JPS62111996A - 新規ｎ↑６−置換−５′−酸化アデノシン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−置換アゾノン類は公知のものである。さらに、アデ
ノシン類のリボース置換分の５′位が変化した種々の化
合物も知られている。

例えば、ダーウエントアブストラクト（珈ｒｗｅｎｔム
ｂａｔｒａａｔ）　Ａ　１１５１５　Ｙ　、１０７号に
記載の西独特許第２６３２９５１号明細薔およびダーウ
エントアプストラク）Ａ７６１５５Ｘ／４１に記載の西
独特許第２６１０−９８６号明細書（米国特許第４，１
２２，１７２号明細書に相当する）には式ｘｘ （式中２はカルボニルを頃・シてアデノシンの５′リボ
一ス位に結合する種々のｔ換基として定義される）を有
する化合物が開示されている。西独特許第２７５０−８
４６号および同第２６３２−９５０号の各明細曹には、
一般式Ｘｘを有するアデノシンの掴々の変化したものに
ついてより具体的に開示されている。多数の他の参考文
献にも釉々の５′置換基を有する、本質的には式ｘＸで
表される化合物が開示されている。

個々の５′置換基を有する６−ｉｆ換アデノシン類の例
としては式ＸＸＩ を有する化合物（米国特許第へ８６代７９５号明細誓に
記載）、式ＸＭ を有する化合物（米国特許第３，９３１．４０１４：明
細書に記載）、式ＸＸＩＩＩ （式中、Ｒ■およびＲ■は水素、アシルであることがで
きるか、あるいは−緒になって脂肪族または芳香族ジカ
ルボン酸のジアシル残基であることができる）を壱する
化合物（西独特許第２６０６５３２号明ｌａ曹に記載）
、式ＸＸＩＶＮＨＲ■ （式中、Ｒ■は水素またはアリルであることができろ）
を々する化合物（それぞれ米国特許第３．９１４，４１
４号および第３，９１４，４１５号の各明細書に記載）
を皐けることができる。同様に、ヨーロッパ特許出願第
００６６９１８−号明細懐には、式（式中、Ｚ’ハ０Ｏ
ＮＲＩＶＲＶ　ＴあルカまタハＣ０２Ｒ■テあり、Ｒ■
およびＲ■は前述の定義を南する）で表されかつその６
−Ｆｔ換基が１〜４個の炭素を有するアルギルであるか
、あるいはフェニルである６−行換アミノ化合智か開示
されていシ）。

より特定的には、米国特許出願の５２５４０１事件、同
じ（３２５２０１手件および同じ（３２５０Ｃ１事件の
谷明細誉には６−１η換アテノシン類の５′−デオキシ
、５′−チオキシ−５′−メチルチオまたは５′−デオ
キシ−５′−ハロゲンのような化合物が開示されている
。さらに１米国特許出願第６２５，４５０号明細曹には
Ｎ６−置換および５′−Ｎ−置換力ルポキサイドアデノ
シン誘導体が心臓血管拡張剤として開示されている。前
記の米国特許出願のすべては８考までに本明細書中に包
含されるものである。

ダーウエントアブストラクトＡ　８８５５６　Ｖ１５１
に記載の米国特許第１５２２６Ｂ号明細誓およびダーウ
エントアブストラクトＡ９００５９Ｖ１５２２　ｌ− に記載の米国特杵第３８５３８４６号明細省には独抛の
５′置換基を有するイノシン類が開示されている。

さらに、例えば米国特許第３，９２２，２６１号および
同国％杵第４，５０１，７３５号明細書、独国特許出願
第２，４０２，８０４号明細書には柚々の６−ベンゾシ
クロアルキルアデノシン類が開示されている。

米国特許第３，５０２，６４９号明細１には６−７リー
ルイノプロビルアデノシンが開示されているし、米国特
許出願第５１９．２８４号またはその継続出願の明細書
には６−ジアリールアルキルアデノシンが開示されてい
る。また、米国特許第３、５９０．０２９号明細書には
Ｎ−６−シクロアルキルアデノシン類が開示されている
。しかしながら、これら参考文献のいずれもは開示され
たアデノシン類のリボース部分の５′における変形物を
教示していない。

イーなわち、前記いずれもの参考文献には本発明のアデ
ノシン類か開示されていない。特に、本発明の新規アデ
ノシン類の６位および５′位における置換基の組合せに
関しては全く教示するところがない。さらに、前台ピ診
考文献の教示には後に定義するＮ６置換−５′−置換部
分を有する本発明のアデノシン類に関する製法は示され
ていない。

従って、本発明は式Ｉ （式中ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
ル、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミン、モ
ノ低級アルキルアミノまたけジ低級アルキルアｉ）でお
るか、またはＸおよびＸ′は一緒になってメチレンジオ
キシであり、ｎは１〜４であり、２は水素、低級アルキ
ルまたはＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルである）であり、Ａは結合手であるか、
ｔｈ、軸状または分枝細状の１〜４個の炭素原子を有す
るアルキレンである）、（ｂ）３〜７個の環炭素を有す
るシクロアルキルまたは低級アルキルで置換された６〜
７個の環炭素を有するシクロアルキル、 （式中−ＮＨはエンドまたはエキソのいずれか一方であ
り、＝＝：は二重結合または単結合であり、ｍは０．１
または２であり、ＢおよびＧは両方とも水素であるかま
たは両方ともメチルであるかのいずれかであり、Ｄおよ
びＥもまた両方とも水素であるかまたは両方と本メチル
であるかのいずれかであり、０は水素ｉたはメチルであ
るものとする。ただしＤおよびＥかメチルである場合Ｂ
およびＧは両方とも水素でそして０はメチルでありＤお
よびＥが水素である場合、Ｂ１０およびＧはすべて水素
であるか、あるいはすべてメチルである屯のとし、そし
てＦは一０ＣＯＨｓｈ−１−０Ｈ２−１−０Ｈ２０Ｈ２
−または−ＯＨ＝ＯＨ−である）、 ｆｄ） （式中Ｒ７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級カ
ルボアルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり、
Ａは前述の定義を有しそしてＡｒおよびＡｒ’は各々、
独立して中フェニル、叩トリフルオロメチル、ハロゲン
、ヒドロキシ、チオール、低級アルコキシ、低級チオア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、ニ
トロ、アミノ、低ａｓ（ｏ＞ｂ−アルキル（ここでｂは
０．１または２である）もしくはスルホンアミドにより
置換されたフェニルまたは（＋＋＋）２−ピリジル、３
−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−ｆエニ／Ｌ−モ
ｔ、　＜　ハ３−　チェニルｓ”ｌたは２−フラニルも
しくは５−フラニルまたは（１ｖ）ナブチルである）ま
たは （θ） １゜ （式中Ｒ７およびＡｒは前述の定義を有しそしてＡ′は
結合手である）であり、 Ｒ′２およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、１〜６
個の炭素を有するアシル、１〜６個の炭素を有するアル
カノイル、ベンゾイルまたは置換基である低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン
で置換されたベンゾイルであるか、またはＲ′２および
Ｒ／、は−緒になって全部で２０個までの炭素を有する
５員環、例えばインプロピリデンでありそしてＲ８は中
ＯＲ’５　（ここでＲ１５は水素、１〜６個の炭素を有
する低級アルキルであるか、または場合により１〜４個
の炭素な有する低級アルキルで＃侠された６〜７個の環
炭素を有するシクロアルキルである）あるいは（Ｉｆ）
　ＮＲ５Ｒａ　（ここでＲ５およびＲ４は独立して水素
、１〜６個の炭素を有する低級アルキルであるか、また
は場合により低級アルキルで置換された６〜７個の環炭
素を有するシクロアルキルである）である〕を有する化
合物、そのジアステレオマー塘たはその薬学的に許容し
うる酸付加塩に関する。

本発明はまた、治療上、有効蓋の前記式Ｉの化合物およ
び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的組成物にも
関する。さらに、本発明は筒血圧、冠動脈不全、精神病
、疼痛、アンギナまたは心臓機能不全な患うヒトを含む
呻乳動物に有効量の、前記式■の化合物を単位投与量剤
形で投与することによるかかる疾患の治療法であり、か
つ本釦明化合物は崩小板機能にズ・１して好ましい抗凝
集性を有する。

最後に、本発明は前記式■を有する化合物の製造方法を
包含する。

式Ｉを有する化合物において、「低級アルキル」の川崎
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、８θＣ−ブチル、イソブチル、ｔθｒ
ｔ−ブチルなどを意味するものである。

ハロゲンの例としては特に弗素、塩素または臭素が挙げ
られる。

低級アルコキシは「低級アルキル」について前述で定義
された１〜６個の炭素原子を有する一〇−アルキルであ
る。

低級アルカノイルまたはアルカノイルオキシはそれぞれ
、前述で定義されたアルキル細巾に１〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル−Ｃ−あるい
は直鎖状または分枝鎖状のアルキル−Ｅ−Ｏ−である。

低級チオアルコキシは前述のか′脚を有するアルキル細
巾に１〜６個の炭素原子を有するアルキル−Ｂ−基であ
る。

式Ｉの化合物は遊Ｍ塩基および酸付加塩の両形独におい
て有用である。両形態が本発明の範囲内のものである。

実際上は、塩形態での利用は塩基形態での利用と等しい
ものである。本発明範囲内にある適当な薬学的に許容し
うる塩は例え＃ｊ塩酸および硫酸のような鉱酸、および
側光はエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸尋のような有機酸から銹導される塩で
あり、それらはそれぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
［１！を４える。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含有する水
溶液またはアルコール水溶液または他の適当な溶奴中に
遊離塩基を溶解しそしてその溶液を蒸発させることによ
り塩を単離させて製造されるか、あるいは有機溶媒中に
おいて遊離塩基と酸を反応させるが、この烏合にはその
塩を直接分離させるかまたは溶液の濃縮により製造され
る。

本発明化合物は、土倉炭素原子を含有しうる。

本発明は個々のジアステレオマーおよびその混合物を包
含する。個々のジアステレオマーは本技術分野で知られ
た方法によって製造されうるか、または単離されうる。

本発明の好ましい態様としては、例えは（６）−Ｎ−１
５−（（２−フェニル−１−メチル）−エチル〕アデノ
シンー５′−エチルカルボキサミド、（６）−Ｎ−６−
（１−インダニル）アデノシン−５′−エチルカルボキ
サミド、Ｎ−６−（２，２−ジフェニルエチル）アデノ
シン−５′−エチルカルボキサミド、Ｎ−６−シクロに
メチルアデノシンー５′−エチルカルボキサミドおよび
Ｎ−６−（２，２−ジフェニルエチル）−５−アデノシ
ン−５′−エチルカルボキシレートを挙げることができ
る。

最も好ましいのは、四−Ｎ−６−Ｃ（２−フェニル−１
−メチル）エチル〕アテノシンー５′−エチルカルボキ
サイドである。

式■の化合物は一般に、以下のスキーム夏スキーム　■ に示された方法によって、スキームＩの式ＶにおいてＲ
／２およびＲ／、が−緒になって前述の足義を有するア
ルキリデンを形成１゛る以下の式Ｖを有するイノシンか
ら合成−「ることかできる。

式ＶのイノシンなＯ℃〜６０℃、好】階には約４０℃に
おいて２〜８時間または約４時間をオニルクロライドで
処理する。この処理済みイノシンと式Ｉ（ＯＲ’５　（
ここでＲ′５は前述の定義を南する）を１するアルコー
ルとの混合物を約−２０℃〜２０ｃ１好適には約０℃の
温紅でＶＷ拌する。アルキリデン部分を本技術分野で知
られているものから選択される試剤例えばぎ酸で処理す
ることにより除云する。次いでＲ１５力鴨ＩＩ述の定義
を有する式■で表される得られた化合物を、Ｒ′２およ
りＲ’ｓがアルカノイル あるいは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
により［％されたベンゾイルであるのが好せしいが、し
かし同様に他の保諌〃−でもありうるような作物．７：
な有する式■の化合物を得るように処理する。次いでこ
の保瞳生成物を８　０　’Ｃ２〜１２０℃、好適には約
１００〜１１５℃の温式においてジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ’）中、テトラエチルアンモニウムクロライド
、ジメチルアニリンおよびホスホロイルクロライドで処
理して、Ｒ′５、Ｒ′２およびｐＬ，が式ｍの化合物の
場合と同一のＷ義を有する弐Ｈの化合物を得る。

最後に、式Ｈの化合物を塩基例えばトリエチルアゼンの
存在下、例えｔ′ｒメタノール、エタノール等のような
溶媒中において弐ＮＨ２Ｒ，Ｓの化合物と反応させる。

生成する式Ｉ３の化合物を場合により脱保護するか、あ
るいはさらＶＣ式ＮＨＲ４Ｒ４（式中Ｒ５およびＲ４は
前述の定義を有する）を有する化合物での処理によシ反
応させてそれぞれに式１１または■２を有する化合物を
得ることができる。

ここに記帳の谷反応の生成物は、常套手段例えば抽出、
蒸留、クロマトグラフィー叫によって単離される。

前記反応工程において、必須の出発物質あるいはこれら
出発物質が製造されつる物質は商業的に入手しりるか塘
たは文献に知られた方法を使用して製造される。

本発明の式Ｉの化合物は、ＡルセプターおよヒＡ２レセ
プターと称されるアデノシンレセプターに関する好まし
い割合の親和力を有し、かつ非常に望ましい中枢神経系
および心臓血管系活性、例えは鎮痛、抗精神病または抗
高血圧活性を有する。さらに加えて、これらのアデノシ
ン化合物はまた、血小板に関して抗凝集活性も有する。

特に、式■の化合物は主要な精神病、例えば分裂病の治
療のために神経弛緩活性を予１する動物試験において活
性である。

筐だ、式Ｉの化合物は動物試験において抗高血圧活性も
示し、従って高面圧の治療に有用である。それらはまた
、冠動脈循環な教書しかつ血小板凝集に好ましい効果を
有し、従って心臓疾患の治療に市川である。

さらに、本発明の化合物はまた鎮痛性を有し、それ自体
で痛みの治療に有用である。

薬理学的評価 アデノシンレセプター結合−Ａルセプター親和性（ＲＢ
Ａｌ） 膜の調製 雄Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓラット（１０５　〜２００　ｔ
　）の全層から小脳と脳幹な除いたものをＢｒｉｎｋｍ
ａｎＰｏｌｙｔｒｏｎ　ＰＴ−１０を用いて３０容量の
氷冷した０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＯ６緩イ重ｆＭ（ｐ
Ｈ７，７）中でホモジネートズしく２０秒間番号６に設
定）、そして１０分間２０．０００　Ｘ　？　（Ｓｏｒ
ｖａｌ］、　Ｒｅ−２）、４℃で遠心分離した。上澄み
を捨て、ベレットな町懸濁しそして前］川向様に遍心分
離した。このベレットを２国際中位／ゴのアデノシンデ
アミナーセ（仔牛の腸粘膜からのシグマタイゾ■）を含
有丁６２０ｙｄのＴｒｔ、５−Ｈｃｚ緩衝液に再Ｍ？ｉ
ｌＬ、６７℃で３０分間インキュベートし、次いで０℃
で１０分間インキュベートした。このホモジネートを再
び遠心分離し、その最終ベレットを氷冷０．０５ＭＴｒ
ｉｓ　−ＨＯｔ緩衝液（ｐＨ７７）に、もとの湿組織重
司・とじて２Ｄｙ／−〇族問となるよう再懸濁し、ただ
ちに使用した。

検定条件 組織ホモシネ−）　（１０Ｑ／ｍ／）を供試剤と共にま
たはそれを含まずに、１．０　ｎＭ［’Ｈ］−Ｎ’−シ
クロヘキシルアテノシン（（５Ｈ］−０ＨＡ）を含有１
−る００５ＭＴｒｉｏ　−ＨＯｔ緩倒液（ｕ（７７）中
で１時１ｉ５２５℃でインキュベートした（３組）。イ
ンキュベーションＷｍは２−とした。未結合［”Ｈ〕−
ＯＨＡをワットマンカラス繊Ｍ　（ＧＦ／Ｓ）フィルタ
を通して減圧下に篩速１過することにより分離した。そ
れらフィルタを５−の水冷０．０５　Ｍ　　Ｔｒｊ、ｓ
　−ＨＯＬ緩絢液（ｐ）１７．７）で６回′１″″４−
いた。フィルタ上に保持された放射標識リガンドを、１
０−のベツクマンーレディーソルブＨＰシンチレーショ
ンカクテル中においでそれらフィルタを１時間またはそ
れ以上機械振盪機上で振盪した後液体シンチレーション
分光光度法により測定した。

計　算 非特異的結合を１ｍＭテオフィリンの存在下に生じる結
合として定義した。５０％の特異的結合（ＩＯ５０）を
阻害する供試剤濃度を非線型コンピュータ曲糾フィツト
により伸１定した。スギャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａ
ｒｄ）プロットを放射リガンドに対してプロットするこ
とにより得られた紐の線型回帰により計算した。放射リ
ガンド結合蓋が添加総曾のわずかな一部であるため遊離
放射リガンドはインキュベーション混合物に添加された
放射リガンドの！＋’ｌ＆（ｎＭ）として定義した。

Ｈ１１１係数は結合放射リガンドの対数をすることによ
り得られる線の線型回帰により割算した。結合部位の最
大数（Ｂｍａｘ）；％４スキャッチャードプロットから
計算した。

アデノシンレセプター結合−Ａ２レセプター親和性（Ｒ
ＢＡ２　） 組織軸木 ２００〜５００ｊ’の雌雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットの脳ｆ　Ｐｏ１−Ｆｒｅｅｚから購入した。

ＬｏｎｇＦｊｖａｎａ糸のずきん状冠毛のある（ｈｏｏ
ｄｅｄ）雄うッ）（ＢｌｕｅＳｐｒｕｃθｌｉ’ａｒｍ
ｓより購入）の新鮮な脳も本η的に同じ結果を与えた。

脳を凍結状態から戻し、次いで氷上に保持して線条体（
Ｓｔｒｉａｔａ）を切開して敗り出した。この線条体を
１０容量の氷冷５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−）（Ｏｔ（２’
５℃でｐ）（７：７．５℃でｐｉ４８．２６）（Ｔｒ１
８）中で６０秒間Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　ＰＴ＝１０（Ｂｒ
ｉｎｋｍａｎｎ）を用いて（５に設定）粉砕した。その
懸濁液を５０．０００Ｘｒで１０分間遠心分離して上澄
を捨て、ベレットを前述の如き１０答量の氷冷Ｔｒｉｓ
に再懸濁し、再び遠心分離し、１Ｆ１５−の割合で再Ｍ
濁し、そして−７０℃でプラスチック製バイアルに貯蔵
した（少なくとも６ケ月は安定である）。

必要な場合には、組織を凍結状態から室温で戻し、Ｐｏ
１ｙｔｒｏｎで粉砕しそして使用時１で氷上に保持した
。

インキュベーション条件 すべてのインキュベーションは、５嘘原組織ｉｎのラッ
ト線条体膜、４μＭの［３Ｈ］−Ｎ−ｘチルアデノシン
−５′−カルボキサミド（Ｃ３ＨＩＮＫＯＡ）、５０ｎ
ＭのＮ６−シクロペンチルアデノシン（ＡＩ受容体結合
を排除するため）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２．０．１単位
／ｍｔのアデノシンデアイナーゼおよび１％ジメチルス
ルホキシドとともに１ｎｔｔのＴｒｉｓを含有するガラ
ス管（１２ｘ７５ｍ）中において２５Ｃで６０分間行な
った。Ｎ６−シクロペンチルアデノシンを０．０２ＮＨ
Ｏ１中に１０ｍＭ＾鍵に浴解し、そしてＴｒｉｓ中で希
釈した。Ｎ６−シクロペンチルアデノシンの原液および
希釈液は一２０℃で数ケ月間貯蔵することができた。供
試化合物を同じ実験日にジメチルスルホキシドに１Ｏｎ
＋Ｍ誕度に浴解し、そしてジメチルスルホキシド中で１
００倍に希釈して最終インキュベーション濃度とした。

対照用インキュベーションには等容１（１ｏμｔ）のジ
メチルスルホキシドを用いたが、得られたジメチルスル
ホキシド濃度は結合に影餐しなかった。［５Ｈ］　ＮＥ
ＯＡをＴｒｉｓ中で４０ｎＭに希釈した。膜５ｌｌｌｉ
ｌｌ液＜５ｍｙ／ａ、７９ｔｉ）は、インキュベーショ
ンにおける最終濃度をそれぞれ１０ｍＭおよび０．１単
位／−とするのに十分なＭｇＣｌ２およびアデノシンデ
アミナーセを含有していた。

１μＭより低いＩＣ５０値を有する供試化合物について
の添加順序は供試化合物（１０μ’）、Ｎ６−シクロペ
ンチルアデノシン（１００μｔ）、［３Ｈ］ＮＥＣＡ（
１００μｔ）および膜（０，７９１）とした。１μＭよ
り大きいＩＣ５０値および限られた水溶性を有する供試
化合物についての添加順序（容量は同じ）は供試化合物
、膜、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、および（５Ｈ
］　ＮＥＣＡとした。すべての添加後了後、亡ラックを
渦動させ、次にそれらの管を振盪水浴中２５℃で６０分
間インキュベートした。インキュベーションの中途で更
に一定時間管ラツクを渦動させた。

インキュベーションは減圧下に２，４αＧＦ′／　Ｂフ
ィルタを通して１適することにより終結させた。各管を
次のようにして１過した。−ｆなわち管の内容物をフィ
ルタに注ぎ、４−の氷冷Ｔｒｉｓを管に加え、その内容
物を前記フィルタに注ぎそしてそのフィルタを４−の水
冷Ｔｒｉｓで２回洗浄した。ｅ過は約１２秒間で完了し
た。フィルタをシンナレーションバイアルに入れ、８ｆ
ｎｌのＦｏｒｍｕｌａ　９４７シンチレーシヨン液な添
加し、そしてバイアルを一夜放置し、振盪し次いで液体
シンチレーション帽数管で４０係効率にて計数した。

データ分析 非％　１４　的結合は１００μＭ　　Ｎ６−シクロペン
チルアデノシンの存在下での結合とじで定株され、そし
て特異的結合は全結合から井％異的結合を差引いたもの
として定義した。工Ｏｓｏは、次の質蓋作用式への加東
非線型破小二乗法曲線フィツトによって計算した。

Ｙ−Ｔ−８・　□ Ｄ十に 式中、Ｙは結合ｃｐｍであり、’ｒは薬物のないときの
全結合ｃｐｍであり、Ｓは薬物のないときの％異的結合
ａｐｍであり、Ｄは薬物の＆ＨＪｊであり、そしてＫは
薬物のｌ０５Ｑである。

加電、因子は、椋準偏差がＹの予測イｌに比例するとい
う仮定の下に計算した。このコンピュータ分析では非特
異的結合は極めて高い（無限大の）＠乳の薬物として扱
った。アデノシンＡ１およびＡ２受容体親和性に対する
工Ｃ５Ｏ値（ｎＭ）を表に示す。

実施例Ａ　　　　　ＲＢＡ−１（ｎＭ）　　　　ＲＨＡ
−２（ｎＭ）−―−−−−−−−−−。

１　　　　　　　　　２　　　　　　　　　７゜３　　
　　　　　　１（Ｓ　　　　　　　　　　２５４　　　
　　　　　　　０．９　　　　　　　１９８抗精神病作
用の評価 本発明の化合物は、精神病治療のための製剤として有用
な新規化学物質である。本発明の代表的化合物９抗精神
病活性は下記のマウス活性・スクリーンテスト法（ｔｈ
ｅ　Ｍｏｕｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄＳｏｒｅｅ
ｎ　Ｔｅａｔ　Ｐｒｏｃａｄｕｏｅ　、略してＭＡＳ　
）　Ｋより確飴された。

動　　９勿 体重２ｏ　〜ｓｏｙのＪ［絶＄　５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂａ
ｔｅｒ系雄マウス９匹を各薬物投与葉な試験するために
、％　Ｌ　（３群に分ける。すなわち谷投与量水準につ
い−このデータは、名−３匹のマウスよりなる６つの別
々の群により作成した。

桑　物 各薬物について最低３つの投与を水準（１０，３０およ
び１ｏｏ■／に］）を試験する。試験の１時間前に腹腔
内投与して処理を施す、１″べての投与量は原化合物と
して計算しそして１０＋１１７！／ｋｙの谷証で与える
。化合物は０．２％Ｍ６ｔｈＯＯθ１に溶解−または懸
満丁ゐ、同層用動物にはｕｅｔｈｏｃθ］を注射する。

１験： ２部式試験法を注射の１時間後に開始′″ｆる。

まず、スクリーンテスト（ＢＴ）を行なう（［Ｐｈａｒ
ｌｌｌＣ。

Ｂｉｏｏｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、Ｊ　６，３５１〜３５３
　＊　１９７７参照〕。

１ｍ単にいうと、この試験はマウスを個々のワイヤ製の
スクリーンの上ＫＭき、次にそれ＆６０秒間の観察時間
のυ８始時に１８０舵回転する。

反転させたスクリーンから落下するマウスの数を記録す
る。

スクリーンテストの直後に最終段階の試験を、マウス６
匹よりなる谷＃を１つのアクトフォトメータ（ａｏｔｏ
ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）（「Ｌｉｆｅ　８ｏ１ｅｎｃａ
ｓＪ　２２゜１０６７〜１０７６、（１９７８）参照）
に入れることにより開始する。このアクトフォトメータ
は円筒状のチェンバーよりなり、その中心は、チェンバ
ーの周辺に位置する６個の７オトセルの照射具を含むも
う一つの円筒体に占められている。

光線中断６回で１カウントとする。運動活性はコンピュ
ータによ＋７１０分間隔で６０分間記録する。

データ： スクリーンテストから得られたデータはスフリーンから
落下Ｔるマウスの・セーセントとして表１−０薬物処理
されたマウスの運動活性から専かれと）データをビヒク
ル処理動物の粘性と比較しそして自発運動の阻害率（％
）として表す。運動阻Ｗ（Ｌ工）について記録された１
−べての％は１時間に蓄積されたデータに基づく。１：
数段階評価は両者とも、Ａ＝７５０〜１００％、０＝３
１〜５９弘およびＮ＝Ｑ〜３０％とする。全体としての
投与量′の格付けは次の基準により得られる。

Ａ　　　　　−ＮまたはＯ＝　　　　　　ＡＡ　　　　
　　　−Ａ　　　　　　　　−００−ＮｌたはＱ　　　
　　−０ その他のすべての組合せ　　　−Ｎ ＬＡＤは格付は人の得られる最少投与量のことである。

１００〜／＃以下の投与量で全体としての格付けが人で
ある化合物は活性であると考えられる。この手順を用い
て＠掲の投与量で記載の化合物について全体としての格
付は人が得られた。

それらの化合物は実施例中で同定される。

１　　　　０．０１　　　　−８　　　　　００．０３
　　　　１８　　　　　０ ０．１　　　　　９１　　　　　３３ ０．３　　　　　７５　　　　　１１ １０　　　　　９９　　　　１　ＤＯ ５０、ｆ　　　　　　　　　　２０　　　　　　　　　
　００．３　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　
　００．５　　　　　　　　　５６　　　　　　　　　
　６６　　　　　　　０．０５　　　　　　　２１　　
　　　　　　　００．１　　　　　　　　　３０　　　
　　　　　　　０Ｄろ　　　　　　　　　　８２　　　
　　　　　　　０１．０　　　　　　　　　８７　　　
　　　　　　１１３．０　　　　　　　　　８８　　　
　　　　　　１１０．３　　　　　　　　　６９　　　
　　　　　　１１８これはマウスでの腹腔内投与ではな
くて。

ラットでの経口投与で行なった。

抗高血圧作用の評１１ｉｆｌ（ＡＨＰ３）本発明化合物
の抗＾血圧剤としてのＭ相性は。

標準的榮埋試続法１例えば覚醒ラットの平均動脈血圧の
有意低下発生効果により実証される。

この試験法を以下に記載する。

覚醒ラットからの大動脈血圧および６搏度数の直接モニ
タリング法 外科的にポリエチレンカニユーレを備えた未拘束覚醒ラ
ツＩ・からの脈動血圧（ＢＰ）の連続モニタリングをコ
ンピユータ化されたデータ捕獲スキーム（ｃｏｍｐｕｔ
ｅｒ　ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｄａｔａ　ｃａｐｔｕｒｅｓ
ｃｈｏｍｅ、略して０ＡＤＯ８）により行なった。この
方法の基本要素はカニユーレ挿管法と０ＡＤＯ８である
。

方法 カニユーレ神管法：ラットをテラシール（Ｔｅｌａｚｏ
υ（チレタミン（ｔｉｌｅｔａｍｉｎｓ）Ｈｏ、９とゾ
ラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）　ＨＣｌ１との１：１
混合物）　（２０〜４０１１力、筋肉内）で麻酔しそし
て下行大動脈を正中切開により露出させた。ポリエチレ
ンチューブから作ったカニユーレを、腎動脈の下の小さ
な穿刺孔を通して大動脈に挿入１〜だ。その穿刺孔は大
動脈のあるセクションを穿刺部位の上下に鉗子を施した
上で２３Ｇ使い捨て針により作った。ＰＥ１１００　（
０，８６ｍより）本体とＰＥ５ｏ　（０，５８簡より）
先端部とよりなるカニユーレを套管針に取付け。

側筋を通して仲人し、そして背部正中に沿って皮下を通
し、耳間で外部に出した。カニユーレを側筋とスカルラ
間に係留した（６−０緑色編み（ｂｒａｉｄθｄ）縫合
）。正中切開は連続単純縫合（４−ロクローニツク（ｃ
ｈｒｏｎｉｃ　））を用いて２段階（最初に筋肉、次に
皮膚）で閉じた。次いで各ラットにペニシリン３０．０
００単位を皮下投与した（ｋニジリンＧプロカイン滅菌
懸濁液）。

カニユーレ′を保→しセしてラットに比較的運動の１由
を与えるように設」［妊れた引き具（ｔｌａｒｎｅｅｓ
　）−スプリング−自在継ぎ手アセンブリをラットに鉄
層した。引き具は金属板に接着したナイロンフック・ル
ープテープから作り、その金属板にスプリングワイヤ（
１８−８ステンレス鋼）全取付け、そのスプリングワイ
ヤを真ちゅう製の自在継ぎ手に取付けた。各ポリエチレ
ンカニユーレはスプリングによって連絡しそして自在継
ぎ手を通して圧カドランスジューサー（型式％式％ たＰＫ１００チューブにより注入ポンプ（Ｅｌａｇθ型
式２３４−７ｉＯｒｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ製）に接
続した。試験の間各ラットにヘパリン処理食塩水溶液の
連続低速注入を施して（２４時間あたり約４０１または
４０単位のヘパリン）面栓形成を防止する。

大動脈・ξルス圧（収縮期圧から拡張期圧を差引いたも
の）が’１５　ｍｍＨｇを下回るときはへ・ξリン処理
食塩水によりカニユーレの付加的［フラッシュ（ｆ１ａ
ｓｈθ８月を行なった。

０ＡＩ）Ｏ８；　　ラット３２匹の谷々の／ぐルス血圧
および心搏数をデータ・コンセントレータ・コンピュー
タに直結する２個の実験室内マイクロコンピュータによ
り１分間隔でモニターした。データＵｔｆデータ・コン
セントレータ・ディスクに記憶させ次いで主研究用コン
ピュータによる分析および報告書作成のために磁気テー
プに転送した。全体としてスキームは圧カドランデュー
サーからの一次信号の変調、実験室内マイクロコンピュ
ータによる収縮期、拡張期および平均血圧および心搏数
の１分値の一次データの作成、および主研究用コンピュ
ータによる記憶。

分析および報告書作成を伴った。

前記トランスデユーサはアナログ信号を４節モジュール
に接続された。それらモジュールにはトランスデユーサ
に対する調節された励起電圧。

マイクロプロセッサをインターフェイスするのに必要な
増幅および可続性であって液体充填された狭隘なカニユ
ーレにより生じる圧力波形ひずみを補正するためのアク
ティブ・ロー・Ａス・フィルタが備えられた。そのひず
みは２２〜２６Ｈ２であり、これにより収縮期および拡
張期血圧のいずれについても１ｄ頼性ある推定値が得ら
れた。

前記マイクロコンピュータ（１６匹ずつ２群の各々につ
いて１個）をモジュール・インターフェイス・ユニット
、圧力波形信号のＡＤ変換器および投与量およびイベン
トマーカースイッチのディジタル入力を通して入カコン
ポーネンＨＣ接続した。マイクロコンピュータは内部同
期時刻／時間基準ジェネレータを通し２てモジュール・
インターフェイス・ユニットからの連続的なデータ取得
を制御した。前記時間基準ジェネレータを基準に用いて
３２個の端末の各々について血圧値およびマーカースイ
ッチステータスを１０ミリ秒毎にサンプリングした。マ
イクロコンピュータは受けとった各血圧サンプルを処理
して心搏数の「ランニング・アばレツ’５　（ｒｕｎｎ
１ｎｇａｖθｒａｇｓ）」値、および収縮期および拡張
期の平均血圧値を与えた。

前記手順により試験したところ、実施例の化合物からは
以下のＭＡＰ　（平均動脈圧）および６搏度数が得られ
た。ＴＪＡＤは連続４時間にわたり１０チの血圧低下が
生じる最小供試投与量をいう。

−５８＝ 降圧性の評価 ＭＡＰ−平均動脈圧 ＨＲ−６搏度数 １　　　５　　　ＭＡＰ　　↓６９％↓６９チ↓６８俤
↓６９チ↓７２ｑｂＨＲ↓６葬↓６話↓６１チ↓６２チ
↓６９チ３１ＭＡＰ　　↓４チ↑１１チ　０チ↓１チ↓
５チＨＲ↑鏝↑１８チ　０％↑８チ↑２チ ４３ＭＡＰ　　↓６０％↓５７％↓５１チ↓６０％↓６
６％ＨＲ↓５砿↓５９優↓４６％↓４７％↓６０％５　
　１０　　　ＭＡＰ　　↓６饅↓１０チ　０チ↓６％↓
１１幅ＨＲ↑１％↓３チ↑４俤↓３俤↑１チ ロ　　　１０　　　ＭＡＰ　　↓２８係↓２６％↓５４
％↓２６チ↓２６優ＨＲ↑３１俤↑３７チ↑２９俤↑３
１チ↑５６チ８　　１０　　　ＭＡＰ　　↓５チ　０チ
↓５チ↓５チ↑３％ＨＲ↓２５優↓１７チ↓１０チ↑２
％↑７チ生体外における抗血小板縦来試験（ＡＴＡ−８
）血小板懸濁液の供給源およびｖ４製 血液は、２週間前からアスピリンまたは他の非ステロイ
ド系抗炎症性薬物を摂取しておらず。

かつ採血前９時間以内に物を食べていない、コミユニテ
ィ−リサーチクリニック（Ｏｏ＋ｏｍｕｎｉｔｙＲｅｓ
ｅａｒｃｈ　０１ｉｎｉｃ）の篤志供血者から集める。

血液を、０．５ｍｌの３，８チクエン酸三ナトリウム含
有のＶａｏｕｔａｉｎｅｒＮ１６４６２　Ｓシリコン破
覆管または同等のものの中に４．５　ｍｉｌずつで採取
する。通常、各篤志供血者から４．５　ｍｅを６個分ま
たは８個分採血する。５人かまたは４人の篤志供血者か
ら染めた血液を遠心分離前にプールする。このプールし
た血液を５０ｍのポリエチレン管に入れ、室温において
インターナショナル型式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｍｏｄｅｌンにの遠心分離機で２０分間８０ｘ９（約
６００ｒｐｍ）で遠心分離する。上澄みの血小板に富む
血漿（ｐ工ａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ。

略してＰＲＰ　）の一部分を取出して傍に置いておき、
残りの血液試料を再び１４００Ｘｐ（約２８００ｒｐｍ
）で１５分間遠心分離して血小板の乏しい血漿（ｐｌａ
ｔｓｘｅｔ−ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ、略してＰＰＰ　
）をｌ製する。前記ＰＲＰの血小板計算値をクールター
（Ｃｏｕｎｔｅｒ）血小板計数管で測定する。このＰＲ
Ｐは、　ＰＰＰを用いて１ミクロリツトルあたり２５０
，０００個の血小板の数になるよう詞整する。

薬物溶液の調製 本発明の薬物を少量のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド
）に溶解し１次に食塩水で希釈する。凝集中の検査試料
におけるＤＭＳＯの最終濃度は決して１％すなわち血小
板の凝集力に効果を有しない濃度を越えることはない。

該薬物のより低い濃度は１食塩水による連続希釈によっ
て！！１４１１！される。

凝集測定の方法 １ミクロリツトルあたり２５０，０００個の血小板を含
むように調督した血小板に富む血漿を０．３１２インチ
の（ば径を有するシリコン被榎キュベツト中に０．３６
ｍ１ずつにして分配する。薬物溶液または食塩水（０，
０２ｍｆｆ１）の添加後５分経ってから凝集剤（ＡＤＰ
またはコラーゲン懸濁液、０．０２峨）を添加する。Ａ
ＤＰ刺激物を用いて凝集の程度を。

あるいはコラーゲン刺激物を用いて凝集の割合をＰａｙ
ｔｏｎ　Ｅ３ｏ１ｅｎｔｉｆｉｃ　Ｄｕａｌ　０ｈａｎ
ｎｅｌ　ＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ、Ｍｏｄ
ｅｌ　３００　Ｂで測定する。　ＡＤＰまたはコラーゲ
ンの適当な濃度は、最初の簡単な滴定によって決定する
。

計算 ムＤＰ−誘発による凝集 対照標準凝集（薬物を添加せず１食塩水だけを添加した
もの）についての凝集曲線の一表示による高さを、種々
の適当な濃度で薬物を添加した後に侍しれた曲−の高さ
と比較する。業物添加後の場合の高さを最終的に１対照
椋準の率（罰」値として表す。これらの値を半対数紙上
に業物濃度に対してプロットする。得られた曲線からｌ
０５Ｑ値を推定する。

コラーゲン誘発による凝集 各業物濃度に関してのコラーゲン誘発による凝集曲線の
主要勾配（すなわち第１直線部分の勾配）を測定し、対
照標準凝集に関する曲線の勾配と比較する。薬物の試験
凝集についての値は「対照標準の率（％）」として表し
そして半対数紙上に業物濃度に対してプロットする。得
られた曲線から工０５０値を推定する。

実施例１の化合物についての抗血小板凝集作用の評価 面小板に富む血漿 １０５Ｑ　　　　ＡＤＰ＝６Ｘ　１０−７Ｍコラーゲン
＝２Ｘ１０−７Ｍ 血　　液　　全　　体 ｌ０５Ｑ　　ＡＤＰ−７Ｘｊ　０−１０Ｍコラーゲン−
５Ｘ１０−８Ｍ したがって、本発明はまた。相当する抗精神病、鎮痛、
睡眠誘発、抗血小板凝集または抗高血圧症上有効な量の
、前記定義を有する式！の化合物を薬学的に許容しうる
担体と一緒に含有する。精神病、痛み、睡眠障害、炎症
または高血圧治療用の薬学的組成物をも包含する。

本発明はさらに精神病、痛み、睡眠障害、血液凝固また
は高血圧症を患う哺乳動物に、前記の定義された式■の
化合物を含有する相当する薬学的組成物を適当な単位投
与量剤形で、経口的または非経口的に投与することから
なる哺乳動物における前記各疾患の治療法も包含する。

本発明による記載の化合物から系学的組成物をａｌｌ製
するのに、不活性な薬学的に許容しうる担体は固形物ま
たは液体のいずれかであることができる。固形物形態の
製剤例としては、粉剤。

錠剤１分散性顆粒、カプセル、カシェ−および生薬を挙
げることができる。固形の担体は希釈剤、香味剤、溶解
剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤膨化剤としても
作用しつる１種またはそれ以上の物質であることができ
るし、それはまたカプセル化物質であることもできる。

粉剤の場合、その担体は微粉化活性化合物との混合物で
存在する微粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合物
は必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され
そして所望の形および大きさに固められる。上記の粉剤
および錠剤は５俤または１０チ〜約７０チの活性成分を
含有するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、メルク、砂糖、ラク
トース、はクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース。

低融解ワックス、カカオバター等がある。

「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を有する
活性化合物の製剤を包含することを意図するものであり
、これは活性成分（他の担体を含有するかまたは含有し
ないで）が担体により包囲され、それ故にその担体と結
合しているカプセルを提供する。同様に、カシェ−も包
含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口
投与用に適した固形物投与量剤形として使用されうる。

生薬をａｌ！ｌ１１！するには１例えば脂肪酸グリセリ
ド類の混合物またはカカオバターのような低融界ワック
スを最初に融解しついでその中に活性成分を撹拌により
均一に分散させる。ついでその溶融均一混合物を好都合
な大きさの型の中に注ぎ、放置して冷却させしめて固化
させる。

液体形態の製剤例としては、浴液、懸濁液および乳液を
挙げることができる。例えば、非経口注射用として水溶
液またはプロピレングリコール水溶液が挙げられる。ま
た、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液
状態で調製されうる。経［１用に適した水溶液は、活性
成分を水中に溶解しついで所望に応じて、適当な層色削
、香料、安定剤および濃稠化剤を加えることにより調製
できる。経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性物質すな
わち天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース
、ナトリウムカルボΦジメチルセルロースおよびその他
のよく知られた懸濁液とともに微粉化活性成分を水中に
分散させることにより調製されうる。

また、使用直前に経［１または非経口投与用の液体形態
製剤に変換されつる固形形態製剤も包含される。かかる
液体形態の例としては、浴液１懸濁液および乳液が挙げ
られる。これらの特５屁の固形形態製剤は単位投与量細
形で提供されるのが最も好都合であり、これはそのまま
で使用されて単一の液体投与量単位を提供する。あるい
はまた、十分量の液体が提供されて、液体形態への変換
後に例えば注射器、茶さじまたけその他の容量測定用容
器であらかじめ画定される容量の液体形態製剤を測定す
ることにより多数回分の個々の液体投与量を得ることも
できる。

多数回分の液体投与量がこのように調製される場合には
　ｉＪＪ能件のある分解を遅延させるために上記液体投
与量の未使用部分を低温（例えば冷蔵下）に保持するの
が好ましい。液体形態に貸換されうるこれらの固形形態
製剤は、活性物質の外に香味剤、層色削、安定剤、緩衝
剤１人工ないし天然の甘味剤６分散剤、濃稠化剤、浴屏
剤→を言有し９る。液体形態製剤を調製するのに使用さ
れる液体は水、等張性の水、エタノール、グリセリン、
ポリエチレングリコール等およびそれらの混合物である
のがよい。当然ながら、この使用される液体は例えば多
量のエタノールを含有する液体製剤が非経口用に適して
いないように、その投与経路に関して選択されるもので
ある。

製剤は単位投与量細形であるのが好ましい。

かかる形態において、製剤は適当量の活性成分を含有す
る単位投与量に細分される。この単位投与量細形はパッ
ケージ製剤であることができ。

ソノパッケージは個別の量の製剤を含有しており％例え
ばバイアルまたはアンプル中にノ々ツクされた錠剤、カ
プセルおよび粉剤である。また。

単位投与量細形はカプセル、カシェ−または錠剤それ自
体であることもできるし、あるいは包装された形態での
これらのいずれかの適当数であることもできる。

単位投与量の製剤中における活性化合物の量は個々の適
用および活性成分の効力によって００１〜〜５００ｑ、
　　好適には１〜５０町で変えられるかまたは調整され
うる。また、所望によりこれら組成物はその他の混和性
治療剤を含有しうる。

前記の治療上使用において、７０＃被検者に対する哺乳
動物への投与量範囲は１日あたり体重１卯につ含、０．
０１〜１５０ｑ、好適には１〜５０〜である。しかしな
がら、この投与量は患者の要求、治療されている状態の
程度および用いられている化合物によって変更されうる
。

物足の状態に関する適正投与前の決定は当業者に自明の
ことである。一般に、治療はその化合物のＮ通投与瓜↓
りも少ない投与量から開始さ１する。その後、投与量は
一定の状況下で最適効果が得られる−まで少しずつ種別
される。便宜上、１日あたりの全投与量を分割して、所
望に応じてその日のうちにいくつかの部分に分けて投与
してもよい。

以下に１本発明を実施例によりさらに詳１〜く説明する
。

製造例　Ｉ ５′−エチルカルボキシレート−イノシン（Ｗ５′がエ
チルである式■の化合物）酸（Ｒ′２　　およびＲ’５
　　が−緒になってプロピリデンを示す式■の化合物）
（３２９，０，１モル）を１００ｍＭのチオニルクロラ
イド中において４０℃で４時間攪拌する。そのスラリー
を室温に冷却し、　　５００＋ｎＱのジエチルエーテル
で希釈する。

固形物を濾過により集め、室温で一夜乾燥させる。その
固形物を０°Ｃで激しく攪拌したエタノール１℃に１回
で加える。その溶液を至温に力１温しながら２時間攪拌
し２次いで３時間加温して還流させる。エタノールを真
空中で除去し、残留物を３００＋ｕＱの５０係ぎ酸に溶
解しそして５０°Ｃで６時間ｒｔ拌する。ぎ酸を真空中
で除去し、残留物’ｒ５００ｍＱのエタノールから再結
晶させて２５８９（７２チ）の白色固形物、５′−エチ
ルカルボキシレートイノシンを得る。融点−１７５〜１
７７℃（分′ｐＦ４）。

元素分析値（Ｏｆ　２Ｈ１４Ｎ４０６・Ｉ’：１．５０
２Ｈ５０Ｈ）　：ｈ士算イ直　：　　０４６．８５　　
　　　Ｈ５，１４Ｎ１　６．８１実測埴：０４２．８６
　　Ｈ４，６３Ｎ１６．７９製造例　■ ５′−エチルカルホキシレー）　−２’、３’−ジアセ
チル−イノシン （Ｒ′５がエチルであり、Ｒ′２およびＲ’５が両方と
もアセチルである式■の化合物） 前記製造例！で製造した５′−エチルカルボキシレート
イノシン（１３，６９，４４ミリモル）を５０社のピリ
ジン中で攪拌し次いで無水酢酸（１０，１ｐ、９８ミｌ
Ｊモル）で処理する。その溶液を室温で２４時間攪拌す
る。ピリジンを真空中で除去し、残留物を１００ｍ１の
メチレンクロライドに溶解する。次いでその溶液を順次
、ＩＮＨＯｌ（１００峨）、水（１００ｍｆｆｉ）およ
び塩溶液（１００ｍＭ）で洗浄する。次いでその溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発して
１３．３ｊｌ（７６％）の白色固形物、５′−エチルカ
ルボキシレート−２’、５’−ジアセチル−イノシンを
得る。

融点−２０５〜２０８℃。

元素分析値（０１４Ｈ１ＢＮ４０Ｂ・０．６Ｈ２０）＋
計↓ず値ｒ　０４７．４３　　Ｈ４，７８Ｎ１３．８２
実測餉：０４７．３１　　　Ｈ４，５３１Ｊ１３．８５
装遺例　１１１ ６−クロロ−５′−エチルカルホキシレ−１・−２’、
５’−ジアセチルアデノシン （Ｒ′５がエチルであり、Ｒ′２およびＲ’５が両方と
もアセチルである式■の化合物） ｓｉＩＢ己製造例■で製造したイノシン類似体を６００
１ＬＩＱのアセトニトリルに入れ、テトラエチルアンモ
ニウムクロライドＣ１０，８９，６５ミリモル）を加え
る。この溶液を攪拌し、ジメチルアニリン（３，９ｊｉ
、３３ミリモル）およびホルホロイルクロライド（２９
，９ｐ、１９４ミリモル）を加える。この新しい溶液を
１１０℃の油浴中に１５分間入れる。

次いでその溶液を揮発性物質除去のために真空中６０℃
で蒸発する。残りを３００峨のメチレンクロライドに溶
解し、　５００ｒｎ１の水／水上に注ぎ−７４＝ そして３０分間攪拌する。この操作を繰り返し行なう。

次いでその水溶液をメチレンクロライド（２Ｘ１５０ｄ
）で抽出する。有機抽出混合物を一緒にし、それを順次
、５チ炭酸水素す）　ＩＪウム（２００ｍｌ）、　　水
（２００ｍｆｉ）および飽和塩水溶液（２００ｍｆｆｉ
）で洗浄する。次いで混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、
溶媒を真空中で除去して赤色油状物を得る。この油状物
を酢酸エチルに溶解し。

クロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクション
からの溶媒蒸発後に９．７９Ｃ７２％）の透明な油状物
、６−クロロ−５′−エチルカルホキシレー）　−２’
、３’　−ｕアセチルアデノシンを得る。

元素分析値（ｏ、　６Ｈ１７ｏβＮ４０７Ｃ計算１１！
［：　０４６．５５　　Ｈ４，１５Ｎ１３．５７　０ｎ
８．５９実側値：０４６．４５　　Ｈ４，２７Ｎ１３．
６６　Ｏ１２，３５実施例　１ （Ｒ）　−Ｎ　−６−（（２−フェニル−１−メチル）
エチル〕−アデノシンー５′−エチルカルボキサミ１−
”（ｕ６が（２−フェニル−１−メチル）エチルであり
、　Ｒ９がＮＲ５Ｒ４であｊｌ）、Ｒ５は水素でありセ
してＲ４はエチルである弐！の化合物）前記製造例■で
製造した６−クロロアデノシン類似体（７，７ｊｌ、１
８．６ミリモル）、トリエチルアミン（１，９ｊｌｌ　
１　Ｂ、６　ｉリモル）および１−アンフェタミン（２
，５ｊｌ、　１８．６ミリモル）を１２５１１ｉのエタ
ノール中において還流下、−夜攪拌する。この溶液を５
０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（１，５ｐ、　１
８．６ミリモル）を加える。混合物を５０℃で３時間攪
拌する。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物を５０−
の５俤ＭθＯＯＨｌＯＨ２０ｎ中に入れて攪拌し、クロ
マトグラフィーにより精製して、適当なフラクションか
らの溶媒の蒸発後に１４９９の白色泡沫を得る。この泡
沫を１００峨のエタノールに浴解し、エチルアミン（１
５ｍ）を加える。この溶液を０℃で一夜貯蔵する。その
溶液を真空中で蒸発して溶媒を除去し、残留物を１５雌
の、　　５　％　ＭｅＯＨ／メチレンクロライドに溶解
する。その溶液をクロマトグラフィーにより精製する。

適当なフラクションから溶媒を蒸発させて１．４Ｆ（２
０チ）の白色泡沫、　（Ｒ）　−Ｎ　−６−ＣＣ２−フ
ェニル−１−メチル）エチルツーアデノシン−５′−エ
チル−カルボキサミドを得る。融点＝１５１〜１５５℃
。

元素分析値（０２１Ｈ２６Ｎ６０４）：計算値＋０５９
．１４　　Ｈ６，１５Ｎ１９．７１実測値＋　０５９．
３１　　　Ｈ６，２３Ｎ１９．６３実施例　２ （Ｒ）　−Ｎ　−６−（１−インダニル）アデノシン−
５′−エチルカルボキサミド（Ｒ６がインダニルであり
、Ｒ８がＮＲ５Ｒ４であり、Ｒ５が水素でありセしてＲ
４がエチルである式Ｉの化合物） 標記化合物は前記実施例１の場合と同様の方法で、前記
製造例■で製造した６−クロロ−５′−エチルカルホキ
シレー）　−２’、６’−ジアセチルアデノシン（４，
４ｐ、　１１．１ミリモル）、（Ｒ）−１−インダニル
アミン（１，５Ｆ、　１１．１ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１，３ｐ、１３ｊリモル）から合成される
。これよりは、中間体エチルエステルをエチルアミン（
１５ｍｉ）でアミン化した後に湿った泡沫が得られ、そ
れを２５峨のアセトンとの共蒸発により乾燥させて０．
４５９（１ｉ）の白色固形物、　（Ｒ）　−Ｎ　−６−
（１−インダニル）アデノシン−５′−エチルカルボキ
サミドを得る。融点−１３５〜１７３℃。

元素分析値（０２１Ｈ２４Ｎ４０４・０゜２５アセトン
）：計算値＋０５９．５１　　　Ｈ５，８６Ｎ１９．１
４実測値：０５９．７６　　Ｈ５，８＜Ｓ　　　Ｎ１９
．０８実施例　３ Ｎ’−（２，２−：）フェニルエチル）−アデノシン−
５′−エチルカルボキサミド（Ｒ６が２，２−ジフェニ
ルエチルでありｓＲ８がＮＲ５Ｒ４であり、Ｒ３が水嵩
でありそしてＲ４がエチルである式！の化合物） 標記化合物は実施例１の場合と同様の方法で。

前記製造例■で製造しまた６−クロロ−５′−エチルカ
ルホキシレー）　−２’、３’−ジアセチルアデノシン
（２，２ｐ、５．３ミリモル）、ト　リエチルアミン（
１，０ｊ１．１０ミリモル）および２．２−ジフェニル
エチルアミン（１，１ｊｌ、５．５ミリモル）を使用し
て合成される。これより、該エチルエステルをエチルア
ミン（１５ｊｌ）でアミノ化し次いで精製した後に０．
３５ｊ’（１４チ）の白色固形物、　ｕ　−６−（２＋
２−ジフェニルエチル）アデノシン−５′−エチルカル
ボ中すミドを得る。融点−１０５〜１１０℃。

元素分析値（０２６Ｈ２ＢＨ６０４・０．３０Ｈ２０β
２）！Ｓｔ算値：０６１．４５　　Ｒ５，６１Ｎ１６１
５ｍ　ｍｌｌ　イｌ＆　　：　　０６　１．７６　　　
　　’ｆ（５，５１Ｎ１６．３１実施例　４ Ｒ６−シクロにンチルアデノシンー５′−エチルカルボ
キサミド（Ｒ，ｌがシクロペンチルでありそしてＲ８が
ＮＲ３Ｒ４であり、　Ｒ５が水素、Ｒ４がエチルである
式■の化合物） 標記化合物は、実施例１の場合と同様の方法で、前記製
造例■で製造した６−クロロ−５′−エチル力ルポキシ
レー）　−２’、５’−ジアセチルアデノシン（７，７
Ｊｉ＋、１８．６ミリモル）、トリエチルアミン（１，
９９，Ｉ　Ｂ、６ミリモル）およびシクロペンチルアミ
ン（１，８ｊｌ、　Ｉ　Ｂ、６ミリモル）を使用して製
造する。これからは、該エチルエステルをエチルアミン
（１５ｍｆｆｉ）でアミノ化し次いで精製した後に１．
３５ｊｌ（２０％）の白色固形物　Ｈ６−シクロぼンチ
ルアデノシンー５′−カルボキサきドが得られる。融点
＝９５〜１０１℃。

元素分析値（ｏｌ　、Ｈ２４Ｎ６０４）　；計算値！　
０５４．２４　　Ｈ６，４３Ｎ２２．５５実測値：０５
４．０７　　Ｈ６，４５Ｎ２２．１４夾施例　５ Ｎ’　−（２，２−ジフェニルエチル）−５−アデノシ
ン−５１−エチルカルボキシレート（Ｒ６が２．２−ジ
フェニルエチルでありそしてＲ８がＱｕｌ、、であり、
剪がエチルである式Ｉの化合物） 前記実施例■で製造した６−クロロ−５′〜エチル力ル
ポキシレー）　−２’、５’−ジアセチルアデノシン（
２，２ｐ、　５．３ミリモル）％　トリエチルアミン（
１，Ｏｊｌ、１０ミリモル）および２．２−ジフェニル
エチルアミン（１，１ｊｌ、５．５ミリモル）を還流下
で４時間攪拌し次いでさらに別の（１，ＩＰ、５．５＜
リモル）の２，２−ジフェニルエチルアミンで処理する
。

この溶液をさらに１時間還流下に攪拌し１次いで室温に
冷却し、−夜攪拌する。この溶液をナトリウムエトキシ
ド（０，４５ｐ、６．５ミリモル）で処理し、１時間５
０℃に加温する。この溶液を室温に律動し、残留物を酢
酸エチル（１２５ｍｌ）次いで一夜放置する。この溶液
を沖過して不溶性物質を除去しそしてクロマトグラフィ
ーにより精製する。適当なフラクションを溶媒の蒸発に
より単離し次いで一夜、高真空下で乾燥させて０．５ｊ
ｌ（１９１の精製エチルエステル（これはエチルアミド
合成のだめに使用する）および０．９Ｐの不純物混合物
を得る。この混合物をさらにクロマトグラフィーにより
精製する。適当なフラクションを溶媒の蒸発により単離
して０．５５ｊｌ（２１％）（全収率４０チ〕の白色固
形物％Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル）−５−アデ
ノシン−５′−エチルカルボキシレートを得る。融点鰐
８９〜９５℃。

元素分析値（０２６Ｈ２７Ｎ５０５　・０．４ＭｅＯＨ
）　＋計算値：０６３．１２　　Ｈ５，７４Ｎ１３．９
４実測値：　０６２．８７　　　Ｈ５，６２Ｎ１４．０
０実施例　６ Ｎ−６−ナフチルメチルアデノシン−５′−エチルカル
ボキサミド（Ｒ６がナフチルメチルでありそしてＲ８が
ＮＲ５Ｒ４であり、Ｒ５が水素、Ｒ４がエチルである式
Ｉの化合物） 標記化合物は、前記実施例１の場合と同様の方法で、前
記実施例■で製造した６−クロロ−５５−エチルカルボ
キシレート−２’、３’　−’；アセチルアデノシン（
４，８９，１１，６ミリモル）、　１−ナフチルメチル
アミン（１，８２Ｐ、１１６ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，５ｊｌ）から合成する。これからは、該
エチルエステルをアミン化し次いで精製した後に１，１
９の生成物が白色固形物として得られる。融点−１４６
〜１４９℃。

元素分析値（０２５Ｈ２４Ｎ６０４・０．７０Ｈ５０Ｈ
）　１！！ｉ′算値　：０６０．４５　　　Ｈ５，７３
Ｎ１７．８５実徂１］イ［；０６０．２５　　　　　Ｈ
５，４１Ｎ１７．９６実施例　７ （Ｆ）　−Ｎ　−６−（（２−フェニル−１−メチル）
エチル〕−アデノシンー５′−エチルカルボキシレート
（Ｒ６が（２−フェニル−１−メチル）エチルでありそ
してＲ８がＯＲ’５であり、勇がエチルである式■の化
合物） 標記化合物は、実施例１においてそのエトキシド脱保護
後の操作を中止して該実施例のように処理し次いで精製
を行なうことにより製造する。融点＝＝６３〜６９℃。

元素分析値（０２１Ｈ２６Ｎ５０５）　＋計算値＋　０
５９．０１　　　Ｈ５，９０Ｎ１６１８実測値：ｏ５Ｂ
、８９　　　Ｈ５，９１Ｎ１６．１０実施例　８ Ｎ−６−ノルボルニル−アデノシン−５′−エチルカル
ボキシレート（Ｒ６がノルボルニルでありセしてＲ８が
０１（’５であり、Ｒ′５がエチルである式■の化合物
） 標記化合物は、　ｍｉＪ記実施例１の場合と同様の方法
で、前記製造例■で製造した６−クロロ−５′−エチル
カルホキシレー）　−２’、３’　−’）アセチルアデ
ノシン（７，５ｊｌ、１Ｂ、２ミリモル）、エンドーノ
ルボニルアきン（２，２ｊｌ、２０ミリモル）およびト
リエチルアミン（３，ＯＦ）から合成される。エトキシ
脱保護処理および精製を行なった後に生成物を白色泡沫
として得る。融点−７５〜８２℃。

元素分析値（０１９Ｈ２５Ｎ５０５・０．３５０Ｈ５０
Ｈ）　！＃を算値＋　０５６［５Ｈ６，４２Ｎ１７Ｓ、
８９実測値：　０５ｉ５　　Ｈ６，２９Ｎ１６．８８実
施例　９ Ｎ−６−ノルボルニルアデノシン−５７−エチルカルボ
キサミド（Ｒ４がノルボルニルでありそしてＲ８がＮＲ
５Ｒ４であり、Ｒ５がＨ，Ｒ４がエチルである式■の化
合物） 標記化合物を前記実施例１の場合と同様の方法で、前記
製造例■で製造した６−クロロ−５′−エチルカルボキ
シレート−２’、３’　−ジアセチルアデノシン（７，
５Ｆ、１８．２ミリモル）、エンド−ノルボルニルアミ
ン（２，２９，２０ミリモル）およびトリエチルアミン
（３，０ｊｌ）から合成される。該エチルエステルをア
ミノ化し次いで精製した後に生成物を白色泡沫として得
る。融点＝１３７〜１４１℃。

元素分析値（０＋９Ｈ２６Ｎ６０４・Ｄ、２５Ｈ２０）
：計算値：　０５６．０７　　Ｈ６，５６Ｎ２０．６５
実側値：０５６．１５　　Ｈ６，５７Ｎ２０．５６Ｂ６
一 手続補：Ｅ　−１ 昭和６１年１２月１２１１ 特許庁長官　　黒　１１１　　明　雄　　殿１事件の表
示 昭和６１年特許願第２６２０６６シＪ ２、発明の名称 新規Ｎ’−置換−５′　酸化“ノ′デノシン類似体３、
捕Ｉにをする考 事件との関係　　特ｆｔ出願人 名称１フーナー−−ランバート・コンパニー４代理人 ５捕正命令の＋ｌｆ・１　（自発） Ｚ補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正し１す。

２）第２７頁下から１１〜９行の１１〜６個の・・・・
を有する」を［低級アルキル、低級］と補正し唸す。

３）第２７頁下から８〜７行の［トリフルオロメチル］
を削除！〜１す。

４）第２７頁下から４行の［、例えばイソゾロビリデン
］を削除し寸ず。

５）第２７頁末行の「１〜４個の炭素を有する」を削除
し捷す。

７）第２８頁第３〜４行の「１〜６個の炭素を有する」
を削除し筐す。

以　　−１− ２、特許請求の範囲 １）式 〔式中Ｒ６は （ａ） 、　（式中Ｘおよびｘ／ｎそれぞれ独立して、水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルカノ
イル、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロゲ゛ン、アミノ
、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノ
であるか、またはＸおよびＸ′は一緒になってメチレン
ジオキシであり、ｎは１〜４であり、２は水素、低級ア
ルキルまたはＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまた
は低級アルカノイルである）であり、Ａは結合手である
か、直鎖状−または分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有
するアルキレンである）、 （ｂ）　　′５〜７個の環炭素を有するシクロアルキル
または低級アルキルで置換された６〜７個の環炭素を有
するシクロアルキル、 （ｃ） （式中−１［（はエンドまたはエギソのいずれか一方で
あり、□は二重結合または単結合であり、ｍは０．１ま
たは２であり、ＢおよびＧは両方とも水素であるか葦た
は両方ともメチルであるかのいずれかであり、Ｄおよび
Ｅもまた両方とも水系であるか、または両方ともメチル
であるかのいずれかてあり、Ｃは水素またはメチルであ
るものとする。ただしＤお−・」：ひＥかメチルでル）
る場合ＢおよびＧは両方とも水素でそしてＣはメチルで
ありＤおよびＥか水素である場合、Ｉ３、ＣおよびＧは
すべて水系でおるか、あるいは１゛べてメチルであるも
のとし、そしてＦは−Ｃ（ｃＨ３ｈ−１−ＣＩ（２−、
、−〇〇２０Ｈ２−−ｉたは一０Ｈ＝ＣＨ−でル）る）
、Ｒ７−８／Ａｒ Ｉ＼、・ （式中Ｒ７は水系、ヒドロキシ、低級アルギル、低級カ
ルボアルコキシまたけ低級アルカノイルオキシであり、
Ａは前述の定収を有１−そしてＡｒおよびＡｒ’は谷々
、独立して中フェニル、＋Ｈ＋　ｌ−ＩＪフルオロメチ
ル、）＼ロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルコキ
シ、低級チオアルコギシ、低級アルカノイルオキシ、低
級アルキル、二ｉ・口、アミン、低級５（Ｏ）ｂ−アル
キル（ここでｂは０．１または２である）もしくはスル
ホンアミドにより置換されたフェニルまたは０ｌｉｌ　
２−ピリジル、ろ−ピリジルもしくは４−ピリジル、２
−チェニルもしくはろ一チェニル、マたは２−フラニル
もしくは６−フラニルまたは（１いナフチルでル）７．
）ｌまたは （ｅ）　　　　　　Ｒ７０Ｈ２Ａｒ Ｈ １゜ （式中Ｒ７およびＡｒは前述の定義を有しそしてＡ′は
結合手である）であり、 Ｒ′２およびＲ／３はそれぞれ独立して、水素、低級ア
ルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたは置換基で
ある低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置
換されたベンゾイルであるか、またはＲ′２およびＲ／
３は一緒になって全部で２０個までの炭素を有する５員
環であυそして Ｒ８は（＋＋　ＯＲ’５　＜ここでＲ′５は水素、１〜
６個の炭素を有する低級アルキルであるか、または場合
により低級アルキルで置換された６〜７個の炭素を有す
るシクロアルキル または（ｉｔ）　ＮＲ３Ｒ４　（ここでＲ３およびＲ４
は独立して、水素、低級アルキルであるか、または場合
により低級アルキルで置換された３〜７個の環炭素を有
するシクロアルキルである）であろ〕を有する化合物、
そのジアステレオマーまたは薬学的に許容１−うろ酸付
加塩。

２）　　Ｒ’２およびＲ／３が両方ともＨ１アシル、ベ
ンゾイルまたはアルキリデンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。

３）Ｒ６が （式中、Ｘ，　Ｘ’，　Ｙ，　Ｚ，　ｎおよびＡは前述
の定義をＭする）である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。

４）Ｒ６が場合により低級アルキルで置換された、３〜
７個の炭素な有するシクロアルキルる特許請求の範囲第
２項記載の化合物。

５）Ｒ６が （式中Ｒ７、Ａｒ１Ａｒ′およびＡは前述の定義を有す
る）である特許請求の範囲第１項記載の化合９勿。

（式中、Ｒ７，ＡｒおよびＡは前述の定義を有する）で
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。

７）　　ＸおよびＸ′が両方とも存在ｉ−でおらず、Ｚ
およびＹが水素でありそしてｎか１である特許請求の範
囲第３項記載の化合物。

８）　　Ａが１〜３個の炭素を有するアルキルであす、
ＡｒオよＵ　Ａｒ’かフェニルでありそしてＲ７が水素
または低級アルキルである特許請求の範囲第５項記載の
化合物。

９）　Ａｒがフェニルであり、Ｒ７が水素または低級ア
ルキルでありそしてＡが結合手である特許請求の範囲第
６項記載の化合物。

１０）（■−Ｎ−［（２−フェニル−１−メチル）エチ
ル〕−アデノシンー５′−エチルカルボキサミドである
特許請求の範囲第６項記載の化合物。

１１）　　ｆＲｌ−Ｎ−６−（１−インダニル）−アデ
ノシン−５′−エチルカルボキサミドである特許請求の
範囲第７項記載の化合物。

１２）　　Ｎ−６−（２，２−ジフェニルエチル）−ア
ゾ／シン−５’−エチルカルボキサミドである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。

１３）Ｎ−６−シクロズンチルアデノシンー５′−エチ
ルカルボキサミドである特許請求の範囲第４項記載の化
合物。

１４）Ｎ−６−＜２．２−ジフェニルエチル）−５−ア
デノシン−５７−エチルカルボキシレートである特許請
求の範囲第８項記載の化合物。

１５）Ｎ−６−ナフチルメチルアデノシン−５７−エチ
ルカルボキサミドである特許請求の範囲第６項記載の化
合物。

１６）但１−Ｎ−６−Ｃ（２−フェニル−１−メチル）
エチル〕アデノシンー５′−エチルカルボキシレートで
ある特許請求の範囲第６項記戦の化合物。

１７）　Ｒ６が （式中、Ａ、　Ｂ、　ｍ、　Ｄ、　ＥおよびＸは前述の
定義を有する）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。

１Ｂ）Ｎ−６−ノルボルニルアデノシン−５′−エチル
カルボキシレートである特許請求の範囲第１７７項記の
化合物。

１９）Ｎ−６−ノルボルニルアデノシン−５′−エチル
カルボキサミドである特許請求の範囲第１７項記載の化
合物。

２０）治療上、有効な量の特許請求の範囲第１項記載の
化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学
的組成物。

２１）精神病罹患の補乳動物に、単位投与量剤形で特許
請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
精神病の治療法。

２２）高血圧罹患の呻乳動物に、単位投与量剤形で特許
請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
高血圧の治療法。

２３）面栓症罹患の呻乳動物に、単位投与量剤形ｌ　Ｏ
− で特許請求の範囲第１項記載の化合物を投カすることか
らなる薄枠症の治療法。

２４）以下の式 （式中Ｒ′２およびＲ／３はそれぞれ独立して、水素、
低級アルキル、低級プルカメイル、ベンゾイル藍たは置
換基である低級アルキル、低級アルコキシ寸たはハロゲ
ンによって置換されたベンゾイルであるか、寸ＩＬ　Ｖ
ｊ、Ｒ’２およびＲ′６は一緒になって全部で２０個−
までの炭素を有する５員環でありそしてＲ′５は水素、
１〜６個の炭素を有する低級アルキルであるか、捷たは
場合により低級アルキルで置換された３〜７個の炭素を
有するシクロアルキルである）を有１−ろ６−クロロプ
リンリボシドをトリエチルアミンの存在下において式Ｎ
Ｈ２Ｒ６［：式中Ｒ６は （ａｔ （式中ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
ル、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミン、モ
ノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルギルアミノであ
るか、またはＸおよびＸ′は一緒になってメチレンジオ
キシであシ、ｎは１〜４であり、２は水素、低級アルキ
ルまたはＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルである）であシ、Ａは結合手であるか、
直鎖状または分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するア
ルキレンである）、 （ｂ）３〜７個の環炭素を有するシクロアルキルまたは
低級アルキルで置換された６〜７個の環炭素を有するシ
クロアルキル、 （ｃ） （式中−ＮＨはエンド捷たはエキソのいずれか一方であ
！１１）−−−−−は二重結合または単結合であり、ｍ
は０．１または２であり、Ｂおよび０は両方とも水素で
あるかまたは両方ともメチルであるかのいずれかであり
、ＤおよびＥも１だ両方とも水素であるか、または両方
ともメチルであるかのいずれかであり、Ｃは水素または
メチルであるものとする。ただしＤおよびＥがメチルで
ある場合Ｂお」：びＱは両方とも水素でそしてＣはメチ
ルでありＤおよびＥが水素である場合、Ｂ、　Ｃおよび
Ｇはすべて水素であるか、あるいはすべてメチルである
もしとし、そしてＦは−ｃ　（ｃ■（３）　２−１−０
Ｈ２−１−Ｃ！Ｈ２０Ｈ２−’Ｊたは一〇Ｈ＝ＯＨ−で
ある）、（ｄ） Ｒ７Ａｒ ｌ＼４．・ （式中Ｒ７は水素、ヒドロキシ、低級アルキッド、低級
カルボアルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり
、Ａは前述の定義を有しそしてＡｒおよびＡｒ１は各々
、独立して０）フェニル、（＊＋＋　トｖ　フルオロメ
チル、）・ロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルコ
キシ、低級チオアルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級５（０）ｂ−アル
キル（ここでｂは０．１またば２である）もしくはスル
ホンアミドにより置換されたフェニル丑たは（ｉ：ｒ）
２−ピリジル、３−ヒ０リンルも［７くは４−ピリジル
、２−チェニルもしくは３−チェニル、甘たは２−フラ
ニルもしくは５−フラニル丑たは（１ｖ）ナフチルであ
る）または （θ） Ｒｙ　　　０Ｈ２Ａｒ Ｈ １゜ 暑 （式中Ｒ７およびＡｒは前述の定義を有しそしてＡ′は
結合手である）である〕を有するアミンと反応させ、場
合に」：り得られ４）式（式中、Ｒ′２、Ｒ／６、Ｒ１
５およびＲ６は前」小の定義を有する）を有する生成物
を脱保護処理するか、式Ｒ３Ｒ４Ｎ１１（式中、Ｒ３ｔ
たはＲ４は独立して、水素、低級アルギルであるか、４
たは場合により低級アルキルで置換されプ、ニ３〜７個
の環炭素を有ｊろシクロアルキルである）を有する化合
物と反応させるか、丑たは所望により生成する遊離塩基
を知られた方法に従って薬学的に許容ｊ〜うろ酸付加塩
に変換１４）ととを特徴とする式 〔式中、Ｒ６、Ｒ’２およびＲ／、は前述の定義を有し
７、Ｒ８は（１）ＯＲへ（ここでＲ′５は前部の定義を
有する）であるか、あるいは叩ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３
およびＲ４は前述の定義を有する）である〕を有する化
合物、そのジアステレオマーまたは薬学的に許容しうる
酸付加塩の製法。

１７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿６は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して、水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
   ル、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モ
   ノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであ
   るか、またはＸおよびＸ′は一緒になつてメチレンジオ
   キシであり、ｎは１〜４であり、Ｚは水素、低級アルキ
   ルまたはＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたは低
   級アルカノイルである）であり）Ａは結合手であるか、
   直鎖状または分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキレンである｝、 （ｂ）３〜７個の環炭素を有するシクロアルキルまたは
   低級アルキルで置換された３〜７個の環炭素を有するシ
   クロアルキル、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中−ＮＨはエンドまたはエキソのいずれか一方であ
   り、■は二重結合または単結合 であり、ｍは０、１または２であり、ＢおよびＧは両方
   とも水素であるかまたは両方ともメチルであるかのいず
   れかであり、ＤおよびＥもまた両方とも水素であるか、
   または両方ともメチルであるかのいずれかであり、Ｃは
   水素またはメチルであるものとする。ただしＤおよびＥ
   がメチルである場合ＢおよびＧは両方とも水素でそして
   ＣはメチルでありＤおよびＥが水素である場合、Ｂ、Ｃ
   およびＧはすべて水素であるか、あるいはすべてメチル
   であるものとし、そしてＦは−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−、
   −ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−である）、（ｄ）▲数式、化学式、表等があります
   ▼ ｛式中Ｒ＿７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
   カルボアルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり
   、Ａは前述の定義を有しそしてＡｒおよびＡｒ′は各々
   、独立して（ｉ）フェニル、（ｉｉ）トリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルコキシ
   、低級チオアルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
   アルキル、ニトロ、アミノ、低級Ｓ（Ｏ）＿ｂ−アルキ
   ル（ここでｂは０、１または２である）もしくはスルホ
   ンアミドにより置換されたフェニルまたは（ｉｉｉ）２
   −ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−
   チエニルもしくは３−チエニル、または２−フラニルも
   しくは３−フラニルまたは（ｉｖ）ナフチルである｝ま
   たは （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７およびＡｒは前述の定義を有しそしてＡ′
   は結合手である）であり、 Ｒ′＿２およびＲ′＿３はそれぞれ独立して、水素、低
   級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたは置換
   基である低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
   で置換されたベンゾイルであるか、またはＲ′２および
   Ｒ′３は一緒になつて全部で２０個までの炭素を有する
   ５員環でありそして Ｒ＿８は（ｉ）ＯＲ′＿５（ここでＲ′＿５は水素、１
   〜６個の炭素を有する低級アルキルであるか、または場
   合により低級アルキルで置換された３〜７個の環炭素を
   有するシクロアルキルである）または（ｉｉ）ＮＲ＿３
   Ｒ＿４（ここでＲ＿３およびＲ＿４は独立して、水素、
   低級アルキルであるか、または場合により低級アルキル
   で置換された３〜７個の環炭素を有するシクロアルキル
   である）である〕を有する化合物、そのジアステレオマ
   ーまたは薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｒ′＿２およびＲ′＿３が両方ともＨ、アシル、ベ
   ンゾイルまたはアルキリデンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３）Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＡは前述の定義を
   有する）である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿６が場合により低級アルキルで置換された、３
   〜７個の炭素を有するシクロアルキルである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ５）Ｒ＿６が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７、Ａｒ、Ａｒ′およびＡは前述の定義を有
   する）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿７、ＡｒおよびＡは前述の定義を有する）
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７）ＸおよびＸ′が両方とも存在しておらず、Ｚおよび
   Ｙが水素でありそしてｎが１である特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ８）Ａが１〜３個の炭素を有するアルキルであり、Ａｒ
   およびＡｒ′がフェニルでありそしてＲ＿７が水素また
   は低級アルキルである特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ９）Ａｒがフェニルであり、Ｒ＿７が水素または低級ア
   ルキルでありそしてＡが結合手である特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 １０）（Ｒ）−Ｎ−〔（２−フェニル−１−メチル）エ
   チル〕−アデノシン−５′−エチルカルボキサミドであ
   る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １１）（Ｒ）−Ｎ−６−（１−インダニル）−アデノシ
   ン−５′−エチルカルボキサミドである特許請求の範囲
   第７項記載の化合物。 １２）Ｎ−６−（２，２−ジフェニルエチル）−アデノ
   シン−５′−エチルカルボキサミドである特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。 １３）Ｎ−６シクロペンチルアデノシン−５′−エチル
   カルボキサミドである特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 １４）Ｎ−６−（２，２−ジフェニルエチル）−５−ア
   デノシン−５′−エチルカルボキシレートである特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。 １５）Ｎ−６−ナフチルメチルアデノシン−５′−エチ
   ルカルボキサミドである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 １６）（Ｒ）−Ｎ−６−〔（２−フェニル−１−メチル
   ）エチル〕アデノシン−５′−エチルカルボキシレート
   である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １７）Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｄ、ＥおよびＸは前述の定義を有
   する）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８）Ｎ−６−ノルボルニルアデノシン−５′−エチル
   カルボキシレートである特許請求の範囲第１７項記載の
   化合物。 １９）Ｎ−６−ノルボルニルアデノシン−５′−エチル
   カルボキサミドである特許請求の範囲第１７項記載の化
   合物。 ２０）治療上、有効な量の特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学
   的組成物。 ２１）精神病罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形で特許
   請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
   精神病の治療法。 ２２）高血圧罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形で特許
   請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
   高血圧の治療法。 ２３）血栓症罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形で特許
   請求の範囲第１項記載の化合物を投与することからなる
   血栓症の治療法。 ２４）以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ′＿２およびＲ′＿３はそれぞれ独立して、水
   素、１〜６個の炭素を有するアシル、低級アルカノイル
   、ベンゾイルまたは置換基である低級アルキル、低級ア
   ルコキシまたはハロゲンによつて置換されたベンゾイル
   であるか、またはＲ′＿２およびＲ′＿３は一緒になつ
   て全部で２０個までの炭素を有する５員環でありそして
   Ｒ′＿５は水素、１〜６個の炭素を有する低級アルキル
   であるか、または場合により低級アルキルで置換された
   ３〜７個の環炭素を有するシクロアルキルである）を有
   する６−クロロプリンリボシドをトリエチルアミンの存
   在下において式ＮＨ＿２Ｒ＿６〔式中Ｒ＿６は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して、水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
   ル、カルボアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モ
   ノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであ
   るか、またはＸおよびＸ′は一緒になつてメチレンジオ
   キシであり、ｎは１〜４であり、Ｚは水素、低級アルキ
   ルまたはＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたは低
   級アルカノイルである）であり、Ａは結合手であるか、
   直鎖状または分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキレンである｝、 （ｂ）３〜７個の環炭素を有するシクロアルキルまたは
   低級アルキルで置換された３〜７個の環炭素を有するシ
   クロアルキル、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中−ＮＨはエンドまたはエキソのいずれか一方であ
   り、■は二重結合または単結合 であり、ｍは０、１または２であり、ＢおよびＧは両方
   とも水素であるかまたは両方ともメチルであるかのいず
   れかであり、ＤおよびＥもまた両方とも水素であるか、
   または両方ともメチルであるかのいずれかであり、Ｃは
   水素またはメチルであるものとする。ただしＤおよびＥ
   がメチルである場合ＢおよびＧは両方とも水素でそして
   ＣはメチルでありＤおよびＥが水素である場合、Ｂ、Ｃ
   およびＧはすべて水素であるか、あるいはすべてメチル
   であるもしとし、そしてＦは−Ｃ（ＣＨ＿＿３）＿２−
   、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝
   ＣＨ−である）、（ｄ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ ｛式中Ｒ＿７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
   カルボアルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり
   、Ａは前述の定義を有しそしてＡｒおよびＡｒ′は各々
   、独立して（ｉ）フェニル、（ｉｉ）トリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルコキシ
   、低級チオアルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
   アルキル、ニトロ、アミノ、低級Ｓ（Ｏ）＿ｂ−アルキ
   ル（ここでｂは０、１または２である）もしくはスルホ
   ンアミドにより置換されたフェニルまたは（ｉｉｉ）２
   −ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−
   チエニルもしくは３−チエニル、または２−フラニルも
   しくは３−フラニルまたは（ｉｖ）ナフチルである｝ま
   たは （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７およびＡｒは前述の定義を有しそしてＡ′
   は結合手である）である〕を有するアミンと反応させ、
   場合により得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿３ （式中、Ｒ′＿２、Ｒ′＿３、Ｒ′＿５およびＲ＿６は
   前述の定義を有する）を有する生成物を脱保護処理する
   か、式Ｒ＿３Ｒ＿４ＮＨ（式中、Ｒ＿３またはＲ＿４は
   独立して、水素、低級アルキルであるか、または場合に
   より低級アルキルで置換された３〜７個の環炭素を有す
   るシクロアルキルである）を有する化合物と反応させる
   か、または所望により生成する遊離塩基を知られた方法
   に従つて薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを
   特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿６、Ｒ′＿２およびＲ′＿３は前述の定義
   を有し、Ｒ＿８は（ｉ）ＯＲ′＿５（ここでＲ′＿５は
   前述の定義を有する）であるか、あるいは（ｉｉ）ＮＲ
   ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３およびＲ＿４は前述の定義を
   有する）である〕を有する化合物、そのジアステレオマ
   ーまたは薬学的に許容しうる酸付加塩の製法。