JPS6075494A - 置換アデノシン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、有意に長い作用時間を有するけれど
もアゾンシンと同じ若干の活性を有するアデノシン同族
体でおる。これまで発表されている他のアデノシン同族
体から区別されるこれらの化合物の特徴は　Ｈ６−シフ
エニルアルキルアデノシンがＡ１およびＡ２レセゾター
における親和性の有利な比および鎮痛、抗精神病、鎮静
、抗高血圧および抗アンギーナのような高度に望ましい
中枢神経系および心臓血管活性を有するという発見であ
る。

米国特許第５，５９０，０２９号は循環および心臓活性
を有する２−アミノ−Ｎ’−：）フェニルアルキルアゾ
／シンを包含する２−アミノ−Ｈ６−アデノシン誘導体
系を開示している。西ドイツ特許出願公開第２，４０６
，５８７号は脂肪血低下剤としてのＨ６−シフエニルア
ルキルアデノシンを開示している。

　９− の化合物およびその薬学的に許容し得る付加塩に関する
ものである。

式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり。

ＡｒおよびＡｒ’はそれぞれ独立してフェニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、チオール、低級アルコキシ、低級チオ
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ。

低級アルキル、ニトロ、アミン、低級５（Ｏ）ｎ−アル
キル（式中ｎけ０，１または２である）。

スルホ／アミドまたはトリフルオロメチルによって置換
されたフェニル、または２．５まだは４−ピリジル、２
−または３−チェニルまたはフラニルである。

Ａはアルキレン鎖の２位の炭素と７位の炭素との間で酸
素、硫黄またはＮＨＫよって中断されていてもよい０〜
８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
レンであり、Ｘは水素、ヒト四キシ、低級アルキル、低
級カルポア１０− ルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり。

Ｙけ水素、ハロゲン、　ＮＲ２Ｒ３，ＯＲ，、まだはＳ
　Ｒ２（式中Ｒ２および鳥は独立して水素、低級アルキ
ルまたはフェニル低級アルキルである）であり。

そして２は水素またはハロゲンである。

Ｒ２／　、　Ｒ３／およびＲ５′はそれぞれ独立して水
素であるか、アミンによって置換されていてもよい直鎖
状またけ分枝鎖状のアルキル鎖中に２〜１２個の炭素原
子を有するアルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまだはトリフルオロメチ
ルによって置換されているベンゾイルである。更にＲ２
′およびＲ，／は一緒になって結合して例えばインプロ
ピリデンのような全部で２０個までの炭素を有する５員
アルキリデン環を形成することができそしでＲ５／はホ
スフェート、ハイドロジエンまたはジハイドロジエンホ
ス７エートまたはそのアルカリ金属まだはアンモニウム
またけジアルカリ金属またはジアンモニウム塩例えばＰ
Ｏ５Ｎａ２であり得る。

本発明はまた、薬学的に許容し得る担体と１１１述した
式（１）の化合物の治療的に有効量とからなる薬学的組
成物および前述した式（１）の化合物の使用形態を哺乳
動物に投与することによって咄乳動物を治療する方法に
関するものである。

式（１）の化合物において「低級アルキル」なる語は例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、第２級ブチル、インブチル。

第３級ブチル、アミル、イソアミル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを包含する。「ハロゲン」は
特に弗素、塩素または臭素を包含する。

低級アルコキシおよびチオアルコギシは低級アルキルに
対して前述したような１〜６個の炭素原子を有するＯ−
アルキルまたはＳ−アルキルである。

低級アルカノイルオキシは前述したようにアルキル鎖中
に１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
０−Ｃ−アルキル基である。

低級カルボアルコキシはアルキル鎖中に１〜６個の炭素
原子を有するＣ−０−アルキル基である。式（Ｉ）の化
合物は遊離塩基形態および酸付加塩形態のいずれにおい
ても有用である。両者の形態が本発明の範囲に包含され
る。実際に塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。本
発明の範囲に包含される適当な薬学的に許容し得る塩は
それぞれ塩酸塩、スル７アメート、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩な
どを与える塩酸および硫酸のような鉱酸およびエタンス
ルホン酸、ベンゼンヌルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸などの１３− ような有機酸から誘導された塩である。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適箔な酸を
含有する水性または水性アルコール溶液または他の適当
な溶剤に溶解しそして溶液の蒸発により塩を単離すると
とによって、または遊離塩基および酸を有機溶剤中で反
応せしめることによって製造される。後者の場合におい
ては、塩は直接析出させるかまたは溶液の濃縮によって
得ることができる。

本発明の化合物けＡｒおよびＡｒ’が異なる場合に基Ａ
　、　Ａｒ、　Ａｒ’およびＸを結合している炭素にお
いて不斉炭素原子を含有する。本発明は個々の鏡像異性
体、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体およびそれらの混
合物を包含する。個々の鏡像異性体は当該技術において
知られている方法によって製造または単離することがで
きる。

本発明の好適な態様は、Ｒ１１およびＸが水素ま１４− たけメチルであり、Ｒ２！およびＲ５／が水素、アセチ
ル５ば／ジイルであるかまたは一緒になってインプロピ
リデンを形成するものであり、Ｒ５′が水素、ホスフェ
ート、ハイドロジエンホスフェート、ジハイドロジエン
ホスフエート、ナトリウムホス７エー［たはジナトリウ
ムホスンエートであシ、ｚが水素または弗素でありそし
てＹ。

ＡｒおよびＡｒ’が前述した通りである式（Ｉ）の化合
物を包含する。

本発明の他の好適な態様は、　Ｒ，、Ｒ２’、　Ｒ，’
、　Ｒ５’。

Ｘおよび２が水素でありそしてＡ、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ
’が前述した通シである式（Ｉ）の化合物である。

他の好適な態様は、　Ｒ１，Ｒ２’、　Ｒ５’、Ｒ５’
、ｚおよびＸが水素であり、Ｙが水素、ハロゲンまたは
ＮＲ２Ｒ，（式中Ｒ２およびＲ５は独立して水素、低級
アルキルまたはフェニル低級アルキルである）でありそ
してＡ　、　Ａ、ｒおよがＡｒ’が前述した通りである
式（Ｉ）の化合物である。

更に他の好適な態様は、　Ｒ，、Ｒ２’、　Ｒ５’、　
ＺおよびＸが水素であり、Ｙが水素、塩素またはアミン
であり、Ａが１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキレンでありそしてＡｒおよびＡｒ”が
前述した通りである式（Ｉ）の化合物である。

更に好適な態様は、　Ｒ１，Ｒ２’　、　Ｒ，’　、　
Ｒ５’、　ＺおよびＸが水素であり、Ｙが水素、塩素ま
たはアミンであり、ＡがメチレンでありそしてＡｒおよ
びＡｒ’フェニルである式（Ｉ）の化合物である。

特定の態様は、　Ｒ６−（２，２−ジフェニルエチル）
アデノシン＊　Ｎ’−（２＋２−’、；フェニルエチル
）−２−クロロアデノシン、　Ｎ’−（２１２−ジフェ
ニルエチル）−２−アミノアテ′ノシン、およびＮ’−
（２，２−ジフェニルプロピル）アデノシンを包含する
。

式（Ｉ）の化合物は、約２５〜１６０℃で１〜４８時間
不活性溶剤例えばアルコール着たけ非プロトン性溶剤例
えばジメチルホルムアミド中で式（２）の６−バロプリ
ンリボシドを式＠）の必要なジアリールアルキルアミン
と反応せしめることによって有利に合成される。

反応の副生成物として形成されるハロゲン化水素を中和
するために塩基例えばトリエチルアミンまだは炭酸カル
シウムを加えることが有用であるが、これは当量過剰の
アリールアルキルアミンを使用することによっても達成
できる。

捷た必ずしも必要でないけれども、Ｒ６−置換アデノシ
ンの合成後に水酸化アンモニウムまたはナトリウムメト
キシドで除去できるアセテートまたはベンゾエートエス
テルとしてリボフラノーズヒドロキシル基を保護するの
が有利である。

反応は以下の通り示される。

１７− （ｎ） 式中、ＢはＨ１アセチルまたははンゾイルであり、Ｈａ
はハロゲン好適には塩素またけ臭累であシそしてＹ、Ａ
ｒ、　Ａｒ’、　Ｘ、　ＡおよびＲ１は式（１）に対し
て定義した通りである。

更に、Ｙが水素またはハロゲン以外のものである式（Ｉ
）の化合物はまた。以下に示すようにはじめに式（ト）
の化合物を式（ＩＩＩ）の必要なジフェニルアルキルア
ミンと反応せしめて式（Ｖ）の化合物を生成させ次いで
核性置換条件を使用してＣ２上の塩素原子を基Ｙで置換
しそしてアセテート保１８− 膜基を除去することによって弐■の２，６−シクロロブ
リンリボシドトリアセテートから製造することができる
。

（Ｗ） ｒ （Ｖ） 式（Ｉ）の化合物は、アデノシンレセプター（便宜上人
、およびＡ２受容器と称する）に対して異なる親和性を
有することが判った。これらの化合物は精神分裂病のよ
うな大なる精神病の治療に対する神経弛緩活性が当然予
期される動物試験において活性である。本発明の化合物
はまた鎮静／催眠性を有しそしてそれ自体睡眠障害の治
療に対して有用である。これらの化合物はまた鎮痛性を
有しそしてそれ自体苦痛の治療に有用である。

更に本発明の化合物は高血圧の治療に対する抗高血圧剤
として有用である。本発明の化合物はまだ冠血流を増加
しそしてそれ自体アンギーナおよび心筋虚血の治療に有
用である。

本発明の化合物の薬理学的評価について以下に述べる。

アデノシン受容器結合−Ａ１受容器親和性（ＲＢＡｌ　
）〔膜の製造〕 雄のロングエバンス（Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ）系ラット
（１５０〜２００ｇ）からの小脳および脳幹を除いだ全
脳を５プリンクマンポリトロン（ｓｒ土ｎｋｍａｎＰｏ
ｌｙｔｒｏｎ　）　ＦＴ　−１０（２０秒に対してはセ
ット番号６）を使用してｐＨ７，７の水冷０．０５Ｍ）
リスーＨＣ１緩衝液３０容量中で均質化（ホモジナイズ
）しそして４℃で２ｏ、ｏｏｏｘｌ：ンーバル（５ｏｒ
ｖａ、１ｌ）ＲＣ−２］で１０分遠心分離する。上澄液
を捨て、そしてベレットを前述したように再懸濁させそ
して遠心分離する。ベレットをアデノシンデアミナーゼ
（子牛の膜粘膜からのシグマタイプ■）の２国際単位／
づを含有するトリス−ＨＣ４緩衝液２０ｆｒＬｔに再懸
濁させ、６７℃で６０分培養しそれから０℃で１０分培
養する。

均質化物（ホモジネート）を再び遠心分離しそして最終
ベレットをｐＨ７，７の水冷０．０５Ｍ）リ２１− スーＨＣｔ緩衝液中に再懸濁させて１−描りもと　−の
湿潤組織重量２０即の濃度にしそして直ちに使用する。

〔試験条件〕

組織均質化物を試験剤を使用しまたは使用することなし
に、２５℃で１時間１．０℃Ｍの［’Ｈ〕＋　Ｈ６−シ
クロヘキジルアデノシン（［：　５Ｈ］　−Ｃ’ＨＡ）
を含有するｐＨ７，７の０．０５Ｍトリス−ＨＣ１緩衝
液中で三重に培養する。培養容量け２１である。

未結合の（３Ｈ〕−ＣＨＡをワットマンガラス繊維（Ｇ
、Ｆ／Ｂ）フィルターを通す急速な減圧沖過によって分
離する。フィルターをｐＨ７，７の水冷０．０５Ｍトリ
ス−ＨＣｔ緩衝液５ｇＬｔで３回すすぐ。フィルターを
ペソクマンレディーソルブＨＰ　（ＢｅｃｋｍａｎＲｅ
ａｄｙ−８ｏｌｖ　ＨＰ　）シンチレーションカクテル
１〇−中で機械的振盪機上において１時間またはそれ以
上振盪した後、フィルター上に保持されて２２− いる放射標識リガンドを液体シンチレーション分光測光
によって測定する。

〔計算〕

非特異的結合を１ｍＭテオフィリンの存在下で起る結合
として定義する。特異的結合の５０％を阻止する試験剤
の濃度（工Ｃ５ｏ）を、非線状のコンピューター・カー
ブ・フィツトによって測定リガンドの＃（組織１グラム
当りのｐモル数）をプロットすることによって得られた
曲線の線状回帰によってスカットチャードプロッ）　（
Ｓｃａ−ｔｃｈａｒｄ　ｐｌｏｔ　）を計算する。結合
放射リガンドの量は添加された全量の小部分であるので
、遊離放射リガンドは培養混合物に添加された放射リガ
ンドの濃度（ｎＭ）として定義される。

放射リガンドの対数をプロットすることによって得られ
た曲線の線状回帰によってヒル係数（Ｈｉ工Ｉ　Ｃ０ｅ
ｆｆｉＣｉｅｌｌｔ　）を引算する。結合部位の最高数
（Ｂｍａｘ　）はスカットチャートプロットから計算さ
れる。

〔組織製造〕

２００〜５００ｇの雄および雌のスゾラーグードウリー
系ラットの脳をはルーフリーズ社（アーカンサス州ロジ
ャーズ）から購入した。Ｍｔ、のロング−エバンス７−
デッドラットにューヨーク州アルタモントのブルースプ
ルースフアームスから入手）からの新鮮な脳は本質的に
同一の結果を与えた。脳を融解させ、そしてそれから線
条を切開除去する間氷上に保持した。線条を、５にセッ
トしたポリトロンＰＴ−１０（ブリンクマン）を使用し
て水冷５０　ｍＭ　）リスーＨＣ，／１．緩衝液（トリ
ス）、（２５℃でｐＨ７，７，５℃でｐＨ８，２６）１
０容量部中で６０秒間破壊させる。懸濁液を１０分、５
０，０ＯＯＸ、９で遠心分離し、上澄液を捨て、ベレッ
トを上述したように氷冷トリス１０容量に再懸濁させ、
再遠心分離し、１１／１５−に再懸濁させそして一７０
℃でプラスチックバイアル中で貯蔵する（少なくとも６
チ月安定）。必要な場合は組織を室温で融解させ。

ポＩＪ　）ロン中で破壊させそして使用するまで氷上に
保持する。

〔培養条件〕

培養はすべてラット線条膜のもとの組織重量５ｍ９．４
ｎＭの〔３Ｈ〕−Ｎ−エチルアデノシン−５′−カルボ
キサミド（（５Ｈ）−ＮＢＣＡ）、　５０ｎＭのＮ６−
シクロペンチルアデノシン（Ａ、受容器結合を除去する
）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２　、０．１単位／−のアデノ
シンデアミナーゼおよび１チのジメチルスルホキシドと
共にトリストを含有する１２２５− ×７５誌ガラス試験管中で２５℃で６０分間実施される
。Ｎ６−シクロはンチルアデノシンを０．０２ＮＨＣ１
中に１０ｍＭで溶解させぞしてトリスでうすめる。Ｎ６
−シクロペンチルアデノシンの原溶液および稀釈液は一
２０℃で数ケ月間貯蔵することができる。試験化合物は
実験と同じ日にジメチルスルホキシド中に１ＱｍＭに溶
解されそしてジメチルスルホキシド中で最終培養濃度の
１００倍までにうすめられる。比較対照培養は等容ｆＩ
ｋ（１０μｔ）のジメチルスルホキシドを使用する。得
られたジメチルスルホキシドの濃度は結合に影譬を与え
ない。（５Ｈ）ＮＥＣＡをトリスで４ＱｍＭに稀釈する
。膜層濁液（５ｍ９１０．７９−）はそれぞれ培養液中
に１１０ＴＲおよび［１，１単位／−の最終濃度を与え
るに十分量のＭｇＣｌ２およびアデノシンデアミナーゼ
を含有する。１μＭより小なる工Ｃ５ｏ値を有する試験
化合物に対して２６− は、添加の順序は試験化合物（１０μｔ）、Ｎ６−シク
ロペンチルアデノシン（ｉｏｏμｔ）％（’Ｈ）−ＮＥ
ＣＡ（ｊ　００μｔ）および膜（０，７９ｉ　）である
。

１μＭより大なるＩＣ５ｏ値および限られた水溶性を有
する試験化合物に対しては、添加（同じ容量）の順序は
試験化合物、膜　ｋＪ６−シクロペンチルアデノシン、
および［’　ｉ（）　−ＮＥＣＡである。すべてを添加
した後、試験管のラックを渦動させそして次に試験管を
振盪水浴中で２５℃で６０分培養する。試験管のラック
を培養の中間で更に１回渦動させる。

培養を、減圧下に２．４ｃｍＧＦ／Ｂフィルターを通す
沖過によって終了させる。それぞれの試験管を次の通り
沖過する。試験管の内容物をフィルター上に注加し、氷
冷トリス４　ｔｎｅを試験管に加えそして内容物をフィ
ルター上に注加しそしてフィルターを氷冷トリス４　ｔ
ｎｌで２回洗滌する。

濾過Ｈ約１２秒で完了する。フィルター全シンチレーシ
ョンパイアル中におき、ホーミュラ９４７シンチレーシ
ヨン液体８−を加えそして次にバイアルを一夜放置し、
振盪しそして４０％効率で液体シンチレーションカウン
ターで計算する。

〔データ分析〕

非特異的結合を１００μＭのＮ６−シクロペンチルアデ
ノシンの存在下における結合として定義しそして特異的
結合を全結合マイナス非特異的結合として定義する。Ｉ
Ｃ５ｏを質量−作用方程式に対する重量非線状最小二乗
曲線フイッテング（５ｑｕａｒｅｓ　ｃｕｒｖｅ−ｆｉ
ｔｔｉｎｇ）によって計算する。

Ｄ十に 式中、Ｙは結合物（ｃｐｍ）であり、Ｔは薬剤なしの全
結合物（・ｃｐｍ）であり、Ｓは薬剤なしの特異的結合
物（ｃｐｍ）であり、Ｄは薬剤の濃度でありそしてＫは
薬剤のＩＣｓｏである。

重量因子は標準偏差がＹの期待値に比例するという仮定
のもとに計算された。非特異的結合はコンピューター分
析において薬剤の非常に大なる（無限の）濃度として取
扱われた。

アデノシンＡ１およびＡ２受容器親和性に対するＩＣ５
０値（ｎＭ）は表に記載する通りである。

本発明の化合物は、精神病の処置に対する薬剤として有
用な新規な化学物質である。本発明の代表的な化合物の
抗精神病活性は以下に記載するマウス活性およびスクリ
ーン試験法（ＭＡＳ　Ｔ　）によって確立される。

〔動物〕

体重２０〜３０．９の９匹の非絶食のスイス−ウェブス
ター（５ｗ１ｓｓ　Ｗｅｂｓｔｅｒ　）系雄マウスを試
験されるそれぞれの薬量に対して３群に等しく分２９− 割する。すなわちそれぞれの使用量に対するデータはそ
れぞれ３匹のマウスの５つの分離した群によって得られ
る。

〔薬剤〕

それぞれの薬剤について、最低６種の薬量（１０，３０
および１００■／ｋｇ）で試験する。処置は試験の１時
間１に腹腔内的に投与される。

薬量はすべてもとの化合物として計算されそして１０−
／ｋｌ？の容量で与えられる。化合物は０．２チメトセ
ル中に溶解または懸濁される。対照動物にはメトセルな
注射する。

〔試験〕

二部側試験操作を注射後１時間で開始する。

はじめに、スクリーン試験（ＳＴ）を遂行する（　ｒ　
Ｐｈａｒｍａｃ、Ｂ１　ｏ、ｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、
　Ｊ第６巻第６５１〜６５３頁（１９７７年）参照〕。

要約すると、この試験はマウスを個々のワイヤスクリー
ン上に３０− おきそして次にこれを６０秒の観察期間の開始時に１８
０６回転させることよりなる。逆転されたスクリーンか
ら落下するマウスの数を記録する。

スクリーン試験後直ちに、３匹のマウスからなるそれぞ
れの群を一つのアクトホトメーター（ｒ　Ｌｉｆｅ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｊ第２２巻第１ｏ６７〜１ｏ７６頁（
１９７８年）〕中におくことによって試験の最終の段階
を開始する。アクトホトメーターは円筒状の室からなっ
ており、その中心は室の周囲に位置した６個の光電池に
対する照射を含有するもう一つの円筒によって占有され
ている。

６条の光束の中断は１カウントに等しい。運動活性は１
０分の間隔で６０分間コンピューターによって記録され
る。

〔データ〕

スクリーン試験から得られるデータは、スクリーンから
落下するマウスのチとして示される。

薬剤処理したマウスの運動活性から誘導されるデータを
ベヒクル処理した動物の活性と比較しそして自発的運動
の阻止チとして示す。運動の阻止（ＬＩ　）に対して記
録されたチはすべて１時間の間の蓄積されたデータに基
づくものである。

この試験の両相は次のように等級化される。Ａ冑６０−
１００チ、Ｃ＝３１−５９俤、Ｎ−０−４０優。全薬量
評価は次の基準によって得られる。

Ａ−ＮまたはＣ−Ａ Ａ　−Ａ　−Ｃ ＣＮまたけＣ冨　Ｃ すべてのその他の組合せ　−　Ｎ ＬＡＤけＡ等級を達成するもつとも低い薬量を意味する
。１００ｍ９ＡＦｌｉたけそれ以下の薬量でＡの全体的
薬量評価を示す化合物は活性であるとみなされる。この
方法を利用して、Ａの全薬量評価が記載の薬量で記載の
化合物について得られる。化合物は実施例中で同定され
ている。

３３− １　１０　９２チ　１１９ｂ ３０　９３％　２２饅 １００　９４％　４４チ ２　１０　−９チ　０％ ３０　１３チ　０％ １００　６０チ　０ｑｂ ３　１０　５６％　０％ ３０　８５チ　１１％ １００　９２％　４４％ ４　１０　６４チ　０チ ３０　８７チ　１１％ １００　９５％　２２％ 本発明の代表的化合物をまた次のプロトコール（ｓｒＤ
Ｒ）によって抗精神病活性について試験した。

以下の表に示した化合物は以下の表に示したＥｐｓ。

値（ｍ９／ｋｇ）を有しておりそしてこの試験法におい
ては抗精神病剤として活性であるとみなされる。

〔操作方法〕

成熟雄ロングーエバンスラットまたはりすざ３４− る（　５ｑｕｉｒｒｅ］、−ｍｏｎｋｅｙ）を、電気約
定衝撃の苦痛を避けるためにはレバーを押すように条件
づけさせる。動物がレバーを押さなかった場合には動物
はレバーを押すまで１０秒ごとに衝撃をうける。衝撃は
レバーを押すことによって終了させうる。その後はレバ
ーを２０秒ごとに少なくとも１回押す限りは衝撃はない
。

それぞれの動物はそれ自身のコントロールとして作用す
る。各週の一期間を基準挙動を確立するために使用しそ
してその週の次の一期間を薬剤期間として使用する。一
度回避の・々ターンが確立されたら、標準および未知の
化合物の作用を研究する。

〔応答評価〕

すべての事象を電子的にプログラム化させそしてこれら
の事象に対する応答を計算しまたはプログラムに対する
フィードバックとして使用する。

抗高血圧剤としての本発明の化合物の有用性は例えば意
識のあるラットにおける平均動脈血圧の有意な減少を起
す標準薬理学的試験操作方法における有用性によって証
明される。この抗高血圧評価（ＡＨＰ３）のだめの試験
操作方法を以下に記載する。

ポリエチレンカニユーレを外科的に具備せしめた未拘束
の意識のあるラットからの脈動血圧（ｓｐ　）の連続監
視を、コンピューター補助データ捕獲図式（ＣＡＤＯ８
）によって達成する。この方法の基本的要素は挿管操作
方法およびＣＡ、ＤＯ８である。

〔挿管操作方法〕

ラットをテラシール（１：１のチレタミンＨＣｌオヨヒ
ゾラゼパ、Ａ　ＨＣｌ）　２０−４０ｍ９（筋肉内）で
麻酔しそして下行大動脈を正中線切開によってさらす。

ポリエチレン管から製造したカニユーレを腎臓動脈下の
カニユーレの直径より小さい穿刺孔を経て大動脈に挿入
する。穿刺孔は穿刺位置の上流および下流で大動脈の部
分をクランプで止めておいて２３Ｇ使捨て針によってつ
くられる。ＰＥ　１００（内部直径０．８６　ｍｓ　）
本体オヨびｐＥ５ｏ（内部直径０．５８１ｇ）先端から
なるカニユーレを套管針につけ、腹筋筋肉を通して挿入
しそして背中の正中線に沿って皮下的に通しそして耳の
間において外部に出す。カニユーレを腹筋筋肉およびス
カルラエ（５ｃａｌｕｌａｅ）の間で〔６−０グリ一ン
プレイド縫合〕固定する。正中線切開を２段階（はじめ
に筋肉２次に皮膚）で連続斜めかがり縫合（４−０クロ
ニツク）を使用して閉じる。次にそれぞれのラットにペ
ニシリン３０．０００単位（ペニシリンＧプロカイン滅
菌３７− 懸濁液）を皮下的に与える。

カニユーレを保護しそしてラットの比較的自由な運動を
与えるために設計された背負い具−スプリング−転１ｉ
　（ｈａｒｎｅｓｓ−ｓｐｒｉｎｇ−ｓｗｉｖｅｌ）装
置をラットに取り付ける。この背負い具は、金属板に固
定されたナイロンのフックおよびループテープから製造
されておりそしてこれにはスプリングワイヤ（１８−８
ステンレススチール）カ取り付けられそしてワイヤは真
鍮の１鎮に取り付けられている。それぞれのエポリエチ
１／ンカニューレはスプリングを通り抜けそして１銀に
よって圧力トランスジュサー（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｉｎｓ
ｔｒｕｍ−ｅｎｔｓ社型弐Ｐ２３Ｇ６）および注入ボン
ゾ（０ｒｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ社Ｓａｇｅ型式２３４
−７）にＰＥ１００チユーブによって連結されている。

試験中、凝血形成を防止するために、それぞれのラット
にヘパリン加食塩溶液の連続した緩慢な輸液（２４３８
− 時間当りヘパリン約４００ｔまたは４０単位）を与える
。更に大動脈脈動圧力（収縮期圧力マイナス拡張期圧力
）が２５ｍｍＨ，９より小なる場合にはカニユーレのヘ
パリン加食塩水による追加の潅流（フラッシュ）を実施
する。

（ＣＡＤＣ３） ３２匹のラットのそれぞれの脈動血圧および心持度数を
データ・集中管理・コンピューターに直接連結した２つ
の実験室マイクロコンピュータ−によって毎分監視する
。データは、はじめデータ集中管理デスク上に収納され
そして次に主研究コンピューターによる分析および記録
生成のために磁気テープに移される。全体の図式は、圧
力ドランスジューサーからの一次シグナルの変調、実験
室マイクロコンピュータ−による収縮期、拡張期および
平均血圧および心持度数に対する１分値の一次データセ
ットの生成。

および主研究コンピューターによる貯蔵１分析および記
録作製からなる。

トランスジユーザーはアナログシグナル調節モジュール
に接続されている。モジュールはトランスジューサーに
対して規格化された励起電圧、マイクロプロセッサ−を
インターフェイスで接続するのに必要な増幅および可撓
性の液体充填された細いカニユーレによって生ずる圧力
波形歪みを補正する能動的ローパスフィルターを与える
。歪みは２２−２６Ｈｚでありそしてこれは収縮期およ
び拡張期両方の血圧の信頼できる推定値を与える。

マイクロコンピュータ−（１６匹のラットの２群のそれ
ぞれに対し１個）を、モジュールインターンエ、イスユ
ニット、圧力波形シグナルに対するアナログ−ディジタ
ル変換器および薬量およびマーカースイッチに対するデ
ィジタル入力を通じて入力成分に接続されている。マイ
クロコンピュータ−は内部同期日時レコーダｌ′タイム
ヘースゼネレーターを通じてモジュールインターンエイ
スユニットからの連続取得データを管理する。参照とし
てタイムベースゼネレーターを利用することＫよって、
３２箇所のそれぞれに対する血圧値およびマーカースイ
ッチ状態を１０ミリ秒ごとに試料採取する。マイクロコ
ンピュータ−はそれをうけとった時にそれぞれの血圧試
料を処理して心持度数および平均。

収縮期および拡張期の血圧に対する「ランニング・ア（
レージ（ｒｕｎｎｉｎｇ　ａｖｅｒａｇｅ　）Ｊを与え
る。

前述した操作方法によって試験した場合に例１および例
６の化合物はＭＡＰおよび心持度数において次の変化を
与える。

４１− ｍｙＡｙ　Ｍｐ　・ｃ　・↓　ＨＲ７ 例１の化合物　１　１６チ　〈２ｏチ ３　２０％　（２０チ １０　２０チ　＜２０チ ３０　３５チ　（２０％ 例３の化合物　１ｏ　１５チ　＜２０％ＬＡＤは４時間
の連続時間に対する血圧の＞１０チ減少が達成されるも
っとも低い薬量を意味する。

〔冠血流（ｐｃｓ２Ａ）） 雄ラット（４００〜６００＃）をへ７ぞリンナトリウム
２０００単位で予備処理しそして腹腔内的に投与したは
ントパルビタールナトリウム（５０４勺）で麻酔する。

麻酔したら、ラットの心臓を急速に切除し、上行大動脈
に大動脈潅注カニユーレを取り付けそして結紮糸で結び
つける。

冠動脈を初期に約１５ｇＬｔ／分の割合で２分または４
２− ３分潅注する。その後、それを７０ｍｍＨ，！７の一定
の圧力および３７℃の温度で潅注する。左心室の基部お
よび先端に位置させた２個の白金電極を使用して心電図
（ＥＣＧ）を記録する。前述したと同じ方法によって第
二の心臓を切除し、カニユーレ挿入しそして潅注する。

両心縁を平行的に試験する。標準の生理学的塩溶液（Ｐ
ＳＳ）は修正クレブスーハンセレイト重炭酸塩緩衝液で
あってｍＭ濃度で次の組成を有する。ＮａＣ１１２７。

ＮａＨＣＯｓ　２５　、デキストローズ５．５．焦性葡
萄酸ナトリウム２．０　、　ＫＣｌ　４．７　、　Ｍｇ
ＳＯ４１，１、ＫＨ２ＰＯ４１，２，ｃａｃｔ２−２Ｈ
２０２，５およびＣａＮａ２ＥＤＴＡ　Ｏｏｏ　５０試
験プロトコールを開始する前に３０分の安定化期間を観
察する。

〔マイクロプロセッサ−調節上潅注および薬剤送出系〕

マイクロプロセッサ−調節系は、対流における変化に関
係なく冠潅注圧力（ｃｐｐ）および薬剤濃度が一定に維
持されることを可能にするザーボ機構である。ＣＰＰお
よび薬剤濃度が維持される水準は、マイクロゾロセッザ
ーギイを通じて接続された指令によって変化させること
ができる。桑門一応答曲線は全体の対流（Ｃｐ”、）に
比例しだ速度で濃厚な薬剤清液（ＤＣ）を潅注すること
によって実施される。薬剤濃度す」マイクロプロセッサ
−キイによるＣＦＴに対するＤＣ注入の速度の比例的増
加によって増加される。ＤＣ：ＣＦ：’比例的な流速は
、薬量一応答曲線の低い方の端において約０．０００２
：１そして高い方の端において０．０２：１である。少
なくとも２つの対数薬量を包含する薬散一応答曲線を１
：１００の濃度差を有する２つのＤＣを製造することに
よって実施する。２つの対数薬量のはじめの薬量範囲に
従ってＤＣをスイッチし、比例的なポンプ速度を調節Ｌ
７そして薬量一応答曲線を他の２つの対数使用量に対し
てつづける。標準薬量一応答曲線を、閾値以下の薬量で
開始しそして活性のほとんど最高の応答を与える薬量で
終る１／２対数薬ｔｊＪ−増分で実施する。標準参照化
合物け１０−９〜１０−’　Ｍの範囲にわたって試験す
る。

〔測定〕

測定は６搏度数（ＨＲ）および対流（ＣＦ）に対するも
のである。単位けＨＲについては搏動７分（ｂｐｍ）で
ありそしてＣＦについては４７分（−７分）である。Ｈ
ＲはＥＣＧストリップチャート記録から計算されそして
ＣＦはポンプ＋１および２からの記録アナログ出力によ
って計算される。ポンプ≠１からの出力はＣＦＴであり
そしてポンプ≠２からの出力は心臓已に対するＣＦ（Ｃ
ＦＢ）となる。心臓Ａに対するＣＦ（ＣＦＡ）を計算す
る（　ＣＦＴ−ＣＦ　ａ　−ＣＦＡ　）。

上記技術を使用した場合、実施例１および実４５− 施例２の化合物の作用は次の通りである。

ｌＸ１０−’　７％　１％ ３Ｘ１０−’　１５チ　３％ ｌＸ１０−８　３２％　−１チ　２６％　−２％ｌＸ１
０−’　４３チ　−１３チ　４２％　−５％ｌＸ１０−
６５０チ　−４７チ　４７チ一１９％３Ｘ１０−６　４
８％−３４％ 抗苦悶（ＡＷ）試験は、潜在的鎮痛活性を有する化合物
の予備的な評価を与える。この試験は、雄スイスーウェ
ブスター系ラットで実施される。

化合物を１０ｄ／ｋｌ？の容量で水性０．２　％メチル
セルローズまたは他の適当なベヒクル中で皮下的に投与
する。薬量は活性成分を示す。

アデノシン作用剤（アゴニスト）の投与後２０分で酢酸
（０，６チ、１ｏｉ／ｋｙ）を腹腔内的に注射する。苦
悶運動を酢酸注射後７分からはじめ４６− て５分間計算する。苦悶は腹部の収縮および背をくぼん
だ弧にした身体および後肢の伸びとして定義される。デ
ータはＥＤ５ｏとして示される。

ＥＤ５ｏけベヒクル対照に関して５０％苦悶を抑制する
のに必要な量である。ＥＤ５ｏ値は非線状回帰分析によ
って計算される。

生物学的データは表に要約する通りである。

従って１本発明はまた薬学的に許容し得る担体と一緒に
した前述した式（１）の化合物の相当する抗精神病、鎮
静、鎮痛５抗高血圧捷たは抗アンギーナ的に有効漏から
なる精神病、睡眠障害、苦痛、高血圧またはア／ギーナ
を治療するだめの薬学的組成物を包含する。

４７− −頃　（イ） Ｏ００ ００００ △ ？−哨　Ｏ唖 △　−△ △ ロ　ロ　０　０　Ｃ）　０ △ ） ℃　ト ＣＯへ ロ　０　０　０　Ｃ１００ ロ０ロロＯＯＯ △　△　△　△　△　△　△ （イ）　ロ　ロ　唖　？−００ 唖哨　セロ Ｆ　Ｏ噂　寸　口　さ ｒＳＦロー　色− ＮＮ″）　哨 寸　へ　寸　％ｏ　ｈ　（イ） ？−匂か−ヘへ ヘ ロ？Ｃ’Ｊ哨寸いり ＯＯＯ 口（イ）口 哨　Ｍ　吟 Ｏロ　− へＩＮＰ ロ　ヘ ロ寸 ａ′　へ 噂 ト　ロ　か へ　ＣＮ　ヘ 更に１本発明は適当な単位使用形態の前述した式（１）
の化合物を含有する薬学的組成物を経口的または非経口
的に哨乳動物に投与することからなる哺乳動物における
精神病、睡眠障害、苦痛、高血圧またはアンギーナを治
療する方法を包含する。

本発明によって記載された化合物から薬学的組成物を製
造するに際して、不活性の薬学的に許容］−得る相体は
固体または液体であり得る。

固体の形態の製剤は粉剤１錠剤１分散性顆粒、カプセル
、カシェ−および止剤を包含する。固体の担体は稀釈剤
、風味剤、可溶化剤、潤滑剤。

懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
種またはそれ以上の物質である。それはまた封入物質で
あってもよい。粉剤においては、担体は微細な活性化合
物と混合される微細な固体である。錠剤においては活性
化合物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合
（７そして所望の形状および大きさに圧搾する。粉剤お
よび錠剤は好適には活性成分５％または１０チ〜約７０
俤を含有する。適当な固体１１工体は炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム。

タルク、糖、ラクトーズ、深りチン、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナ
トリウムヵルボキシメチルセＡ／ＣＩ−ス、低融点ワッ
クス、ココアバターｆｘトである。製剤なる語は、活性
成分（他の担体を使用しまだは使用しない）が、担体に
よって囲まれそしてその結果活性成分が担体と一緒にな
ったカプセルを与える担体のような封入物質と活性化合
物との処方を包含するように意図するものである。同様
にカシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−および
カプセルは経口投与に適当した固体の使用形態として使
用するととができる。

止剤を製造するためには、脂肪酸グリセライドの混合物
またはココアバターのような低融点ワックスをはじめに
溶融しそし”Ｃ活性成分を例えば攪拌によってその中に
均質に分散する。次に溶融した均質な混合物を普通の大
きさの型に注加し、冷却しそしてそれによって固化させ
る。

液状形態の製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包
含する。例として、非経口的注射用の水または水プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。液状製剤は
まだ水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処
方することもできる。経口投与使用に適当した水溶液は
活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤
、風味剤５安定化剤および濃化剤を加えることによって
製造することができる。経口使用に適当した水性懸濁液
は微細な活性成分を５２− 粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
その他の既知の懸濁剤と共に水に分散することによって
製造することができる。

使用直前に経口的または非経口的投与用の液状形態の製
剤に変換するように企図された固体形態の製剤もまた本
発明に包含される。このような液状形態は溶液、懸濁液
およびエマルジョンを包含する。これらの特定の固体形
態の製剤は、もつとも有利には単位使用形態で与えられ
そしてそのまま単一の液状使用単位を与えるよう使用さ
れる。このようにする代りに、液状形態に変換した後に
、注射器、スプーンまたは他の容量測定器によって液状
形態の製剤の予定された容量を測定することによって多
数の個々の液状使用量を得ることができるように十分な
量５３− の固体を与えることができる。そのようにして多数の液
状使用量を製造する場合は、可能な分解を遅延せしめる
ために液体使用量の未使用の部分を低温度（すなわち冷
蔵庫）下に維持することが好適である。液状形態に変換
されるべく企図された固体形態の製剤は、活性物質以外
に風味剤２着色剤、安定剤、緩衝剤１人工および天然の
甘味剤、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含有し得る
。液状形態の製剤を製造するために利用される液体は水
１等張水、エタノール。

グリセリン、プロピレングリコールなどならびにこれら
の混合物である。通常、利用される液体は投与方法に関
して選定される。例えば大量のエタノールを含有する液
状製剤は非経口的使用に対しては適当でない。

好適には薬学的製剤は単位使用形態にある。

このような形態においては製剤は活性成分の適当な情を
含有する単位使用量°に再分割される。

単位使用形態は不連続量の製剤例えば包装された錠剤、
カプセルおよびバイアル址たはアンプル中の粉剤を含有
する包装製剤となし得る。単位使用形態はまたカプセル
、カシェ−または錠剤それ自体となし得るかまたはそれ
は包装した形態中のこれらの適当な任意数となし得る。

製剤の単位使用量中の活性化合物のＭは、特定の適用お
よび活性成分の力価によって１〜５００ｍ９好適には５
〜１００　ｍ９に変化または調節することができる。も
し必要ならば組成物はまた他の相容性の治療剤を含有し
得る。

前述した治療的使用において、７０ｋｇの患者に対する
使用量範囲は１日について体重１１（ｇ当！１ｌｌＯ０
１〜１５０ｍｇ好適には１日につき体重１　ｋｌｉ’当
り１〜５０ｍ９である。しかしながら、使用量は患者の
必要性、治療される疾病の程度および使用される化合物
によって変化し得る。特定の状況に対する適当な使用量
の決定は当業者の技術範囲内にある。一般に、治療は化
合物の最適の薬１より少ない量ではじめる。その後、薬
量を状況下における最適の作用に達するまで小容量づつ
増加する。有利には全体の１日当りの薬量は必要ならば
分割しそして１日中小量づつ投与することができる。

以下の例は更に本発明を説明するために示すものである
。

５６− 実施例　１ Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシン無水エ
タノール（５００ｍｇ）中における６−クロロ−９−β
−Ｄ−９？フラノシルプリン（１１，４７ｆ。

０、０４　モル）　オヨヒ２　＋　２−　’／フェニル
エチルアミン（１９，７３Ｆ、０．１０モル、２５０モ
ル％）の溶液を３日間磁気的に撹拌しながら窒素下で還
流加熱し、その間ＴＬＣ分析（５／Ｉ　ＣＨＣ４，／Ｍ
θＯＨ）によれば出発物質が消費された。この反応混合
物を冷却し、これを真空中で蒸発させてガム状フオーム
を得、それを酢酸エチルに溶解する。２群の結晶が得ら
れ次いで除去される。ｐ液をヘキサンで希釈し、生成す
る油状物を分離し、そして残留物を真空中で蒸発させて
白色フオームを得る。上記の油状物もフオームも酢酸エ
チ／ｒへキサン、酢酸エチルのみまたはエタノール／水
からは十分に晶出しないが、しかし油状物およ５７一 びフオームを一緒にし、それをメタノールから２回晶出
させるとＮ’−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシ
ンが白色固体として得られる。融点１０６．５〜１１５
℃（メタノールからの再結晶後）。

Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５０４・Ｑ、３Ｈ２０としての元素分析
値結果は次のとおりである。

ＣＨＮ　Ｃ４Ｈ，，０ 計算値：６３．６４５．７１　１５．４７　０．００　
１゜１９Ｎ’−（３，３−ノフェニルブロビル）アデノ
シン無水エタノール（７５ｍ７り中における６−クロロ
−９−β−Ｄ−リｄｅフラノシルプリン（２，８７ｆ　
ｓｏ、０１０モル）および６，６−ソフエニルブロビル
アミン（５，２８ｒ、０．０２５モル、２５０モル係）
の溶液を６日間還流で加熱し、その間に出発物質はＴＬ
Ｃ分析（５／１ＣＨＣｔ３／ＭθＯＨ）によれば大部分
消費される。その溶液を５℃に冷却し、生成する第１群
および第２群の白色結晶を一緒にしてＮ’−（５，３−
ノフェニルブロビル）アデノシンを得る。融点１０３〜
１１８℃（無水エタノールから）。

実施例　６ Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−２−クロロアデ
ノシン ２、７５　ｆのドリアセチル−２，６−ソクロロー９−
（β−Ｄ−リｙｌ？　７ラノシル）プリン（「Ｃａｎ、
　：Ｊ、Ｃｈ−ｅ場、」第５９巻第２６０１頁（１９８
１）、および［Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第５１巻第
３２５８頁（１９６６）参照’）、１．３４Ｆの２，２
−ジフェニルエチルアミンおよび０．７４１のトリエチ
ルアミンの混合物を５０ｆｆ１７！の１，２−ソメトキ
シエタン（ＮａＨ上で蒸留された）中で４時間窒素雰囲
気下で室温において撹拌する。Ｅｔ、ＮＨＯ２の沈澱を
濾過しそしてＰ液から溶媒を蒸発乾固させる。残留物を
アンモニアで飽和された５０−のメタノール中に溶解し
ついで６時間室温で撹拌する。この混合物を蒸発乾固さ
せ、そして残留物を溶離剤としてクロロホルム中の５多
メタノールを使用するシリカゲル上における中圧液体ク
ロマトグラフィーによシ精製する。各純粋なフラクショ
ンから溶媒を蒸発させて固体物質を得、これをクロロホ
ルム／２−プロパツール（１０：１）の混合物およびヘ
キサンから晶出させてＮ’−（２，２−ジフェニルエチ
ル）−２−クロロアデノシンを得る。融点１２０〜１２
５℃。

Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５０４Ｃｔとしての元素分析値結果は次
のとおりである。

計算値：　５９．８１　５．０１　１４．５３　７．３
５実測値：　５９．５２　５．２０　１４．２７　７．
０５６０　一 実施例　４ Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−２−アミノアデ
ノシン １、２５　ｆの６−クロロ−２−アミノ−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）プリン、０．８９９　Ｆの２，２−
ジフェニルエチルアミンおよび０．５０５　ｆのトリエ
チルアミンの混合物を１８時間窒素雰囲気下で５０−の
無水エタノール中において還流下で加熱する。溶媒を蒸
発乾固させ、残留物を５０ｍ／の冷水で処理する。不溶
性有機物質を濾過し、乾燥させついでシリカゲル上での
中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。生成物を
１０チメタノール／クロロホルムで溶離させる。各純粋
なフラクションから溶媒を蒸発させて無色固体物質を得
る。ｃｍｃｔ、／２−プロパツール（１０：１）の混合
物およびヘキサンから晶出させてＮ’−（２，２−ジフ
ェニルエチル）−２−７ミノ６１− アデノシンを得る。融点１３４〜１３７℃０Ｃ２，Ｈ２
６Ｎ６０４としての元素分析結果は次のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：　６２．３２　５．６６　１ａ１７実測値：　
６２．１８　５．５３　１７．８８実施例　５ Ｈ６−ソフエニルメチルアデノシン ーヒ記表題化合物は本質的には実施例１に記載のように
するがただし２，２−ジフェニルメチルアミンの代りに
ジフェニルメチルアミンそしてエタノールの代りにイソ
プロビルアルコールヲ研き換えて製造される。融点８９
〜９６℃０Ｃ２３Ｈ２，Ｎ５０４としての元素分析結果
は次のとおりである。

計算値：　６５．７３　５．！１５　１６．１６実測値
：　６４．７９　５．４９　１４．９４実施例　６ Ｎ’−（４，４−ジフェニルブチル）アデノシン上記表
題化合物は本質的には実施例１に記載のようにして２−
２−ジフェニルエチルアミンの代りに４，４−ソフェニ
ルブチルアミン臭化水素酸塩を置き換えて製造される。

融点１０２〜１０８℃Ｃ２６Ｈ２，Ｎ５０４・Ｄ、　６
Ｈ２０、０，３Ｃ２Ｈ６０（エタ／　−／ｌ／　）　ト
しての元素分析結果は次のとおりである。

計算値：　６３．８８　６．４５　１４．００実測値：
　６３．９２　６．４４　１３．９９実施例　７ Ｎ’−（５，５−ソフェニルベンチル）アデノシン上記
表題化合物は本質的には実施例１にしたがって２，２−
ジフェニルエチルアミンの代りに５．５−ジフェニルペ
ンチルアミン硫酸水素塩ヲｆｔき換えそして塩基として
トリエチルアミンを使用して製造される。融点７８〜８
２℃。

Ｃ２７Ｈ３ｊ”５０４・Ｈ２０としての元素分析結果は
次のとおりである。

計算値：　６３．４３　６．５５　１３．７０実測値：
　６３．４３　６．５９　１３．７５実施例　８ Ｎ’−（２，２−ソフ二二ルブロピル）アデノシンＮ　
、　Ｎ　−ｓ）　）　チルホル、Ａ　７ミト（６ｏＷＬ
１．）中における６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノ
シルプリン（２，５２ｒ、ａ０９ミリモル）、２，２−
ソフェニルプ「Ｊビルアミン塩酸塩（２，０１ｆ、ｉｏ
。

モルチ）およびトリエチルアミン（２，５ｍｌ、２０４
モル％）の混合物を１９日間室温で窒素下において撹拌
し、沖過し、得られた固体をエーテルで洗浄しそしてｐ
液を蒸発はせて油状物ヲ得る。その油状物をクロロホル
ム／メタノ−６４− ル（５／１　）を溶離剤とするシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーにかけることにより精製しそして適
当するフラクションを蒸発させて１／２モルのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドを保持するフオーム状物としてＮ
’−（２，２−ジンェニルプロビル）アデノシンを得る
。

Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５０４・０．５ｃ３Ｈ７ＮＯとしての元
素分析結果（は次のとおりである。

計算値：　６３．９０　６．１８　１５．４７実測値：
　６５．９０　６．０７　１５．４５実施例　９ Ｎ’−（２−（３−メチルフェニル）−２−７エ二ルエ
チル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載のようにし
て２．２−ジフェニルエチルアミンの代すＫ　２−（ｓ
−メチルフェニル）−２−フェニル６５− エチルアミンを置き換えて製造される。融点９２〜１０
５　℃。

Ｃ２５Ｆ■２７Ｎ５０４としての元素分析故結果は次の
とおりである。

計算値：　６５．０６　５．９０　１５．１７実測値：
　６５．４９　５．９４　１４．３８実施例　１Ｏ Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例８に記載の方法にし
たがって２．２−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の代
りに２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチ
ルアミンを置き換えて黄褐色フオーム状物として製造さ
れる。

Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５０４ド・０．２Ｈ２０としての元素分
析瀘結果は次のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：　６１．４５　５．２５　１４．９３実測値：
　６１．４３　５．４１　１４．９８実施例　１１ Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチル）−２−１０ロアテモ 上記表題化合物は本質的には実施例３に記載のようにし
て２，２−ジフェニルエチルアミンの代１）　Ｋ　２−
（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミン
を置き換えて製造される。融点１２０〜１２３℃。

Ｃ２４Ｈ２，Ｎ５０４ＣｔＦとしての元素分析は結果は
次のとおりである。

計算値：　５７．６６　４．６５　１４．００　７．０
９　３．８０実測値：　５７．６５　４．９２　１３．
７６６．９５　５．９９実施例　１２ Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチル）−２−アミノアデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例４に記載のようにし
て２１２−０フエニルエチルアミンの代すＫ　２−（４
−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミンを置
き換えて製造される。融点１２７〜１３０℃。

０２４日２５Ｎ６０４　Ｆ・０．６５　Ｈ２Ｏとしての
元素分析質結果は次のとおりである。

ＨＮＦ 計算値：　５８．５６５．３８　１７．０７　３１８６
実測値：　５８．９５　５．７３　１６．６２　５．９
５実施例　１３ Ｎ’−（２，２−ジー（４−フルオロフェニル）エチル
）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載のようにし
て２，２−ジフェニルエチルアミンの６８− 代Ｆ）　Ｋ　２，２−ｄ−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミンを置き換えそして塩基としてトリエチルアミ
ンを使用して製造される。融点７５〜８０℃。

実施例　１４ Ｎ’−（２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエ
チル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１にしたがって２．
２−ジフェニルエチルアミンの代りに２−（３−クロロ
フェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を置き換
えそして塩基としてトリエチルアミンを使用して製造さ
れる。融点１０７〜１１０℃。

実施例　１５ Ｎ’−（２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエ
チル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載６９− のようにして２，２−ジフェニルエチルアミンの代り　
Ｋ　２−（４−クロロフェニル）−２−７二二ルエチル
アミン塩酸塩を置き換えそ（〜で塩基としてトリエチル
アミンを使用して製造される。融点８９〜９５℃。

実施例　１６ Ｎ’−（２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエ
チル−２−アミノアデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例４に記載のようにし
て２１２−　：）フェニルエチルアミンの代ｂ　Ｋ　２
−（４−りｏロフェニル）−２−７二二ルエチルアミン
塩酸塩を置き換えて製造される。

融点１６４〜１３７℃。

Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６０４Ｃｔ・０．（ＳＨ２０としての元
素分析値結果は次のとおりである。

実測値：　５６．４２　４．９９　１Ｓ、３０実施例　
１７ Ｎ’−（２，２−ジ（４−クロロフェニル）エチル）ア
デノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載のようにし
て２，２−ジフェニルエチルアミンの代すＩｔｃ　２．
２−ジ（４−クロロフェニル）エチルアミンを置き換え
そして塩基としてトリエチルアミンを使用して製造され
る。融点９５〜１２０℃。

実施例１８ Ｎ’−（２，２−ジー（４−クロロフェニル）エチル−
２−アミノアデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例４に記載のようにし
て２，２−ジフェニルエチルアミンの代すＫ　２，２−
ジー（４−クロロフェニル）を置き換えて製造される。

融点１２８〜１６０℃。

Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６０４Ｃｔ２としての元素分析メ結果は
次のとおりである。

Ｃ’　ＨＮ　Ｃ１ 計算値：　５４．２４　４．５５　ｊ５．８１　１３．
３４実測値：　５４．２１　４．７０　１５．５５　１
３．１０実施例　１９ Ｎ６−（２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
エチル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載のようにし
てｚ＋２−ｕフェニルエチルアミンの代すニ２−（４−
メトキシフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩
を置き換えそして塩基としてトリエチルアミンを使用し
て製造される。融点８７〜９２℃。

実施例　２Ｏ Ｎ’−（２，２−ジー（４−ニトロフェニル）エチルア
デノシン 上記表題化合物は本質的には実施例１に記載のようにし
て２．２−ジフェニルエチルアミンの代７２− −ｌ）　Ｋ　２．２−ｄ−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミン塩酸塩を置き換えそして塩基としてトリエチル
アミンを使用して製造される。融点１２１〜１２４℃。

Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７０８としての元素分析値結果は次のと
おりである。

計算値：　５２．６２　４．４０　１７．９４実測値：
　５２．７４　４．４２　１７．９４実施例　２１ Ｎ’−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−アミノア
デノシン 上記表題化合物は本質的には実施例４に記載のようにし
て２．２−ジフェニルエチルアミンの代りに２，２−ジ
フェニルプロピルアミンを置き換えて製造される。融点
１２９〜１６２℃。

実施例　２２ ７３− ”−（２＋２−Ｕフェニル−２−ヒドロキシエチル）ア
デノシ／ 上記表題化合物は本質的には実施例８に記載の方法にし
たがって２，２−ジフェニルゾロビルアミン塩酸塩の代
りに１，１−ジフェニル−２−ヒドロキシエチルアミン
塩酸塩を置き換えて０．３モルのジメチルホルムアミド
を保持する淡黄色７オーム状物として製造される。

は次のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：　６１．６０　５．６４　１５．３０実測値：
　６１．３０　５．６３　ｊ５．０９実施例　２３ Ｎ’−（２＋２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）
−２−アミノアデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例４に記載のようにし
てＬ２−：）フェニルエチルアはンの代り　Ｋ　２．２
−ジフェニル−２−ヒドロキシエチルアミンを置き換え
て製造される。融点１３８〜１４０℃。

実施例　２４ Ｈ６−（２−カルボメトキシ−２，２−ジフェニルエチ
ル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例８に記載の方法にし
たがって２，２−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の代
りに２−カルボメトキシ−２，２−ジフェニルエチルア
ミン塩酸塩を置き換えて黄色油状物として製造される。

実施例　２５ ２’、　３’、　５’−）リーＯ−アセチル−Ｎ’−（
２，２−ジフェニルエチル）アデノシン Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシン（４，
６，９，０，０１モル）および酢酸無水物（２，９−。

３０６モルｖＩ）を２０時間窃素下で室温においてピリ
ジン中で混合しそしてその反応を真空中で蒸発させる。

残留物をクロロホルム中に溶解し。

氷冷５チ炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄しそしてその
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで真空中で蒸発
させる。クロロホルム／メタノール（５／１　）を溶離
剤とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、
その後適当するフラクションを真空中で蒸発させて前記
表題化合物を得る。融点７５〜８０℃。

Ｃ３０Ｈ５，Ｎ５０７としての元素分析は結果は次のと
おりである。

計算値：　６２．８２　５．４５　１２．２１実測値：
　６２．９７　５．５７　１２．５９実施例　２６ ２’、　３’、　５’−）リーＯ−ベンゾイル−Ｎ’　
−（２，２−７ロー ジフェニルエチル）アデノシン 上記表題化合物は本質的には実施例２５に記載のように
して酢酸無水物の代りにベンゾイルクロライドを置き換
えて製造される。融点６０〜７５℃。

実施例　２７ ２’、　３’、　５’−トリー〇−アセチル−Ｎ’−（
２，２−ジフェニルエチル）−２−クロロアテノシン２
′、３′、５′−トリー〇−アセチルー２，６−ジクロ
ロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（５，２５，９
，０，０１１モル）、２．２−ジフェニルエチルアミン
（２，５５＃　、０．０１３％ル）およびトリエチルア
ミン（１，４２，Ｆ、０．０１４モル）の混合物を４時
間乾燥１．２−ジメトキシエタン（１００ｍ／）中にお
いて室温で攪拌する。その混合物を沖過しついでＦ液を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーに７７一 より精製し、適当する７ラクシヨンを蒸発させて前記表
題化合物を得る。融点６８〜７１℃。

Ｃ３ｏＨ５ｏＮ５０７Ｃｔとしての元素分析値結果は次
のとおりである。

計算値：　５９．２６　４．９７　１１．５１　５．８
３実測値：　５９．２３　５．０９　１１．２９　５．
８８実施例　２８ ”（２＋２−　ジフェニルエチル）ブテノシン−５フー
ホスフエート 、トリメチルホス７エー）（６０ｉ）およびホスホリル
クロライド（１，８ｍ１）の混合物を数分間攪拌しつい
で０℃に冷却する。これにＮ’−（２，２−ジフェニル
エチル）アデノシン（４＃）を加える。０℃で６時間経
過後この混合物を氷水（０，４Ｌ）に加えついで３０分
間攪拌する。沈澱を沢過し、Ｐ液を１Ｍ水水化化ナトリ
ウム水溶液ｐＨ２に調整する。これを水性スラリーとし
て調製された木炭−セライトカラム（各３０．！９）Ｋ
適用しそして最初は水（１２）ついでエタノール／アン
モニア／水（５０／２／４８）　（１ｔ）で溶離させる
。メタノール／水（４／１　）で溶離させながらバイオ
ビードカラム上でさらに精製して前記表題化合物をナト
リウムアンモニウム塩〔融点１４０−１４５℃（分解）
〕として得る。前記のようにバイオビード上の最初の沈
澱を精製して前記表題化合物を遊離酸（融点１５７〜１
６０℃）として得る。

ナトリウムアンモニウム塩二 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６０７　ＰＮａ　’　０．５　Ｈ２Ｏと
しての元素分析値結果は次のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：　５０．００　５．２１　１４．５８実測値：
　４９．８６　５．５６１４．３３遊離酸： Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５０７Ｐ・２Ｈ２０としての元素分析値
結果は次のとおりである。

実測値：　５１．０１　４．８５　１２．０３実施例　
２９ ２／　、　３／−〇−イソプロピリデンーＮ’−（２，
２−ジフェニルエチル）アデノシン アセトン（ｎ、２ｔ）中におけるＮ’−（２，２−ジフ
ェニルエチル）アデノシン（２，１Ｌｉ＋、　０．００
５モル）。

２．２−　：）メトキシプロパン（８ｍ／）およびビス
−（４−ニトロフェニル）ホスフェート（１，９，９，
１２０モル％）の混合物を１６時間室温で攪拌し、５チ
炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈しそしてその混合物を
真空中で蒸発させる。残留物を水に溶解ニジ、メチン／
クロライドで５回抽出しそして各有機層を一緒にし、こ
れを乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで真空中で蒸発させ
てフオームを得る。メタノール８０− ／水（’Ｉ／１　）中における上記７オームの溶液をＢ
ｉｏ−Ｒｅｘ：　ＡＧＩＸ８で回分式に処理しついで濾
過し。

そのろ液を蒸発させて前記表題化合物を得る。

融点８６〜９１℃。

以下の実施例Ａ−Ｅに詳記するアミン側鎖を除外すれば
すべては商業上入手することができるかまたは文献によ
り既知である。例えばＣ２Ｋａｉｓｅｒ氏等によるｒ　
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第５巻
第１２４３頁（１９６２）、Ｋ、　Ｐ、　Ｂｏｇｅｓｏ
氏によるｒ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ、ｅｍ、　Ｊ第２６
巻第９３５頁（１９８３）。

Ｂ、　Ｂｌａｎｋ氏によるｒ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｊ第１２巻第２７１頁（１９６９）、Ｗ、んＺｕ
ｃｃａ　ｒｅ　ｌｌｏ氏岬によるｒ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｊ第１２巻第９頁（１９６９）。

そして竹村氏等によるｒ　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、　Ｊ第５１巻第２６３２頁（１９Ｂ＋）を参
照されたい。

サラＫ　２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル
エチルアミンおよび２．２−ｕ−（４−フルオ８１− ロフェニル）エチルアミン塩酸塩が前記文献ニ記載の方
法を使用して製造される。

実施例　人 ２−カルボ゛メトキシー２，２−ジフェニルエチルアミ
ン塩酸塩 ６−ブロモピルビン酸（１７０，９）を冷硫酸（０，ａ
ｓｚ、）中に懸濁させそし−ＣＯ℃に維持し。

その間にベンゼン（０，２５５ｔ）を１．５時間かかつ
て加える。放置して温度を３５〜６６℃に加温せしめつ
いで６時間２５℃に保つ。それを砕氷（４ｔ）上に注ぎ
ついで氷水中で磨砕しそして９５チエタノールから再結
晶させて７６１／の３−ブロモ−２１２−）フェニルプ
ロピオｙ酸（ＷＱ点２０１〜２０２℃）を得る。この酸
（７５ｇ）をベンゼン中に懸濁し、これにチオニルクロ
ライド（５５ｍ７）を加える。還流後、混合物ケ沖過し
。

ろ液より４０１９の酸クロライド（融点９８〜１００℃
）を得る。この酸クロライドを攪拌しながら水酸化アン
モニウム水溶液に少しずつ加えついで一夜放置し、その
後濾過して６−ブロモ−２，２−ジフェニルゾロピオン
アミドを得る。このアミド（１０，９）を無水エタノー
ル（０，２４）中におけるナトリウム（１，５，Ｆ）の
溶液に攪拌しながら少しずつ加え、生成する溶液を蒸気
浴上で１時間加熱する。これを水で稀釈して固体状（融
点〉３１０℃）の２＋２−　：）フェニルアゼチジン−
２−オンを得る。このアゼチジン（２１１）をＨＣｌで
飽和されたメタノール（５０Ｊ中で還流において加熱し
、メタノール／エーテルからの晶出後に前記表題化合物
を得る。融点２０７〜２０８℃。

更にＪ、　ＷｅｇｍａｎｎおよびＨ，Ｄａｈｎ両氏によ
るｒＨｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　Ｊ第２９巻第４１５頁（１９４６
）を参照されたい。

実施例　Ｂ ２１２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチルアミン塩酸
塩 Ａ、　ＭｃｋｅｎｚｉｅおよびＧ、　０．　Ｗｉｌｌｓ
両氏によるｒＪ。

Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　第１２７巻第２８５頁（１
９２５）に論犠されているようにエチルグリシネート塩
酸塩（４，５１りヲフェニルマグネシウムブロマイド（
各０．３９モルのブロモベンゼンおよびマグネシウムか
ら）で処理すると上記表題化合物が得られる。（融点１
９１〜１９３℃）。

実施例　Ｃ ４１４−ジフェニルブチルアミン 液体アンモニア（５ｔ）中のナトリウムアミド（４，０
モル）にジフェニルメタン（６８１）　を攪拌しながら
加える。４５分後３−クロロプロピオニトリル（５６Ｂ
、６ｆｌ）の溶液をエーテル中の溶液として加える。こ
れに塩化アンモニウム８４− （６ｏｏｌＩ）を加えつめでアンモニアを蒸発させ。

濾過しそしてＦ液を蒸留させる。４，４−ジンエニルブ
チロニトリル（１８７，１が０．９肱で１５５〜１６５
°から蒸留される。

エーテル（１ｔ）中の水素化アルミニウムリチウム（２
３ｇ）の懸濁液に穏和な還流をもたらす速度でジオキサ
ン中における４、４−ｐフェニルブチロニ）　ＩＪルの
溶液（６，２５ｔ）を少しずつ加える。この反応を１時
間還流に維持しついで水（３００ｄ）中における炭酸カ
リウム（２００，９）の溶液を攪拌しながら篩別する。

混合物をジオキサン／エーテル（１／１　）洗液で濾過
し５そのろ液を真空中で蒸発させついで蒸留して前記表
題化合物（７６，９）を得る。沸点１４５〜１５０℃０
．６鴎。この遊離アミンは一般的には使用前に臭化水素
酸塩に変換される。

実施例　Ｄ ８５− ２．２−−、”−（４−ニトロフェニル）エチルアミン
塩酸塩 トルエン（３ｏｏｍｌ）中における２、２−ジフェニル
エチルアミン（３０，９）およびトリエチルアミン（１
８，２１，！９）の溶液にトルエン（６０ｍ、ｌ）中に
おけるアセチルクロライド（１４，１３ｇ）の溶液を加
える。２０分後にトルエンを真空下で除去し。

残留物を酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルクロマト
グラフィーによシ精製する。適当するフラクションを蒸
発させついでクロロホルム／メタノール／ヘキサンから
晶出させてアセトアミドを得る。融点７５〜８０℃。こ
のアセトアミド（８ｙ）を冷濃硫酸（６ＤＪに加え、そ
の溶液を一５℃に保持する。ついでこのアミド溶液に冷
濃硫酸（３０＋ｎ／り中における濃硝酸（８ｒｎｌ）の
溶液を激しく攪拌しながら徐々に加え、その温度を一５
℃に維持する。添加完了後、その溶液を５０分間攪拌し
、その反応を氷水中に注ぎそして沈澱を濾過しついで乾
燥させてＮ−アセチル−２＋２−　Ｑ−（４−ニトロフ
ェニル）エチルアミンを得る。

上記ニトロアミドの前記表題化合物への変換はＧ、　Ａ
、　ＤｉｌｂｅＣｋ氏等による「Ｊ、○ｒｇ、Ｃｈｅｍ
、　Ｊ第４３巻第４５９３頁（１９７８）に記載の方法
に従う。

実施例　Ｅ ５．５−ジフェニルペンチルアミン硫酸水素塩チオニル
クロライド（８，９ｔＪ）をシクロプロピルジフェニル
カルビノール（２５，９）に徐々に加え、その混合物を
ガス発生が止むまで攪拌する。

これを真空蒸留して４−クロロ−１，１−ジフェニルブ
テンを得る。このクロライドのシアナイドへの変換はＲ
，Ａ、　Ｓｍ１ｌｅｙおよびＣ，Ａｒｎｏｌｄ両氏によ
るｒ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２５巻第２５
７頁（１９６０）に記載の方法を使用して達成される。

生成するニトリル（１４，７２，ｌは１５〜１３０℃お
よび１４５０〜２１００　ＰＳＩＧ、においでテトラヒ
ドロフラン（１５０ｍＪ）およびトリエチルアミン（４
ｍｔ）中におけるラネーコバル）（４，９）で還元され
る。ついでそのオレフィン系部分は室温および５０　Ｐ
ＳＩＧ水素に氷菓て濃硫酸（３，５ｍ＋りおよび２０％
ｐｄ−Ｃ（５，９，反応中少量ずつ添加）でメタノール
（１５０ｔｔ／）中において還元される。

なおｒ　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　Ｊ第７５巻第８８
２８９ｈ頁（１９７１）を参照されたい。

特許出願人　ワーナーー２ンバート・コンパニー８８− 第１頁の続き 優先権主張　０１９８４６月２２日［相］米国（ＵＳ）
０発　明　者　バラト・カリタス・ト　アメリベデイ　
トン ０６２１９４３ リカ合衆国ミシガン州（４８１８７）カントン・ティロ
ツンドライブ４４８３３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ４は水素または低級アルキルであり、Ａｒお
   よびＡｒ’は各々独立してフェニルであるかあるいはハ
   ロゲン、ヒドロキシ、チオール。 低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、低級アルキル、ニトロ５アミノ、低級５（ｏ
   ）ｎ−アルキル（ここでｎは０゜１または２である）、
   スルホンアミドまたはトリフルオロメチルにより置換さ
   れたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルあるいは４
   −ピリジル、２−チェニルまだけ３−チェニルあるいは
   ２−フラニルまたは６−フラニルであり、Ａはアルキレ
   ン鎖の２位炭素および７位炭素の間において酸素、硫黄
   またはＮＨ’！によυ中断されていてもよい０〜８個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンで
   あり、　ｘ１士水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
   カルボアルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり
   、Ｙは水素、ハロゲン、　−ＮＲ２Ｒ５，−０Ｒ２また
   は一８Ｒ２（ここでＲ２およびＲ５は独立して水素、低
   級アルキルまたはフェニル低級アルキルである）であり
   、Ｚは水素またはハロゲンであ＃）、Ｒ２’　、　Ｒ３
   ’およびＲ５／は各々独立して水素であるかまだはアミ
   ンで置換されうる直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖中
   に２〜１２個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾ
   イル、あるいけ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ンまたはトリフルオロメチルにより置換されたベンゾイ
   ルであ！’　＊　Ｒ２’およびＲ，／は一緒に結合して
   全部で２０個の炭素原子を有する５員環アルキリデン環
   を生成することができそしてＲ５′はホスフェート、ハ
   イドロジエンホスフェート、シバ、□イドロジエンホス
   フエート、アルカリ金属りん酸塩またはジアルカリ金属
   りん酸塩、りん酸アンモニウムまたはりん酸ニアンモニ
   ウムである）の化合物まだはそれの薬学的に許容しうる
   付加塩。 ２）式中Ｒ１およびＸが水素またはメチルであり。 Ｒ２／およびＲ３／が水素、アセチル、ベンゾイルであ
   るか、あるいは−緒になる場合にはインプロビリデ／を
   生成し、Ｒ５′が水素、ホスフェート、ハイドロジエン
   ホスフェート、ジハイドロジエンホスフエート、りん酸
   ナトリウムまだけりん酸二ナトリウムであり、２が水素
   または弗素である前記第１項記載の化合物。 ５）式中、Ｒ４′、Ｒ２／、　Ｒ３／、Ｔ（５’、　Ｘ
   および２が水素である前記第２項記載の化合物。 ４）式中、Ｙが水素、ハロゲンまたは−ＮＲ２Ｒ５（こ
   こでＲ２およびＲ５は独立して水素、低級アルキルまだ
   はフェニル低級アルキルである前記第５項記載の化合物
   。 ５）式中、Ｙが氷菓、塩素またはアミノでありそしてＡ
   が１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
   アルキレンである前記第４項記載の化合物。 ６）式中人がメチレンであり、ＡｒおよびＡｒ”がフェ
   ニルである前記第５項記載の化合物。 ７）　Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）アテ゛ノシ
   ンである前記第６項記載の化合物。 ８）　Ｎ”　（５，５−ジフェニルプロピル）アデノシ
   ／である前記第６項記載の化合物。 ９）　Ｒ６−（２，２−ジフェニルエチル）−２−クロ
   ロアデノシンである前記第６項記載の化合物。 １０）　Ｒ６−（２，２−ジフェニルエチル）−２−ア
   ミノアデノシンである前記第６項記載の化合物。 １１）　Ｒ６−（２，２−ジフェニルプロピル）アデノ
   シ／である前記第６項記載の化合物。 　５− （式中、　Ｈａｔはハロゲンである）の化合物を塩基の
   存在下において式 のアミンと反応させついで所望により既知方法でその生
   成する遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換す
   ることからなる前記第１項記載の化合物の製法。 １３）式 式中、Ａｃはアセチルである）の化合物中の塩素原子を
   Ｙ−Ｈ（ここでＹは−ＮＲ２Ｂ５．−０Ｒ２ま　６− たは−３Ｒ２である）で置き換え、アセチル基を水酸化
   アンモニウムで除去しついで所望により既知方法でその
   生成する遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換
   することからなる１式中Ｙが前述の定羨を有する６１記
   第１項記載の化合物の製法。 １４）治療上有効量の前記第１項記載の化合物を薬学的
   に許容しうる担体と一緒に含有する薬学組成物。 １５）′ｆｌ！神病疾恵の吐乳動物に単位投与量形態に
   おける前記第１項記載の化合物を投与することからなる
   吐乳動物の精神病の治療方法。 １６）不眠症を患っている吐乳動物に単位投与量形態に
   おける前記第１項記載の化合物を投与することからなる
   吐乳動物の不眠症の治療方法。 １７）高血圧症を患っている吐乳動物に単位投与量形態
   における前記第１項記載の化合物を投与することからな
   る吐乳動物の高血圧症の治療方法。 １８）アンギーナを患っている哺乳動物に単位投与量形
   態における前記第１項記載の化合物を投与することから
   なる吐乳動物のアンギーナの治療方法。 １９）疼痛に苦しむ哺乳動物に単位投与量形態における
   前記第１項記載の化合物を投与することからなる吐乳動
   物の疾痛の治療方法。