3,838,147; 3,840,521; 3,835,035;

3,851,056; 3,880,829; 3,929,763; 3,929,764; 3,988,317 и 5,032,583 са описани N6-moho- и дизаместени аналози на аденозина, притежаващи антилиполитична, антихиперхолестеролемична и антихиперлипемична активност.

В EP Published Application Nos. 0423776 и 0423777 са показани N6-3aMecTeHH аденозини и аналози, полезни при лечение на разстройства на стомашно-чревния мотилитет.

В U.S.Patent Application Serial No., подаден на 3 ок томври 1994 г., възложен на същия възложител на настоящата заявка и, за който Notice of Allowance е изпратил съобщение на 26 март 1996 г. са описани Иб-хетероциклени съединения, получени от аденозин и негови аналози и тяхното приложение при лечение на хипертония и иехемия на миокарда, до тяхното използване като кардиозащитни агенти, които намаляват степента на иехемично увреждане или инфаркт на миокарда, резултат от иехемия на миокарда, и до тяхното приложение като антилиполитични агенти, понижаващи нивата на липиди в плазмата, нивата на триглицериди в серума и нивата на холестерол в плазмата. В U.S.Patent No., подаден на 2 октомври 1992 г., възложен на същия възложител на настоящата заявка също са описани N6-xeTepoijH^eHn съединения, получени от аденозин и негови аналози и тяхното приложение при лечение на хиперто ния и иехемия на миокарда.

Счита се, че описаната токсичност, CNS свойствата и повишеният сърдечен пулс, свързани с аналозите на аденозина, създават трудности, пречещи на разработването на търговски аналог на аденозина, действащ като антихипертоничен/антиисхемичен агонт. Настоящото изобретение се отнася до клас метаболично устойчиви аналози на аденозина и техни производни, притежаващи неочаквано желани фармакологични свойства, т.е. те са антихипертонични, зардиозащитни, антиисхемични и антилиполитични агенти, притежаващи уникален терапевтичен ф профил.

Техническа същност на изобретението

Съединенията съгласно настоящото изобретение са представени с формула I

Формула 1 в която:

К е Ν, NAEO или СН;

Q е СН₂ или О;

R, е водород, алкил, алил, 2-метилалил, 2-бутенил или 6 циклоалкил;/

или

Р

X където азотът от пръстена на X е заместен с Y;

• ·

Y е водород, алкил, аралкил, заместен аралкил, арил, заместен арил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил или заместен хетероциклилалкил;

пир независимо са 0, или 3, при условие, че п+р

е поне равно на 1;

	Т	е	водород, алкил,	ацил, тиоацил,	хало, карбоксил,
R,	0	R	, S
/ N R '	II -с,	R	II 2 N-с или R3O-CH	2’
2			2
	R!		R2 и R3 независимо са водород,	алкил или циклоал-
кил;
	А	е	водород, алкил,	хидроксиалкил,	алкоксиалкил или
OR’ ;
	В	е	водород, алкил,	хидроксиалкил,	алкоксиалкил или

OR’ ’ ;

R’ и R’’ независимо са водород, алкил, аралкил, карба моил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбо нил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил или, когато А и В

са OR’ и OR’’, респективно, R’ и R’’ заедно могат да образу/ / XX ват 0=С( , S=C( , Н' 'OR , където R е водород или алкил, R' 'R \ \ с сde късето R и R независимо са водород, алкил, или заедно с dе въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват

1,1-циклоалкилова група;

или фармацевтично приемливи техни соли.

Настоящото изобретение се отнася, също така, до методи за лечение на кардиоваскуларни заболявания, характерни с хипертония или исхемия на миокарда, при използване на фармацевтични състави, включващи антихипертонично ефективно количество или антиисхемично ефективно количество от съединение-

• · · · · • · · · · • · · · · • · ··· ··9 • · ······ то с формула I по-горе, до метод за намаляване на степента на исхемично поражение или на инфаркт на миокарда при използване на фармацевтични състави, включващи кардиозащитно количество от съединението с формула I по-горе, до метод за лечение на хиперлипидемия или хиперхолестеролемия при използване на фармацевтични състави, включващи антилиполитично количество от съединението с формула I, до методи и междинни съединения, използани при получаването на споменатите съединения .

Използваните по-горе и в цялото описание на настоящото изобретение термини, ако не е споменато друго, имат следните значения:

Ацил означава алкил-С=О група с права или разклонена верига. Тиоацил означава алкил-С=8 група с права или разклонена верига. Предпочитани ацилови и тиоацилови групи са нисш алканоил и нисш тиоалканоил с от 1 до около б въглеродни

атома в алкиловата група.

Алкил означава наситена алифатна въглеводородна група, която може да бъде с права или разклонена верига и да съдържа от около 1 до около 20 въглеродни атома във веригата. Предпочитаните алкилови групи могат да бъдат с права или разклонена верига и да съдържат от около 1 до около 10 въглеродни атома във веригата. Разклонена означава, че нисша алкилова група като метил, етил или пропил е свързана с линейна алкилова верига.

Нисш алкил означава алкилова група с от 1 до около б въглеродни атома.

Циклоалкил означава алифатен пръстен е от 3 до около въглеродни атома в пръстена. Предпочитани циклоалкилови групи съдържат от 4 до около 7 въглеродни атома в пръстена.

• ·

Карбамоил означава

H^N-C група.

Алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил означават, че азотът от карбамоила е заместен, респективно, с една или две алкилови групи. Карбоксил означава СООН група.

Алкокси означава алкил-0 група, в която алкил е, както е обяснен по-горе. Предпочитат се нисшите алкокси гру

пи. Примерните групи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси и п-бутокси.

Алкоксиалкил означава алкилова група, както е обяснена по-горе, заместена с алкокси група, както е обяснена по-горе.

Алкоксикарбонил означава алкокси-С=0 група.

Аралкил означава алкилова група, заместена с арилов радикал, където арил означава фенил или нафтил. Заместен аралкил и заместен арил означават, че ариловата група или ариловата група в аралкиловата група е заместена с един или повече заместителя, които включват алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбоалкокси, циано, алкиламино, хало, хидрокси, хидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, трихалоалкил, карбоксиалкил или карбамоил.

Аралкоксикарбонил означава аралкил-О-С=О група.

Арилоксикарбонил означава арил-О-С=О група.

Карбалкокси означава карбоксилен заместител, естерифициран с алкохол с формула ^сп^н2п+1^он> ^в която η е от 1 до около 6.

Халоген (или хало) означава хлор, флуор, бром или йод.

Хетероциклил означава пръстен с от около 4 до около члена, където един или повече атоми от пръстена са еле менти, различни от въглерода, например, азот, кислород или

сяра. Хетероциклилът може да бъде ароматен или неароматен, т.е. може да бъде наситен или частично или пълно ненаситен.

Предпочитаните хетероциклени групи включват пиридил, пиридазинил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, имидазолил, пиролил, фуранил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, пиперидинил, пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил и морфолинил.

Заместен хетероциклил означава, че хетероциклената група е заместена с един или повече заместителя, като заместителите включват алкокси, алкиламино, арил, карбалкокси, карбамоил, циано, хало, хетероциклил, трихалометил, хидрокси, меркаптил, алкилмеркаптил или нитро.

Хидроксиалкил означава алкилова група, заместена с хидроксилна група. За предпочитане са нисшите хидроксиалкилови групи. Примерните предпочитани групи включват хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 2-хидроксипропил и 3-хидроксипропил.

Прекурсор означава съединение, което може да бъде или може да не бъде биологично активно, но което може да бъде превърнато в биологично активен химичен обект по метаболичен, солволитичен или друг физиологичен начин.

Кардиозащита се отнася до ефект, при който миокардът става по-малко податлив на исхемично увреждане и инфаркт на миокарда, следствие от исхемия на миокарда.

Облекчаване на исхемично поражение означава предот миокарда.

вратяване или намаляване на исхемичното поражение на миокарда, следствие от исхемия на миокарда.

Намаляване на силата на инфаркт на миокарда означава понижаване на степента на инфаркт на миокарда, или предотвратяване на инфаркт на миокарда, следствие от исхемия на

Съединенията с формула I съдържат хирални (асиметрични) центрове. Настоящото изобретение включва индивидуални стереоизомери и техни смеси. Индивидуалните изомери се получават или изолират по известни на специалистите методи или по описани тук методи.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани под формата на свободна база, под формата на кисела присъединителна сол или като хидрат. Всички тези форми се намират в обхвата на настоящото изобретение. Киселите присъединителни соли са просто по-удобна форма на приложение. На практика, използването на солевата форма се равнява на използването на базичната форма. Киселините, които могат дабъдат използвани за получаване на киселите присъединителни соли, за предпочитане включват такива, които продуцират, когато са свързани със свободна база, фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито аниони са нетоксични към ресипиента във фармацевтични дози на солите, така че полезните антихипертонични, кардиозащитни, антиисхемични и антилиполитични ефекти, получени от свободната база, не се унищожават от страничните реакции, произлизащи от анионите. Въпреки че фармацевтично приемливите соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се предпочитат, всички кисели присъединителни соли са полезни като източници на свободни бази, даже, ако отделната сол, сама за себе си, се желае само като междинен продукт като, например, когато солта се получава само с цел пречистване и идентифициране, или когато се използва като междинен продукт при получаване на фармацевтично приемлива сол чрез йонообменни процедури. Фармацевтично приемливите соли съгласно настоящото изобретение се получават от следните киселини: минерални киселини като сол-

на киселина, сярна киселина фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини като оцетна киселина, лимоне на киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, фумарова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина

и други. Съответните кисели присъединителни соли са следните: хидрохлорид, сулфат, фосфат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, метансулфонат, фумарат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуолсулфонат, циклохексилсулфонат и хинат, съответно.

Киселите присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение успешно се получават или при разтваряне на свободна база във воден или водно-алкохолен разтвор или в други подходящи разтворители, съдържащи подходяща киселина и изолиране на солта посредством изпарение на разтво ра, или чрез взаимодействие на свободната база и киселина в органичен разтворител като в този случай солта се отделя директно или може да се получи посредством концентриране на

разтвора.

Включени в обхвата на формула I са видове съединения, които могат да бъдат охарактеризирани най-общо като Νδ-заместени аденозини; Νδ-заместени карбоциклени аденозини (или пък, дихидрокси[М6-заместени-9-аденил]циклопентани) и техни

N-оксиди; и Мб-заместени-N’-1-деазааристеномицини (или пък, дихидрокси[М7-заместени[4,5-Ь]имидазопиридил]циклопентани).

Също включени в обхвата на формула I са 5’-алкилкарбоксамид азааристеномицини, производни на съединенията от гореспоменатите видове, в които са заместени една или и двете 2- или ни производни на аденозините, карбоциклени аденозини и 1-де-

3-хидроксилни групи на циклопентановия пръстен, или съединения, съдържащи рибозна част, в които са заместени 2’- или 3’-хидроксилните групи на рибозния пръстен. Такива производни могат да включват биологично активни химични единици, ефикасни при лечение на хипертония и исхемия на миокарда и като кардиозащитни и антилиполитични агенти, или могат да действат като прекурсори на тези биологично активни съединения, които се получават от тях при физиологични състояния.

Избраните съединения съгласно настоящото изобретение включват: (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (2R,3S,4R,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран- 3 ,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил- 5- [ 6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-

2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,

5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,

5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(5’-трифлуорметил-3,4,5,б-тетрахидро-2Н-[1,2’]-бипиридинил-3-ил)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(фенилпиролидин-3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,

3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(1-пиридин-2-илпиролидин-3 (S)-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,

4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3( S) иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,

5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-метилпиридин-2-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R, 4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-тиофен-2-илпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-метилмеркаптопиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3 ,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1(б-метоксипиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-xnflpOKCHMeTHn5-[б-[1-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино] -пурин- 9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(б-хлорпиридазин-3-ил)-пиролидин-3-иламино]пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-MeTOKсиметил-5-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3 (S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, етиламид на (IS,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин- 2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбоновата киселина, (1S,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(4нитрофенил)-пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, ( IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-((3S)-пиролидин-3иламино)-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, (IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, ( IS ,2R,3R, 5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3 ^)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-((3R)-пиролидин-3-иламино )-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5 - [ 6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, 4(R)-l-6enзил-4-[9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пу··· ···

рин-б-иламино]-пиролидин-2-он хидрохлорид, (IR,2S,3R,5S)-5метил-3-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидн-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино ] -пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S ) иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(пиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, 4(S)-1-бензил-4-[9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилцик лопентил)-9Н-пурин-б-иламино]-пиролидин-2-он хидрохлорид,

(IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(хинолин-3-ил)-пиролидин- 3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,

3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-S-(4-нитрофенил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[l-(4,5-бистрифлуорпиридин~2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R, 2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2— диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(фенил)-пиролидин-3 ( S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, 4-[3(S ) [9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-б-ил амино]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5 - [ б-[1-(изохинолин-1-ил)-пиролидин-3(S)-иламино] хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксимепурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан- 1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-

тилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)~3-[б-[1-(З-хлор-5трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-изопропоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин- 3 (8)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S, 3R,5R)-З-изопропоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-циклопиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[б-[1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-циклопиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(б-циклопиридазин-3-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[б-[1-(6-метоксипиримидин-4ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (1R,2S,3R,5R)-5-[б-[1-(б-хлорпиридазин-3-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[б-[1-(4-трифлуорметилфенил)-пиролидин-3(S) иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[б-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-[6 —[1-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)27

иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-фенилпиролидин-З(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-(lбензилпиролидин-3(5)-иламино)-пурин-9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-(1-бензилпиролидин3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (S)-sec-бутиламид на (IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-(1(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9ил]-циклопентанкарбоновата киселина и (Р)-зес-бутиламид на (IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-(1-(5-трифлуорметилпиридин-2-и л )-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбоновата киселина.

Предпочитаният клас съединения съгласно настоящото изобретение са описани с формула I, в която К е N, Т е хидрок-

симетил или метоксиметил, А и В са хидрокси X е и п+р е 3 или 4, или техни фармацевтично приемливи соли. Избраните съединения съгласно предпочитания клас включват: (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (2R,3S,4R,5И)-2-хидроксиметил-5-[6-(1-(5-трифлуорметил пиридин- 2-и л) -пиролидин-3 (R)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран- 3 , 4-диол , (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-(6-(1(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил- 5- [6-(1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-ил-

амино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)~

2-хидроксиметил-5-[б-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3( S) иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S, 5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S, 5R)-2-хидроксиметил-5-[б-(5’-трифлуорметил-3,4,5,б-тетрахидро-2Н-[1,2’]-бипиридинил-3-ил)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-(фенилпиролидин-3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,

3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-(1-пиридин-2-илпиролидин-3 (S)-иламино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,

4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S, 5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(5-метилпиридин-2-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R, 4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-тиофен-2-илпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(5-метилмеркаптопиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран- 3 ,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1(6-метоксипиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил5-[б-[1-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин- 9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3-иламино]пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-MeTOKсиметил-5-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3 (S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4нитрофенил)-пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2• · ·

диол, (IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-((3S)-пиролидин-3иламино)-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, ( IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS ,2R,3R, 5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1S,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-((3R)-пиролидин-3-иламино)-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5Е)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(пиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(хинолин-3-ил)-пиролидин-3 (S)-иламино]-пурин-9~ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S, 3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-S-(4-нитрофенил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,

5R)-5-[6-[1-(4,5-бистрифлуорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R, 2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(фенил)-пиролидин-3 (S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, 4-[3(S)[9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6-ил амино]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, (lR,2S,3R,5R)-3-xnflpOK-

симетил-5-[6-[1-(изохинолин-1-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[б-[1-(6бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-[l-(3-хлор-5трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин3(S ) -иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(6-метоксипиримидин-4ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-трифлуорметилфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол,

(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)иламино ] -пурин-9-ил ] -3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,ЗR,5R)-5-[б-[l-(3-xлopφeнил)-пиролидин-3(5)-иламино]~ пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-3-мeτoκcимeτил-5-[6-[1-фенилпиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-(lбензилпиролидин-3(8)-иламино)-пурин-9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,ЗR,5R)-3-[6-(l-бeнзилπиρoлидин3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-метоксиметилциклопентан-1,2-диол.

Друг предпочитан клас съединения съгласно настоящото изобретение ei описан с формула I, в която Q е СН₂, К е N,

е

\ ¹¹ /N-C където Rj е водород и R₂ /

/ хидрокси, X е е нисш алкил, А и В са и n+р е 3 или 4, или техни фармацевтично приемливи соли. Избраните съединения съгласно този друг предпочитан клас включват: етиламид на (1S,2R,3S,

4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбоновата киселина, (S)-sec-бутиламид на ( IS ,2R,3S,4R)-2,3-дихидрокси-

4-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]пурин-9-ил]-циклопентанкарбоновата киселина и (И)-зес-бутиламид на (IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-[1-(5-трифлуор метилпириди^-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-цикло пентанкарбоновата киселина.

По- предпочитан клас съединения съгласно настоящото изобретение е описан с формула I, в която Q е СН , К е N, Т /

(ri-----1/ е хидроксиметил или метоксиметил, А и В са хидрокси X е и п+р е 3 или 4, или техни фармацевтично приемливи соли. Избраните съединения съгласно този по-предпочитан клас включват: ( IS ,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4нитрофенил)-пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-

диол, (1S,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-((3S)-пиролидин-3иламино)-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, (1S,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3-иламино1] -пурин-9-ил ] -циклопентан-1,2-диол, (1S , 2R, 3R, 5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS ,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6- ( (3R)-пиролидин-3-иламино ) -пурин-9-и л ] - циклопентан - 1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-xiiflроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин3(5)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R, 5R)-5-[6-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(хинолин-3-ил)-пиролидин-3(5)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,

3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-S-(4-нитрофенил)-пиролидин3(Б)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,

5R)-5-[6-[1-(4,5-бистрифлуорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-ил• ·

амино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R, 2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (1R,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(фенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, 4-[3(S)[9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6-ил амино]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, (IR,2S,3R,5R)-3-хидрок^ симетил-5-[б-[1-(изохинолин-1-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-(1-(6бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-(6-(1-(4хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-[l-(3-хлор-5трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-(1-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3( S) иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-(6-(1-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[6-[1-(б-метоксипиримидин-4ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (1R,2S,3R,5R)-5-(6-(1-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-трифлуорметилфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)♦ · · ·· ·· ···· • ··· · ·· · · · « · • · · · · · ···· • · · ·· · · · ······ ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·· иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3( S) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[б-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол,

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-З-метоксиметил-5-[б-[1-фенилпиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-(lбензилпиролидин-3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-[6-(1-бензилпиролидин

3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-метоксиметилциклопентан-1,2-диол.

Най-предпочитаните съединения съгласно настоящото изо бретение включват: (1R,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(5трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-

ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5[б-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино] пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-3-mctokch метил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S) иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол и (IR,2S,3R,5R)З-метоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пироли дин- 3 ( S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да схеми, описани по-долу. Изходните материали, използвани при получаване на съединенията съгласно настоящото изобретение бъдат получени по известни методи или съгласно реакционните са известни или търговски достъпни, или могат да бъдат получени по известни методи или посредством описаните тук специфични реакционни схеми.

Съединенията с формула I, в която К е N, Q е кислород и Т е R₃O-CH₂, могат да бъдат получени при взаимодействие на търговски достъпния 6-хлорпурин рибозид с различни незаместени алкил, аралкил, арил, заместен арил, хетероциклил, или заместени хетероциклил азациклоалкиламини или техни защитени

производни (тук подходящи изходни амини), както е дадено в примерите, по-долу.

Съединенията с формула I, в която К е N, Q е кислород и Т е R₁R₂N-C=O се получават по същия начин като се излиза от продукт съгласно реакционна схема А. При това взаимодействие, 6-хлорпурин рибозид с 2’- и 3’-хидроксилни групи на защитения рибозен пръстен, се третира с оксидант, например, реагент на Jones и получената киселина се третира или с дициклохексилкарбодиимид или ВОР-С1 в присъствие на избран амин до получаване на 5’-алкилкарбоксамидно производно.

РЕАКЦИОННА СХЕМА А

Cl Cl
N^.	L _i o
V
	N oxidant R^N—IL N 1 ”
P2O OP1 z	DCC ,/ \ . 2 ------рю OP1 R1R2NH

(Р = защитена група)

Подходящите изходни материали за съединенията с формула I , в която К е N, Q е СН₂ и Т е R_JR₂N-C=O могат да бъдат получени, както е описано от Chen et al., Tetrahedron

Letters 30: 5543-46 (1989). Или пък, За получаване на такива изходни материали може да се използва реакционна схема Б.

При изпълнението на реакционна схема Б, 4-етилкарбоксамидно производно на 2,3-дихидроксициклопентиламин, получен, както е описано от Chen et al., взаимодейства с З-амино-2,4-дихлорпиримидин. Продуктът на това взаимодействие след това се нагрява с алдехидиламидин ацетат, например, формамидик ацетат, в диоксан и метоксиетанол, в продължение на толкова време, колкото е необходимо за да се получи пръстен (от около 30 минути до окло 4 часа), при което се получава продукт, който може успешно да взаимодейства с подходящи изходни амини по метод, описан по-долу, до получаване на съединенията съгласно настоящото изобретение. Порядъкът на реакцията не е от значение. Например, междинният продукт, получен при реакционна схема Б може да взаимодейства с подходящ изходен амин, след това да се затвори пръстенът до получаване на желания краен продукт.

РЕАКЦИОННА СХЕМА Б

R!R₂N но* он

Различните амини, които могат да формират съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по известни на специалистите методи, или по описаните тук методи .

Диастереомерните смеси на съединенията или междините продукти, използвани при получаването на съединенията съгласно н а е ΐ о хлЩо х п з ο ο ρ с i е н ί ± с , м з ι а г да зидат разделени на е д и —

нични рацемични или оптично активни енантиомерп по известни на специалис т и ι е м с г о д и , н с* л ρ и м с ρ чрез χ ρ о м а ί ο , ρ афн я, φ р а к — ционна дестилация или фракционна кристализация на d- или 1(тартарат, дибензоилтартарат, манделат или камфорсулфонат) соли.

Н6-заместените аденозини и карбоциклените аденозини съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени при взаимодействие на б-хлорпурин рибозид или на продуктите от реакционни схеми А и Б с различни подходящи изходни амини, както е показано в реакционна схема В.

РЕАКЦИОННА СХЕМА В
CI Ϊ		R6N—X’—Y' I
γφά	Г
R6—Ν—Χ'—Г К	ΙΑ
N(Et)3/EtOH У	Ν
рю4' 'ор1	рю4' Чор1
В реакционна <	:хема В, X’ и Y’ саХиУ, както са

описани по-/оре или са техни защитени производни.

М6-заместените-Н’-алкил-деазааристеромицини съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени, както е показано на реакционна схема Г.

РЕАКЦИОННА СХЕМА Г

Съединенията съгласно настоящото изобретение, които могат да действат като прекурсори, включват такива съединения, в които хидроксилните групи в рибозния или циклопентанов пръстен са заместени с групите

R’ и R’’, както са дефинирани по-горе във формула

I. Те могат да бъдат получени по известни методи и примерното им получаване е показано на реакционна схема Д, по-долу.

съответен ортоестер в присъствие на каталитично количество

РЕАКЦИОННА СХЕМА Д

Третирането на дихидроксилните съединения с хлорформиатен естер в присъствие на органична база, например, триетиламин, води до получаване на съответния бискарбонат. Алкоксиметиленацеталът може да бъде получен чрез третиране със

Ml ·· · · · ·· ·· · · • · · ·· · ···· • · · · · · · · ······ • · · ft · · ftft ·· ··· ·· ···· ·· ··

р-толуолсулфонова киселина. При третиране с 1,1’-карбонилдиимидазол се получава карбонат, а с тиокарбонилдиимидазол се получава тиокарбонат. Алкилови и диалкилкарбамоилови производни могат да бъдат получени чрез третиране, респективно, със съответния алкилизоцианат или диалкилкарбамоилхлорид в присъствие на органична база.

Съединенията съгласно настоящото изобретение, в които К е NAEO, т.е. N-оксидите, могат да бъдат получени при окисляване на съответен аденозин или карбоциклин аденозин по • ·

известни методи, например, чрез третиране с водороден перокис в оцетна киселина.

2’-О-алкилови производни могат да бъдат получени по известни методи, например, при взаимодействие на подходящ изходен амин с 6-хлор-9-(2’-О-метил-Ь-Ц-рибофуранозил)-9Нпурин.

Функционалните групи на изходните съединения и междинните продукти, използвани при получаване на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат защитени с някои известни на специалистите защитни групи. Конвенционални защитаващи групи за амино и хидроксилни функционални групи са описани, например, в T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1984).

Хидроксилните групи могат да бъдат защитени като естери, като ацилови производни или под формата на етери. Хидроксилните групи от съседни въглеродни атоми могат успешно да бъдат защитени под формата на кетали и ацетали. На практика, съседните 2’ и 3’ хидроксилни групи на изходните съединения в реакционни схеми А и В са успешно защитени чрез образуване на 2’,3’-изопропилиденови производни. Свободни хидроксилни групи се получават отново чрез реакции на киселинна хидролиза, например, или друга солволиза или хидрогенолиза, обикновено използвани в органичната химия.

След синтезата, съединенията съгласно настоящото изобретение обикновено се пречистват посредством течна хроматография при средно налягане (MPLC), на хроматотрон, радиално разпространяваща се тънкослойна хроматография, колонна хроматография под налягане, или колонна хроматография през силикагел или матрица Florisil, последвани от кристализация. За съединенията с формула I, в която KeN, Q е О и Т е

INN

RO-CH, обичайната разтворителна система включва хлороформ: метанол, етилацетат:хексан и метиленхлорид:метанол. Елуатите могат да изкристализират от метанол, етанол, етилацетат, хексан, хлороформ и т.н.

За съединенията с формула I, в която К е N, Q е О и Т е R₁R₂N-C=O, обичайната разтворителна система включва хлороформ : метанол . Например, елуатите могат да изкристализират от 50-100 % воден етанол.

За съединенията с формула I, в която К е N, Q е СН₂ и Т е R₁R₂N-C=O, обичайната разтворителна система включва метиленхлорид:метанол. Например, елуатите могат да изкристализират от етилацетат със или без метанол, етанол или хексан.

Съединенията, изискващи неутрализация, могат да бъдат неутрализирани със слаба база като натриев бикарбонат, последвано от промиване с метиленхлорид и разсол. Продуктите, които се пречистват като масла, понякога се тритурират с хексан/етанол преди крайната кристализация.

Примери за изпълнение на изобретението

Методът съгласно настоящото изобретение се илюстрира и прилага в следващите примери.

ПРИМЕР 1

Получаване на 5 ’ -Ь1-етил-2 ’ , 3 ’-изопропилиденК⁶-хлораденозин-5’-уронамид

ЕТАП 1: М⁶-Хлор-2’,3’-изопропилиденаденозин

6-Хлорпурин рибозид (31.5 g), триетилортоформиат (73 ml) и TsOH (19.8 g) се разбъркват в 600 ml ацетон в продъл·· · ·· · · · · ·· ···· ···· ···· ··· ·· · · · · · • · ···· · · ··· ··· • · · · · · ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·· жение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, смесва се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO₃ и разсол, сушисе над натриев сулфат и се концентрира до получаване на 14⁶-Хлор-2 ’ , 3 ’-изопропилиденаденозин като бяло твърдо вещество.

ЕТАП 2: И⁶-Хлор-23’-изопропилиденаденозин-5’-карбонова киселина

Ь1⁶-Хлор-2 ’ , 3 ’-изопропилиденаденозин (4.5 g, 13.8 mmol) и 4-хидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси бензоат (4хидрокси-ТЕМРО-бензоат) (0.0381 g, 0.14 mmol) се смесват с ацетонитрил, към реакционната смес се прибавят 5 % натриев бикарбонат (87 %) и на порции при 0-5°С натриев бромит хидрат (10.41 g, 55.1 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и разтворът се разбърква енергично в продължение на 3 часа. Прибавя се 10 %-ен разтвор на винена киселина и водният разтвор се разделя и екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични слоеве се промиват с 5 %-ен разтвор на натриев бикарбонат (Зх). Основните слоеве се събират и подкиселяват отново до pH 3 с концентрирана солна киселина. Водните слоеве се екстрахират с етилацетат (Зх). Събраните органични слоеве след това се промиват с разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Филтратът се концентрира до аморфно бяло твърдо вещество, изпарява се заедно с три порции толуол и се суши под вакуум до получаване на Ь1⁶-Хлор2’,3’-изопропилиденаденозин-5’-карбонова киселина.

ЕТАП 3: 5 ’-14-етил-2 ’ , 3 ’-изопропилиден-М⁶-хлораденозин-5 ’уронамид

М⁶-Хлор-2’,3’-изопропилиденаденозин-5’-карбонова кисе• ·

лина (4.4 g, 12.9 mmol), триетиламин (1.64 ml, 11.7 mmol), изопропенил хлорформиат (1.28 ml, 11.7 mmol) и метиленхлорид (50 ml) се смесват под аргон при -10°С и се разбъркват в продължение на 2 минути. Към реакционната с!<1ес се прибавя етиламин (0.77 ml, 11.7 mmol) и разбъркването продължава още 1 минута. Реакционната смес се разделя между метиленхлорид и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният разтвор се промива с метиленхлорид (Зх). Събраните органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над натриев сулфат, филтруват се, изпарявят се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане върху силикагел, елуира се с 3 % метанол/трихлорметан до получаване на 5’-Nетил-2’,3’-изопропилиден-М⁶-хлораденозин-5’-уронамид.

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8.75 (s,lH), 8.23 (s,lH), 6.20 (d,lH), 5.50 (dd,2H), 4.73 (d,lH), 3.01 (m,2H), 1.63 (s,lH), 1.41 (s,3H), 0.77 (t,3H).

ПРИМЕР 2

Получаване на (1S,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-[1(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино] пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина изопропиламид

ЕТАП 1:

(0 (Й)

15.5 g (54.6 mmol) N-BOC-5,б-диметилендиокси-2-азабицикло[2.2.1]хептан-3-он (i) (получен при Етап 6 на Пример 3, по-долу) се разтваря в 16 ml изопропиламин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение/на 2 часа. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се превръща в азеотроп с хлороформ до получаване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в 250 ml етилацетат, разтворът се охлажда до 0°С и през разтвора се пуска да барботира газ хлороводород при охлаждане в продължение на около 15 минути. След това разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се изпарява под вакуум и остатъкът се превръща в азеотроп с метанол, след това с хлороформ до получаване на аминния продукт като хидрохлоридна сол. Хидрохлоридът се разделя между хлороформ и разтвор на натриев бикарбонат и органичният слой се промива с разсол, суши се, филтрува се и към него се прибавя един еквивалент бензоена киселина. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се тритурира с етер до получаване на желания амин (ii), отбелязан като бензоат, т.т. 183-184°С.

ЕТАП 2: Получаване на

(Hi)

mmol Продукт (ii) от Пример 2, Етап 1 се разтваря в

110 ml n-бутанол и 9.7 g 5-амино-4,6-дихлорпиримидин, след което се прибавят 23 ml триетиламин и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 48 часа. Сместа се охлажда, разрежда се с хлороформ и с наситен разтвор на амониев хлорид. Водният разтвор се екстрахира три пъти с хлороформ, след това два пъти с 10 % изопропилов алкохол/ хлороформ. Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат, филтруват се, концентрират се до масло (iii ) , което се използва в следващия етап без допълнително обработване.

ЕТАП 3: Получаване на

(iv)

Продукт (iii) от Пример 2, Етап 2 се поставя в 150 ml n-бутилацетат и се прибавят 11.2 g формамидин ацетат. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник под аргон в продължение на 9 часа и се прибавят три порции по 5.56 g формамидин ацетат на втория, четвъртия и шестия час. Сместа се охлажда , разрежда се с етилацетат, промива се с разсол, вода, разсол, суши се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, елуира се с 40-80 % етилацетат в хексан, до получаване на желания продукт хлорпурин (iv).

ЕТАП 4: Получаване на

(v)

400 mg (1.05 mmol) от Продукт (iv) от Пример 2, Етап

0.22 ml (1.57 mmol) триетиламин и 270 mg (1.16 mmol)

2- [(3S)-З-аминопиролидин-1-ил]-4-трифлуорметилпиридин (получен съгласно Пример 3, Етапи 1 до 5, по-долу) се разт варят в 3 ml етанол и разтворът се нагрява при кипене на об ратен хладник, под аргон, в продължение на 20 часа. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се разделя между хлороформ и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният разт-

вор се екстрахира с четири порции хлорформ и събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, прилагайки проба в метиленхлорид/етилацетат (1:1) и елуиране с 0 до 3 % метанол в етилацетат, до получаване на продукт (v) .

ЕТАП 5: Проектът от Пример 2, Етап 4 се разтваря в 2 ml метанол/тетрахидрофуран (1:1) и се прибавят 3.3 ml 1.5N водна солна киселина., след което разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се изпарява под вакуум. Полученият остатък се поставя в 10 ml • · ·

• · · ·· · · · ··· • · · ··· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·· % изопропилов алкохол/хлороформ, 1 ml IN разтвор на натриев хидроокис и 9 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и водните се екстрахират с 4 х 5 ml порции от 15 % изопропилов алкохол/хлороформ. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум до получаване на (1S,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина изопропиламид, т.т. 227-228°С.

Q

ПРИМЕР 3

Получаване на (IR,2S,3R,5К)-3-метоксиметил-5[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол

ЕТАП 1: 20 g (232 mmol) 3(S)-(-)-3-аминопиридин и 26 ml (255 mmol, 1.1 eq) бензалдехид се поставят в 250 ml толуол и се нагряват при кипене на обратен хладник, при което се отделя вода с Dean-Stark приставка, в продължение на 4.5 часа. Сместа се охлажда до

0°С и се прибавят 55.7 g (255.2 mmo1, 1.1 eq) ди-Аег1-бутил дикарбонат, след което се разбърква при стайна температура. Сместа се концентрира под вакуум, раз бърква се с разтвор на кисел калиев сулфат, екстрахира се три пъти с етер. Водният разтвор се прави алкален и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с разсол и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум до получаване на Nl-BOC-3(S)-(-)-3-аминопиролидин.

ЕТАП 2: 34.25 g (183.9 mmol) Продукт от Пример 3, Етап 1 се разтварят в 200 ml метиленхлорид и се прибавят 25 ml (183.9 • · ·

mmol, 1 eq) триетиламин. В атмосфера на азот, на капки се прибавят 34.7 ml (367.8 mmol, 2 eq) оцетен анхидрид, сместа се разбърква при стайна температура и се разделя с разтвор на натриев бикарбонат/метиленхлорид. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, изпарява се под вакуум и продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 0 до 8 % метанол в метиленхлорид, до получаване на N1-ВОС-3(S)-(-)-

3-ацетиламинопиролидин.

ЕТАП 3: 39.2 g (171.7 mmol) Продукт от Пример 3, Етап 2 се разтварят в 400 ml метиленхлорид и в атмосфера на азот, на капки при 0°С се прибавят 26.46 ml (343.4 mmol, 2 eq) трифлуороцетна киселина (тук TFA). Сместа се нагрява до кипене, като се прибавят още 26 ml, след това още 10 ml трифлуороцетна киселина, нагрява се при кипене на обратен хладник в продължение на още 3 часа, след това се изпарява под висок вакуум до отстраняване на трифлуороцетната киселина. Остатъкът се разбърква с Amberlite IRA-400 основна смола (тук основна смола), филтрува се, филтратът се разтваря в метанол, филтрува се бавно през основна смола и филтратът се изпарява до получаване на 3(S)-(-)-3-ацетиламинопиролидин.

ЕТАП 4: 4 g (31.2 mmol) Продукт от Пример 3, Етап 3 и 5.19 g (40.6 mmol) 2-хлор-5-трифлуорметилпиридин се поставят в 50 ml етанол и се се прибавят 13 ml (93.6 mmol, 3 eq) триетиламин. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа, концентрира се под вакуум и остатъкът се разделя между метиленхлорид и разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над

магнезиев сулфат, филтрува се, изпарява се под вакуум и продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 2 до 5 % метанол в метиленхлорид, до получаване на 2-[3(5)-3-ацетиламинс^иролидин-1-ил]-

5-трифлуорметилпиридин като твърдо вещество.

ЕТАП 5: 7.52 g (27.5 mmol) Продукт от Пример 3, Етап 4 се смесват със 75 ml 6N водна солна киселина и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, неутрализира се с твърд натриев бикарбонат, разделя се между разреден разтвор на натриев хидроокис и метиленхлорид. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, фил трува се, изпарява се под вакуум до получаване на 2-[3(S)-

3-аминопиролидин-1-ил]-5-трифлуорметилпиридин.

ЕТАП 6:

22.5 g (0.123 mol) (-)-5,6-Диметилендиокси-2-азабицикло[2.2.1]хептан-3-он (vi), 1.5 g 4-диметиламинопиридин (тук DMAP) , 12.4 g триетиламин и 37.5 g ди-1ег1:-бутилдикарбонат се смесват в метиленхлорид и се разбъркват при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се промива с 1N солна киселина, 5 %-ен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и остатъкът се прекристализира от изопропилов алкохол • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · ·· · · · · ·· ·· до получаване на К-ВОС-5,6-диметилендиокси-2-азабицикло[2.2.1]хептан-3-он (i).

ЕТАП 7:

НО

NHBOC

(vii)

35.6 g (0.125 mol) Продукт (i) от Пример 3, Етап 6 се смесват с 400 ml метанол. При бързо разбъркване и охлаждане, при продухване на аргон, на три равни порции, в продължение на около 2 часа, се прибавят общо 23.8 g (0.63 mol) натриев борхидрид. Сместа се концентрира под вакуум и се разделя между 200 ml вода и 300 ml етилацетат. Водният слой се екстрахира два пъти повече с етилацетат, а общият органичен разтвор се промива с вода и разсол, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на N-BOC-1-амино-2,З-диметилендиокси-4-хидроксиметилциклопентан (vii).

ЕТАП 8:

NHBOC (νϋί) g Продукт (vii) от Пример 3, Етап 7 се поставят в

150 ml бензен. Прибавят се 8.8 ml метилйодид и 33 g сребърен окис и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на около 18 часа. След около б часа на порции се прибавят други 25 g сребърен окис и други 50 ml метилйодид и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на около 18 часа. Сместа се филтрува през Се lite и утайката се промива с етилацетат. Събраните филтрати се концентрират под вакуум и остатъкът изкристализира от хексан до получаване на желаното метоксиметилово съединение (viii).

ЕТАП 9:

Под аргон, 31.6 g Продукт (viii) от Пример 3, Етап 8 се разтварят в 250 ml горещ безводен етилацетат. Разтворът се охлажда в ледена баня и през разтвора в продължение на б

минути се пуска да барботира газ хлороводород. Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на около 3 часа, след което се концентрира под вакуум до получаване на желания амин хидрохлорид (ix).

ЕТАП 10:

(xi) (ix) (х) • · • · ·

24.2 g Продукт (ix) от Пример 3, Етап 9 и 42.8 g натриев бикарбонат се смесват в 100 ml n-бутанол, под аргон, и се прибавят 20.1 g 5-амино-4,б-дихлор-пиримидин. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в прд&ължение на около 20 часа, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода и етилацетатният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът в 30 % етилацетат в

хексан преминава под налягане през колона със силикагел и колоната се промива с 50 % етилацетат/хексан и събраните филтрати се концентрират под вакуум до получаване на желания пиримидиниламиноциклопентан (xi).

ЕТАП 11:

(xi) <^xii)

26.7 g Продукт (xi) от Пример 3, Етап 10 се смесват със 125 ml n-бутилацетат под аргон. Прибавят се 33.5 g формамидин ацетат и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на около 3 часа, когато тънкослойната хроматография показва, че реакцията е завършила. Сместа се охлажда, разделя се между етилацетат и разсол и етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се • ·

концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 30-50 % етилацетат в хексан до получаване на хлорпурин (xii).

ЕТАП 12: Получаване на

7.75 (22.9 mmol) Продукт (xii) от Пример 3, Етап 11 и 6.35 g (27.4 mmol) 2-[3(S)-3-аминопиролидин-1-ил]-5-трифлуорметилпиридин се смесват в 20 ml етанол и се прибавят 6.33 ml триетиламин. Сместа се нагрява в затворен съд при 105°С в продължение на около 4 часа. Сместа се охлажда, из-

парява се под вакуум, разделя се между метиленхлорид и разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 4 % метанол в метиленхлорид до по лучаване на продукт (xiii).

ната киселина и остатъкът се разделя между метиленхлорид и

ЕТАП 13: 10^81 g (20.3 mmol) Продукт (xiii) от Пример 3,

Етап 12 се смесват с 90 ml трифлуорацетат и 10 ml вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 30 минути. Под висок вакуум се изпарява трифлуороцет-

разтвор на натриев бикарбонат. Метиленхлоридният разтвор се промива с разтвор на натриев бикарбонат и разсол, прибавя се изопропилов алкохол и разтворът се суши над магнезиев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 5-10 % метанол в метиленхлорид. Събират се подходящи фракции, концентрират се и остатъкът кристализира от ацетонитрил до получаване на (IR,2S,3R,5R)-3-метоксиме-

тил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 166-168°С.

ПРИМЕР 4

Получаване на (2R,3S,4R,5R)-2-хидроксиметил-5[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол

267 mg 2-[(3R)-3-аминопиролидин-1-ил]-5-трифлуорметилпиридин, 331 mg б-хлорпуринрибозид, 233 mg триетиламин и 0.5 ml етанол се смесват и се нагряват в затворен съд при 100°С в продължение на около 5 часа. Сместа се охлажда, разделя се между метиленхлорид (с прибавяне на малко изопропилов алкохол) и натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, изпарява се и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 5 % метанол в метиленхлорид до получаване на (2R,3S,4R,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил]тетрахидрофуран-3,4-диол сано хемихидрат, т.т. 166-170°С.

ПРИМЕР 5

Получаване на (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]З-метоксиметилциклопентан-1,2-диол

ЕТАП 1: 1.00 g (11.6 mmol) 3(S)-(-)-3-аминопиролидин, 1.35 ml (9.66 mmol) 4-бромбензотрифлуорид, 2.69 (29 mmol) натриев t-бутоксид и 1.01 g (1.16 mmol) Р0С1₂(Р[о-толил]_з)₂ (получен съгласно U.S.Patent No .4,196,135, даден тук за сравнение) се

смесват в 30 ml толуол и сместа се нагрява в затворен съд при 100°С в продължение на около 40 часа. Сместа се охлажда, филтрува се, изпарява се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с от 10:1 до 7:1 метиленхлорид/етанол до получаване на 1-(4 трифлуорметил)-фенил)-3(S)-пиролидин-3-иламин.

ЕТАП 2:

Разтвор на 24.7

ml (0.61 mmol) метанол и 50 ml етилацетат се охлаждат до

0°С под аргон. На порции се прибавят

43.3 ml (0.61 mmol) ацетилхлорид и разтворът се оставя да се стопли творът минути до стайна температура повече от около 45 минути. Раз отново се охлажда в лед и в продължение на около 45 се прибавя разтвор на 50.0 g N-BOC-1-амино-2,3-диме рът се оставя да се стопли до стайна температура, след което се изпарява под вакуум до получаване на желания аминхидротилендиокси-4-циклопентан (vii) в 100 ml етилацетат. Разтво-

хлорид (xiv).

ЕТАП 3: Получаване на

(xv)

38.9 g продукт (xiv) от Пример 5, Етап 2 и 73 g натриев бикарбонат се смесват в 150 ml n-бутанол под аргон и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 30 минути. Прибавят се 34.2 g 5-амино-4,6-дихлорпиримидин и сместа се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на около 19 часа. Сместа се концентрира под ва-

куум и остатъкът се поставя в етилацетат и вода. Водният слой се екстрахира с етилацетат, а смесените органични слоеве се промиват с разсол, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с градиент от 30 % до 100 % етилацетат в хексан до получаване на желания заместен хлорпиримидин (xv).

ЕТАП 4: Получаване на

37.9 g продукт (xv) от Пример 5, Етап 3 и 25.1 g формамидин ацетат се сме.сват в 250 ml n-бутилацетат и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник под аргон в продълже-

ние на около 2 часа, като след около 1 час се прибавят допълнителни 12.5 g формамидин ацетат, и допълнителни 10 g след около 1.5 часа. Сместа се охлажда, разделя се между етилацетат и разсол, разсолът се екстрахира с три порции етилацетат и смесените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация от етилацетат/хексан до по лучаване на хлорпурин (xvi). Остатъкът след концентриране на матерната луга може да бъде пречистен посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с градиент от 80 % до 100 % етилацетат в хексан за да се подобри извличането.

ЕТАП 5: Получаване на

(xvii)

0.225 g (20.3 mmol) Продукт (xvi) от Пример 5, Етап 4,

МНЙИМ

0.239 g (1.04 mmol) 1-(4-трифлуорметил)-фенил)-3(S)-пиролидин-3-иламин от Пример 5, Етап 1, по-горе и 0.582 g (6.93 mmol) натриев бикарбонат се смесват в 20 ml етанол и се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на около 60 часа. Сместа се филтрува, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с градиент от 30:1 до 10:1 метиленхлорид/етанол до получаване на пиролидиниламин (xvii).

ЕТАП 6: 0.234 g Продукт (xvii) от Пример 5, Етап 5 се разтваря в 10 ml трифлуороцетна киселина иразтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с градиент 10:1 метиленхлорид/етилацетат до получаване на (IR,2S,3R,5R) -5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-З-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 111—114°С

ПРИМЕР 6

Получаване на 4(S)- 1-бензил-4-[9-(2,3-дихидрокси-

4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин- б-иламино ]-пиролидин-2-он

(xviii) • · ·

ЕТАП 1: Получаване на

НО

Θ

7.1 g (24.5 mmol) N-t-BOC-L-аспарагинова киселина бета-1-бутилов естер се разтваря в 120 ml тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавят 2.73 g (27 mmol) триетиламин и след това се прибавят 2.66 g (24.5 mmol) етилхлорформиат. Разтворът се разбърква в продължение на около 30 минути и се прибавя разтвор на 3.71 g (98.2 mmol) натриев борхидрид във вода. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 17 часа, концентрира се под вакуум и остатъкът се разрежда с етилацетат и органичният слой се промива с 1N солна киселина, 10 %-ен разтвор на натриев карбонат и разсол, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с от 30 % до 50 % етилацетат в хексан до получаване на 3(S)-t-бутил-З-ВОС-амино-4-хидрокси-п-бутаноат (xix).

ЕТАП 2: Получаване на (хх) • · · · · ·

Разтвор на 0.73 g диметилсулфоксид в 9 ml метиленхлорид се охлажда до -70°С и на капки се прибавят 31 ml 2М разтвор на оксалилхлорид в метиленхлорид. Разтворът се разбърква в продължение на около 15 минути и се прибавяй разтвор на 0.85 g 3(S)-1-бутил-3-ВОС-амино-4-хидрокси~п-бутаноат (xix) в 5 ml метиленхлорид. След разбъркване в продължение на около 45 минути се прибавят 1.88 g триетиламин. Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура, разбърква се в продълже-

ние на около 30 минути, след което се разрежда с етилацетат.

Разтворът се промива с 1N солна киселина, 10 %-ен разтвор на натриев карбонат и разсол, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира се под вакуум до получаване на 3(S)-1-бутил-3-ВОС-амино-4-оксо-п-бутаноат (хх).

ЕТАП 3:

Продукт (хх) от Пример 6, Етап 2 се разтваря в 9 ml метанол и се прибавят 1.34 g бензиламин хидрохлорид, след това 0.94 g триетиламин, след това 200 mg 3 А молекулни сита. Разтворът се разбърква в продължение на около 15 минути и се прибавят 0.23 g цинков хлорид и 0.22 g натриев цианборхидрид в 5 ml метанол. Разтворът се разбърква в продължение на около 4 часа и се прибавят 2 ml IN натриев хидроокис, след това 10 ml вода, сместа се концентрира до около половината от обема си и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатни61 ят разтвор се промива с 10 %-ен разтвор на натриев карбонат и разсол, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с от 30 % до 40 % етилацетат в хексан до получаване на бензиламин (хх i).

ЕТАП 4: 0.90 g Продукт (xxi) от Пример б, Етап 3 се разтваря в 12 ml толуол/оцетна киселина (10:1) и разтворът се нагрява

при кипене на обратен хладник в продължение на около 1.5 часа. Сместа се концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с от 25 % до 35 % етилацетат в метиленхлорид до получаване на 1-бензил-4(S)-ВОС-амино-2-пиролидинон.

ЕТАП 5: 0.64 g Продукт от Пример 6, Етап 4 се разтваря в 20 ml етилацетат и разтворът се охлажда до 0°С. През разтвора се пропуска да барботира газ хлороводород в продължение на около 5 минути, и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 18 часа. Към сместа се прибавя етер и твърдото вещество, отделено чрез филтруване представлява 1-бензил-4(S)-амино-2-пиролидинон хидрохлорид.

»

ЕТАП 6: 0.33 g защитен хлорпури от Пример 5, Етап 4, 0.26 g 1-бензил-4(S)-амино-2-пиролидинон хидрохлорид и 0.29 g триетиламин се смесват в 10 ml етанол и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на около 50 часа. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в 20 ml IN солна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на около 1 час. Сместа се концентрира се

под вакуум и остатъкът се пречиства посредством препаративна високоефективна течна хроматография (HPLC) при елуиране с градиент от 10 % ацетонитрил до 60 % ацетонитрил във вода, съдържаща 0.1 % трифлуороцетна киселина. Подходящите фракции се събират и се концентрират и остатъкът се разтваря в 20 ml IN солна киселина, разтворителят се изпарява под вакуум и това се повтаря още два пъти. Остатъкът се разтваря в метанол, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се тритурира в етер до получаване на 4(S)-1-бензил-4-[9-(2,3дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6-иламино]пиролидин-2-он като хидрохлорид трихидрат, т.т. 100°С (разл.).

ПРИМЕР 7

Получаване на ( IS ,2R,3R,5Е)-3-хидроксиметил-

5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3-иламино]- пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол

ЕТАП 1: 4-Нитрофенол (1.0 g, 7.19 mmol) и триетиламин (3 ml, 21.6 mmol) се разтварят заедно в безводен метиленхлорид (10 ml) и разтворът се охлажда до -15°С. Прибавя се трифлуорметансулфонов анхидрид (1.81 ml, 10.8 mmol) и сместа се разбърква при -15°С в продължение на около 30 минути. Сместа се разрежда с метиленхлорид, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и разсол, органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с метиленхлорид до получаване на 4-нитрофенил трифлуорметансулфонат като бледожълто твърдо вещество.

• · · ·· ·· ·· • · · · · ·· · · ·· · ··· ·· · ···· • · · ·· · · · ······ ··· · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··

ЕТАП 2: 3(8)-амино-1-бензилпиролидин (3.0 g, 17.0 mmol) и триетиламин (2.50 ml, 7.19 mmol) се разтварят заедно в безводен метанол (17 ml) под азот и на капки се прибавя трифлуорацетат (2.53 ml, 21.3 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на около 18 часа, изпарява се под вакуум и утайката се разтваря в метиленхлорид. Разтворът се промива с разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 1-бензил-З(S)-трифлуорацетиламинопиролидин.

ЕТАП 3: Под азот, 1-бензил-3(S)-трифлуорацетиламинопиролидин (4.59 g, 16.7 mmol) се разтваря в безводен метанол (50 ml) и се прибавят ди-ГегГ-бутилдикарбонат (3.68 g, 16.7 mmol) и 10 % паладий върху въглерод (0.90 g). След това сместа се разбърква в атмосфера на водород при атмосферно налягане в продължение на около 5 часа. Сместа се филтрува през Celite, изплаква се с метанол и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с 5 % метанол в метиленхлорид до получаване на 1-ВОС-З(S)-трифлуорацетиламинопиролидин.

ЕТАП 4: 1-ВОС-З(S)-трифлуорацетиламинопиролидин (4 g) се разтваря в метиленхлорид (130 ml) и се прибавя трифлуороцетна киселина (19 ml). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на около 1 час, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя между метиленхлорид и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват под вакуум до получаване на 3(S)-трифлуораце-'Λίΐίί • · ·

тиламинопиролидин.

ЕТАП 5: 4-Нитрофенил трифлуорметансулфонат (0.423 g, 1.56 mmol) и триетиламин (0.217 ml, 1.56 mmol) се разтварят заедно в безводен ацетонитрил (15 ml) и се прибавя 3(Б)-трифлуорацетиламинопиролидин (0.852 g, 4.68 mmol) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на около 18 часа. Сместа се охлажда, концентрира се под вакуум и

остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане, при елуиране с градиент от 25 % до 50 % етилацетат в хексан до получаване на 1-(4-нитро)фенил-3(S)-трифлуорацетиламинопиролидин.

ЕТАП 6: 1-(4-Нитро)фенил-3(8)-трифлуорацетиламинопиролидин (0.334 g, 1.10 mmol) се смесва с наситен разтвор на калиев

карбонат в метанол/вода (2:3) (20 ml) и сместа се нагрява при 55°С в продължение на около 2 часа, след това при стайна температура в продължение на окло 18 часа. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (10 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат, а органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум до получаване на 3(8)-амино-1-(4-нитро)фенилпиролидин.

ЕТАП 7: Въз основа на процедурите, използвани в Пример 3, Етапи 12 и 13 и Пример 5, Етапи 5 и 6, от 3(S)-амино-1-(4нитро)фенилпиролидин се получава (1S,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол, т.т. 119-120°С.

• ·

При използване основно на процедурите от реакционните схеми и примерите, описани по-горе, от подходящи изходни материали се получават следните съединения:

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, т.т. 154-156°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3.4- диол, т.т. 153-156°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3.4- диол, т.т. 187-190°С:

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-бромпиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3.4- диол, т.т. 153-154°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, т.т. 230-232°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(5’-трифлуорметил-3,4,5,6тетрахидро-2Н-1,2’]-бипиридинил-3-ил)-пурин-9-ил]тетрахидрофуран-3,4-диол, т.т. 113-116°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(фенилпиролидин-3(S)-иламино )-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол;

(2R,3R,4S,5R) -2-хидроксиметил-5-[6-(1-пиридин-2-илпиролидин3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, т.т. 193-195°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, т.т. 123-124°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-метилпиридинΜ • ·

2-ил)-пиролидин-3(5)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 164-166°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-тиофен-2-илпиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 190-192°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-метилмеркаптопиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 231-233°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(6-метокспиримидин-

4-ил)-пиролидин-3(в)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 251-253°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(6-хлорпиримидин-

4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 154-156°С;

(2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(6-хлорпиридазин-

3-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол, т.т. 130°С (разлагане);

(2R,3R,4S,5R)-2-метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-

2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

3,4-диол,

т.т. 198-200°С;

(IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина, етиламид, т.т. 135-138°С;

(1S,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил) пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 126-128°С;

(IS,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-((3S)-пиролидин-3-иламино)пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, т.т. 160°С (разлагане);

( IS ,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметил-

пиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил J-циклопентан -1,2-диол, т.т. 175-177°С;

( 1S,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[б-((3R)-пиролидин-3-иламино)пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 166°С (разлагане);

(1R,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан -1,2-диол, т.т. 110-111°С;

4(R)-1-бензил-4-[9-(2,З-дихидрокси-4-хидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6-иламино]пиролидин-2-он хидрохлорид, т.т. 110°С (разлагане);

(1R,2S,3R,5R)-5-метил-3-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, т.т. 114-11б°С;

(IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 1б9-171°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 169-171°С;

(IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан -1,2-диол, т.т. 135-137°С;

(IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(пиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 110-112°С;

(IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(хинолин-3-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 110-112°С;

(IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-S-(4-нитрофенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4,5-бистрифлуорпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан1,2-диол, т.т. 123-126°С;

(IR,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(фенил)-пиролидин-3(S) -иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 97-99°С;

4-[3(S)-[9-(2,З-дихидрокси-4-дихидроксиметилциклопентил)-9Нпурин-6-иламино]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, т.т. 140°С;

(IR,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(изохинолин-1-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 119-122°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол;

(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-хлор-5-трифлуорметилпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан -1,2-диол, т.т. 140-143°С;

(1R,2S,3R,5R)-5-[6—[1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол,

т.т. 180-182°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 125-127°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3( S) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол;

(IR,2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(6-метоксипиримидин-4ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, т.т. 1 18-120°С;

i№iiii8a»wiwrt

(1R,2S,3R,5R)-З-изопропоксиметил-5 - [6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол, т.т. 157-158°С;

(1R,2S,3R,5R)-З-изопропоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол, т.т. 160-161°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол,

т.т. 122-124°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол,

т.т. 110-111°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол,

т.т. 110-112°С;

(IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил) пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол,

т.т. 128°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 122-125°С;

(IR,2S,3R,5R)-5-[б-[1-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 127-130°С;

(lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т.

131-133°С; и (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[6-[1-фенилпиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, т.т. 106°С;

(lR,2S,3R,5R)-3-[6-(1-бензилпиролидин-3(S)-иламино)-пурин-

·· · ·· ···· ·· • · ·· ···· · · · · • · · · · ····· • · · · · · · · ··· ··· • · · · · ·· · ·· ··· ·· ·····φ ··

9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 100-102°С;

(lR,2S,3R,5R)-3-[6-(1-бензилпиролидин-З(S)-иламино)-пурин9-ил]-5-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, т.т. 195-196°С;

( IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина, (S)-sec-бутиламид, т.т. 215°С (разл.); и (1S,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[б-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина, (R)-sec-бутиламид, т.т. 206-212°С (разлагане).

Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни като антихипертонични агенти за лечение на високо

кръвно налягане; също така, те повишават коронарния кръвен поток и, следователно, са полезни при лечение на исхемия на миокарда; те действат, също така, като кардиозащитни агенти, полезни за предотвратяване или облекчаване на пораженията на миокарда, следствия от исхемия на миокарда; и те действат, също така, като антилиполитични агенти, полезни при лечение на хиперлипидемия и хиперхолестеролемия.

Примери за приложение на изобретението

Съединенията съгласно настоящото изобретение показват активност при стандартния А^А рецепторен свързващ анализ за определяне на активността на агониста на аденозиновия рецептор при бозайниците. Примерните тестове, които се използват за определяне на рецепторния свързващ афинитет на съединенията съгласно настоящото изобретение, са описани по-долу.

A. IN VITRO ОПРЕДЕЛЯНЕ HA СВЪРЗВАЩИЯ АФИНИТЕТ HA

АДЕНОЗИНОВИЯ РЕЦЕПТОР

А рецепторната свързваща активност се определя чрез конкурентен анализ на базата на изместване на лиганд на Н-СНА (циклохексиладенозин) [Research Biochemicals Inc.,

Natick. Mass.] от рецептор при използване на мембрана, получена от цял мозък на плъх, съгласно R.F.Bruns et al., Mol.

Pharmaco., 29-331 (1986). Неспецифичното свързване се оценява в присъствие на 1 тМ теофилин.

А₂ рецепторната свързваща активност се определя чрез анализ с подобна технология на базата на изместване на лиганд на ³H-CGS 21680, известен А, специфичен рецепторен агонист на аденозина от рецептор при използване на мембрана, получена от стриатум от мозък на плъх. Неспецифичното свърз ване се оценява в присъствие на 20 микромола 2-хлораденозин.

Анализите се провеждат в стъклени епруветки в две копия при 25°С. Веднага след поставяне на мембраните, епруветките се центрофугират и инкубират при 25°С в продължение на 60 минути (анализ на А ) или на 90 минути (анализ на А ) в i

ротационен шейкър. Епруветките се центрофугират половината време докато трае инкубирането и отново, близо до края. Анализите се прекъсват чрез бързо филтруване през 2.4 cm GF/B филтри при използване на Brandel Cell Harvestor. Епруветките се измиват три пъти със студена 50 тМ tris-солна киселина (pH 7.7 или 7.4), като филтруването се извършва в рамките на 15 секунди. Влажните филтърни кръгчета се поставят в стъклени сцинтилационни ампули, напълнени с 10 ml Aquasol II (New England Nuclear). Ампулите се разклащат в продължение на цяла нощ на ротационния шейкър и след това се поставят в те• · • · чен сцинтилационен анализатор в продължение на 2 минутни импулси. IC стойностите за рецепторното свързване, т.е. концентрацията, при която съединението съгласно изобретението измества радиомаркирания стандарт, се получават при използване на компютърна програма за нагласяване на кривата (RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA).

Aj рецепторната свързваща активност се определя, също така, при използване на мембрани, получени от епидидимална

мастна подложка на плъхове.

Получаване на мембраната: Епидидималните мастни подложки от плъхове се хомогенизират в буфер, съдържащ 0.25М сукроза, 10 mM Tris, 2 тМ EDTA, 0.1М фенелметилсулфонилфлуорид и 1yMg/ml Leupeptin (200 mg мокра тъкан/ml буфер). Този хомогенизат се поставя в 50 ml центрофужни епруветки и се центрофугира при 1000 g (3000 RPM) в продължение на 1 минута, междунният супернанант се отстранява и се центрофугира при 38,000 g в продължение на 15 минути. Гранулите отново се суспендират в буфера за анализ (50 mM Tris и 1 тМ EDTA) (300 mg изходна тъкан/ml буфер за анализ) и към суспензията се прибавя 2уМ1/т1 разтвор на аденозин деаминаза (10 mg/ml) и суспензията се инкубира в продължение на 30 минути при 37°С. Суспензията се центрофугира при 38,000 g в продължение на 10 минути, гранулите се промиват еднократно с 20 ml буфер за анализ, ресуспендираните в буфер за анализ g (1.2 g изходна тъкан/ml буфер).

Анализ и измерване: Епруветките се приготвят по следния начин: Общ брой свързани епруветки, lOOytfl суспензия на мембрана (получена, както е описано по-горе), 50у01 разтвор

А на Н-циклохексиладенозин (получен чрез разреждане на разтвор приблизително 1 mCi/ml, със специфична активност прибли-

зително 29.9 Ci/mmol, с буфер за анализ до 100 пМ, тук СНА за разтвор), 350^41 буфер за анализ; Неспецифично свързани руветки, ЮОуМ 1 суспензия на мембрана, 50Ц 1 СНА разтвор 50 ЮО^ХМ 2-хлораденозин в буфер за анализ, 300^1 1 буфер анализ; Пробни епруветки, 100р 1 суспензия на мембрана, 50

СНА разтвор 50уй1 разтвор на съединението, което се изпи тва ( което може да е получено посредством фракционно разт епваряне в буфер за анализ на разтвор в диметилсулфоксид), 300

j* 1 буфер за анализ; Контролни епруветки, 50СНА разтвор, 450^1 буфер за анализ. Всяка епруветка се центрофугира в продължение на 10 секунди, инкубира се при 23°С в продължение на 2 часа и се филтрува през Brandel Filtration Unit, при използване на Whatman GF/В филтърна хартия, при двукратно изплакване с 5 ml mM Tris. Филтърните дискове се поставят в 7 ml стъклени ампули, които след това се пълнят с приблизително 5 ml Ready Safe Scintillation Cocktail и се измерват .

Б. IN VITRO ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ВАЗОРЕЛАКСАЦИЯ В ИЗОЛИРАНИ СВИНСКИ © КОРОНАРНИ АРГЕРИИ

Свинските коронарни артерии се получават от местна кланица като внмателн се изрязват и се почистват от мазнина, кръв и съединителна тъкан. Нарязват се пръстени с щирина приблизително 2-3 mm и се пренасят в тъканна баня с воден кожух (10 ml), съдържащ топъл (37°С), оксидиран (О₂/СО₂:95%/ 85%) Krebs-Henseleit буфер, който се монтира на кука с форма на L между неръждаеми стоманени пръчки и силов преобразувател. Съставът на буфера на Krebs е следният (тМ): натриев хлорид 118, калиев хлорид 4.7, калциев двухлорид 2.5, магне-

и глю• · ·· ·· · · • ·· · · ·· · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · зиев сулфат 1.2, КН₂ РО₄ 1.2, натриев бикарбонат 25.0 коза 10.0. Пръстените се уравновесяват в продължение на 90 минути с многократни промени на буфера при постоянно натоварване от 5 g. За да се осигури оптимално развитие на натоварването артериалните пръстени двукратно се запълват с 36 тМ калиев ложени на хлорид и веднъж с 10уит PGF2a, преди да бъдат из3ц m PGF2a. Когато изометричното натоварване достигне стабилно състояние, към банятя се прибавят кумулативни дози аналози на аденозина съгласно настоящото изобретение

(обикновено от 1 у< m до ЮОу/т, в полулогаритми) . Постигнатото натоварване с ЗуМ m PGF2a се счита еквивалентно на 100 %; всички други стойности се изразяват като проценти от този максимум. IC стойностите за релаксация, т.е. концентрацията не при която съединението съгласно изобретението причинява % понижаване на натоварването, се определя чрез използвана гореописаната компютърна програма с нагласяване на кривата.

В. IN VIVO ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СРЕДНОТО АРТЕРИАЛНО КРЪВНО НАЛЯГАНЕ (САКН) И СЪРДЕЧНИЯ ПУЛС (СП) В НОРМОТЕНЗИВНИ АНЕСТЕЗИРАНИ

ПЛЪХОВЕ СЪС СПОНТАННА ХИПЕРТОНИЯ

1. Анестезиране на плъховете

Нормотенаивните плъхове се анестезират с натриев пентобарбитал (50 mg/kg,

i.р.) и се поставят върху нагрята хирургическа маса. Във феморалните артерия и вена се вмъкват канюли за да се измерва кръвното налягане и да се улесни иннути след операцията. Непрекъснато се измерва и записва травенозното администриране на изпитваните съединения. Животните се оставят да се уравновесят в продължение на 10 ми-

• · · · · · ··· ··· • · · · · · • · · ·· ···· ·· ·· ·· · · ·· ·· • ·· · · ·· · средното артериално налягане и сърдечният пулс се регулира посредством артериалния пулс, регистриран от кардиотахометър. След установяване и записване на основните параметри, интравенозно се администрират повишени дози (1

3, 10, 30,

100

300 и 1000y^g/kg) от съединението съгласно настоящото изобретение, което се изпитва

След всяка доза от аналог на аденозина се измерват максималните промени в кардиоваскулар-

ните параметри. Администрира се само по едно съединение на

плъх.	Силата	на съединенията	да понижават	пулса на	сърцето и
средното кръвно налягане се	оценява чрез	определяне	на доза-
та на	агента	, необходима да	понижи пулса	на сърцето	и сред-
ното	кръвно	налягане с 25 %	(¾).

2. Плъхове със спонтанна хипертония (ПСХ)

Оралната антихипертонична активност на съединенията съгласно настоящото изобретение се изпитват върху плъхове в съзнание със спонтанна хипертония. Плъховете се анестезират с натриев пентобарбитал (50 mg/kg, i.p.). В корема на плъховете чрез срязване по средната линия се имплантира телеметричен преобразувател. Канюлата на преобразувателя се вмъква в коремната аорта , което позволява директно измерване на артериалното налягане на плъховете със спонтанна хипертония. Преобразувателят се закрепва на коремната стена. След възстановяване от операцията (минимум седем дни) плъховете със спонтанна хипертония се поставят на плоскост и преобразувателят/датчикът се активира. В продължение на 1.5 часа, до установяване на стабилна базова линия, се измерват систоличното, диастоличното и средното кръвно налягане на буйните плъхове в съзнание. Всеки плъх след това получава единична доза от съединението съгласно настоящото изобретение, което

• ♦ · · · ·· · · · · ··· · ·· · · ·· · • · · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·· се изпитва, или добавка, като в продължение на 20 часа се следят и записват промените в кръвното налягане и сърдечния пулс.

Когато кръвният поток към сърцето се прекъсне за кратък период от време (2 до 5 минути), последвано от възстановяване на кръвния поток (реперфузия), сърцето вече е защитено от развитие на поражение, когато кръвният поток към сърцето се прекъсне за по-дълги периоди от време (например, в продължение на 30 минути).

Г. IN VITRO ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪРДЕЧНИЯ ПУЛС

Изолиране на предсърдие на плъхове

Мъжки плъхове Sprague-Dawley се анестезират при използване на Ketamine/Rompun, бързо се отрязват сърцата им и се поставят в топъл, окислен (95 % О₂/5 % СО₂) KrebsHenseleit буфер със следния състав (тМ): натриев хлорид 118, калиев хлорид 4.7, калциев двухлорид 2.5, магнезиев сулфат 1.2, КН₂ РО₄ 1.2, натриев бикарбонат 25.0 и глюкоза 10.0 (pH 7.4). Дясното, спонтанно биещо предсърдие се разрязва и се суспендира във тъканна водна баня, при използване на тел от неръждаема стомана. Предсърдията се стабилизират в продължение на 60 минути при остатъчно натоварване от 2 g при из менение на буфера на всеки 5 минути в първите 15 минути, след това на 15 минутни интервали. Към банята се прибавят кумулативно съединенията съгласно настоящото изобретение, които се изпитват и пулсът се измерва посредством Grass^R

Model 7D полиграф.

Съединенията съгласно настоящото изобретение показват активност при тестовете, използвани за определяне на способ-

ността на съединенията да имитират кардиозащитна активност на миокарда. Примерните изпитателни процедури, полезни при определяне на кардиозащитната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение, са дадени по-долу.

Д. ОПРЕДЕЛЯНЕ НА КАРДИОЗАЩИТНАТА АКТИВНОСТ ПРИ ПЛЪХОВЕ

1. Основна хирургическа намеса

Възрастни плъхове Sprague-Dawley се анестезират с

Inactin (100 mg/kg, i.p.). Трахеята се интубира и посредством малък респиратор за животни се осигурава дишане. Във феморалните вена и артерия се поставят катетри за админист риране на съединенията съгласно настоящото изобретение, които се изпитват, и се измерва кръвното налягане. Над пекторалния мускул, върху лявата страна на торакса, се прави разрез и мускулът се издърпва да се освободи четвъртото междуребрие. Гръдният кош се отваря и сърцето се оголва.

Прави се шев с дължина 4-0 през вентрикуларната стена близо

до лявата главна коронарна артерия, който се използва за прекъсване на кръвния поток през коронарната артерия чрез затягане на хлабав възел. Пулсиращ Doppler flow probe (уред, измерващ кръвния поток) се поставя на повърхността на сър цето за да потвърди, че коронарната артерия е точно идентифицирана. В лявата камера се поставя и катетър за регулиране на функцията на лявата камера през време на експеримента.

2. Предварителни условия и тестове

За предварително подготвяне на сърцето, коронарната артерия се запушва (потокът се спира) за период от две минути. След това възелът се разхлабва за да се възстанови потоПроцедурата запуш78 кът (реперфузия) за период нане/реперфузия се повтаря • · • ·· • ·· • · · · •· от три минути.

два пъти

Пет минути след завършване на предварителната подготовка, артерията се отпушва за

минути, последвано от реперфузия в продължение на 3 часа. При изпитване на съединението съгласно настоящото изобретение, вместо да се извършва процедурата запушване/реперфузия, съединението се влива в продължение на 30 минутния период на запушване. След 3-часов период на реперфузия, артерията отново се запушва и в левия вентрикуларен катетър се администрира 1 ml багрило Patent Blue, и сърцето се спира чрез интравенозно администриране на калиев хлорид. Тази процедура позволява на багрилото да проникне в нормалните артерии на сърцето, докато тази част на сърцето, която е станала исхе мична, не може да поеме багрилото (това е област, изложена на риск, рискова област). Сърцето бързо се отстранява за анализ на степента на инфаркт. Степента на инфаркта се определя посредством разрязване на сърцето от върха до основата на четири до пет парчета с дебелина 1-2 mm.

Парчетата се

инкубират в разтвор на 1 % трифенилтетразолий в продължение на 15 минути. Багрилото реагира с жизнеспособната тъкан и я оцветява в керемидено-червено. Инфарктната тъкан не реагира с багрилото и изглежда бледа. Парчетата тъкан се поставят система за видео имидж анализ и степента на инфаркт се определя планиметрично. Оценява се ефектът на съединенията съгласно настоящото изобретение, изпитвани по отношение на степента на инфаркт на миокарда и се определя степента на кар диозащитна активност. Резултатите се представят в проценти рискова площ, която е подложена на инфаркт.

Съединенията съгласно настоящото изобретение показват активност при тестовете, използвани за определяне на способiWMMMM isai

костта на съединенията да инхибират липолизата. Примерните тестови процедури, които се използват за определяне на антилиполитичната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение, са показани по-долу.

Е. ОПРЕДЕЛЯНЕ НА АНТИЛИПОЛИТИЧНАТА АКТИВНОСТ В АДИПОЦИТИ НА

ПЛЪХОВЕ

1. Изолиране на адипоцити от епидидимални мастни подложки .

От анестезирани плъхове се отделя затлъстяла тъкан и се изплаква два пъти в инкубационна среда (2.09 g натриев бикарбонат и 0.04 g EDTA, в 1 1 Krebs буфер). От всеки плъх (300-350 g) се получава приблизително по 4 ml затлъстяла тъкан. Затлъстялата тъкан (35 ml) се нарязва на малки парченца и се промива с инкубационна среда (50 ml). Сместа се налива в 50 ml спринцовка към която е закрепено малко парче тръбич-

ка вместо игла. Оставя се водната фаза да изтече. През спринцовката се пропуска инкубационна среда за повторно промиване. Тъканта се прибавя към 50 ml разтвор на колагеназа (колагеназа (90 mg), волски серумен албумин (BSA) (500 mg) и

0.1 М разтвор на калциев хлорид (1 ml) в инкубационна среда (50 ml)) в 1 1 бутилка. Сместа се разклаща при 37°С в продължение на 60 минути в атмосфера на 95 % кислород/5 % въглероден двуокис за да се постигне дигестия на тъканта. Диспергираните клетки се изливат през два слоя тензух в 100 ml пластмасова чаша. Неасимилираните парченца в плата се промиват един път с инкубационна среда (20 ml). Клетките в чашата се центрофугират в две пластмасови епруветки в продължение на 30 секунди при стайна температура при 300 грш. Водната фаза се изтегля отдолу на хлабаво свързаните слоеве от плаващи мастни клетки и се изхвърля. Адипоцитите внимателно се изливат в 250 ml пластмасова чаша, съдържаща 100 ml разтвор за изплакване (1 g волски серумен албумин на 100 ml инкубационна среда). След внимателно разбъркване, етапът на центрофугиране се повтаря. Следва друго промиване с разтвор за изплакване. Клетките се обединяват и с градуиран цилиндър се измерва обемът им. Адипоцитите се разреждат с два пъти по-

голям обем от техния буфер за анализ (инкубационна среда (120 ml), волски серумен албумин (1.2 g), пирогроздена киселина (13 mg)).

In vitro анализ на липолиза

Анализът се провежда в 20 ml пластмасови сцинтилацион ни ампули и общият обем за анализ е 4.2 ml. Буферът за анализ (2.5 ml), разредените адипоцити (1.5 ml) и разтворът на съединението, което се изпитва (12.3j* 1) като аденозина (12.Зу4 1 ; различна концентрация) се шейкър в продължение на 15 минути, след което агонист на инкубират в започва взаимодействие с разтвор на норепинефрин (41.2у/ 1 ) (10 nm, в разтвор на носител, съдържащ вода (100 ml), волски серумен албумин (4 mg) и 0.1 М EDTA (20у41)) и аденозин деаминаза (1 y^4g/ml, 41.2уИ1). След 60 минути в шейкъра, реакцията късва чрез поставяне на ампулите в лед. Съдържанието се на

Иревсяка ампула се пренася в 12x75 mm стъклена епруветка и се центрофугира при 8-10°С при 3600 rpm в продължение на 20 минути. Твърдият липиден слой се отстранява чрез аспирация, а водният слой се контролна се анализира за глицерол (400^1 проба). Прави проба в отсъствие на каквото и да е количество агонист на аденозина и се поставя вода вместо изпитвания • ·

разтвор .

Антилиполитична активност на аденозина се постига чрез активиране на А₁ рецептора. Селективните агонисти на А₂ рецептора, като CGS 21680, не показват липолитична активност. Следователно, докато някои селективни агонисти могат да не притежават желана антихипертонична активност и А, агонистите могат да не бъдат ефективни антилиполитични агенти. Съединенията съгласно настоящото изобретение, които са смесени агонисти, имат уникално ефективно действие върху двата

рискови фактора, обсъдени по-горе, т.е. хипертония и хипер липидемия.

Съединенията съгласно настоящото изобретение обикнове но могат да бъдат администрирани орално или парентерално, при лечение на пациенти, страдащи от хипертония и исхемия на

миокарда или при пациенти, нуждаещи се от кардиозащитна терапия или антилиполитична терапия. Използваният тук термин пациенти включва както хора, така и други бозайници.

Съединенията съгласно настоящото изобретение, за предпочитане под формата на сол, могат да бъдат администрирани по който и да е начин, като изобретението включва и фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно настоящото изобретение, подходящо за приложение в хуманната и ветеринарна медицина. Такива състави могат да бъдат получени по конвенционален начин при използване на един или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти

Подходящите носители включват разредители или пълнители стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители.

капсули, таблетки със захарно покритие, твърди бонбони, праСъставите могат да се приготвят под формата на таблетки, хове, водни суспензии или разтвори, инжекционни разтвори, • ·

• · ···· ·· ··· ··· • · · ··· ·· ·· ··· ·· ···· ·· ··

2 еликсири, сиропи и други, и могат да съдържат един или повече агенти, подбрани от групата, включваща подсладители, ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с цел да се получи фармацевтично приемлив състав.

Отделният носител и съотношението аналози на аденозина към носителя се определят в зависимост от разтворимостта и химичните свойства на съединенията, начина на администриране и стандартната фармацевтична практика. Например, при производството на таблетки могат да бъдат използвани ексципиенти като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат и дикалциев фосфат и различни дизинтегратори като нишесте, алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно със смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Сред предпочитаните фармацевтично приемливи носители при получаването на капсули, са лактозата и високомолекулните полиетиленгликоли. Когато се приготвят водни суспензии за орално приложение, носителят може да бъде емулгиращ или суспендиращ агент. Могат да бъдат използвани разредители като етанол, прогшленгликол, глицерин и хлороформ и техни комбинации, както и други материали.

За парентерално администриране могат да бъдат използвани разтвори или суспензии на тези съединения в сусамово или фъстъчено масло или водни разтвори на пропиленгликол, както и стерилни водни разтвори на желаните тук подходящи фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на тези съединения са особено подходящи за администриране посредством мускулна или подкожна инжекция. Водните разтвори, включващи тези соли, които се разтварят в чиста дестилирана вода, са подходящи за интравенозно администриране, при условие, че тяхното pH е установено и те могат да бъдат буферирани, наШШШтМй • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · · ·

S3 правени изотонични със салин или глюкоза и стерилизирани чрез нагряване или микрофилтрувани.

при методите съгласно настоящото изобретение е такова, че докато се получи осигурява максимален тирапевтичен ефект подобрение и след това, минимално ефективно ниво, което предизвиква облекчение. Следователно, най-общо, дозите са такива, че да бъдат терапевтично ефективни при понижаване на кръвно налягане при лечение на хипертония, при повишаване на коронарния кръвен поток при лечение на исхемия

на миокарда, при постигане на кардиозащитен ефект,

т.е. по — нижаване степента на исхемично увреждане и на инфаркт на миокарда, следствие на исхемия на миокарда, или при получаване на антилиполитичен ефект.

оралната доза може да бъде между около 0.1 и около 100 mg/kg (за предпочитане, от 1 до mg/kg), а интравенозната доза може да бъде между около 0.01 и около mg/kg (за предпочитане, от 0.1 до 5 mg/kg), като се има в предвид, разбира се, че при подбиране на подходящата доза при всеки специфичен случ се съобразява с теглото , общото здравословно състояние, въз-

растта на пациента и с други фактори, които могат да предизвикат реакция към лекарството.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо за постигане и поддържане на желания терапевтичен ефект. Някои пациенти могат да реагират бързо на относително високи или ниски дози и да се нуждаят от малки дози или неподдържащи дози. От друга страна, друиги пациенти могат да се нуждаят но, в зависимост от физиологичните нужди на всеки отделен пациент. Обикновено лекарството се администрира орално от от поддържащи дози от около един до около четири пъти днев около един до около четири пъти дневно. Очаква се, че много пациенти ще се нуждаят от не повече от около една до около две дози дневно.

Очаква се, също така, че съединенията съгласно настоящото изобретение моган да бъдат полезни под форма на инжектируема доза, която може да бъде администрирана при спешни състояния на пациентите, страдащи от внезапна хипертония или иехемия на миокарда, или при пациенти, нуждаещи се от кар

диозащитна или антилиполитична терапия. Такова лечение може да бъде последвано от интравенозна инфузия на активното съединение, като количеството на съединението, вливано в такъв пациент, трябва да бъде ефективно за постигане и поддържане на желания терапевтичен ефект.

Claims (17)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение с формула I в която:

   К е N, NAEO или СН;

   Q е СН₀ или О;

   R, е водород, алкил, алил. 2-метилалил, 2-бутенил или о циклоалкил;

   където азотът от пръстена на X е заместен с Y;

   Е е 0 или S;

   Y е водород, алкил, аралкил, заместен аралкил, арил, заместен арил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетеро циклилалкил или заместен хетероциклилалкил;

   пир Независимо са 0, 1, 2 или 3, при условие, че п+р е поне равно на 1;

   Т е водород, алкил, ацил, тиоацил, хало, карбоксил,

   О

   II

   S

   II

   N-С или RO-CH :

   3 2

   Rj, R₂ и R₃ независимо са водород, алкил или циклоалкил ;

   A е водород, алкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил или OR’ ; В е водород, алкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил или OR’ ’ ; R’ и R’’ независимо са водород, алкил, аралкил, карба-

   моил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил или, когато А и В са OR’ и OR’’, респективно, R’ и R’’ заедно могат да образу/ / М ват 0=С(, S=C(\ Н'OR , където R е водород или алкил, R''R късето R_d и R_e независимо са водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват

   1,1-циклоалкилова група;

   или фармацевтично приемлива негова сол.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че К е N;

   Т е хидроксиметил или метоксиметил; А и В са хидрокси;

   / 4

   X е и п+р е 3 или 4;

   или фармацевтично приемлива негова сол.
3. 3. СъеДинение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че представлява (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5- • · · ·· · · · · · · • · · · · · · ·· ··· · · ···· ·· [6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин- 3 (S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R, 3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(5-бромпиридин-2-ил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран- 3,4диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4- диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(5’-трифлуорметил3,4,5,6-тетрахидро-2Н-1,2’]-бипиридинил-3-ил)-пурин-9-ил]тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5[6-(фенилпиролидин-3(S)-ил-амино)-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран- 3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-(1-пиридин

   2-илпиролидин-З(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4 диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6— £ 1—(5-метилпиридин2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-

   3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(5-тиофен2-илпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3 ,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1 (5-метилмеркаптопиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[6-[1-(6-метокспиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,4S,5R)

   2-хидроксиметил-5-[6-[1-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин

   3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,3R,
4. 4S,5R)-2-хидроксиметил-5-[б-[1-(б-хлорпиридазин-3-ил)-пиролидин- 3 -иламино ]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4-диол, (2R,

   3R,4S,5R)-2-метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-тетрахидрофуран-3,4диол, (1S,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1S,2R,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6-((3S)-пиролидин-3-иламино)пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, (1S,2R,3R, 5R)-З-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-4-ил]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS ,2R,3R,5R)-3-хидрокси метил-5-[6-[1-(5-трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)- иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lS,2R,3R,5R)-3хидроксиметил-5-[6-((3R)-пиролидин-3-иламино)-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[6[1-(5-трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5 бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хид роксиметилцикЯопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3 хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)- иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3хидроксиметил-5-[6-[1-(пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3 хидроксиметил-5-[6-[1-(хинолин-3-ил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3 хидроксиметил-5-[6-[1-S-(4-нитрофенил)-пиролидин-3(S)-ил амино ] -пурин- 9-ил ] -циклопентан- 1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5 [б-[1-(4,5-бистрифлуорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R, ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол,

   2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметилпиридин-2-

   ЙШ (1R,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5-[б-[1- (фенил)-пиролидин-3(S) -иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, 4-[3(S)-[9-(2,3дихидрокси-4-дихидроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6-иламино ]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, (IR,2S,3R,5R)-З-хидроксиметил-5- [ 6-[1-(изохинолин-1-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-хлор-5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-

   3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-

   3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-

   3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-

   3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-

   3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3-Meтоксиметил-5-[6-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-пиролидин-3- (S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,
5. 5R)-5-[6-[1-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[l-(4-трифлуорметилфенил-пиролидин-З(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)- иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(5)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-З-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ] -пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(5)-иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-З-метоксиметил-5-[6-[1-фенилпиролидин-3(S)иламино ] -пуринг-9-ил ] - циклопентан- 1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3[6-(1-бензилпиролидин-З(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан- 1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(1-бензилпиролидин-3(8)-иламино)-пурин-9-ил]-5-метоксиметилциклопентан ,2-диол; или тяхна

   4. Съединение фармацевтично приемлива сол.

   съгласно претенция 1, характеризиращо се това, че Q е

   СН„;

   хидрокси;

   X е

   където Rj е водород и R₂ е нисш алкил;

   п+р р 3 или 4;

   или фармацевтично приемлива негова сол.

   5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че представлява ( IS,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-(1-(5-трифлуорметилпиридин2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина етиламид, (lS,2R,3S,4R)-2,3-flHXHflpoKCH-4-[6-[l-(5трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9ил]-циклопентан- карбонова киселина, (S)-sec-бутиламид и (IS ,2R,3S,4R)-2,З-дихидрокси-4-[6-(1-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентанкарбонова киселина, (R)-sec-бутиламид; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
6. 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Q & СН ;

   К е N;

   Т е хидроксиметил или метоксиметил;

   А и В са хидрокси;

   П

   X е и п+р е 3 или 4;

   или фармацевтично приемлива негова сол.
7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че представлява (IS ,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS ,2R, 3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-((3S)-пиролидин-3-иламино)пурин-9-ил]-диклопентан-1,2-диол дихидрохлорид, (1S,2R,3R, 5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4-нитрофенил)-пиролидин-4-ил]пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS,2R,3R,5R)-3-xhapokchметил-5-[6-[1-(5-трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IS,2R,3R,5R)-3• · хидроксиметил-5-[6-((3R)-пиролидин-3-иламино)-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-6poMпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S) - иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-xnopпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-hламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-

   5-[6-[1-(4-трифлуорметил-пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3хидроксиметил-5-[6-[1-(пиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3 хидроксиметил-5-[6-[1-(хинолин-3-ил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-3 хидроксиметил-5-[6-[1-S-(4-нитрофенил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5 [6-[1-(4,5-бистрифлуорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-ил амино ]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R, 2S,ЗR,5R)-3-мeτoκcимeτил-5-[6-[l-(5-трифлуорметилпиридин-

   2- ил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2диол, (IR,2S,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6—[1-(фенил)пиролидин-з(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол,

   4-[3(S)-[9-(2,З-дихидрокси-4-дихидроксиметилциклопентил)-9Ήпурин-6-иламино]-пиролидин-1-ил]-бензонитрил, (IR,2S,3R,5R)-

   3- хидроксиметил-5-[6-[1-(изохинолин-1-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5[6 —[1-(6-бромхинолин-2-ил)-пиролидин-3(8)-иламино]-пурин-9ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5 [6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-3- хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3- хлор-5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[l-(б-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиримидин-4-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S)-иламино]пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R, 5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-(б-метоксипиримидин-4-ил)-пиролидин-3 (S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(6-хлорпиридазин-З-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-трифлуорметилфенил-пиролидин-З(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-бромпиридин-2-ил)-пиролидин-3( S ) иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(5-хлорпиридин-2-ил)-пиролидин-3(S)иламино]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[б-[1-(4-трифлуорметилфенил)пиролидин-3(S)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)~5-[6-[1-(4-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ] -пурин-9-ил ] -3-метоксиметилциклопентан- 1,2-диол, (lR,2S,3R,5R)-5-[6—[1—(3-хлорфенил)-пиролидин-3(S)-иламино ]-пурин-9-ил]-3-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (IR,2S,3R,5R)-3-метоксиметил-5-[6-[1-фенилпиролидин-3(S)ил-амино]-пурин-9-ил]-циклопентан-1,2-диол, (1R,2S,3R,5R)• ·

   3-[6-(1-бензилпиролидин-З(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-хидроксиметилциклопентан-1,2-диол, (1К,25,ЗК,5К)-3-[6-(1-бензилпиролидин-3(S)-иламино)-пурин-9-ил]-5-метоксиметилциклопентан-1,2-диол; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
8. 8. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че представлява (1 S , 2R, 3R , 5R ) - 3-хидрок.симетил-5 - [ б - t 1 - ( 5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(Н)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан

   -1,2-диол или (1S,2R,3R,5R)-3-хидроксиметил-5-[6-[1-(4 трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9ил]-циклопентан-1,2-диол; или тяхна фармацевтично приемлива сол.
9. 9. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че представлява (lS,2R,ЗR,5R)-3-мeτoκcимeτил-5-[6-[l-(5-трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9-ил]-циклопентан

   -1,2-диол или (lS,2R,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTi^-5-[6-[l-(4трифлуорметилпиридин-2-ил)-пиролидин-3(R)-иламино]-пурин-9ил]-циклопентан-1,2-диол; или тяхна фармацевтично приемлива
10. 10. Съединение с формула в която Z е 4-трифлуорметилпиридин-2-ил или 5-трифлуорметилпиридин-2-илй
11. 11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че представлява 2-[(35)-3-аминопиролидин-1-ил]-5трифлуорметилпиридин или 2-[(ЗБ)-3-аминопиролидин-1-ил]-4трифлуорметилпиридин.

    • ·
12. 12. Състав за лечение на кардиоваскуларно заболяване, характеризиращо се с хипертония или исхемия на миокарда, характеризиращ се с това, че споменатият състав включва антихинертонично ефективно количество, или антиисхемично ефективно количество съединение съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
13. 13. Състав за облекчаване на исхемично поражение или понижаване на степента на инфаркт на миокарда, следствие на исхемия на миокарда, характеризиращ се с това, че споменатият състав включва кардиозащитно количество съединение съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
14. 14. Състав за понижаване на нивата на липиди, триглицериди или холестерол при бозайниците характеризиращ се с това, че споменатият състав включва антилиполитично количество съединение съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
15. 15. Метод за лечение на пациенти, страдащи от хипертония, характеризиращ се е това, че включва администриране в споменатите пациенти на количество, ефективно да понижи кръвното налягане от съединение съгласно претенция 1.
16. 16. Метод за лечение на пациенти, страдащи от исхемия на миокарда, характеризиращ се с това, че включва администриране в споменатите пациенти на ефективно антиисхемично количество от съединение съгласно претенция 1.
17. 17. Метод за лечение на пациенти, страдащи от хиперлипидемия или хиперхолестеролемия, характеризиращ се с това, че включва администриране в споменатите пациенти на ефективно антилиполитично количество от съединение съгласно претенция 1.