JPS60136592A - Ｎ↑６‐（１‐および２‐ベンゾシクロアルキル）アデノシンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物はアデノシンと同一の活性中そのいくつ
かを有する、しかも著るしくより長い作用持続性を有す
るアデノシン同族体である。

以前に記載されているその他のアデノシン同族体からこ
れら化合物を区別させる特性は　Ｒ６−１または２−ベ
ンゾシクロアルキルアデノシンがより高度に望ましい中
枢神経系および心臓血管活性例えば抗精神病薬、鎮痛剤
、抗高血圧薬および抗狭心症剤の活性を有していること
の発見である。

米国特許第３，５９０，０２９号明細書は心臓および血
行活性を有するＲ６−　（２−インダニル）−２−アミ
ノアデノシンを開示している。米国特許第３．９２２，
２６１号明細書は、遊離脂肪酸およびトリグリセライド
の血清濃度低下に有用な、そして冠状血液循環を改善さ
せるＲ６−（１，２，１，４−テトラヒト８０ナフチル
−２−）アデノシンを開示シでいる。英国特許第２．０
７７．７２６号明細書は抗高血圧剤としてのＲ６−アデ
ノシン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許公告Ｅ、
　Ｐ、　６２，９２１号明細ｌ）は血圧を低下させるＮ
’−アデノシン誘導体を開示している。

本発明は式Ｉ Ｒ４ ■ 〔式中Ｒ５は式 のいづれかでありｎは０またＦｉｌであり、Ｘは水素、
末端がヒドロキシ、低級アルコキシまたはカルボキシル
で置換されていてもよい低級アルキル、またはＯＲ（式
中Ｒは水素、低級アルキル、または低級アルカノイルま
たはベンゾイルの如キアシル、フェニル、またはハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノまたはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェニルである）であり、 Ｙｌｄ水素、末端がヒドロキシ、低級アルコキシまたは
カルボキシルで置換されていてもよい低級アルキル、ま
たはＯＲ（式中Ｒは水素または低級アルキルを現わす）
、またはアシル例えば低級アルカノイルまたはベンゾイ
ルであり、Ｚおよび２′は独立して水素、ハロゲン、ニ
トロ、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシであり、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ＮＲ，’％Ｒ２′（式中Ｒ１／
およびＲ２′は独立して水素、低級アルキルまたはアリ
ール例えばフェニルまたは１１１記定義の置換７エ二ル
を現わす）、またはＳＲ（式中ＲＦｉ水素または低級ア
ルキルを現わす）であり、 Ｒ５は水素または低級アルキルであり、ｙは水素、アセ
チルまたはベンゾイルまたは薬物学的に許容されるその
酸付加塩であるが但しＲ１が弐１ｂのものである場合に
は、ｎは１であり、ｘ、　ｙ、　ｚ％ｚ’、Ｒ３および
Ｒ′は水素であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＳＲ（式中
Ｒは水素または低級アルキルである）である〕の化合物
、そのジアステレオアイソマーまたはその混合物または
その薬物学的に許容しうる酸付加塩に関する。

本発明はまた薬物学的に許容しうる担体と前記式Ｉの化
合物の治療的有効量を包含する薬用組成物、および前記
定義の式Ｉの化合物の薬量形をその様な哺乳類に投与す
ることによる哺乳類の処置法にも関する。

式１の化合物においては、「低級アルキル」の用語Ｆｉ
１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、二級ブチル、イソブチル、三級ブチル、ア
ミル、インアミル、ネオペンチル、ヘキシルその他を包
含して意味している。

ハロゲンは特に弗素、塩素または臭素を包含する。

低級アルコキシは「低級アルキル」に対して前記定義の
様に１ないし６個の炭素原子の０−アルキルである。

アシルは基−し　であり、そして特にこれは前記定義の
様にアルキル鎖中に１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分校状０−Ｃ−アルキル基である低級アルカ
ノイルオキシおよびベンゾイルを包含する。

アリールは無置換または置換された芳香環である。特に
この用語はフェニルまたは、ハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミノまたはトリフルオロメチルで置換
されたフェニルを包含する。

式Ｉの化合物は遊離塩基型および酸付加塩型の両方で有
用である。両型が本発明の範囲内にある。実用的には塩
型の使用は塩基形の使用に相当する。本発明の範囲内の
適当な薬物学的に許容しつる塩は鉱酸例えば塩酸および
硫酸、および有機酸例えばエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸ｂ　ｐ　）ルエンスルホン酸、その他から導
かれたものであって、それぞれ塩酸塩、スルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ｓ　ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩ソの他を与える。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を
含有する、水性またはアルコール水性溶液もしくは他の
適当な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離さ
せることによって、または遊離塩基と酸を有機溶媒中で
反応させ、塩を直接分離させるかまたは溶液を濃縮して
塩を生成させうろことによって製造される。

本発明の化合物はＲ６−側鎖に１またはそれ以上の不斉
炭素原子を含有しうる。本発明は個々のジアステレオア
イソマー（偏左右異性体）およびその混合物を包含する
。個々のジアステレオアイソマーは当該技術に既知の方
法により製造および単離されている。

本発明の好ましい具体例は、Ｒ１が式１ａのものであり
そしてｘ、　ｙ、　ｚ％ｚ’、”Ｓ　Ｒ２ｓ　Ｒ５、お
よびｙが前記定義の通りである式ｌの化合物またはその
薬物学的に許容しうる塩である。

本発明のその他の好ましい具体例はＲ１が式１ａのもの
であり、Ｘ％Ｙ、ＺおよびＺ′が水素であり、そしてＴ
１＊　Ｒ２ｓ　Ｒ５ｓ　およびＲ′が前記定義の通りで
ある式ｌの化合物である。

その他の好ましい具体例はＲ１が式１ａのものであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚおよび２′が水素であり、Ｒ２が水素、・・
ロゲ゛ン、ＮＲＩ’Ｒ２’　（式中Ｒ１瞥よびＲ２ｔは
独立に水素、低級アルキルまたはアリールを現わす）、
ＳＲ（式中Ｒは水素まだは低級アルキルを現わす）であ
り、Ｒ３が水素またはメチルでありそして１１およびＲ
′が前記定義の通りである式Ｉの化合物である。

更にその他の好ましい具体例はＲ４が式１ａのものであ
り、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび２′が水素であり、Ｒ２が水素、
塩素またはアミノであり、Ｒ３が水素であり、ｎ＝１で
ありそしてＩが前記定義の通りである、式Ｉの化合物で
ある。

更にその他の好ましい具体例はＲ１が式１ａのものであ
り、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ′が水素であり、Ｒ２が水素塩
素またはアミノであり、Ｒ３が水素であり、ｎ＝１であ
りそしてＲ′が水素である式■の化合物である。

特別の具体例としてはＮ’−（１−インダニル）−アデ
ノシンまたはその薬物学的に許容しうる塩があげられる
。

本発明の第２の一般的具体例はＲ４が式１ｂのものであ
り、Ｘ、Ｙｌ　Ｚ、Ｚ’、Ｒ３およびＩが前記定義の通
りであり、そしてｎが０の場合にはＲ２は水素、ハロゲ
ン、ＮＲ１−Ｒ２′（式中Ｒ１／およびＲ２′は独立し
て水素、低級アルキルまたはアリール、ＳＲ（式中Ｒは
水素または低級アルキルを現わす）であり、ｎが１の場
合にはＲ２は水素、ハロゲン、ＥＩＲ（式中Ｒは水素ま
たは低級アルキルを現わす）である式■の化合物または
その薬物学的に許容しうる塩である。

その他の好ましい第２の本発明の一般的具体例けＲ１が
式ｌｂのものであり、Ｘ％Ｙ、Ｚおよび２′が水素であ
り、ＪＣシてｎ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ′が前記定義の通
りである式１の化合物である。

本発明のその他の好ましい第２の一般具体例はＲ４が式
１ｂのものであり、ｘ、、ｘ、ｚおよびＺ′が水素であ
りｓ　Ｒ５が水素またはメチルであり。

そしてｎ％Ｒ２およびＲ′が前記定義の通りである式Ｉ
の化合物である。

更にその他の好ましい第２の一般的具体例はＲ１が弐１
ｂのものであり、Ｘ％　Ｙ、Ｚ、Ｚ’およびＲ５が水素
であり、ｙが０１１記定義の通りであり、そしてｎが１
の場合にはＲ２が水素または塩素である式１の化合物で
ある。

更にその他の好ましい第２の一般的具体例けＲ１が式ｌ
ｂノものであり、ｘ％ｙ、ｚ、ｚ’、Ｒ６およびＲ１／
が水素であり、そしてｎが１である場合にはＲ２が水素
または塩素である式Ｉの化合物である。

Ｒ４が式！ｂである場合の式ｌの化合物の特別の具体例
はＮ’−（２−インダニル）アデノシンまたはその薬物
学的に許容しうる塩である。

式■の化合物は式１１の６−クロロプリンリボサイドを
式ＩＩＩ　ＡまたはＩＩＩ　Ｂの必較なアミンと、不活
性溶媒例えばアルコールまたは中性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中で２５〜１５０℃の間で、１〜４８時間
反応させることにより慣例的に合成することができる。

塩基例えばトリエチルアミン、トＩＪ−ｎ−ブチルアミ
ンまだは炭酸カリウムを加えて、反応の副生成物として
形成されるハロゲン化水素を中和させることが有用であ
る。この反応は以下の様に説明される。

ＩＩ　ｎｌｂ ここにＨａｌはハロゲン好ましくは塩素または臭素であ
り、Ｒ′は水素、アセチルまたはベンゾイルであり、そ
してｘ、ｙ、ｚ、ｚ’、ｎおよびＲ２は式■に対する定
義の通りである。

式１１．ｌｌａおよびｍｂの化合物は既知であるかまた
は新規の場合には当該技術に既知の方法で製造すること
ができる。

式１の化合物はアデノシンレセプター（受容体）におい
て異った親和性を有していることが見出された（便宜上
人、およびＡ２レセプターと称する）。これら化合物は
主なる精神病例えば精神分裂症の処置に対する神経遮断
活性を予想させる動物テストにおいて活性である。本発
明の化合物はまた鎮痛／催眠剤性を有しておりそしてそ
のままで睡眠異常の処置に有用である。

更に加えて、本発明の化合物は高血圧症の処置のための
抗高血圧剤として有用である、それらはまた冠状泊流を
上昇させ、そしてそのままで、狭心症および心筋虚血症
の処置において有用である。

本発明の代表的化合物の抗精神病薬活性は以下に記載の
マウス活動およびスクリーンテスト法（ＭＡＳＴ）によ
り確立された。

動　物 テストすべき各薬物薬量に対して２０〜３０．９体重の
９匹の絶食させていないスイスウェブスター雄マウスを
等しい６群に分けた。即ち各薬量水準に対するデータは
各３匹のマウスの個々の３群からのものであった。

薬物 最低で３め薬量水準（１０，３０および１００■／ｋｌ
？　）を各薬剤に対してテストする。処置はテスト１時
間Ａｉｌの腹腔内的投与でなされる。すべての薬量は胞
化合物として計算されそして１０ｍｙ　／に９の容量で
与えられる。化合物６０．２％メトセル中に溶解または
懸濁させる。コントロール動物にはメトセルを注射する
。

テスト 注射１時間後に２部分からなるテスト法を開始する。第
１にスクリーンテストを実施する。

（ｒ　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３ｅｈ
ａｖ　Ｊ　６．３５１−３５３．１９７７参照）。簡単
に云えばこのテストはマウスを個々の針金のスクリーン
上に置きそして６゜秒の観察期間の開始時にこのスクリ
ーンを次いで１８０°回転させることより成る。逆様に
したスクリーンから落下したマウスの数を記録する。

スクリーンテストの直後に１のアクトホトメーター中に
各群の３匹のマウスを入れることによってテストの最終
段階を開始する。（ｒ　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ　Ｊ
　２２．１０６７−１０７６．１９７８）。アクトホト
メーターは円筒形のチャンバー（室）より成っており、
その中心には、もう一つのシリンダーが位置されている
。この中心のシリンダーはチャンバーの周縁上に位置さ
せた６個のホトセルのための照射を内蔵している。乙の
光ビーム阻害が−のカウントに等しい。運動活性は６０
分間、１０分間隔でコンピューターにより記録される。

データ スクリーンテストから得られたデータはスクリーンから
落下した。マウスのチとして表わされている。薬剤処理
マウスの運動活性７５）ら導力）れたデータをベヒクル
（ｖｅｈｉＯｌｅ　）処理動物の活動性に比較する。そ
してこれは自発的運動のチ阻害として表わされる。運動
阻害で報告されているすべてのチは１時間の蓄積データ
に基〈ものである。化合物は実施例番号により同定され
ている。

例　１１０５９％　１１チ ロ０８８チ　０チ １００　５３％　２２チ ２１０５４％　０チ ３０８４％　３３チ １００　９９チ　７Ｂ’％ 抗高血圧剤としての本発明の化合物の有用性は標準的薬
理学的テスト法における例えば非麻酔ラットにおける平
均動脈血圧の著るしい低下を生せしめることにおけるそ
れらの有効性により示される。このテスト法は以下の項
目に記載されている。

ポリエチレンカニユーレを外科的に取付けた非拘束、非
麻酔ラットの脈動血圧の連続モニターは、コンピュータ
ー補助データ捕捉計画（ＣＡＤＯ８）手段により達成さ
れる。この方法の基本的エレメントはカニユーレ挿入法
および１ｍ’ＡＤＣ８より成っている。

方　法 カニユーレ挿入法 ラットをテラシール（１：１テイレタミンＨＣＩとゾラ
ゼノぞムＨＣＩ）２０〜４０■／ユ、筋肉注射で麻酔さ
せた。そして下行大動脈を中間線切開により露出させた
。ポリエチレンチューブから成形させたカニユーレを腎
動脈の下の小さめの穿孔を通して大動脈中に挿入させた
。穿孔孔は、大動脈のその部分を、穿孔部位の上流およ
び下流をクランプでとめて、２３Ｇの使い捨て注射針を
使用して作られた。ＰＥ１００　（０，８６ｍ内径）の
本体およびＰＥ　ｇｏ　（０，５８Ｍ内径）の頂部より
成るカニユーレを套管針にとりつけ、腹筋筋肉を通して
そう人させ、そして皮下的に背部中心ｍ！ｔｔ沿って送
り込みそして耳の間で外に出した。

このカニユーレを腹筋に、およびスカリュウラエ（５ｃ
ａｌυｌａｅ　）の間で緊密させた（６−０グリーンブ
ライデツド（ｇｒｅｅｎ　ｂｒａｉｄｅｄ　）縫合術）
。中間線切開を２段階で（筋肉を第一に、そして皮膚を
第２に）連続型ね縫合術（４−０クロニツク（ｃｈｒｏ
ｎｉｃ　）で閉じた。各ラットに３０，０００単位のは
ニジリン（ペニシリンＧプロカイン滅菌懸濁剤）を皮下
的に与えた。

カニユーレを保護しそしてラットに比較的自由な運動を
与えるためにデーザインされた、７１−ニス・スプリン
グ・スイベルに集成体をラットに取付けた。このノ・−
ニスは金属プレートに固定されたナイロンのフックと環
状になったテープから作られており、これにスプリング
ワイヤ（１８−８ステンレススチール）がとりつけられ
ており、これは真鋳のスイベルに結合されている。

各ポリエチレンカニユーレはこのスプリングの中を通り
そしてスイベルを介して圧伝達装置（モデルＰ２３Ｇｂ
、スタータムインストルメンツ、ハトレイ、プエルトリ
コ）および注入ポンプ（モジモデル２３４−フ、オリオ
ンリサーチ、ケンブリッジ、ＭＡ）に、ＰＥ１００チユ
ーブにより取つけられた。テストの間、各ラットには凝
血形成防止のためにヘパリン加塩水（２４時間期間に約
４００ｔまたｆ′ｉ、４０単位ヘパリン）の連続的な徐
々の注入を与えた。大動脈脈搏圧（収縮期マイナス拡張
期）が２５ｒｍＨ／／以下になった場合には、更にヘパ
リン加塩水によるカニユーレのフラッシュを実施した。

ＡＤＯ８ ３２匹の各ラットの脈動血圧および心搏度数ヲ、毎分、
テータコンセントレーターコンビュ−ターに直接接続さ
せた２の実験室内マイクロコンピュータ−によりモニタ
ーした。データは最初データコンセントレータ−ディス
クに蓄えられそして次いで主リサーチコンピューターに
よる分析および報告作成のために磁気テープに移された
。全体的計画は圧伝達装置からの一次シグナルの変調、
収縮期、拡張期および平均血圧および心持度数に対する
一分値の一次データセットを実験室内コンピューターに
より生成させること、そして主リサーチコンピューター
によって貯蔵、分析および報告作成を行わせることを包
含している。

伝達装置はアナログ式シグナル調整モジュールに接続さ
れている。このモジュールは伝達装置用の制御された励
起電圧、マイクロプロセサーのインターフェイス接続に
要求される増巾、および可撓性の流体で満された細いカ
ニユーレにより生成される圧力の波形のゆがみを補償す
るだめの能動的ローパスフィルターを与えた。

このゆがみは２２−２６　Ｈｚであり、そしてこれは収
縮期および拡張期血圧の両者の信頼すべき推定値を与え
た。

このマイクロコンピュータ−（１６匹のラットの２群に
対してそれぞれ１）をモジュールインターンエイスユニ
ットを圧波形シグナルのためのアナログ−ディジタルコ
ンバーター、およびドーズおよびイベントマーカースイ
ッチ用ディジタルインプットを介して、インプット成分
に接続させた１、このマイクロコンピュータ−は内部同
調−日時間（Ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｄａｙ）時計／時間ベー
スジェネレーターを介してのモデュラーインターフエイ
スユニットからのデータの連の獲得を制御した。参考と
して時間ベースジェネレーターを使用して、３２のステ
ーションの各々に対する血圧値およびマーカースイッチ
状態を１０ミリ秒ごとに採取した。マイクロコンピュー
タ−はそれを受けた時、各血圧試料を処理して心搏数に
対する［作動平均」値および平均、収縮期および拡張期
血圧を与えた。

前記方法によりテストした場合、例１および２の化合物
はＭＡＰおよび心持度数に次の変化を生成させた。

例１３　ＭＡＰ　２５チ１５チ１８チ９チ１５チＨＲ３
０％↓　１１チ↓　６チ↓　７饅↑　９チ↑１０　ＭＡ
Ｐ　２９％　２３％　２４チ　１９チ　２％ＨＲ３９％
↓　４２チ↓４４チ↓２５％↓１３チ↓例２　１０　Ｍ
ＡＰ　２６％１７％　１８％１５ｑｂ１８チＨＲ１２チ
↓　１％↑　４チ↓　８チ↑　１チ↑３０　ＭＡＰ　３
３％　２１％　１８％　１４％　１９％ＨＲ１８チ↓　
１０チ↓　５チｉ　４％↓　８％↓冠血流 方　法 雄ラット（４００〜６０１　）をヘパリンナトリウム２
０００単位で前処理し、そして腹腔内的に投与したＮａ
ベントパルビタールナトリウム（５０ｍ９７に９　）で
麻酔させた。麻酔させたならはラットの心臓を速やかに
切除し、上行大動脈を大動脈かん流カニユーレに結合さ
せ、そして結紮で固定させた。最初冠状動脈を約１５−
７分の速度で２〜６分かん流させ、その後でそれを７０
ｔｕＨ１の一定の圧および３７℃の温度でがん流させた
。

心電図（ＥＣＧ）を左心室の基部と先端に位置させた２
の白金電極を使用して記録させた。第２の心臓を前記に
概略を記したものと同一の方法によって切除し、カニユ
ーレを接続させ、そしてがん流させた。両心臓を平行し
てテストさせた。

標準生理学的塩溶液（ｐｓｓ）は修正クレブスーハンセ
ライト重炭酸塩バッファーでありこれは劇濃度で次の組
成のものであった。ＮａＣ１１２７、ＮａＨＣＯ３２５
、テキストロース５５、ピルビン酸ナト　リ　ウ　ム　
２．０　、Ｋ、Ｃ１４，７、ＭｇＳＯ４１，１、ＫＨ２
ＰＯ４１，２、ＣａＣｌ２・２Ｈ２０２，５、ＣａＮａ
２ＥＤＴＡ　０．０５゜６０分の安定化期間を観察し、
その後でテストプロトコールを開始した。

送達系 マイクロプロセサー制御系は制御機構であり、これは冠
かん流圧（ｃｐｐ）および薬物濃度を冠流れの変化に独
立して一定に保持することを可能ならしめる。ＣＰＰお
よび薬物濃度が保持される水準は、マイクロプロセサー
キーボードを介して伝達される命令によって変化させる
ことができる。薬量一応答曲線は総冠流れ（ＣＦＴ）に
比例した速度で濃厚薬物溶液をがん流させることにより
実施される。薬剤濃度はマイクロプロセサーキーボード
を介してＣＦＴに対するＤＣ注入速度の比例しだ上昇に
よって上昇される。ＤＣ：ＣＦＴに対する比例的流速は
薬量一応答曲線の下端では約０．０００２：　１であり
、上端では［ＬＯ２：１である。

少くとも２０対数薬量を包含する薬量一応答曲線は、２
のＤＣを１：１００の濃度差で作ることにより実施され
る。２の対数重量の第一薬量範囲の後でＤＣを切りかえ
、比例ポンプ速度を調節しそして薬量一応答曲線をその
他の２の対数薬量に対してつづける。標準薬量一応答曲
線を、いきて実施する。標準参考化合物は１０〜１０　
Ｍ範囲でテストされた。

測　定 測定は心搏度斂（ＨＲ）および冠流れ（ＣＦ）であった
。単位は、ＨＲは搏動数７分（ｂｐｍ）、そし”（ＣＦ
はｒｎｌ、７分である。ＨＲはＥＣＧストリップチャー
ト記録から計算されそしてＣＦ’はポンプ１および２か
らのアナログアウトプットの記録から計算される。ポン
プ＋１からのアウトプット＜ＦＴでありそしてポンプ＋
、２からのアウトプット−心臓Ｂに対するＣＦ　（ＣＦ
Ｂ）である。心臓Ａに対するＣＦ　（ＣＦＡ）は（ＣＦ
Ｔ−ＣＦＢ＝　ＣＦＡ）と計算される。

前記技術を使用して例１および２の化合物の効果は以下
の通りである。

８ １Ｘ１０　！ｔ％　−６％　２％　−１チ８ ３Ｘ１０　９チ　−９チ　７％　−５％＝７ １’Ｘ　１０　１８％−１９％　１６％−１１％７ ３Ｘ１０　２９チ一２５％　２４％−２１％６ １Ｘ１０　３５％−５２％　２９％−６６％従って本発
明はまた、精神病、睡眠異常、高血圧症または狭心症を
処置するための、薬物学的に許容しうる担体と共に前記
定義の式ｌの化合物の対応する抗精神病的、鎮静剤的、
抗高血圧的または抗アンギナ的有効量を包含する薬用組
成物を包含する。

本発明は更に精神病、睡眠異常、高血圧症または狭心症
を患っている哺乳類のそれらを処置するだめの、その様
な哺乳類に適当な単位薬量形で＝ｉｌ記定義の式Ｉの化
合物を含有する相当する薬用組成物を経口的または非経
腸的に投与することを包含する方法を包含している。

本発明記載の化合物から薬用組成物を製造するだめの、
不活性な薬物学的に許容しうる担体は固体または液体で
ありうる。固体形製剤としては散剤、錠剤、分散性顆粒
剤、カプセル、カシェ−および廃剤があげられる。固体
の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化
剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうるーま
たはそれ以上の物質でありうる。それはまた封入物質で
もありうる。散剤においては担体は微細分割固体であり
これを微細分割活性化合物と混合させる。錠剤において
は、活性化合物を適当な比率で必要な結合性を有する担
体と混合させそして所望の形およびサイズに圧縮成形さ
せる。散剤および錠剤は、好ましくは５または１０〜約
７０％の活性成分を含有している。適当な固体担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター
その他である。「製剤」の用語は、活性成分（その他の
担体と共にまたはそれなしで）が担体により取囲まれて
いる、即ちこれがそれに結合しているカプセルを与える
担体として封入物質を有する活性化合物の処方を包含す
ることが意図されている。同様にカシェ−が包含されて
いる。錠剤、散剤、カシェ−およびカプセルは経口投与
に適した固体薬量形として使用することができる。

廃剤製造のためには、低融点ワックス例えば脂肪酸グリ
セライド混合物またはカカオバターを第一に溶融させそ
して活性成分を例えば攪拌によってその中に均質に分散
させる。溶融物質混合物を次いで便利な−サイズのモー
ルドに注ぎ、冷却させそしてそれにより固ずヒさ、せる
。

液体形の製剤としては溶液、懸濁剤および乳剤があげら
れる。−例としては非経腸注射用の水または水プロピレ
ングリコール溶液をあけることができる。液体製剤はま
た水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方する
ことができる。経口的使用に適当な水性溶液は、活性成
分を水に溶解させ、そして適当な着色剤、芳香剤、安定
化剤および濃厚化剤を所望に応じて加えることによって
製造することができる。経口使用に適当な水性懸濁剤は
、粘張性物質即ち天然または合成ガム袈、樹脂、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびその他の良く知られている懸濁化剤を有する水中に
微細分割させた活性成分を分散させることによって製造
することができる。

また使用直前に経口用または非経腸投与用の液体形製剤
に変換させることの意図されている固体形製剤もまた包
含されている。その様な液体形としては溶液、懸濁剤お
よび乳剤があげられる。これら特定の固体形製剤は最も
便利には単位薬量形で与えられそしてそのままで単一液
体薬量単位を与えるべく使用される。或はまた充分な固
体を与えて、その結果例えば注射器、ティースプーン、
またはその他の計量容器で前取って定めた液体形製剤の
量を測定することによって液体形に変換させた後多くの
個々の液体薬量を生成させることができる様にすること
ができる。多液体薬量がその様にして製造された場合可
能性ある分解を遅延化させるためには前記液体の未使用
部分を低温（即ち冷蔵）に保つことが好ましい。液体形
に変換させることの意図されている固体形製剤は活性成
分の他に、芳香剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、人工お
よび天然甘味剤、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤、その他
を含廟しうる。液体形製剤の製造に使用される液体は水
、等稠の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリ
コール、その他ならびにその混合物でありうる。当然使
用される液体は投与する経路を配慮して選択される。例
えば非経腸使用に対しては多量のエタノールを含有する
液体製剤は適当ではない。

好ましくは薬用製剤は単位薬量形である。その様な形に
おいては、製剤を適当量の活性成分を含有する単位薬量
に二次分割させる。単位薬量形はパッケージ製剤であり
うる。このパッケージは独立した量の製剤例えば／ξミ
ックた錠剤、カプセルおよびバイヤルまたはアンブール
中の散剤を含有している。単位薬量形はまたカプセル、
カシェ−または錠剤自体でありうる。またはそれはパッ
ケージ形のこれらいずれかの適当数のものでありうる。

単位薬量形製剤の活性化合物の量は特定の適用および活
性成分の活性度によって１〜５００〜、好ましくは５〜
１００〜に変動または調節させることができる。この組
成物はまた、所望によりその他の共存性治療薬剤を含有
しうる。

ｉｉＩ記の治療的使用においては、７０ｋｇ個体に対す
る哺乳類薬量範囲は、−日当り体重１ゆ当り０．１〜１
５０■、または好ましくは一日体重１ゆ当り１〜５０Ｉ
ｎｙである。しかしこの薬量は患者の要求、処置すべき
状態の程度および使用される化合物によって変動させう
る。特定の状態に対して正当な薬量の決定は当業者の技
術内のことである。一般に処置は化合物の至適薬量より
も少い、より小さい薬量で開始される。その後で、その
状況での至適薬量に達するまで、その薬量を少しづつ増
量的に増加させる。便ぎ上。

全−日薬量を分割させそして所望により一日の間少量づ
つ投与することができる。

以下の実施例は本発明を更に説明する。

例　１ ２Ｉの６−クロロプリンリポサイド、１．４８ｇの２−
アミノインダン塩酸塩および１．７４　、Ｐのトリエチ
ルアミンをエタノール中で窒素下に２０時間還流させた
。冷却させると、固体物質が結晶化した。この反応混合
物を７０−のエタノールで希釈し、沖過し、そしてエタ
ノールで洗った。

このようにして得られた固体を約２５〜６ｏ−のメタノ
ールに懸濁させ、沖過し、そしてメタノールで洗い、そ
して乾燥させると、１６６〜１６８℃の融点を有するＮ
’−（２−インダニル〕アデノシン、ｔ９５．Ｆ（７３
％）が得られた。

分析値（Ｃ＋　９ＨＨ”５Ｏ４） 計算値　Ｃ５９，５２、Ｎ５．５２、　Ｎ１ａ２６実測
値　Ｃ５９，２６、Ｎ５．６１、　Ｎ１ａ１９例　２ ４ｇの６−クロロプリンリポサイド、２．３２．９の１
−アミノインダンおよび２．１１．９のトリエチルアミ
ンを１００−の無水エタノール中で窒素下に２０時間還
流させた。揮発成分を蒸発乾固させた。残渣を２０＋ｄ
の２−プロパツールに溶解させ、そして２００−のＮ２
０で希釈させた。

透明な水性溶液を傾斜し、そして残りの油性物質を冷水
で洗った。エタノールと共に数回蒸発させると固体物質
を与えた。クロロホルム／２−プロパツール（１０：１
）およびヘキサンから結晶化させると、１２０〜１２２
℃（発泡）の融点ヲ有するＮ’−［１−インダニル］ア
デノシン、３．０＃（５６，２ｔｌｂ）を与えた。

分析値（Ｃ１？Ｈ２１Ｎ５０４） 計算値　Ｃ５９，５２、Ｈ５，５２、Ｎ　１ａ２６実測
値　Ｃ５９，３７、Ｈ５，４８、Ｎ　１ａ００例　５ ２．０ｇの６−クロロ−２−アミノプリンリボサイド、
１．１＃の１−アミノインダンおよび１．０１のトリエ
チルアミンの混合物を５０−のエタノール中で窒素下に
２０時間還流させた。溶媒を、蒸発させ、そして残渣を
１００ｍの冷水で処理した。この様にして得られた固体
物質を済過し、乾燥させ、そしてシリカゲル上での７ラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製させた。仁の生成
物を５チメタノールークロロホルムで溶出させた。純粋
の分画から溶媒を蒸発させ次いでクロロホルム−ヘキサ
ンから結晶化させると、１４３〜１４６℃の融点を有す
るＮ’−（１−インダニル〕−２−アミノアテノシン１
．９．？（７２％）が得られた。

分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０４・Ｑ、３Ｈ２０）計算値
　Ｃ５６，５１、Ｈ５，６４、Ｎ２０．８０実測値　ｃ
　５６．９０、Ｈ６，Ｇ６、Ｎ２０．３８例　４ ミノインダン （ＳＸ＋）−１−アミノインダンおよび（ＲＸ−）−１
−アミノインダンは（＋）−１−アミノインダ／をＮ−
アセチル−ロイシン　を使用して分割させることによっ
て得られる。（ｒ　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ
、　Ｊ　１１５．４８９〜５００．１９７６　） ０、９２１１の６−クロロプリンリボサイド、０．４５
９の（ｓＸ＋）−ｉ−アミノインダンおよび０．３８．
９のトリエチルアミンを２５−の無水エタノール中で窒
素下に２０時間還流させた。溶媒を蒸発乾固させ、そし
て残渣を５０＋ｄの冷水で処理した。透明な水性溶液を
有機物質からデカントさせた。それをエタノールに溶解
させ、そして蒸発乾固させ、そして残渣をシリカゲル上
で７ラツシユクロマトグラフイーを使用して精製させた
。この化合物を５係メタノール−クロロホルムで溶出さ
せた。純粋の分画から溶媒を蒸発させると固体物質を与
えた。これをクロロホルム−メタノールの混合物および
ヘキサンから結晶化させると、１２５〜１２７℃の融点
を有するＮ’−（ｉ（ｓ）　−イｙダニル〕アデノシ：
ｙ０．７３１（理論値の５９５チ）が得られた。

分析値（Ｃｌ９Ｈ２１Ｎ５０４・０．２５ＣＨＣ１＆　
）計算値　Ｃ５５，９４、Ｈ５，１８、Ｎ１／１．７４
実測値　Ｃ５５，５７，Ｈ５，３０、Ｎ　１６．６１１
、８５１の６−クロロプリンリボサイド、０．９５ｇの
（ＲＸ−）−１−アミノインダンおよび０．８６２＃の
トリエチルアミンを５０−の無水エタノール中で窒素雰
囲気下に２０時間還流させた。溶媒を蒸発乾固させ、そ
して残渣を５０−の冷水で処理した。固体物質を濾過し
、過剰のエタノールに溶解させそして減圧下に揮発成分
を蒸発させて水を除去した。エタノールで処理するとこ
の残渣は固体物質を与えた。これを濾過しそして乾燥姑
せた。母液から更にもう一つの同−物質収穫が得られて
、１８５〜１８７℃の融点を有するＨ６−（１−（Ｒ）
−インダニル〕アデノシン、１．４６ｙ（理論値の６０
％）を与えた。

分析値（（−＋ｐＨ２＋Ｎｓ○４） 計算値　Ｃ５９，５２、Ｈ５，５２、Ｎ　１８．２６実
測値　Ｃ５９，０Ｏ１Ｈ５，５０，Ｎ　１８．０５例　
５ ２．４ｇの６−クロロプリンリボザイド、１．６Ｎの５
−メトキシ−１−アミノインダンおよび１、２７　＃の
トリエチルアミンを８０ｙｒＬｔのエタノール中で窒素
下に２０時間加熱還流させた。揮発成分を減圧下に蒸発
させ、そしてその残渣を冷水で処理した。沈澱した固体
を濾過し、水洗し、エタノールに溶解させそして溶媒を
蒸発させた。

残渣をメタノール−クロロホルム−へキサンから結晶化
させ、そして乾燥させると、　２．４．Ｆ（６９チ）の
Ｎ’−［５−メトキシ−１−インダニル〕アデノシンが
得られた。

分析値（Ｃ２ｏＨ２ｇＮｓｏｓ　・０．３Ｈ２０）計算
値　Ｃ５７，３５、Ｈ５，６７、Ｎ１６．７２実測値　
Ｃ５６，９９、Ｈ５，６８、Ｎ　１６．３５例　６ アデノシン ６．５ｇの６−クロロプリンリポザイド、６．５Ｉのア
ミンおよび１．８　！５．９のトリエチルアミンの混合
物を９０−の無水エタノール中で窒素下に２４時間還流
させた。溶媒を蒸発させそしてその残渣を冷水で処理し
た。水を傾斜して除き、残渣をエタノールに溶解させた
。この溶液を蒸発乾固させた。得られた固体物質をクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶させると、１０７〜１１
０℃の融点を廟する所望の生成物、１．２５１１（２２
％）が得られた。

マススにクトル（ｍ／ｅ）：　４７３（Ｍ＋）、２０６
．１９１１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ　）　：δ５．５
　（Ｓ、　３Ｈ）、３．６（Ｓ、　３Ｈ）３．７（Ｓ、
３Ｈ）、６．７（Ｓ、ＩＨ）８．２（Ｓ１１ｆ（）、８
゜３（Ｓ、　１Ｈ）例　７ ノシン １−アミノインダンを５，６−シメトキシー１−インダ
ニルアミンに置き換えて本質的に例６に記載の様にして
標記化合物が調製され、１．６５ｙ（２０チ）のＮ’−
［５，６−シメトキシー１−インタニル〕アデノシン、
融点１１３〜１１６℃カ得られた。

分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ６） 計算値　Ｃ５６，８８、Ｈ５，６８、Ｎ１５．７９実測
値　Ｃ５６，４９、Ｈ５，８１、Ｎ、１５．８７例　８ Ｎ’−［５，６−ダメトーキシー２−インダニル〕アデ
ノシン １．９ｙの６−クロロプリンリホサイド、１．９１の５
．６−シメトキシー２−インダニルアミンおよび２．０
１１のトリエチルアミンの混合物を５０艷の無水エタノ
ール中で窒素下に２４時間還流させた。この溶液をエタ
ノールで希釈し、そして沈澱を濾過しそして乾燥させる
と、融点〉２４０゜を有するＮ’−（５，６−シメトキ
シー２−インダニル〕アデノシン、２．１５＃（７３％
）が得られた。

分析値（Ｃ２＋Ｈ２５Ｎｓｏｘ　） 計算値　Ｃ５６，８８、Ｈ５，６８、Ｎ１５．７９実測
値　Ｃ５６，０８、ｆ（６，０８、Ｎ１５．５０例　９ アデノシン ５．６−シメトキシー２−インダニルアミンを５．６−
メチレンジオキシ−１−インダニル−アミンで置き換え
て本質的に例８に記載の様にして標記化合物が調製され
、１Ａ６ｆｌ（４０％）のＨ６−（５，８−メチレンジ
オキシ−１−インダニル〕アデノシン、融点２１１〜２
１３℃が得られた。

分析値（Ｃ２ｏＨ＋１Ｎｓｏ６・０．１５）（２０）計
算値　Ｃ５６，２Ｕ、Ｈ４，９５、Ｎ１６．３８実測値
　Ｃ５５，８４、Ｈ４，９９、Ｎ１６．２Ｂ例　１０ アデノシン １−アミノインダンを３−カルボキシメチル−１−イン
ダニル−アミンで置き換えて本質的に例３に記載のよう
にして標記化合物がＷ＠製され、０．６１（５９％）の
Ｈ６−［３−カルボキシメチル−１−インダニル］アデ
ノシン、融点８２〜８４℃が得られた。

分析値（Ｃ２１Ｈ２ｓＮｓ０６　・０．２５Ｈ２０・ｏ
、２５ＥｗＨ）計算値　Ｃ５６，４４、Ｈ５，５０、Ｎ
１５．５０実測値　Ｃ５６，７０Ｈ５，４５、Ｎ１５．
０６例　１１ ２．３７＆の６−クロロプリンリボサイド、１．８Ｉの
５−クロロ−１−インダニルアミンおよび２、０９．９
のトリエチルアミンの反応混合物を６０−のエタノール
中で窒素下に２４時間還流させた。揮発成分を減圧下に
除去し、そしてその残渣を冷水で処理した。得られた同
体をい過し、そして乾燥させると融点１４８〜１５０℃
を有すルＮ’−（５−クロロ−１−インダニル〕１アデ
ノシ／、五〇＆（８７％）が得られた。

分析値（ＣＩ　９Ｈ２ＯＮ５０４Ｃ１）計ＪｆＥ値Ｃ５
４，６１、Ｈ４，８２、Ｃ１Ｃ４８、Ｎ１６．７６実測
値　Ｃ５４，２９、Ｈ４，８６、Ｃ１＆６８、Ｎ　１５
．９０例　１２ ４．３ｇの６−メチル−１−アミノインダンおｘ　ヒｓ
、　ｏ　ｔｔのトリエチルアミンの２５０−のエタノー
ル中の溶液に４，６Ｉの６−クロロプリンリボサイドを
加えた。この反応混合物を一晩還流させた。冷却させ、
揮発成分を減圧下に除去させた。残渣を中圧液体クロマ
トグラフィー（ローバールカラム、シリカゲル１０％メ
タノール−クロロホルム使用〕により精製させた。

純粋分画から溶媒を蒸発させると、２．１（４７％）の
Ｎ’−［６−メチル−１−インダニル〕アデノシンが得
られた。

分析値（”２０Ｈ２５Ｎ５０４　・０．７Ｈ２０）計算
値　Ｃ５＆５５、Ｈ５，９７、Ｎ１７．００実測値　Ｃ
３ａ１０、Ｈ５，９０，Ｎ　１６．９６例　１３ デノシン １．１ＩＭ’の６−クロロプリンリボサイド、０．８ｇ
のシス−２−メチル−１−アミノインダンおよびＱ、８
ｇのトリエチルアミンの反応混合物を１５０−エタノー
ル中で一晩還流させた。揮発成分を減圧下に除去しそし
て残渣をプレパラテイーブ５００Ａクロマトグラム〔１
のプレパックシリカゲルカラム。溶出速度＝２ｏｏｉ／
分、溶媒系１０チメタノールージクロロメタン〕で精製
させた。純粋な分画から溶媒を蒸発させるとｏ、９ｓｉ
５９チ）のＨ６−〔シス−２−メチル−１−インダニル
〕アデノシンが得られた。

分析値（０２０Ｈ２５Ｎ５０４　・Ｈ２０）計算値　Ｃ
６０，１へＨ５，８６、Ｎ１７．５４実泪ｆｌａｉＦ　
Ｃ５９，９９，Ｈ５−８１，Ｎ　１７５／；例　１４ Ｎ’　−（：　５−フェニル−１−インダニル〕アデノ
シン１．０２の６−クロロプリンリボサイド、１．２８
２の５−フェニル−１−アミノインダンおよび０、５　
ｍｌのトリエチルアミンの反応混合物を５０−のエタノ
ール中で窒素下に４日間還流させた。

冷蔵庫中で反応物を冷却させると固体物質が得られた。

それを濾過し、エタノールから再結晶させ次いで濾過す
ると、ｏ、　１５　ｙ　、（８チ）のＨ６−１ｊ−フェ
ニル−１−インダニル］アデノシンが得うれた。

分析値　（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５−０４−　Ｑ、５ＨＣ１・
０．６”２０）計算値Ｃ６２，３９、Ｈ５，５５、Ｎ　
１４．５５、ｃｌ　２．２７実測値Ｃ６２，７５、Ｈ５
，２５、Ｎ　ｊ４．２７、Ｃ１２，５６例　１５ ノシン １、４７　ｆの６−クロロプリンリボサイド、０、９５
９の（シス）−１−ヒドロキシ−２−インダニルアミン
および４−のトリエチルアミンの混合物を２５−のエタ
ノール中で２４時間還流させた。減圧下に溶媒を除去し
、セして残渣をクロロホルムにとった。有機抽出液を水
洗しそして濃縮させた。得られた固体をインプロパツー
ルから結晶させると９５〜９５℃の融点を有すルＮ６−
　（シス−１−ヒドロキシ−２−インダニル〕アデノシ
ン、０．５７Ｆが得られた。

分析値（０１９Ｈ２１Ｎ５°５°Ｏ，５Ｈ２°°０・５
°３Ｈ８°）計算値Ｃ５６，１６、Ｈ５，９８、Ｎ　１
５．９７実測値Ｃ５６，０４、Ｈ５，６４，１Ｊ１５．
６４例　１６ アデノシン シスー１−ヒドロキシ−２−インダニルアミンをトラン
ス−１−ヒドロキシ−２−インダニルアミンに置き換え
て例１５に記載のようにして標記化合物が１１製きれた
。融点１９０〜１９５℃であった。

分析値（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５０５・１．５　Ｈ２０・Ｑ、
５Ｃ３ＨＢ　Ｏ）計算値Ｃ５３，９４、Ｈ８，１８、Ｎ
１５．５４実ｄｌｌｌ値Ｃ５４，［］２、Ｈ５，９５、
Ｎ　１５．６８例　１７ デノシン ０、７５９の６−クロロプリンリボサイド、０、３８　
Ｆのシス−２−ヒドロキシ−１−インダニルアミンおよ
び０．５　、Ｐのトリエチルアミンの混合物をエタノー
ル中で窒素下に６時間還流させた。

冷却させてこの溶液を戸遇しそしてこのｐ液から揮発成
分を除去する。この残渣をＭＰＬＣ（中圧演法クロマト
グラフイ）によってアセトンヲ使用してシリカゲル上で
精製させた。純粋の分画から溶媒を蒸発させると、７５
〜７７℃の融点を有するＨ６−〔シス−２−ヒドロキシ
−２〜インダニル〕アデノシンＯ１１５ｆ　（Ｒｆ＝０
．３７、アセトン）が得られた。

１ＨＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄＧ）　：δ２．９−３．１５
（ｍ、　５Ｈ）、３．６（ｍ、　２ｆ（）、６．０（ｄ
、１Ｈ）、６．９５−７．５（ｍ％４Ｈ）、ａｓ（ａ、
１Ｈ）、ａｎｄ　Ｃ９（ｓ、　１Ｈ）例　１８ Ｈ６（）ランス−２−ヒドロキシ−１−インダニル〕ア
デノシン １、０８９の６−クロロプリンリボサイド、０．５６Ｆ
のトランス−２−ヒドロキシ−１−インダニルアミンお
よび２ｒｎｔのトリエチルアミンの反応混合物をエタノ
ール中で２１時間還流させた。

揮発成分を減圧下に除去しセして残渣をクロロホルムに
とった。有機溶液を水洗し硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮させた。得られた固体を、クロ
ロホルム：メタノール４：１から再結晶させると、０．
４５　ｆのＮ６−〔トランス−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニル〕アデノシンが得られた。

ＩＨＮＭｆｔ（ＤＭＳＯ４Ｇ）：　δ２．８−２．９（
ｄｄ、　２Ｉ（）、五１−３．２（ｄ屯２Ｈ）、５．９
５　（へ１Ｈ）、７．ｏ　−７，２（八４Ｈ）、８．４
（Ｂ、ｉＨ） 例　１９ 以下の様にして（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３＋４−９メト
キシフエニルアラニンを使用して、（ト）−５−メトキ
シ−１−アミノインダンの分割によって表記化合物が得
られた。１２．２Ｆの（Ｄ−５−メトキシ−１−アミノ
インダンＨＣＩを１．Ｑ％ＫＯＨに溶解させ、そしてエ
ーテル（２Ｘ１５０ｄ）で抽出した。

有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾
過しそして溶媒を蒸発させると、（ト）−５−メトキシ
−１−インダニルアミンが得られた。

このアミンを２５−の無水メタノールに溶解させそして
これを１５０−のメタノール中の（Ｒ）−Ｎ−アセチル
−３，４−ジメトキシフェニルアラニンの熱溶液に加え
た。冷却すると得られる結晶性塩（６，０８）を濾過し
、メタノールで洗いそして乾燥させた。融点１９２〜１
９５℃。

分析値（”２３　Ｈ３ｏ　Ｎ２０６　）計算値Ｃ６４，
１７、Ｎ７．０２、Ｎ６．５０実測値Ｃ６４，２１、Ｎ
７．０５、Ｎ６．６８この母液をその容積の半分まで濃
縮させそして冷蔵庫に２４時間保持させた。結晶性塩を
冷メタノールで希釈し、濾過しそして乾燥させた。

融点１８６〜１８９℃。

母液を更に濃縮させ、濾過しそしてＦ液から溶媒を蒸発
させると、融点１６７〜１７２℃を有する塩が得られた
。

この塩を１０％ｌＪａ　ＯＨを使用して加水分解し九そ
れをクロロホルムで抽出し、水洗し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ｐ遇しそして蒸発印せると、アミ
ン（異性体Ａ）を与えた。

このアミンの一部をその塩酸塩に変換させた。

融点２２０〜２２２℃。

分析値（Ｃ１ｇＨ１’２ＮＯ−ＨＣｌ）計算値Ｃ６０，
４Ｂ、Ｈ６，５９、Ｎ７．０４、Ｃ１１７，８４実測値
Ｃ６０，６２、Ｎ７．２２、Ｎ　６．８２、ＣＩ　１７
．６８〔αＤ　］　−＋　３．０２（Ｃ＝１．０８４　
ＭｅＯＨ）第一の結晶化から得られた塩を同様に加水分
解してアミン（異性体Ｂ）を与えた。このアミンの一部
をその塩酸塩に変換させた。融点２０４〜２０７℃。

分析値（Ｃ１（ＩＨ１２ＮＯ，、ＨＣｌ）計算値Ｃ６０
，４６、Ｈ６，５９、Ｎ７．０４、Ｃ１１７，８４実測
値Ｃ６０，７０、Ｎ７．５８、Ｎ６．９２、Ｃ１１，７
，８０〔α。）＝−６，５°（Ｃ＝１．１％ＭｅＯＨ）
０．９２の６−クロロプリンリポサイド、０．６７２の
５−メトキシ−１−インダニルアミン（異性体Ａ）およ
び０．４８　ｔのトリエチルアミンの反応混合物を２５
ｆｎｌのエタノール中で窒素−ドに２０時間還流させた
。揮発成分を蒸発させ、セして残渣を冷水で処理した。

沈澱した固体全戸遇しそして乾燥させた。それをメタノ
ールで処理しそして得られた固体をＦ　Ｊｉ！し、メタ
ノールで洗いそして乾燥させると、０．５５Ｆ（４２，
６％）の融点１７０〜１７５℃を有するジアステレオア
イソマーＡが得られた。

分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５０５・Ｑ、５　ＯＨ５ＯＨ）
計算値　Ｃ５７，３３、Ｈ５，８６、Ｎ１６．３０実測
値　Ｃ５６，９Ｂ、Ｈ５，４８、Ｎ１６．７７［ａＤ）
　＝　−６，７５（Ｃ＝１．０１％ＤＭＦ）アミン（異
性体Ａ）をアミン（異性体Ｂ）に置き換えジアステレオ
アイソマーＡについて記載した方法と本質的に同じよう
にして融点１５２〜１５５℃の標記化合物が調製された
。

分析値（Ｃ２ｏＨ２５Ｎ５０５） 計算値　Ｃ５ａ１０、Ｈ５，６０、Ｎ１６．ｉ実測値　
Ｃ５７，６２、Ｈ５，６４、Ｎ１６．７７〔αＤ］＝−
１４０，２°（ｃ＝１．１８％ＤＭＦ　）５−メトキシ
−１−インダニルアミンは以下の様にして製造された。

５−メトキシ−１−インダンオキシム ２００ゴのエタノールおよび２２５−の水中の、２０．
０　ｔのメトキシ−１−インダノン、２５．６５２のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩、３０．２５１の酢酸ナトリウ
ムの反応混合物を１．５時間還流させた。冷却し、揮発
性成分を蒸発させ、沈澱した固体を濾過し、水洗し、そ
して乾燥させると、１５、９　Ｆ　（７２，７％）の５
−メトキシ−１−インダンオキシムを与えた。

分析値（Ｃｌ０Ｈ１１ＮＯ２）　Ｍ、　Ｗ、＝　１７Ｚ
１９計算値　Ｃ６７，７８、Ｈ６，２５、Ｎ７．９０実
測値　Ｃ６７，９４、Ｈ６，０５、Ｎ７．７８５−メト
キシ−１−アミノインダン １０Ｆの５−メトキシ−１−インダンオキシムを、１０
０−のメタノール中で、１２の１０％Ｒｈ／Ｃ上で室温
で触媒的に還元させた。触媒を濾過し、メタノールで洗
い、そして揮発性成分をそのｐ液から蒸発させた。残渣
を６Ｎ塩酸で処理しそしてクロロホルムで抽出した。水
性層を固体苛性カリの添加により塩基性とした。水性層
をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を塩水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減
圧下に蒸発させると、１．７５９の５−メトキシ−１−
アミノインダンが得うれた。

マススにクトル　（Ｍ／ｆｆ１）：　１６２．１４７Ｎ
ＭＲ（ＯＤ　Ｃ１３）　：δ２．４−３．０（ｍ、　４
Ｈ）、３．８　（８，３Ｈ）、４、ろ（ｔ、１Ｈ）。

５．６．７−ドリメトキシー１−アミノインダンは以下
の様にして製造された。

５．６．７−　トリメトキシ−１−インダノン１５、Ｏ
ｆの３−　（３，４，５−トリメトキシーフエニノリプ
ロビオン酸、および１５０２のＰＰＡの混合物を６５℃
で１時間撹拌した。この濃厚な溶液を４００ＣＧの氷水
に注いだ。固体沈澱を濾過し、冷水で洗い、次いで１０
チ重炭酸す）　ＩＪウムおよび水で洗った。固体をエタ
ノールで洗いそして乾燥させると、融点１０４〜１０６
℃を有する所望のケトン、９．５ｆが得られた。

分析値（Ｃｌ２Ｈ１４０４） 計算値　ｃ　６４．８５、Ｈ６，３５ 実測値　Ｃ６４，７２、Ｈ６，５２ ａ８Ｆの５．６．７−１−リフトキシ−１−インダノン
、１１．０５ｆのヒドロキシルアミン塩酸塩および８．
９２の水酸化カリウムの２００−の７０％エタノール中
の混合物を４時間撹拌還流させた。この反応物に冷水を
加え、そして固体沈澱を濾過し、そして乾燥させると、
融点２５５〜２５５℃を有する所望のオキシム、ａ’０
ｆ（８４１を与え九５．６．７−　トリメトキシ−１−
アミノインゲン４２のオキシムを１０％Ｒｈ／Ｃ上で１
：１メタノール：テトラヒドロ７ラン（ｉｏｏｙ）中で
接触還元させると、４．Ｏｆの所望のアミンを与えた。

このアミンは例えば相当するヌクレオサイドの製造に使
用された。

５．６−ジメトキゾー１−アミノインダンは以下の様に
して製造された。

５．６−シメトキシー１−インダノン ２０？の３　（５，４−ジメトキシ−フェニル）プロピ
オン酸および２００ｉのＰＰＡの混合物ヲ６５℃で６０
分間撹拌した。この濃厚な溶液を氷水に注いだ。ケトン
を酢酸エチル（５Ｘ２０−）で抽出した。有機層を冷水
で洗い、次いで１０チ重炭酸ナトリウムおよび水で洗っ
た。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真窒中で
溶媒を除去すると、融点１１０〜１１１℃を有する所望
のケトン、１５．Ｏｒが得られた。

分析値（Ｃ１１Ｈ１２０５） 計算値　Ｃ６ａ７４、Ｈ６，２９ 実測値ｃ　６ａａ６、Ｈ６，５９ ５，６−’；メトキシー１−インダンオキシム１５、１
８　Ｆの５，６−ジメトキシ−１−インダノンの１０８
ｒｎｌの無水エタノール溶液に１５．７２９のヒドロキ
シルアミン塩酸塩および１６．２９の酢酸ナトリウムの
１２０ｒｎｌの水中の混合物を加えた。

１時間この混合物を撹拌還流させた。反応物を室温まで
？＠却させそして同体沈澱を濾過し、そして乾燥させる
と、融点１９６〜１９９℃を有する所望のオキシム１２
．５８ｆ（８８％）ヲ与えた分析値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ０
６） 計算値　ｃ　６５．７６、Ｈ６，５２、Ｈ６，７６実測
値　Ｃ６３，７９、Ｈ６，２１、Ｈ６，９５５，６−シ
メトキシー１−アミノインダン６２のオキシムを１．　
ＯｆのＲａ／Ｎｉ上ｆ９０ｍ／のメタノールと１０−〇
ＮＨ４ＯＨ中で接触還元させると、表記化合物を与えた
。

５．６−シメトキシー２−アミノインダンＪ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、　２７．１８９（１９，８４）の方法に従っ
て表記化合物が製造された。

６−カルポメトキシー１−アミノインダン表記化合物は
、ｒ　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ
　７９４．７３３、（１９７０）およびそこに引用され
ている参照文献に従って製造された。

トランス−２−ヒドロキシ−１−アミツインタンは以下
の様にして製造された。

トランス−１−ヒドロキシ−２−ブロモインダン（Ｊ、
んＣ，８，６２，５４７６、（１９４０）３　ＫＯＨ（
１，ｏ当１）の溶液に加え、そして室温で４時間攪拌し
た。この水性溶液をクロロホルムで抽出し。

Ｍｇ８０．上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させると、
中間体エポキサイドが得られた。それを次いで４日間０
℃でエタノール中の濃水酸化アンモニウムで処理した。

得られたトランス−２−ヒドロキシ−１−アミノインダ
ンは、融点２６０〜２６５゜（分解）を有する塩酸塩と
して単離された。

２−置換−１−アミノインダン合成に対してはｒ　Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、Ｔｒａｎｓ、Ｊ　２、■、９
１３〜９１８（１９０３）、更にｒ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｊ　且、５４９（１９６７）を参照された
い。

その他のＨ６−側鎖アミンは、前記の方法に従って、そ
して／または文献既知の方法に従って。

相当するインダノン誘導体から出発して製造される。

特許出願人　ワーナーーランバート・コンパニー第１頁
の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ウオールター・ムース　アメリカ合衆国ミシカー
ンプライア３７６Ｏ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｒ’ＯＯＲ’ 〔式中、Ｒ１は式 のいづれかであり、ｎは０または１であり、ｘＦｉ水素
   、低級アルキル、またはその末端がヒドロキシ、低級ア
   ルコキシまたはカルボキシルで置換された低級アルキル
   、またはＯＲ（式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アル
   カノイルマタはベンゾイル、フェニル、マタハハロゲン
   、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノまたはトリフル
   オロメチルで置換されたフェニルを現わす）であり、 Ｙは水素、低級アルキル、またはその末端がヒドロキシ
   、低級アルコキシまたはカルボキシルで置換されている
   低級アルキルまたはＯＲ（式中Ｒは水素、低級アルキル
   、低級アルカノイルまたはベンゾイルを現わす）であり
   、２および２′は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ト
   リフルオロメチル、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ
   または低級アルコキシであり、Ｒ５は水素または低級ア
   ルキルであり、Ｒ′は水素、アセチルまたはベンゾイル
   であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＮＲ１′Ｒ２／　（式
   中Ｂ、／およびＲｆけ独立して水素、低級アルキル、フ
   ェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、アミノまだはトリフルオロメチルで置換されているフ
   ェニルを現わす）、またはＳＲ（式中Ｒけ水素または低
   級アルキルを現わす）、である。 但しｎが１でありかつＲ１が式 である場合はＲ２は水素、ハロゲンまたはＳＲ（式中Ｒ
   は水素または低級アルキルを現わす）である〕の化合物
   、そのジアステレオアインマーまたはその混合物または
   その薬物学的に許容しうる酸付加塩。 ２）式 〔式中Ｒ１は式 ｎは０または１であり、Ｘは水素、低級アルキル、また
   はその末端がヒドロキシ、低級アルコキシ、またはカル
   ボキシルで置換された低級アルキル、またはＯＲ（式中
   Ｒｉ水素、低級アルキル、低級アルカノイル、またはベ
   ンソイル、フェニル、マだはハロゲン、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、アミノまたはトリフルオロメチルで置換
   されたフェニルを現わす）であり、 Ｙは水素、低級アルキル、またはその末端がヒドロキシ
   、低級アルコキシ、またはカルボキシルで置換されてい
   る低級アルキル、またはＯＲ（式中Ｒｉ水素、低級アル
   キル、低級アルカノイル、まだはベンゾイルを現わす）
   であり、 ＺおよびＺ′は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、トリ
   フルオロメチル、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ、
   または低級アルコキシテあり、 Ｒ５は水素、またけ低級アルキルであり、Ｒ′は水素、
   アセチル、またはベンゾイルであり、そして Ｒ２は水素、ハロゲン、ＮＲ１′Ｒ２′（式中Ｒ１／お
   よびＲ２１は独立して水素、低級アルキル、フェニル、
   またはハロケ゛ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
   ノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを功
   、わす）、またはＳＲ（式中Ｒは水素、または低級アル
   キルを現わす）である〕の化合物、そのジアステレオア
   インマー、オたけその混合物またはその薬物学的に許容
   される酸付加塩。 ３）Ｘ、Ｙ％　ＺおよびＺ′が水素である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ２が水素、ハロゲン、ＮＲ１’Ｒ２’（式中Ｒ１
   ′およびＲ２′は独立して水素、低級アルキル、フェニ
   ル、またはハロゲ゛ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
   アミノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニル
   、またはＳＲ（式中ＲＩ−ｉ、水素または低級アルキル
   を現わす）であり、そしてＲ６が水素またはメチルであ
   る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ５）Ｒ２が水素、塩素、丑たはアミノであり、Ｒ３が水
   素であり、そしてｎが１である特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ６）Ｒ′が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ７）　Ｎ’−（１−インダニル）アゾ゛ノシンである特
   許請求の範囲第６項記載の化合物。 ａ）　Ｎ’−（１−（８）−インダニル〕アデノシンで
   ある特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９）　、Ｎ’−（１−（Ｒ）−インダニル〕アデノシン
   である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０）式 〔式中Ｒ４は式 Ｘは水素、低級アルキルまたはその末端がヒドロキシ、
   低級アルコキシまたはカルボキシルで置換された低級ア
   ルキル、ＯＲ（式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アル
   カノイルまたはベンゾイル、フェニル凍タハハロゲ゛ン
   、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノまたはトリフル
   オロメチルで置換されたフェニルを現わす）であり、 Ｙけ水素、低級アルキルまたはその末端がヒドロキシ、
   低級アルコキシ、またはカルボキシルで置換されている
   低級アルキル、ＯＲ（式中Ｒは水素、低級アルキル、低
   級アルカノイルまたはベンゾイルを現わす）であり、２
   および２′は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、トリフ
   ルオロメチル、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシまた
   は低級アルコキシであり、 Ｒ３は水素または低級アルキルであり、ｙは水素、アセ
   チルまたはベンゾイルであり、そしてｎが０の場合には
   、 Ｒ２は水素、・・ロゲン、ＮＲ１’Ｒ２’　（式中Ｒ４
   ′およびＲ２′は独立して水素、低級アルキル、フェニ
   ル、マタハハロゲ゛ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
   アミノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニル
   を現わす）、またはｓＲ（式中ＲＦｉ、水素または低級
   アルキルを現わす）であり、 ｎが１である場合にはＲ２は水素、ハロゲンまたはＳＲ
   （式中Ｂは水素または低級アルキルを現わす）である〕
   の化合物、そのジアステレオアインマーまたはその混合
   物またはその薬物学的に許容しうる塩。 １１）Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ′が水素である特許請求の範
   囲第１０項記載の化合物。 １２）　、Ｒ５が水素またはメチルである特許請求の範
   囲第１１項記載の化合物。 １３）　Ｒ，が水素でありそしてｎが１である場合には
   Ｒ２が水素または塩素である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 １４）　Ｒ’が水素である特許請求の範囲第１２項記載
   の化合物。 １５）　Ｎ６−（２−インダニル）アデノシンである特
   許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を薬
   物学的に許容しうる担体と共に包含している薬用組成物
   。 １７）式 （式中Ｈａ、ｌＩｉ塩素または臭素である）の６−のイ
   ンダニルアミンと、不活性または中性溶媒の存在下に、
   ２５〜１５０℃の間で１〜４８時間反応させ、そして所
   望により遊離塩基を薬物学的に許容しうるその酸付加塩
   に変換させ、薬物学的に許容される酸付加塩として単離
   された場合にはυｆ望により自ｆＩ記塩を遊離塩基に変
   換させることから女る特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の製造方法。