JPS61103893A - Ｎ↑６‐トリサイクリツクアデノシン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明による化合物は、アゾンシンと同じ活性のいくつ
かを有するがアデノシンよりも作用の持続時間のかなり
長いアデノシン類縁体である。他の文献公知のアデノシ
ン類縁体と本発明によるアデノシン類縁体との相異点は
、Ｎ’−）リサイタリックアルキルアデノシンがＡ１及
びＡ２受容体に対する好ましい比率の親和性を有し、そ
して抗精神病作用、鎮静作用又は抗高血圧作用のような
、中枢神経系及び心臓血管に対する大いに望ましい作用
を有していることにある。

従って、本発明は 式■ （式中ｕａ＆は、水素又は低級アルキル基であり、　　
　ＩＲ６ｂは、水素、水酸基、低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ基及びベンゾイルオキシ基であり、Ｒ
６Ｃ及びＲ６（ｌは、各々独立して水素であるか又はハ
ロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、ベンゾイルオキシ基、低Ｒ５（ｏ）ｎ−アル
キル基（ｎは０．１又は２を示す）、スルホンアミド基
、トリフルオロメチル基、低級アルキル、アミノ、低級
モノ−又はジアルキルアミノ、ニトロ又１ｄ、−，ルフ
ヒドリル基のうちの１又は２以上の置換基であり、Ｘｉ
、原子価結合又は１乃至８個の炭素原子を有する直鎖状
又は分校状のアルキレン基であって、ＹＦｉ、原子価結
合、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ（Ｒは水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示
す。）、（ＣＨ２）ｎ　（”は１又は２）または−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ＮＲ１
Ｒ１１、ＯＦｌまたは５Ｒ１（Ｒ”及びＲ１ｉは各々独
立して水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級ア
ルキル基を示す。）であり、Ｒ２／、３／及びＲ５′は
、各々独立して水素原子、低級アルカノイル基、ぺって
置換されたベンゾイル基であシ、Ｒ２／及びＲ′は、ま
た互いに結合してインプロピリデンのような低級アルキ
リデン基を形成しうる）を有する化合物に関する。

本発明は、また薬学的に許容される塩を包含し、そして
光学中心が存在する場合は（ｂ、ｓ）及び別個の（、Ｒ
）と（Ｓ）配置の両方をも包含する。好ましい糖立体化
学は、β−Ｄ　　ＩＪボーヌに相当するものである。

本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と共に治療
上有効な量の前記式１で示される化合物を包含する薬学
的組成物、および前記式■で示される化合物の単位投与
量形を疾患のある哺乳動物に投与することによる哺乳動
物の治療方法に関する。

式１で示される化合物において、「低級アルキル」なる
語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、５ｅａ−ブチル、インブチル、　ｔｅｒｔ−
ブチル、アミル、イソアミル、ネオペンチル、ヘキシル
などのような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基を含むことを意味する。

ハロゲンとしては、特にフッ素、塩素又は臭素があげら
れる。低級アルコキシ及びチオアルコキシは、「低級ア
ルキル」について前記定義した１〜６個の炭素原子を有
するＯ−アルキル又はＳ−アルキルを表わす。

低級アルカノイルは、上記定義したアルキル鎖に１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝知状のＣ−アルキ
ルであシ、低級アルカノイルオキシは直鎖状又は分枝鎖
状の０−Ｃ−アルキル基である。

低級モノ−又はノアルキルアミノは、上記定義したアル
キル鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝
鎖状の−ＮＨアルキル又は−Ｎ（アルキル）２基である
。

式■で示される化合物は、遊離塩基及び酸付加塩のいず
れの形態でも有用である。両形態とも本発明の範囲内に
含まれる。実際には、塩基形態の使用と塩形態の使用は
同等である。本発明の範囲内の適当な薬学的に許容され
る塩は、塩酸及び硫酸のような鉱酸およびエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホ／酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どのような有機酸から誘導されるもの　　１で、それぞ
れ塩酸塩、硫酸坦、エタンスルホン酸塩、ヘンインスル
ホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン配塩等を生ずる。

前記堪蒸性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を
含有する水溶液、水性アルコール溶液又は他の好適な溶
媒中に溶解させそして溶液を蒸発させることによって塩
を単離させるか、あるいは、遊離塩基と酸とを有梓溶媒
中で反応させる（この場合には塩は直接分離するか又は
溶液を儂縮することによって得られる）ことによって調
製される。

本発明による化合物は不斉炭素原子を含有しうるうまた
、才発明は、各々の伊像体、ジアステレオマーおよびそ
れらの混合物をも含む。各各の鏡像体又はジアステレオ
マーは、当業上知られた方法によって調製又は単離され
うる。

本発明の好適な実施態様は、Ｒ６ａ及びＲ６が水素で８
９、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ２、ｘ、　ｙ、　Ｒ２′、Ｒ，１及
びＲ，／が上記の定義を有する式１で示される化合物で
ある。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ６’　
及Ｕ　Ｒ６ｄｆ）’　水素ｆ　アリ、Ｘ％Ｙ、　Ｒ２、
Ｒ２′、Ｒ３′及びＲ６′　が上記の定義を有する式Ｉ
で示される化合物である。

本発明のさらにもう一つの好適な実施態様は、Ｒ６ａ、
Ｒ６ｂ、Ｒ６’、Ｒ６”カ水素ｆ　６　Ｄ、）ＩＺ原子
価結合、メチレン又はエチレンであり、Ｙが原子価結合
又は酸素であり、Ｒ３、Ｈ，／、Ｒ３／および融′が上
記定義を有する式Ｉで示される化合物である。

本発明のもう一つの好適な実施態様は、Ｒ６ａ、Ｒ，ｂ
、Ｒ６゜及びＲ−が水素であり、Ｘが原子価結合、メチ
レン又はエチレンであシ、Ｙが原子価結合又は酸素であ
り、Ｒ２が水素であり、Ｐ２′、ａ、／およびＲ５′　
　が上記定義を有する式Ｉで示される化合物である。

富らにもう一つの好適な実施態様は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、
　Ｒａ。及び＆　が水素であり、Ｘが原子価結合、メチ
レン又はエチレンであシ、Ｙが原子価結合又は酸素であ
り、Ｒ２、Ｒ２／、Ｒ３′およびＲｂ２が水素である式
Ｉで示される化合物である。

特に好ましい実施態様は、Ｒ６−フルオレニルアデノシ
ン、Ｒ６−フルオレニルメチルアゾ人シン、Ｎ’−フル
オレニルエチルアデノシン及ヒＮ６−（キサンチン−９
−メチルアミン）アデノシンを含む。

式Ｉで示される化合物は、式■で示される６−へロブリ
ンリボシドと、弐■で示される必要な三環式のアミン又
は三環式のアルキルアミントラ、アルコールのような不
活性溶媒又はジメチルホルムアミドのような非プロトン
性溶媒中で、約り５℃〜約１３０℃で１〜４８時間反応
させることによって、都合よく合成することができる。

トリエチルアミン又は炭酸カルシウムのような塩基を加
ヌて、反応副生成物として生成されたハロゲン化水素を
中和することが有効であるが、過剰量のトリサイクリッ
クアミンを使用しても中和することができる。！Ｉた、
リボフラノースヒドロキシル基を酢酸エステル又は安息
香酸エステルとして保トすることも必要ではないが好ま
しく、これらのエステルはＲ６＠換アデノシンの合成に
続き水酸化アンモニウム寸たはナトリウムメトキザイド
を用いて除去されうる。

この反応を以下に説明する。

（式中、Ｈａｔは、ハログ／、好適には塩素又はＪＡＲ
ヲ示１．、、Ｙ、Ｒ２、Ｒ６ａｓ　Ｒ６ｂｓ　Ｒ６゜、
Ｒ６ｅＬｓ　”２’、Ｒ３′及びＲ５／は、式■の定義
の通シである。）さらに、Ｒ２が水素又はハロゲン以外
のものである場合の式■で示される化合物は、まず、式
■で示される化合物と式■で示される必要な三環式アル
キルアミンとを反応させて式Ｖで示される化合物となし
、次に求核性置換条件下において、Ｃ２における塩素原
子を基Ｒ２で置換し、そして酢酸エステル保護基を除去
する下記式に示される段階的操作によって式■で示され
る２、６−シクロロブリンリボシドトリアセテートから
調製することができる。

ＡＣＯＯＡＣ ６ｄ ■ 式■で示される化合物は、アデノシン受容体（便宜のた
めにＡ１及びＡ２受容体として示される）Ｋ対して異な
る親和性を有していることが判明している。これらの化
合物は、精神分裂症のような主要な精神病の治療のため
の神経弛緩作用が予見される動物試験において活性を有
する。

本発明による化合物はまた鎮静／催眠性質などを有し、
睡眠障害の治療に有用である。これら化合物は憧た鎮痛
性質等をも有し苦痛の治療に有用である。

また、本発明による化合物は高血圧治療のための抗高血
圧性薬剤としても有効である。

薬理学的評価 アデノシン受容体結合−Ａ１受容体親和性（ＲＢＡｌ）
膜の調製 ｔｉＥ　Ｌｏｎｇ　１ｉｖａｎ８ラツト（１５０〜２０
ａｆ）の全層から小脳と脳幹を除いたものをＢｒｉｎｋ
ｍａｎｐｏｌｙｔｒｏｎ　ＰＴ　−１０を用いて３０容
の氷冷０．０５ＭＴｒｉｓ　−ＨＣ１緩衝液（ｐＨ７，
７）中で均質化しく２０秒間番号６に設定）、そして１
０分間２０，０００ｘ　ｆ　（５Ｏｒｖａｌｌ　ＲＣ−
２）、４℃で遠心分離した。

上澄を捨て、そしてぽレットを再懸濁しそして前回同様
に遠心分離した。この啄レットを、２国際年位／―のア
デノシンデアミナーゼ（修生腸粘膜からのシグマタイプ
■）を含有する２０ｒｒｔｌのＴｒｉｓ−ＨＣＬ緩衝液
に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、次い
で０℃で１０分間インキュベートした。このホモジネー
トを再び遠心分離し、そしてその最終的ペレットを水冷
０．０５Ｍ　Ｔｒｉｇ−ＨＡＤ緩衝液（ｐＨ７，７）に
もとの湿組織重量として２０■／−の濃度となるよう再
懸濁し、ただちに使用した。

検定条件 組織ホモジネート（１０■／−）を供試物質と共にまた
はそれを含まずに、１．ｏｎＭ［”ｌ−♂−シクロヘキ
シルアデノシン（Ｃ”ＨＥ−ｃｗｈ　）を含有する０、
０５Ｍ　Ｔｒｉｇ−ＨＣ４緩衝液（ｐＨ７，７）中で１
時間２５℃でインキュベートした（３紹）。

インキュベーション容量は２Ｗｌとした。未結合Ｃ３Ｈ
）−ＣＨＡをワットマンガラス繊維（ＧＦ／Ｂ　）フィ
ルタを通して減圧下に高速濾過することに　　　！より
分離した。それらフィルタを５ｄの水冷０．０５　Ｍ　
Ｔｒｉｇ−ＨＣ１緩衝液（ＰＨ７，７）で３回ｆすいだ
。フィルタ上に保持された放射標識リガンドを、１０−
のベックマン・レディーンルブＨＰシンチレーションカ
クテル中、それらフィルターを１時間またはそれ以上機
械振盪装置上で振盪した後液体シンチレーション分光光
度法により測定した。

計　　　算 非特異的結合と１ｍＭテオフィリンの存在下に生じる結
合として定義した。５０ヂの特異的結合（ｒｃ５ｏ）を
阻害する供試物質＃度を非線型コンピュータ曲線フィツ
トによシ測定した。スキャンチャード（５ｃａｔｃｈａ
ｒｄ　）プロットを放射リガンド結合ｆ＆（ｐモル／を
組織）を より得られた線の線型回帰により計算した。放射リガン
ト結合部が添加総量のわずかな一部であるため、遊離放
射リガンドはインキュベーション混合物に一添加された
放射リガンドの濃度（ｎＭ　）として定義した。Ｈ１ｌ
ｌ係数は結合放射すに対してプロットすることにより得
られる線の線型回帰によシ計算した。結合部位の最大数
（Ｂｍａｘ　）をスキャツチャードプロットから計算し
た。

アデノシン受容体結合−Ａ２受容体親和性（ＲＢＡ２　
）組織標本 ２００〜５００２の雌雄のＳｐｒａｇｕｅ　７　Ｄａｗ
ｌｅｙラットの脳を’ｐｅ１−　ｙｒｅｅｚから購入し
た。Ｌｏｎｇ　ｆＥｖａｎｓ系のずきん状冠毛のある（
　ｈｏｏｄｅｄ　）雄ラット（Ｂｌｕｅ　５ｐｒｕｃｅ
　Ｆａｒｍｓより購入）の新鮮な脳も本質的に同じ結果
を与えた。脳を凍結状態から戻し、次いで氷上に保持し
て線条体を解離した。線条体を１０容の氷冷５０　ｍＭ
　Ｔｒｉｓ　・ＨＣｌ（２５℃でｐ）１７．７．５℃で
ｐＨ８、”　６　）　（Ｔｒｉｓ）中で３０秒間Ｐｏ１
ｙｔｒｏｎ　ＰＴ−１０ＣＢｒｉｎｋｍａｎｎ　）を用
いて（５に設定）破壊した。その懸濁液を５０．０００
Ｘｆで１０分間遠心分離し上澄を捨て、そのペレツトを
前述の如き１０容の氷冷Ｔｒｉｓに再懸濁し、再び遠心
分離し、１　ｆ１５ｔｔｔｌの割合で再懸濁し、そして
−７０℃でプラスチック製バイアルに貯蔵した（少くと
も６ケ月は安定である）。必要な鳩舎には、ｍ織を凍結
状態から室温で゛戻し、ＰＯｌｙｔｒｏｎで破壊しそし
て使用時まで氷上に保持した。

インキュベーション条件 すべてのインキュベーションは、５■原組織重量のラッ
ト線条体膜、４μＭの（”Ｈ〕−Ｎ−エチルアデノシン
−５′−カルボキサミド（Ｃ”Ｅ）ｕｚＡ）、５０ｎＭ
のＮ６−シクロペンチルアデノシン（Ａ工費容体結合を
排除するため）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２．０．１単位／
叡のアデノシンデアミナーゼおよび１チジメチルスルホ
キシドと共に１ｄのＴｒｉｓを含有するガラス管（１２
Ｘ７５ＷＬ′ＩＩ）中で２５℃で６０分間行った。Ｎ６
−シクロ滅ンチルアデノシンを０．０２ＮＨＣ６中に１
０１０１ｌ１１度に溶解し、そしてＴｒｉｓ中で希釈し
た。Ｎ６−シクロペンチルアデノシンの原液および希釈
液は一２０℃で数ケ月間貯蔵することができた。供試化
合物を同じ実験日にジメチルスルホキシドに１０ｍＭ濃
度に溶解し、そしてジメチルスルホキシド中で１００倍
に希釈して最終インキュベーション濃度とした。対照用
インキュベーションには叫容（１０μｔ）のジメチルス
ルホキシドを用いたが、得られたジメチルスルホキシド
濃度は結合に影響し　　ｆなかった。［３Ｈ］　ＮＥＣ
Ａを７ｒｉｓ中で４０ｎＭに希釈した。膜間濁液（５■
１０．７９ｍｇ）は、インキュベーションにおける最終
濃度をそれぞれ１０ｍＭおよび０．１単位／１！Ｌｌと
するのに十分なＭｇＣｌ２およびアデノシンデアミナー
ゼを含有していた。

１μＭよシ低いＩＣ６゜値を有する供試化合物について
の添加順序は供試化合物（１０μｔ）、Ｎ６−シクｏ−
ｄンチルアデノシン（１００μｔ）、〔３Ｈ〕ＮＥｃＡ
（１００μｔ）、および膜（０，７９ゴ）とした。１μ
Ｍよシ大きい工Ｃ５ｏ値および限られた水溶性を有する
供試化合物についての添加順序（容量は同じ）は供試化
合物、膜、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、およびＣ
′ＸＨ）　ＮｖｃｈＨした。すべての添加終了後、管ラ
ックを渦動させ、セして次にそれらの管を振盪水浴中２
５℃で６０分間インキュベートした。インキュベーショ
ンの中途で更に一定時間管ラツクを渦動させた。

インキュベーションは減圧下Ｋ　２．４　ｃｍ　ＧＦ　
／Ｂフィルタを通して濾過することによ）終結させた。

各管を次のようにして濾過した。すなわち、管の内容物
をフィルタに汀ぎ、４１の氷冷Ｔｒｉθを管に加え、そ
してその内容物を前記フィルタに注ぎ、そしてそのフィ
ルタを４ＭＪの水冷’ｌ’ｒｉｓで２回洗浄した。濾過
は約１２秒間で完了した。

フィルタをシンチレーションノ署イアルに入れ、８ゴの
Ｆｏｒｍｕｌａ　９４７　　シンチレーション液を添加
し、そしてフィブルを一夜放置し、振盪し、そして液体
シンチレーション計数器で４０％効率にて計数した。

データ分析 非特異的結合は１００μＭ　Ｎ’−シクロ波ンチルアデ
ノシンの存在下での結合として定義され、そして特異的
結合は全結合から非特異的結合を差引いたものとして定
義した。ＩＣｏｏ　／ｒｉ、次の質量作用式への加重非
紳型最小二乗法曲＃ｉｉフイントによって計算した。

Ｙ＝Ｔ−８・ Ｄ＋に 式中、Ｙは結合ｃｐｍであり、 Ｔは薬物のないときの全結合ｃｐｍであり、Ｓは薬物の
ないときの特異的結合ｃｐｍであり、 Ｄｔｄ薬物の濃度でちり、そして Ｋｉｄ薬物の工Ｃ５０である。

加重因子は、榛Ｍ偏差がＹの予測値に比例するという仮
定の下に計算した。このコンピュータ分析では非特異的
結合は極めて高い（無限大の）＃度の薬物として扱った
。

アデノシンＡよおよびＡ２受容体親和性に対する工Ｃ５
Ｑ値（ｎＭ）を表に示す。

ｆＡｉ　　　ＲＢＡ　−１（ｎＭ）　　　ＲＢＡ−２（
ｎｎ　）２　　　　　　５、６　　　　　　　６．９抗
精神病作用の評価 本発明の化合物は、精神病治療のための薬剤として有用
な新しい化学物質である。本発明の代表的化合物の抗精
神病活性は、下記のマウス活性−スクリーンテスト法（
ｔｈｅ　ＭＯｕｅｓ　Ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄ　８Ｃｒ
ｅｅｎ　７ｅｓｔ　Ｐｒｏｃｅｃｌｕｒｅ　、略してＭ
ＡＲ）により確認された。

動　　　物 体重２０〜３０ｆの非絶食５ｖｒｉｓｓ　−Ｗｅｂｓｔ
ｅｒ　系雄マウス９匹を各薬物投与量を試験するために
、等しく３群に分ける。すなわち、各投与量水準゛につ
いてのデータは、各３匹のマウスよりな慝３つの別々の
群により作成した。

薬　　　物 各薬物について最低３つの投与量水準（１０、ｆ３０お
よび１ｏｏ１１Ｑ／Ｋｐ）を試験する。試験の１時間前
に腹腔内投与して処理を施す。すべての投与量は鋭化合
物として計算し、そしてｊＱ７／Ｉｃｙの容量で与える
。化合物は０．２％Ｍθｔｈｏｃｅｌ　　に溶解または
懸濁する。対照用動物にはＭθｔｈｏｃｅｌを注射する
。

試験＝２部式試験法を注射の１時間後に開始する。′１
ず、スクリーンテス）（８Ｔ）を行う（ｒ　　ｐｈａｒ
ｍａｃ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、］３ｅｈａｖ、Ｊ　　　ｌ、
、　　　３　５　　ｊ〜３５３．１９７７参が）。簡単
にいうと、この試験はマウスを個々のワイヤ製のスクリ
ーンの上に置き、次にそれを６０秒間の観察時間の開始
時に１８０度回転する。反転させたスクリーンから落下
するマウス数を記録する。

スクリーンテストの直後に、最終段階の試験をマウス３
匹よりなる各群を１つのアクトフォトメータ（ａｃｔｏ
ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ　）　（「Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ　Ｊ２２．１０６７〜１０７６、（１９７８）参
照）Ｋ入れることにより開始する。このアクトフォトメ
ータは円筒状のチェンバーよ）なシ、その中心は、チェ
ンバーの周辺に位置する６個の７オトセルの照射具を含
むもう一つの円筒体に占められている。光線中断６回で
１カウントとする。運動活性はコンピュータによシ１０
分間隔で６０分間記録する。

データ：スクリーンテストから得られたデータはスクリ
ーンから落下するマウスの、ｅ−セントとして表わす。

薬物処理されたマウスの運動活性から導かれるデータを
ビイクル処理動物の活性と比較しそして自発運動の阻害
率（チ）として表わす。運動阻害（Ｌ工）ＩＣついて記
録されたすべてのチは１時間に蓄積されたデータに基づ
く。試験段階評価は両者とも、Ａ＝６０〜１００係、Ｃ
＝３１〜５９チ、およびＮ＝Ｑ〜３０％とする。全体と
しての投与量の格付けは次の基慈によシ得られる。

運動阻害　　　　　　　　スクリーンテスト　　　　　
　投与量Ａ　　　　　−Ｎ又はＣ＝Ａ Ａ　　　　　　　−Ａ　　　　　　　＝ＣＣ−Ｎ又はＣ
＝Ｃ その他の全ての胡合せ　　　＝　　　ＮＬＡＤとは格付
は人の得られる最少投与量のことである。１００η／に
９以下の投与量で全体としての格付けが人である化合物
は活性であると考えられる。こめ手順を用いて、前掲の
投与量で記載の化合物について全体としての格付け、Ａ
が得られた。それらの化合物は実施例中で同定される。

抗精神病　評価 ３　　　　９４　　　　　′り３ ４　　　　　１　　　　−５　　　　　Ｃ１本発明の代
表的化合物（実施例中で同定される）を次のプロトコー
ル（ＳよりＲ）により抗精神病作用についても試細した
。記載の化合物は示されたＥＤ、ｏ値（〜／ＫＩｌ）を
有し、そして試験手順において抗精神病剤として活性で
あると考えられる。

手　　　　順 成熟雄Ｌｏｎｇ　−１ｖａｎｓラツトまたはシすざるを
疼痛を与える足への電気衝撃を避けるためにレバーを押
すように条件づける。動物がレバーを押さない場合、そ
の動物にはレバーが押されるまで１０秒毎に衝撃を与え
る。衝撃はレバーを押すことによって終止させることが
できる。その後は、レバーが２０秒毎に少くとも１回押
されれば衝瞥はない。

各動物をそれ自体の対照として用い、１週間単位のセツ
ションを基本となる挙動の確認に用いその週の後半の別
のセツションを薬物セツションとして用いる。回避、Ｊ
ｉターンが確認されたら標準および未知化合物の効果を
検討する。

応答評価 すべての事象は、電子的にプログラムされそしてこれら
事象に対する応答は数えられるかまたはプログラムにフ
ィードバックされる。

抗高血圧作用の評価（Ａ）（Ｐ３　） 本発明の化合物の抗高血圧剤として、の有用性は、標準
的薬理試験法、例えば覚醒ラットの平均動脈血圧の有意
低下発生効果により実証される。この試験法を以下に記
載する。

外科的にポリエチレンカニユーレをＦ、ｔた未拘束覚醒
ラットからの脈動血圧（ＢＰ）の連続モニタリングをコ
ンピユータ化されたデータ捕獲スキーム（ｃｏｍｐｕｔ
ｅｒ　ａｅｓｉθｔｅｄ　ｄａｔａ　ｃａｐｔｕｒｅｓ
ｃｈｅｍｅ、　ｍ％してＣＡＤＣ８）　Ｋよυ行った。

この方法の基本要素はカニユーレ挿管法とＣＡＤＣ８で
ある。

方　　　法 カニユーレ挿管法：ラットをテラシール（Ｔｅｌａ−ｚ
ｏｌ　）　（チレタミン（ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ　）　
ＨＣＬとゾラゼ／ξム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ　）　ＨＣ
ｔとの１：１混合物）（２０〜４０ｍｇ／に９、筋肉内
）で麻酔しそして下行大動脈を正中切開により露出させ
た。ｌリエチレンチュープから作ったカニユーレを、腎
動脈の下の小さな穿刺孔を逆して大動脈に挿入した。そ
の穿刺孔は大動脈のあるセクションを穿刺部位の上下に
鉗子を施した上で２５Ｇ使い捨て針によシ作つだ。ＰＫ
ｌｏｏ（０，８６ｍｍより）本体とＰＥ５０（０，５８
ｍｍより）先端部とよりなるカニユーレを套管針に取付
け、腹筋を通して挿入し、そして腎部正中に沿って皮下
を通し、耳間で外部に出した。カニユーレを腹筋と、ス
カル２間に係留した（３〜０緑色編み（ｂｒａｉｄθｄ
）縫合）。

正中切−は連続単純縫合（４〜０クローニツク（ｃｈｒ
ｏｎｉｃ　）　）を用いて２段階（最初に筋肉、次に皮
膚）で閉じた。次に各ラットにベニシリア３０．０００
単位を皮下投与した（ペニシリンＧプロカイン滅菌懸濁
液）。

カニユーレを保護しそしてラットに比較的運動の自由を
与えるように設計された引き具（ｈａｒ−ｎｅｓｓ）−
スプリ／グー自在継ぎ手アセンブリをラットに＠着した
。引き具は金属板に接着したナイロンフック・ループテ
ープから作りその金属板にスプリングワイヤ（１８−８
ステンレス鋼）を真ちゅう製の自在継ぎ手に取付けた。

各ポリエチレンカニユーレはスプリングによって連絡し
そして自在継ぎ手を通して圧カドランスジューサ（型式
Ｐ　２３Ｇｂ　；　Ｓｔａｔｈａｍ　工ｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ製）に接続しまたＰａｌ：　１００チユーブによ
シ注入ポンプ（ｓａｇθ型式２３４−７　；　０ｒｉｏ
ｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ製）に接続した。試験の間、各ラ
ットにヘパＩＪ　　　　ｔン処理食塩水溶液の連続低速
注入を施して（２４時間あたシ約４００ｔまたは４０単
位のヘパリン）血栓形成を防止する。大動脈／Ｒルス圧
（収縮期圧から拡張期圧を差引いたもの）が２５ｍｍＨ
ｇを下回るときはへノｑリン処理食塩水によりカニユー
レの付加的「フラッシュ（ｆｌａｓｈｅ日）Ｊを行った
。

ＣＡＤＣ８：ラット３２匹の各々のノ々ルス血圧およヒ
心拍数ヲテータ・コンセントレータ−コンピュータに直
結する２個の実験室内マイクロコンピュータにより１分
間隔でモニターした。データはまずデータ・コンセント
レータ・ディスクに記憶させ次いで主研究用コンピュー
タによる分析および報告書作成のために僻見テープに転
送した。全体としてスキームは圧カドランデューサから
の一次信号の変調、実験室内マイクロコンピュータによ
る収縮期、拡張期および平均血圧および心拍数の１分値
の一次データの作成および主研究用コンピュータによる
記憶、分析および報告書作成を伴った。

前記トランスデユーサはアナログ信号調節モジュールに
接続された。それらモジュールにはトランスデユーサに
対する調節された励起電圧、マイクロプロセッサをイン
ターフェイスするのに必要な増幅および可捧性であって
液体充填された狭隘なカニユーレにより生じる圧力波形
ひずみを補正するためのアクティブ・ロー・、ｅス・フ
ィルタが備えられた。そのひずみは２２〜２６Ｈｚであ
りこれによシ収縮期および拡張期抑圧のいずれについて
も信頼性ある推定値が得られた。

前記マイクロコンピュータ（１６匹ずつ２群の各々につ
いて１個）をモジュール・インターフェイス・ユニット
、圧力波形信号のＡＤ変換器および投与量およびイベン
トマーカースイッチのディジタル入力を通して入力コン
ポーネントに接続した。マイクロコンピュータは内部同
期時刻７時間基章ジェネレータを通してモジュール・イ
ンターフェイス・ユニットからの連続的なデータ取得を
制御した。前記時間基準ジェネレータを基準に用いて３
２個の端末の各々について血圧値およびマーカースイッ
チステータスを１０ミリ秒毎にサンプリングした。マイ
クロコンピュータは受けとった各面圧サンプルを処理し
て心拍数の［ランニング・アベレツジ（ｒｕｎ−ｎｉｎ
ｇ　ａｖｅｒａｇｅ　）Ｊ値、および収縮期および拡張
期の平均血圧値を与えた。

前記手順によシ試験したところ、実施例の化合物は次の
ＭＡＰおよび心拍数が得られた。

薬用量１０■／に９ 実施例２　　　１　　　３２チ　　２４チ３　　　　　
　３２％　　　２７チ ５　　　　　　３４チ　　　２０ｔ１ ７　　　　　　２８チ　　　１３チ ９　　　　　　３０チ　　　１３チ 実施例４　　　　１　　　　１１ｅ１１６チ３　　　　
　　　　４チ　　　１９チ ５　　　　　　　　８％　　　２５％ ７　　　　　　　１２％　　　　１５ｅ１９　　　　　
　　　８４　　　１８係 鎮痛作用の評価 抗苦悶（ＡＷ　）試験は潜在的鎮痛活性を有する化合物
の予備的評価を与える。試験は雄５ｗ１ｅｓ−ｗｅｂｓ
ｔｅｒ系マウスについて行う。化合物は水！ 性０．２係メチルセルロースまたは他の適宜のビイクル
中１０ａｌ／Ｋｆの量として皮下投与する。

投与量は活性部分を表わす。

アデノシン・アゴニストを投与してから２０分後に酢酸
（０，６％、１０１１Ｌｌ／に？）を腹腔内注射する。

酢酸注射後７分経過してから苦悶動作回数を５分間数え
る。苦悶とは腹部収縮およびを部の凹状弓なシ動作を伴
う胴体と後肢の伸張として定義される。データけＥＤ、
。値として表わされる。ここでＦＤ、ｏはビイクル対照
例と比較して５゜チ苦悶を抑制するのに必要な投与であ
る。ＥＤ５゜値は非線型回帰分析により計算する。

生物学的データを表に要約する。従って、本発明はまた
相当する抗精神病、鎮静、鎮痛または高血圧症作用的に
有効量の前記定義に係る式！の化合物および薬学的に許
容し、うる担体とよシなる精神病、睡眠障害、疼痛また
は高血圧症を治療するための薬学的組成物をも包含する
。

本発明は更に、適当な単位投与量剤形の前記定義に係る
式Ｉの化合物を含む相当する薬学的組成物を精神病、睡
眠障害、疼痛または高血圧症の罹患哺乳動物に経口的ま
たは非経口的に投与することよシなるかかる噴孔動物に
おける精神病、睡眠障害、疼痛または高血圧症の治療方
法をも包含する。

本発明の化合物から薬学的組成物を調製するための不活
性な薬学的に許容しうる担体は固体または液体のいずれ
であってもよい。固体形與剤には粉末、錠剤、回分散性
顆粒、カプセル、カシェ−および生薬が含１れる。固体
担体は、希釈剤、香味付与剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働きうる１または
２以上の物質であってもよい。それはまたカプセル化材
料であってもよい。粉末の場合、担体は微粉砕活性化合
物と混合された微粉砕固体である。錠剤の場合、活性化
合物を必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合
しそして所望の形状、大きさに緻密化する。粉末および
錠剤は５または１０〜約７０％の活性成分を含有するの
が好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、低融点ワックス、カカオバターなどである
。「製剤」という用語は（他の担体と共にまたは他の担
体を伴わずに）活性成分が担体により包囲されており従
って担体は活性成分と共にある、カプセルを与える活性
化合物と担体としてのカプセル化材料との処方物を包含
する。同様にしてカシェも包含される。錠剤、粉末、カ
シェおよびカプセルは経口投与に適した固体投与量剤形
として使用できる。

生薬の製造には、まず低融点ワックス例えば脂肪酸グリ
セライドの混合物またはカカオバターなどを溶融し、そ
して活性成分を例えば攪拌によりその中に均質に分散さ
せる。次に溶Ｑｌ均質混合物を都合のよい寸法の成形型
に住人し、放冷しそしてそれによって固化させる。

液状製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。−例
としては非経口注射用には水または水プロピレングリコ
ール溶液を挙げることができる。液体和剤はまた、水性
ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方するこ
ともできる。経口的に用いるのに適した水性溶液は活性
成分を水に溶解しそして任意に適当な着色剤、香味剤、
安定化剤および粘稠度付与剤を添加することＫよ）調製
することができる。経口的に用いるのに適した°水性懸
濁液は微粉砕活性成分　　　′を粘稠材料、すなわち、
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁
剤と共に水に分散させることにより　ＦＪＩ製すること
ができる。

また、経口または非経口投与のために、使用直前に液状
り４剤に転化することが意図される固体状製剤も包含さ
れる。かかる液体剤形には溶液、懸濁液および乳濁液が
含まれる。これら特定の固体状製剤は単位投与量剤形と
して提供するのが極めて都合よく、またそれ自体で単一
液体投与量単位とするのに用いられる。あるいはまた、
液状剤形に転化後、所定容量の液状剤形製剤を例えばシ
リンジ、茶さじまたは他の容量計測容器などで測定する
ことくよル多数回にわたり個々の液体投与量を得ること
ができるようＫ、十分な固体を与えてもよい。多数回用
液体投与量をそのように調製する場合、予測されうる分
解を遅らせるためｒ（、未使用部分の前記液体投与量を
低温Ｋ（すなわち冷蔵以下に）維持することが好ましい
。液状剤形に転化することを意図される固体状製剤は、
活性物質に加えて、香味剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤
、人工および天然甘味剤、分散剤、粘稠度付与剤、可溶
化剤などを含んでいてもよい。液状↑１１剤の調製に用
いられる液体は水、等張水、エタノール、グリセリン、
プロピレングリコール等およびそれらの混合物であって
もよい。当然ながら、使用液体は投与経路を顧声して選
択されることとなυ、多量のエタノールを含有する液体
製剤は非経口的に用いるのには適していない。

薬学的製剤は単位投与量剤形とするのが好ましい。かか
る剤形では、製剤は適量の活性成分を含有する単位投与
量に細分割される。単位投与量剤形は包装製剤とするこ
とができ、包装体に個別量の製剤を含むもの、例えば包
装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の
粉末であってもよい。単位投与量網形はまたカプセル、
カシ二または錠剤それ自体とすることができ、あるいは
それはこれらのうちの任意のものを適当数包装状態にし
たものであってもよい。

単位投与シの製剤中の活性化合物の量は、何個の適用お
よび活性成分の有効性に応じて１■〜５００■、好まし
くは５〜１００　ｍ９にわたって変化または調整しても
よい。組成物には所望により他の相容性のある治療剤を
含むこともできる。

前述の如き治療用途において、７０にりの治療対象に対
する呻乳動物への投与量範囲は０．１〜１５０■／Ｋｙ
体重７日または好ましくは１〜５０〜／Ｋｒ体重／日で
ある。しかしながらそれら投与量は、患者の諸要件、治
療を受けている状態の重篤度および使用化合物に応じて
変えてもよい。

特定の状態についての適正な投与量の決定は当業者が容
易に行いうることである。一般に、治療は化合物の至適
投与量よりも少い少量の投与量から開始される。その後
に、諸条件下での至適効果が得られるまで投与量°を少
量ずつ増していく。便宜のために所望により、総−日量
を分＄１１シて一日の間に数回に分けて投与してもよい
。

以下の実施例により本発明を説明するが本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例　１ ♂−フルオレニルアデノシ／ ４．０２の６−クロロプリンリボシド、５．７９９の９
−アミノフルオレンヒドロクロリドおよび３．５’；ｌ
のトリエチルアミンを１００ｍ／のエタノ−ル中で窒素
下にて２０時間還流した。溶媒を蒸留して乾燥し、残留
物を１００ｄの冷水で処理した。沈殿した固体を濾過し
、５０ｍ１のメタノール−クロロホルム（１：１）で処
理して３．８Ｓ’（６３％）のＮ６−フルオレニルアデ
ノシン（融点２１０〜２１２°Ｃ）を得た。

元素分析値　Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５０４・１０　Ｈ２ｏ　Ｏ
，３ＨＯ２として計算値　ｃ＝６０．００　；　Ｈ＝５
．０９　；　Ｎ＝　１５．２１実測値　ｃ＝５９．９５
；Ｈ＝４．７２；Ｎ＝１５．１３実施９１１２ Ｎ６−フルオレニルメチルアデノシン ２．９７Ｓ’の６−クロロプリンリボシド、２．２ＳＰ
のフルオレニルメチルアミンおよび１．３１Ｓ’のトリ
エチルアミンの混合物を７０１１Ｌｌのエタノール中で
窒素下にて２０時間還流した。これを冷却すると、固体
物が晶出し、これを１過して沸騰エタノールで再処理し
た。得られた固体物をと過し乾燥して２．９ｆ（６５チ
）のＮ６−フルオレニルメチ化アデノ７ン（融点１３９
〜１４２°Ｃ）を得た。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５０４・０．２５　ＥｔＯ
ＨＯ，２５Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ＝６３．７５　；　Ｈ＝５．４５　；　Ｎ−
１５，１７実測値　Ｃ＝６３．７０；Ｈ＝５．１２；Ｎ
＝１５．５７実施例　３ Ｎ’　−７／Ｉ／オレニルエチルアデノシン１．７５９
の６−クロロプリンリボシド、１．７Ｅｌのフルオレニ
ルエチルアミンおよび１．８４？のトリエチルアミンの
反応混合物を５Ｑｒｔｌのエタノール中で窒素下にて２
０時間還流した。これを冷却して、固体物を晶出させた
。これを濾過し、乾燥シて２．７５９（９５％）のＮ６
−フルオレニルエチルアミンシ／（融点１２０〜１２３
℃）を得た。

元素分析値　Ｃ２５ＨｚｓＮｅ＋Ｃｈ　０．２５　Ｋｔ
ＯＨとして計算価　Ｃ＝６５．００　；　Ｈ＝５．６７
　；　Ｎ＝　１４．８７実測値　Ｃ＝６４．７６　；　
Ｈ＝５．７９　；　Ｎ＝　１５．０２実施例　４ Ｎ６　　（キサンチン−９−メチルアミン〕アデノシン ２．４４９の６−クロロプリンリボシド、２．Ｏｙの９
−メチルアミノキサンチンおよび１．０７Ｐのトリエチ
ルアミンの混合物を６０ｍ１のエタノール中で窒素下に
て２２時間還流した。溶媒を蒸留し、残留物を１５０ｄ
の冷水で処理した。得られた固体物をクロロホルム−ヘ
キサンから再糺晶させ、１．４５Ｆ（３７チ）のＮ６−
〔キサンチン−９−メチルアミン〕アデノシン（融点９
３〜９５°Ｃ）を得た。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６０５　として言十算イ１
ｐ　　　Ｃ＝６２．４７；Ｈ＝５．０２；Ｎ＝１５．１
８実測値　Ｃ＝６２．１８　；　Ｈ＝５．３０　；　Ｎ
＝＝１４．４０特許出願人　　ワーナーーランハート・
コンパニー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６＾ａは水素又は低級アルキルであり、Ｒ＾
   ６＾ｂは水素、水酸基、低級アルキル、低級アルカノイ
   ルオキシまたは低級ベンゾイルオキシであり、Ｒ＾６＾
   ｃ及びＲ＾６＾ｄは各々独立して水素又はハロゲン、水
   酸基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベン
   ゾイルオキシ、低級Ｓ（Ｏ）＿ｎ−アルキル（ｎは０、
   １又は２を表わす）、スルホンアミド、トリフルオロメ
   チル、低級アルキル、低級モノアルキルアミノまたはジ
   アルキルアミノ、ニトロまたはスルフヒドリルより選択
   される１個又はそれ以上の置換基であり、Ｘは原子価結
   合又は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
   のアルキレンであり、Ｙは原子価結合、酸素、硫黄、Ｎ
   Ｒ（Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカノイル及びベ
   ンゾイルである）、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは１又は
   ２を表わす）または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ＾２は水
   素、ハロゲン、ＮＲ＾ｉＲ＾ｉ＾ｉ、ＯＲ＾ｉまたはＳ
   Ｒ＾ｉ（Ｒ＾ｉ及びＲ＾ｉ＾ｉは各々独立して水素、低
   級アルキル、フエニルまたは低級アルキルである）、Ｒ
   ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾５′は各々独立して水素、低
   級アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキル、低級
   アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより
   置換されたベンゾイルであり、Ｒ＾２′、及びＲ＾３′
   は一緒に結合して低級アルキリデン基を形成する）を有
   する化合物またはその酸付加塩。 ２）Ｒ＿６＾ａ及びＲ＿６＾ｂが水素である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３）Ｒ＿６＾ａ、Ｒ＿６＾ｂ、Ｒ＿６＾ｃ及びＲ＿６＾
   ｄが水素である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）Ｘが原子価結合、メチレンまたはエチレンであり、
   かつＹが、原子価結合又は酸素である特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物。 ５）Ｒ＿２が水素原子である特許請求の範囲第４項に記
   載の化合物。 ６）Ｒ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾５′が水素である特許
   請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７）Ｎ＾６−フルオレニルアデノシンである特許請求の
   範囲第６項に記載の化合物。 ８）Ｎ＾６−フルオレニルメチルアデノシンである特許
   請求の範囲第６項に記載の化合物。 ９）Ｎ＾６−フルオレニルエチルアデノシンである特許
   請求の範囲第６項に記載の化合物。 １０）Ｎ＾６−（キサンテン−９−メチルアミノ）アデ
   ノシンである特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌはハロゲンを表わす） を有する６−ハロプリンリボシドを 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するトリサイクリツクアミンと１〜４８時間、約２
   ５℃〜約１３０℃の温度で不活性溶媒において反応させ
   、そして所望により周知の方法により得られた遊離塩基
   を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換させることからな
   る前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製法。 １２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａｃはアセチルである）を有する化合物中の塩素
   原子をＲ＾２−Ｈで置換し、アセチル基を水酸化アンモ
   ニウムを用いて除去し、そして所望の場合は得られる遊
   離塩基を知られた方法により薬学的に受容されうる酸付
   加塩に変換することからなる、Ｒ＿２がＮＲ＾ｉＲ＾ｉ
   ＾ｉ、ＯＲ＾ｉまたはＳＲ＾ｉでありそしてＲ＾２′、
   Ｒ＾３′およびＲ＾５′が水素である前記特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物の製法。 １３）治療上有効量の前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物および薬学的に許容しうる担体とからなる薬学的
   組成物。 １４）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を単位投
   薬量形態で精神病罹患の哺乳動物に投与することよりな
   る哺乳動物における精神病の治療法。 １５）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物を単位
   投薬量形態で睡眠障害罹患の哺乳動物に投与することか
   らなる哺乳動物における睡眠障害の治療法。 １６）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物を単位
   投薬量形態で高血圧症罹患の哺乳動物に投与することか
   らなる哺乳動物における高血圧症の治療法。 １７）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物を単位
   投薬量形態で疼痛罹患の哺乳動物へ投与することからな
   る哺乳動物における疼痛の治療法。