JPS61293981A - １２ｂ−置換１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体，それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、次の式（Ｉ）： 以下余白 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じか又は異なり、そして水素
、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ基を表わし； Ｒ３及びＲは同じか又は異なり、そして水素。

１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキル成
分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基を表わ
し； Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基。

アリール基又はアルキル成分中に１〜６個の炭素原子を
有するアラルキル基を表わし；そしてＲ６は水素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又はア
ルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル
基を表わす〕のラセミ体の及び光学的に活性の新規１２
ｂ−置換１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ
〔２゜３−ａ〕キノリジン誘導体及びその異性体並びに
その酸付加塩に関する。

式（１）の化合物は、他の医薬として活性な化合物の調
製において幾分か有益な中間体であり、それら自体幾分
か医薬的に活性であり、特に心臓血管、主に末梢血管拡
張活性を示す。この発明のもう一つの観点によれば、活
性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）〔上に定義し
たような〕化合物、又は生理学的に適合するその付加塩
、並びに従来の医薬担体及び／又は賦形剤を含む医薬組
成物を提供する。

この発明のさらにもう一つの観点によれば、次０″″（
ｎ）：　　　　　　　　　　　　　　　　　以下余白〔
式中、Ｒ及びＲは同じか又は異なり、そして水素、ハロ
ゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ基を表わし；そしてＲ，Ｒ及びＲは上記と同じ
であり；そして Ｒ７は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基。

１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又
はアルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラル
キル基を表わす〕のラセミ体の又は光学的に活性の新規
１，１２ｂ−二置換オクタヒドロインドロ［２，３−ａ
：ｌキノリジン誘導体を還元し。

そして所望により、得られた式（Ｉ）Ｃ式中。

Ｒ１及び／又はＲ２は・・口ｒン又はニトロ基であり、
そして／又はＲ３はベンジル基を表わし、セしてＲ’、
Ｒ５及びＲ６は上に定義したとおりである〕の１２ｂ−
置換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ（
２，３−ａｌキノリジン誘導体ヲ＜シ返し還元し。

セして／あるいは所望により得られる式（Ｉ）〔式中１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＲは上に定義したと
おりである〕の１２ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン誘導体
を酸により処理し。

あるいは得られる式（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ。

Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上に定義したとおυである〕の１
２ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロイン
ドロ［２，３−ａｌ−キノリジン誘導体の酸付加塩を塩
基により処理し、 そして／あるいは所望により、得られる異性体混合物を
それぞれの異性体に分離し、 セして／あるいは所望により、得られる式（１）のラセ
ミ体の１２ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒ
ドロインドロ（２，３−ａｌ−キノリジン誘導体を分割
することによる式（■）〔式中。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲは上で定義したと
おりである〕のラセミ体の及び光学的活性の化合物。

その異性体及びその酸付加塩の調製方法を提供する。

上の式において、ハロゲンとしてのＲ１及びＲ２は、任
意のへロダン原子、たとえば弗素、塩素。

臭素又はヨウ素を表わし； １〜６個の炭素原子を有するアルキル基′としてのＲ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＲは、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基。

たとえばメチル基、エチル基、！−プロピル基。

イングロビル基、９−グチル基、　ｌ！＋１！ｌｅ、−
ブチル基。

イソグチル基、　ｔａｒｔ、−グチル基、■−ペンチル
基。

イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等を
表わし； １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基”としてのＲ
，Ｒ及びＲは、上記と同一のアルキル基のいづれかのオ
キシ−誘導体であυ；Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲの定義にお
ける“アルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有するア
ラルキル”なる用語は、単一の又は複数の遠吠の１分離
し又は縮合した芳香族基、たとえばフェニル基。

ジフェニル基、ナフチル基２等と上記のアルキル基との
結合体を定義するのに用いられ；“アリ−Ａ／”基とし
ての１４　、　Ｒ６及びＲ７は、アラルキル基に関して
定義したアリール基のいづれかを表わす。

式（１）の化合物及びそれらの調製方法は新規である。

文献中には、１２ｂ＝置換１．２．３．４．６．７゜１
２、１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａｌキノ
リジン化合物が単に開示されているにすぎず、そしてそ
の化合物はこの発明の化合物の特徴である１−炭素原子
上のヒドロキシメチル基又は置換ヒドロキシメチル基を
含まない。

（従来の技術） この発明によれば１式（１）の化合物は１２ｂ−置換の
１．２．３．４．６．７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ（２，３−ａ）−キノリジン誘導体（力／Ｌ／
？ニル基が１−炭素原子に結合している）から出発して
製造される。とりわけ、このカル？ニル基はエステル又
はアシル基の一部でちることができる。式（Ｉｆ）の１
２ｂ−置換の１−力／ｌ／デニルー１．２．３゜４、６
．７．１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ［：２．３
−　ａ　］キノリジン誘導体がハンガリー特許の同時係
属出願第１５１７．．３８５号中に開示されている。こ
の方法にそりで１式（ＩＩ）の出発化合物が対応するケ
トンを有する適切に置換されたトリプタミン誘導体から
縮合及びそれに続く結晶化によって製造される。

この発明によれば、式（ｎ）の化合物の還元は不活性有
機溶媒中において実施される。この還元を、置換基Ｒ、
Ｒ、Ｒ及びＲに依存して、異なったルートにより実施す
ることができる。式（ＩＩ）の出発化合物中のＲがベン
ジル基である場合、その化合物は接触水素添加に対して
敏感である。

式（ｎ）の出発化合物中のＲ７がアルコキシ基を表わし
、そしてその結果Ｒ１及びＲ２置換基が還元に対して敏
感でなく、すなわちハロゲン及びニド−基以外でおる場
合、好ましくは、還元は強い還元剤、すなわち水素化ア
ルミニウムリチウムにより実施される。この方法の好ま
しい態様によれば。

式（ＩＩ）のインドロ［：２．３−ａ）キノリジン誘導
体は、好ましくはテトラヒドロフラン中溶液として、常
用の溶媒、たとえば線状エーテル又は環状エーテル、た
とえばエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン；
第三塩基、たとえばピリジン；好ましくはテトラヒドロ
フラン中水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、室温
と使用される溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室温
で添加される。式（１）の生成物は１反応混合物を水性
アルカリ溶液により処理し、形成される水酸化アルミニ
ウムを戸去し、溶媒相を乾燥せしめ、そしてその相を蒸
発せしめる既知の方法により分離される。

所望により、得られた生成物を、カラムクロマトグラフ
ィー又は再結晶化によりさらに精製することができる。

Ｒ７がアルコキシ基を表わし、そしてＲ１及び／又はＲ
２が水素化アルミニウムリチウムによる還元に敏感な置
換基、たとえばハロゲン又はニトロ基である場合、その
還元剤はＲ１及び／又はＲ２の同時還元を伴わないで１
−アルコキシカルボニル基を還元するように選択される
べきである。この場合、還元は、好ま・しくは、塩化ア
ルミニウムの存在中において水素化ホウ素ナトリウムに
より実施される〔この凰の還元については、Ｈ，Ｃ−Ｂ
ｒｏｗｎ＋Ｂ、Ｃ，Ｓ、Ｒａｏ　：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、　（１９５６）　７旦：２５８２を参照
のこと〕。この方法の好ましい態様によれば、還元され
るべきインドロ［２，３−ａ］キノリジン訪導体は、好
ましくはジエチレングリコールジメチルエーテル中溶液
として、線状又は遠吠エーテル、たとえばジエチレング
リコールジメチルエーテ／Ｉ／、テトラヒドロフラン、
エーテル又はそれらの混盆液、好ましくはジエチレング
リコールジメチルエーテル中水素化ホウ素ナトリウムの
浴液又は懸濁液に、室温及び７５℃の間の温度、好まし
くは室温で添加され、続いて、塩化アルミニウムが添加
される。この還元は約１〜３時間で完結する。その後１
反応混合物を濃塩酸及び水の混合物中に注ぎ、そして反
応混合物を好ましくは炭酸ナトリウムによジアルカリ性
にした後。

式（Ｉ）の還元された生成物を分離する。たとえば、こ
の分離はｐ過によって実施することができる。所望によ
９１式（１）の粗製化合物をクロマトグラフィー又は再
結晶化によってさらに精製することができる。

式（ＩＩ）の化合物中のＲ７がアルキル基、アＩＪ−ル
基又はアラルキル基である場合、すなわち化合物がケト
ンである場合、還元をまた。かなシ穏やかな条件下で、
すなわち穏やかな還元剤により実施することができる。

この場合、還元を、ｙＩａ１１ｒｗ＠１ｎ−Ｐｏｎｎｄ
ｏｒｆ還元法〔この方法に関してはＴ、Ｂ＠ｒａｉｔｚ
　＊Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈ＠ｍ、　（１９４０）　５３　
：　２６６及びＡ、Ｌ、Ｗｉｌｄａ、　Ｏｒｇ、　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎ　（１９４８）　２　：１７８を参照のこ
と〕による水素化ホウ素ナトリウムによりても実施する
ことができ、又は式（ｎ）の出発化合物中のＲ１及び／
又はＲ２及び７文はＲ３が接触水素添加に対して敏感で
ない場合、接触水素添加法を使用することもできる。

Ｒ１及び／又はＲ２がアミノ基を表わし、セしてＲ６が
水素を表わす式（１）の化合物が調製される予定であり
、そして式（ｎ）の出発化合物中のＲ１及び７文はＢ２
がニトロ基であり、セしてＲ７がアルコキシ基である場
合、還元を、水素化金属錯体。

好ましくは水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニ
ウムの混合物により実施する。しかしながら、式（ＩＩ
）の出発化合物中のＲ１及び／又はＲ２がニトロ基であ
り、セしてＲ７がアルキル基、了り一ル基又はアラルキ
ル基であり、そしてＲ１及び／又はＲ２がアミノ基であ
り、そしてＲ６が８７と同一である式（１）の化合物が
調製される予定である場合、還元は触媒的に活性化され
た水素、好ましくは触媒としてラネー・ニッケル、木炭
上パラジウム又は白金により実施される。

Ｒ３が水素でおる式（Ｉ）の化合物をＢＳがベンジル基
であり、そしてＲ及びＲが接触水ネ添加に対して敏感で
ない式（ｎ）の化合物から、上記のような触媒的に活性
化された水素による還元によって調製することができる
。Ｒベンジル置換基を、金属ナトリウムにより液体アン
モニア中において還元することによってまた除去するこ
とができる。

式（ｎ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムによ）還元
する場合、インドロ（２，３−ａ〕キノリジン誘導体を
好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコー
ル、好ましくはメタノール中に溶解し、そしてその溶液
に固形水素化ホウ素ナトリクムを少しずつ、０℃〜使用
される溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温で添加す
る。還元を完結した場合、過剰の水素化ホウ素ナトリウ
ムをアセトンにより分解し、その反応混合物を蒸発せし
め、残渣を水及び水−不混和性溶媒、好ましくはジクロ
ロメタン又はエーテルにより処理し、そしてその生成物
を選択された水−不混和性溶媒浴媒により抽出する。後
者の抽出物の蒸発により得られる式（Ｉ）の生成物を、
再結晶化又はカラムクロマトグラフィーによりてさらに
精製することができる。

式（ＩＩ）の化合物の還元をＭ＊ｅｒｗ＊１ｎ−Ｐｏｎ
ｎｄｏｒｆ還元法によって実施する場合、インドロＣ２
，３−ａ〕キノリジン誘導体を好ましくは、１〜６個の
炭素原子を有する脂肪族アルコール又はそれと芳香族炭
化水素、たとえばエタノール、イングロパノール、イソ
プロー臂ノールとベンゼンとの混合物、好ましくはイソ
プロノＪ？ノールとの混合物中に溶解し、その溶液にア
ルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミエウムイソ
グロポキシｒ触媒を添加し、そしてその反応混合物を軽
く煮沸せしめ、そして形成されるイソプロパツール及び
アセトンヲゆっくシ蒸留して除くのが可能である。反応
が完結した場合、すなわちアセトンを蒸留物中に検出す
ることができない場合、その反応混合物を完全に蒸発せ
しめ、アルミニウムアルコキシドを水酸化ナトリウム水
溶液により処理し、そして生成物を水−不混和性溶媒、
好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、エーテＡ／型溶
媒、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、エーテ
ル、好ましくハクロロホルムにより抽出する。この抽出
物から生成物を従来の方法、たとえば蒸発により分離す
ることができ、そして所望により、再結晶化又はカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製することができ
る。

式（ＩＩ）の化合物を触媒により還元する場合。

式（ＩＩ）の出発化合物を、好ましくは、不活性有機溶
媒、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する低級脂肪族
アルコール、たとえばエタノール中に溶解し、そしてそ
の溶液をラネー・ニッケル触媒。

木炭上パラジクム触媒又は白金触媒と混合し又は振盪す
る。この反応を停止した後、触媒を好ましくは炉去し、
そして生成物を溶液の蒸発によって分離する。所望によ
り、粗生成物をクロマトグラフィー又は再結晶化により
てさらに精製することができる。

出発インドロ（２，３−ａ）キノリジン誘導体中のＲ７
がアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わす場
合、式（１）のインドロ［２，３−ａ〕キノリジン誘導
体を、やはシ最初からその分子中に存在する不斉炭素原
子に関するエピマー混合物の形での還元の結果として生
成する。エピマーの１つが卓越することができる。所望
により、エピマー混合物を塩基又は酸付加塩の形での結
晶化によって、又は塩基のクロマトグラフィーによって
その成分に分離することができる。

所望により、この発明の方法によって得られる式（１）
の２セミ体のインドロ［２，３−ａ］キノリジン化合物
をそれらの光学的異性体に分離することができる。一般
的に分割の間、光学的に活性な酸との式（１）のインド
ロ（２，３−ａ）キ／　ＩＪリジン導体の酸付加塩を、
結晶化によってノアステレオマ−の混合物に分離する。

光学的に活性の酸として、たとえば酒石酸、ジアシル酒
石酸、又は後者の化合物のセミジアルキルアミド、たと
えばジベンゾイル−（＋）−酒石酸セミジメチルアミド
、マレイン酸、カンクエン酸又は後者の化合物の置換誘
導体を使用することができる。典匿的な溶媒は、好まし
くは１〜６１個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコ−
／Ｌ／を含む。式（１）の化合物の両対掌体を、２つの
異性体の１つの分離の後得られる母液の蒸発によって得
られる塩から分割することによりで調製する予定である
場合、他方の対掌体に富む塩基を考慮し、そして前記の
他の対掌体を分割剤、好ましくは第１段階で使用し九対
掌体の分割剤によりさらに分割することによって分離す
る。得られるノアステレオマ−性塩対から。

所望により１式（Ｉ）の光学的に活性のインドロＣ２，
３−ａ〕キノリジン誘導体を開放することができる。こ
の目的のためには、水及び水−不混和性有機溶媒、たと
えば場合によりては塩素化された脂肪族又は芳香族炭化
水素、線状又は環状エーテル、たとえばジクロロメタン
、クロロホルム。

ニーｆル、トルエン、好まシくハシクロロメタンの混合
液中に前記塩を溶解又は懸濁し、その溶液又は懸濁液を
無機塩基、たとえばアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、好ましくは炭酸ナトリウムによりアルカリ性
にし、そして光学的に活性の塩基を、使用する水−不混
和性溶媒により抽出する。式（１）の光学的に活性のイ
ンドロ（２，３−ａ〕キノリジン塩基を前記溶液から、
たとえば蒸°発しそして所望により続いて再結晶化する
ことによって分離する。

所望により１式（Ｉ）のインドロ［２，３−ａ］キノリ
ジン誘導体をそれらの酸付加塩、好ましくは生理学的に
許容できる酸付加塩に、無機酸又は有機酸との反応によ
って転化することができる。

たとえばそのような酸は、特に、鉱酸、たとえばハロゲ
ン化水素酸（たとえば塩化水素酸及び臭化水素酸）、硫
酸及びリン酸；有機力／ｌ／ボン酸、たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸。

マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸、桂皮酸、安息香酸、リンコ酸、乳酸、
アメ／４’ラギン酸、及びグルタミン醗；メタシスルホ
ン酸、エタンスルホン［、ｐ　−）ルエシスルホン酸、
Ｑｌ含む。

たとえば、塩形成を、不活性有機溶媒、たとえばＣ１〜
６の低級脂肪族アルコール、たとえばメチルアルコール
、エチルアルコールｏｎ−７’ロピルアルコール又ハイ
ソプロビルアルコール；エーテルたとえばエチルエーテ
ル、ジインプロビルエーチル；環状エーテル、たとえば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は他の不活性溶媒
、たとえば酢酸エチル、アセトン、あるいは１つ又は複
数のこれらの溶媒の混合物中において実施することがで
き、その結果、式（Ｉ）の化合物を前記溶媒又は溶媒混
合物中に溶解し、そして計算量の選択された酸又は同じ
溶媒によ多形成される核酸の溶液を初めの溶液に、好ま
しくは冷却及び攪拌しながら添加する。他の方法として
、いづれかの上の溶媒又はそれらの混合物中の式（Ｉ）
の化合物の溶液に選択された酸又は同じ溶媒によ多形成
される核酸の溶液を、それがわずかに酸性（−一５〜６
）になるまで添加する。その後、酸付加塩が分離し。

そして反応混合物から、たとえば濾過することによって
取り出される。所望により１分離された生成物をいづれ
かの上の溶媒又は適切なその混合物から再結晶化するこ
とによってさらに精製することができる。

式（１）の化合物の血管拡張活性を麻酔をかけられた犬
に対して試験した。その犬の大腿動脈及び肉類動脈内に
電磁レオメータ−（Ｈ＊１１１ｇｅ型）を配置し、そし
て血流を−７分で測定した。平均動脈圧は動脈中に挿入
されているポリエチレンカニユーレに連結されているＳ
ｔａｔｈａｍ圧カセンサーによって測定された。１分当
りの脈搏数は振動数カウンターによって血圧の脈拍成分
から測定された。測定されたすべてのｉ！９メーターは
連続的に多重ポリグラフ上で記録された。

おのおのの化合物の活性を多くの動物に対して試験をし
た。得られる個々のデータは平均値である。次の表にお
いて、動物の数（ｎ）、測定されたパンメーターの平均
値及び変化（％）が示される。

静脈内投与の場合、開始時の基礎値及び最大変化値が記
録された。十二指腸内投与の場合（十二指腸内に導入さ
れるカニユーレによりて）、開始値及び与えられた時（
５，１０，３０分ごとに）での観察される変化を測定し
た。

この試験結果は第１表及び第２表に示される。

以下余白 第１表に示されるように−５Ｗ１９／ｋｇの十二指腸内
投与量での１例２に従って調製された化合物は、実質的
に大腿動脈（四肢の）の血流を７１係上昇せしめ、そし
て永続する効果を有する。脈搏数のわずかな減少は別と
して、その化合物は、実際に。

他の心臓血管に効果を与えない。従って、この化合物は
特定の血管拡張活性を示す。

第２表において１例８及び２の化合物並びに末梢血管拡
張剤（Ｔｒａｎｔａｌ”　）として治療に広く使用され
ているペントキシフィリンを調べることにより得られた
試験結果を示す。これらの化合物は１ｒｎ９／ｋｙｏ投
与量で静脈内に投与された。

静脈内投与の場合１例２の化合物及び例８の化合物の両
者は血管拡張活性を有し、そしてこの活性は実質的にイ
ンドキシフィリンの活性よシも卓越していることがわか
る。例２の化合物は特に高活性であることを示し、すな
わちそれは静脈内投与及び十二指腸内投与の場合、実質
的な、且つ長く持続する末梢血管拡張活性を示す。

式（Ｉ）の化合物は、血管収縮に伴う疾患の処置におけ
る治療に都合よく使用され得る。非経口投与の場合、そ
れらの予想投与量は０．１〜１．ｏｍｙ／体重１　ｋｌ
ｉ＋であり、他方経口投与の場合、１〜１０ダ／体重１
ゆでおる。

式（Ｉ）の新規化合物及び生理学的に許容できるそれら
の酸付加塩を、治療上の目的の丸めに製剤することがで
きる。従って、この発明はまた。

活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は
生理学的に許容できるその酸付加塩、並びに医薬担体及
び／又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。この
目的のために常用されておシそして非経口又は腸内投与
のために適切な担体、並びに他の添加剤を使用すること
ができる。担体として、固体又は液体化合物、たとえば
水、デエラチン、ラクトース、メルク、植物油、たとえ
ばビーナツツ油、オリーブ油１等を使用することができ
る。この化合物を、たとえば固形（球状の及び角張った
錠剤、糖衣錠、カプセル、たとえば−・−ドゼラテンカ
グセル）又は液体形（たとえば油状の又は水浴液、懸濁
液、乳濁液、シロップ、ソフトゼラチンカプセル、注入
可能な油状又は水溶液又は懸濁液１等）の常用の医薬製
剤として配合することができる。固体担体の量は広範囲
に変化することができるが、しかし好ましくは２５ｍ９
〜１１１の間である。場合によっては、この組成物は、
常用の医薬添加剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液、香味物質
及び芳香物質２等もまた含む。

場合によっては、この発明の組成物は１式（Ｉ）の化合
物及び既知の他の活性成分を含む。単位投与量は投与の
ルートに依存して選択される。医薬組成物は成分の篩別
、混合２粒状化、加圧及び浴解を含む常用の技法により
て製造される。次に。

得られる製剤金さらに通常の処置、たとえば殺菌にゆだ
ねることができる。

この発明を次の非制限的な例によりで詳細に説明する。

例１ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ［２，３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン１５０ｆｎｔ中水素化アルミニ
ウムリチウム５．７．９　（０，１５モル）の懸濁液に
、乾燥テトラヒドロフラン５０ｄ中（±）−エチル−１
２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−
１β−カル？キシレート８．５５Ｉｉ（（）、０２７４
モル）の浴液を室温で２０分間にわたってアルゴン雰囲
気下で滴下し、そしてその混合物を室温で１時間攪拌す
る。氷により冷却しそして攪拌しながら、水５．７ｍ、
１５係水酸化ナトリウム水浴液５．７ｆｆｉｊ？及び次
に水１７．１１ｎｔを注意して滴下する。沈澱物を戸去
し、テトラヒドロフラン２０−によ９３回洗浄し、混合
されたテトラヒドロフラン溶液を固形の無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。

収量：６．２８ｇ（８５％） 融点：１８３°〜１８５℃ Ｒｆ：　０．２６　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ｃ／
１ＪＶ２５４−　）リエテルアミンを１０％を含む酢酸
エチル、紫外線）例２ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ（２，３−ａ）キノリジンエタンスルホネート
。

イソプロピルアルコ−／Ｉ／１７１ｎｔ中例１に従って
調製された塩基４．５９１（０，０１７モル）の懸濁液
に、イソプロピルアルコール１７ｍ中皿タンスルホン＠
１．９２５ｇ（０，０１７５モル）の溶液を攪拌しなが
ら添加し、そしてこの溶解が完結した時、その混合物を
アセトン５０ｗ１ｔにより希釈する。こすった後、結晶
形の生成物を得る。

収量：５．９９ｇ（９３％） 融点：１８４°〜１８７℃ Ｃ１，Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ（３８０，４９）についての分
析：計算値：Ｃ５９，９７％、Ｈ７，４２％、Ｎ７．３
６％、３８．４３％；実測位：Ｃ５９，８２％、１（７
，２１％、　Ｎ　７．３９％、　８８．３９易。

例３ （＋）−１β−ヒドロキシメチｙ−１２ｂβ−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ〔２，３−亀〕キノリジン。

例１に記載した量の反応体を用いそしてその方法に従り
て（−）−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６゜７
．１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ−１：２．３−
ａ〕キノリジン−１β−カルデン酸エチルエステ／Ｌ／
ヲ水素化アルミニウムリテクムにより還元することによ
って標記化合物を製造する。

収量：放置した後結晶化する油状生成物６．７４１（９
７％）。

融点：１８７°〜１８８℃ ［αコ　　−＋１７．４°（ｃ＝２．ｏ：エタノール）
Ｒｆ：　０．２６　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
ｌＪ’Ｖ２．　、　　）リエチルアミン１０％を含む酢
酸エチル、紫外線）例４ （＋）−１β−ヒドロキシメチ／ｌ／−１２ｂβ−メチ
ル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒ
ドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジンエタンスルホネ
ート。

インゾロビルアルコール１〇−中例３の塩基６．４８１
０．０２４モル）の懸濁液に、イソプロピルアルコール
５ｆｎｔ中エタンスルホン［２，６４，９（０，０２４
モル）の溶液を添加し、この混合物を煮沸し、溶解を完
結し、そして続いてアセトン２０〇−により少しづつ希
釈する。標記化合物を結晶生成物として得る。

収量ニア、７９Ｎ（８５％） 融点＝２３８°〜２４２℃ ［α］　　−＋１５．４°（ｑａａ２．Ｑ：エタノール
）Ｃ１，Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ　（３８０，４９）について
の分析：計算値：Ｃ５９，９７％、Ｈ７，４２％、Ｎ７
．３６％、　８８．４３％；実測値：Ｃ６０，０４％、
Ｈ７，４３％、　Ｎ　７．３５％、　８８．２５％。

例５ （−）−１α−ヒドロキシメチ＃−１２ｂα−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ（２，３−ａ）キノリジン。

例１に記載した反応体を用いそしてその方法に従って、
水素化アルミニウムリチウムにより　＜＋＞−エチル−
１２ｂα−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン
−１α−カルボキシレート７゜１０＃（０，０２２７モ
ル）を還元することによって標記化合物を製造する。

収量：放置した後結晶化する油状生成物６．０８．９（
９９％）。

融点二１８５°〜１８７℃ ［αコ　−−１７，２°（ｅ＝２−０：エタノール）Ｒ
ｆ＝　０．２６　　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ＧＡ
ＪＶ２５４−　　）リエチルアミン１０％を含む酢酸エ
チル、紫外線）例６ （−）−１α−ヒドロキシメチル−１２ｂα−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ［２，３−ａ］キノリジンエタンスルホネート
。

アセトン１０−中側５に従って調製された塩基６．００
，９（０，０２２２モル）の懸濁液にインゾロビルアル
コール５−中エタンスルホン＠２．４４１（０，０２２
２モル）の溶液を添加し、そしてその混合物をアセトン
５ｓｔにより希釈する。沈澱した固体を加熱することに
よって溶解し、そしてアセトン１８５−により少しづつ
その溶液を希釈する。

結晶形の標記化合物を得る。

収量：６．２７＃（７４％） 融点＝１８５°〜１８８℃　（生成物は凝固し。

そして２３８°〜２３９℃で再浴融する）。

Ｃ１，Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ　（３８０，４９）についての
分析：計算値：　０５９．９７％、　！（７，４２壬、
　Ｎ　７．３６壬、　８８．４３％；実測値：　Ｃ５９
，９７％、Ｈ７，７４％、Ｎ７．３４％、　８８．３３
％。

例７ （±）−１β−ヒドロキシメチ／ｌ／−１２ｂα−メチ
ル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒ
ドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン３−中（±）−エチル１２ｂα
−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロインドロ〔２，３−ａ）キノリジン−１β−
ガルデキシレート０．６２４１ｉ（０，００２モル）の
溶液を室温で攪拌しながらアルゴン雰囲気下で乾燥テト
ラヒドロフラン２０−中水素化アルミニウムリチウム０
．６０ＯＮ（０，０１６モル）の懸濁液に１０分間にわ
たって滴下する。その混合物をさらに１時間攪拌し、そ
の後、水０．６ｄ、１５％水酸化ナトリウム水浴液０．
６ｔｄ及び続いて水１．８−を、激しく攪拌しながら氷
による冷却下で注意して滴下する。

沈澱物を戸去し、テトラヒドロフラン２−により２回洗
浄し、その集められたテトラヒドロフラン溶液を固形の
無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せし
める。浴離するためにトリエチルアミン１０％を含む酢
酸エチルを用いて、シリカゲル（Ｇａｄｕｒａｎ　５１
６０．０．０６３〜０．２００ｍ　）４ＯＮを充填する
カラムクロマトグラフィー及び続いて１．２−ジクロロ
エタン５ｒｎｔからの再結晶化によって、残渣（０，４
４５Ｎ）を精製する。

収ｉ−：　０．１８　＋１（３３％） 融点：２０９°〜２１１℃ Ｒｆ−０，４５（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ＧΔ■２
５４．　　）ジエチルアミン１０係を含む酢酸エチル、
紫外線）例８ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂα−メチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロ（２，３−ａ）キノリジンエタンスルホネート
。

イソプロピルアルコール２５−中側７に従って調製され
た塩基１．５０＆（０，００５５５モル）の懸濁液に、
イングロビルアルコー／１１５ｄ中エタンスルホン酸０
．６１１．９（０，００５５５モル）の溶液を添加し、
その塩基を加熱することによって溶解し、そしてその溶
液を回転蒸発器上で蒸発せしめる。泡状の残渣をインプ
ロビルアルコール３−中に溶解し、そしてこの溶液をア
セトン１５０ｄにより希釈する。こす−）大径、ゆっく
シ結晶生成物になる。

収量：１．６０Ｉｉ（７６％） 融点：１８９°〜１９３℃ Ｃ，、Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ　（３８０，４９）についての
分析：計算値：　Ｃ５９，９７％、　Ｈ７，４２ｃ！ｈ
、　Ｎ　７．３６％、８８．４３％；実測位：　Ｃ５９
，８４％、Ｈ７，７０％、　Ｎ　７．３１％、　８８．
２５％。

例９ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２，１２ｂβ−ジ
メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン３〇−中（±）−エチル１２．
１２ｂβ−ジメチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン−１β−力／ｌ／ざキシレート０．４２０ｆＩ（０，
００１２８モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン２
０ｔＩｄ中水素化アルミニウムリチウム０．３８０　Ｎ
　（０，０１モ／Ｌ／）の懸濁液に、室温で、窒素雰囲
気下で１０分間にわたって滴下し、そしてその混合物を
室温でさらに１時間攪拌する。氷により冷却し、そして
攪拌しながら、水０．５−及び１５幅水酸化ナトリウム
水溶液０．５−１続いて水１．５ｍｌを注意して滴下す
る。沈澱物’ｔ−Ｆ’去し、テトラヒドロフランにより
洗浄し、そしてその溶液を蒸発せしめる。溶離液として
ジエチルアミン１０％を含む酢酸エチルを用いて、シリ
カダル（４０ＪのＧｅｄｕｒａｎ　　８１６０　ｚＯ，
０６３〜０．２００■）を充填するカラムクロマトグラ
フィーによりて固形残渣を精製する。

収量：酢酸エチルから結晶化することによってさらに精
製することができる標記化合物 ０．２８５．９（７８％）。

融点：１７０°〜１７４℃ Ｒ：　０．３５　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／Ｕ
Ｖ　　　　ジエチルｆ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２５４　’アミン１０％を含
む酢酸エチル、紫外線）例１０ （±）−１β−エチル−１α−ヒドロキシメチル−１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン０．６−中（±）−エチル−１
β−エチル−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，
７゜１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ
〕］キノリジンー１α−カルデキシレート００７５ｇ（
０，０００２２モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラ
ンＺｓｔ中水素化アルミニウムリチウム０．０８４＃（
０，００２２モル）の懸濁液に室温で攪拌しながらアル
ゴン雰囲気下で滴下し、そしてその混合物をさらに１時
間攪拌する。過剰の還元剤を水０．１−１１５％水酸化
す）　ＩＪウム水溶液０．１ｔ１１を及び水０．３１ｎ
ｔ’５−滴下することによりて分解し、水酸化アルミニ
ウム沈澱物を戸去し、そしてテトラヒドロフラン１１ａ
ｔにより３回洗浄する。集められたテトラヒドロフラン
溶液を固形の無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そ
して蒸発せしめ、純粋な標記化合物を得る。

収量：泡状物質０．０６４１１（９７％）Ｒ１：　０．
３２　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／’ＵＶ２５４
．　　ジエチルアミン５％を含むテトラクロロメタン、
紫外線）例１１ （±）−１α−ヒドロキシメチル−１β、１２゜１２ｂ
β−トリメチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン２〇−中（±）−エチル−１β
、　１２．１２．１２ｂβ−トリメチル−１，２，３，
４，６゜７．１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２
，３−ａ〕キノリジン−１α−、カルホキシレー）０．
３４０ｇ（０，００１モル）の溶液を、乾燥テトラヒド
ロフラン３０−中水素化アルミニウムリチウム０．３０
０１！（０，００７８９モル）の懸濁液に室温でアルゴ
ン雰囲気下で１０分間にわたって滴下し、そしてそのα
合物を室温でさらに４時間攪拌する。氷により冷却し、
そして攪拌しながら、水０．３ｒｎｔ及び続いて１５％
水酸化す）　ＩＪウム水溶液０．３−を注意して前記混
合物に添加し、その抜水１．２ｄ’ｅ滴］する。沈澱物
をテ去し、テトラヒドロフランにより洗浄し、集められ
たテトラヒドロフラン溶液を固体の無水硫化マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。

収ｉ：ｏ、１９７．９（６６％） 融点：１３１〜１３４℃ Ｒ，：　０．６９　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｑ／
ＵＶ２５４．ジエチルアミン１％を含む酢酸エチル、紫
外線）例１２ （±）−１β−（１−ヒドロキシエチル）　−１２ｂβ
−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンのＡ−及
びＢ−エピマー。

水素化ホウ素ナトリウム０．２６６．９（０，００７−
ａ＋→を乾燥メタノール１〇−中１β−アセチルー１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ〕キノリジン０．
１９８．！ｉ’（０，０００７モル）の溶液に少量ずつ
１０分以内に添加し、そしてその混合物を室温で２時間
放置する。アセトン５ｍｇの添加の後、その溶液をさら
に１０分間放置し、その後、それを蒸発せしめ、そして
アセトン５ｔｎｔを蒸留して除く。この残渣に水１０づ
及びジクロロメタン１０−を添加し、その混合物を十分
に振盪し、そして相全分離する。水性部分をジクロロメ
タン１０１ｎｔにより２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。得られるエピ
マー混合物を、溶離液としてジエチルアミン１０％を含
むトルエンを用いて、シリカダル（Ｇ＠ｄｕｒａｎ　５
ｉ６０．０．０６３〜０．２００ｖａ　）４０１を充填
するカラムクロマトグラフィーによってその成分に分離
する。

Ａ−エピマー： 収量泡状物質０．０９０，９（４５％）Ｒｔ　：　Ｏ−
４３（Ｐ　ｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩ　Ｌ　Ｇ／１Ｊｖｚｓ
４−ジエチルアミン１０％を含むトルエン、紫外線）Ｂ
−エピマー： 収量：泡状物質０．１０７１５４％） Ｒ１：　０．２８　（Ｐ　ｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／’ＵＶ　２５４　＊ジエチルアミン１０％を含むトル
エン、紫外線）例１３ （±）−１β−（１−ヒドロキシエチル）−１２ｂβ−
メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロインドロ［２，３−息〕キノリジンのＡ−及び
Ｂ−エピマー。

１β−アセチル−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，
６，７゜１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３
−ａ〕キノリジン０．０９９＃（０，０００３５モル）
を室温で大気圧下で２５時間、ラネー・ニッケル触媒１
ｇの存在中のエタノール５１Ｒｔ中において水素化する
。触媒を戸去し、その溶液を蒸発せしめ、セして溶離液
としてジエチルアミン１０％を含むトルエンを用いて、
シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ　５ｉ６０ｙ　Ｏ，０６３
〜０．２００■）４０１ｉを充填し九カラムクロマトグ
ラフィーによってその残渣をその成分に分離する。

Ａ−エピマ一二 収量：０．０１５１１（１５％） Ｒｆ：　Ｏ−４３（Ｐ　ｏｌｙｇｒａｍ　Ｓ　ＩＬ　Ｇ
７’Ｕ’ｌ　２５４−ジエチルアミン１０％を含むトル
エン、紫外線）Ｂ−エピマー： 収量：０．０８２＃（８２％） Ｒｆ：　０．２８　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　８ＩＬ　Ｇ、
／ｉＪＶ　２５４　、ジエチルアミン１０％を含むトル
エン、紫外線）例１４ （±）−９−ｆロモー１β−ヒドロキシメチル−１２ｂ
β−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

水素化ホウ素ナトリウム０．１０１（０，００３１モル
）を攪拌しながらアルゴン雰囲気下で乾燥ジエチレング
リコールジメチルエーテル１−中に溶解し、そして数分
間、攪拌した後、（±）−エチル−９−プロモー１２ｂ
β−メチル−１，２，３，４，６，７，１２゜１２ｂ−
オクタヒドロインドロＣ２，３−ａ〕キノリジン−１β
−カルゴキシレー）　０．３９１４（０，００１モル）
をその溶液に添加する。その後、無水塩化アルミニウム
（Ｉｌｌ）０．１４０１０．００１０５モル）を激しく
攪拌しながらその混合物に添加し１次にその溶液を室温
で１時間及び１００℃でさらに１時間攪拌する。その混
合物を室温に冷却する。次に。

それを粉砕した氷５ｙと濃塩酸０．７−との混合物中に
注ぎ、その混合物を１０％炭酸ナトリウム水浴液により
アルカリ性にし、固形の無水硫酸マグネシウム上で乾燥
せしめ、そして蒸発せしめる。

この粗生成物を、溶離するためのゾエチルアミン１０％
金含むトルエンを用いて、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ
Ｓ１６０．０．０６３〜０．２００ｍ）３０Ｊ’を充填
するカラムクロマトグラフィーによって精製する。

収量：　０．１８１（５２％） 融点：１９４°〜１９６℃ Ｒ４：　０．２７　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
’ＵＶ２５４　　、　）ジエチルアミン５％を含む酢酸
エチル、紫外線）例１５ （±）−１０−！コモ−１β−ヒドロキシメチルー１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリシン。

例１４に記載した方法〔但し、（±）−エチル−１０−
プロモー１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キ
ノリジン−１β−カルボキシレート０．３９１．９（０
，００１モル）から出発する〕に従りて、セして溶離液
としてジエチルアミン２０％を含むトルエンを用いてシ
リカゲル（Ｇ＠ｄｕｒａｎ　　５Ｌ６０．０．０６３〜
０．２００ｍ）３０ＩＩを充填するカラムクロマトグラ
フィーによって、得られる粗生成物を精製し、標記化合
物を得る。

収量：０．２３０１！（６６％） 融点：　２１８’〜２２０℃ Ｒ，：　０．１８　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
１ＪＶ２５４．ジエチルアミン２０％を含むトルエン、
紫外線）例１６ （±）　−８，９−ジブロモ−１β−ヒドロキシメチル
−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン。

例１４に記載した方法〔但し、（±）−エチル−８，９
−ジブロモ−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，
７゜１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ
ｌｌキノリジン−１β−カルブキシレート０．１３ＯＮ
（０，０００２７６モル）から出発する〕に従って。

セして溶離液としてジエチルアミン２０％を含むトルエ
ンを用いて、シリカゲル（Ｇ＠ｄｕｒａｎ　５ｉ６０　
ｍｏ、０６３〜０．２００ｍ）２０ｊ’を充填するカラ
ムクロマトグラフィーによって、得られる粗生成物を精
製し、標記化合物を得る。

収量“０．０５４，９（“°％）　　　　　以下余。

Ｒｆ：　０．２７　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ＧＩ
ＵＶ　２５４　ｅジエチルアミン２０％を含むトルエン
、紫外線）例１７ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
８−ニトロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

例１４に記載した方法〔但し、（±）−エチル−１２ｂ
β−メチル−８−二トロー１．２．３．４．６．７．１
２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ〕キノ
リジンから出発する］に従って、セして溶離液としてジ
エチルアミン２０％を含むトルエンを用いて、シリカゲ
ル（Ｇ＠ｄｕｒａｎＳ１６０．０．０６３〜０．２００
ｍ）３０４Ｆを充填するカラムクロマトグラフィーによ
って、得られる粗生成物を精製し、標記化合物を得る。

収量：０．０８０．９（２５％） 融点：２４６°〜２４８℃ Ｒｆ：　Ｏ−２（Ｐ　ｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／’
ＴＪＶ２５４　ｔジエチルアミン２０％を含むトルエン
、紫外線） 例１８ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
１０−ニトロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン。

例１４に記載した方法〔但し、（±）−エチル−１２ｂ
β−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ〕キ
ノリジン−１β−カルブキシレートから出発する］に従
って、セして溶離液としてジエチルアミン１０％を含む
トルエンを用いて、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ８１６
０、０．０６３〜０．２００■）３０Ｊを充填するカラ
ムクロマトグラフィーによって、得られる粗生成物を精
製し、標記化合物を得る。

収量：０．１６５Ｎ（５２％） 融点：１９６°〜１９８℃ Ｒｆ：　０．１７　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
１ＪＶ２５４．ジエチルアミン１０％を含むトルエン、
紫外線）例１９ （±）−１０−７ミノー１β−ヒドロキシメチル−１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ）キノリジン。

無水塩化アルミニウム（ＩＩＩ）　１．４　Ｎ　（０，
０１０５モル）を攪拌し、そして水冷却しながらドライ
エーテル５〇−中に溶解し、そしてその溶液を乾燥エー
テル５〇−中水素化アルミニウムリチウム０．４Ｎ（０
，０１０５モル）の懸濁液に、攪拌し、そして氷により
冷却しながら、アルゴン雰囲気下で滴下する。その後、
抽出器からの還流しているエーテル中に（±）−エチル
−１２ｂβ−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３
−ａ］キノリジン−１β−カルブキシレートを溶解する
ために、前記懸濁液を攪拌しながら煮沸する。溶解が完
結した場合（約１０分）、その混合物をさらに５時間還
流せしめ、その抜水２５−を冷却し、そして攪拌しなが
ら添加し、続いて水酸化ナトリウム４．Ｏｙを溶解する
。さらに３０分間攪拌した後、水性相をエーテル２５−
により４回洗浄し、混合された有機相を固形の無水硫９
マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。こ
の粗生成物を、溶離液としてジエチルアミン３０％を含
むトルエンを用いて、シリカｒル（Ｇｅｄｕｒａｎ　５
ｉ６０．０．０６３〜０．２００ｖａ　）　３０１を充
填するカラムクロマトグラフィーによって精製する。

収量：０．１３ｇ（４６％） Ｒｆ：　０．１７　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ＧＡ
■２５４＊ジエチルアミン３０１％を含むトルエン、紫
外線）例２０ （±）−１０−７ミノーｌβ−ヒドロキシメチル−１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ［：２．３−ａ］キノリジン。

（±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
１０−ニトロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
〜オクタヒドロインドｏ（２，３−ｉ：ｌキノリジン０
．１０．９（０，０００３モル）を乾燥エタノール１０
−中に溶解しく調製に関しては例１８′ｆ、参照のこと
）、そしてその浴液を１０％木炭上パラジウム触媒０．
２９の存在中で水素化する。水素の取込みが止まりた場
合、触媒’ｔＦ去し、エタノール２−により２回洗浄し
、そしてその生成物を回転蒸発器上で蒸発せしめること
によって分離する。

収量：０．０９，９（９９％） Ｒｆ：　０．１７　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　ｃ／
ｌＪ”２５４−ジ１チ“アミン３０％を含むトルエン、
紫外線）例２１ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２−ベンジ／Ｉ／
−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジ
ン。

乾燥テトラヒドロフラン３１１７！中（±）−エチル−
１２−ベンジル−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，
６，７゜１２．１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３
−ａ：ｌキノリジン−１−カルブキシレート０．０４．
９　（０，０００１モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロ
フラン２ｓｔｔ中水素化アルミニウムリチウム０．０３
１（０，００１モル）の懸濁液に室温で、アルゴン雰囲
気下で滴下し。

そしてその混合物を室温で１時間攪拌する。水０．０５
Ｍ１．１５％水酸化ナトリクム水溶液０．０５−及び続
いて水０．１５ｄｔ−その反応混合物に氷により冷却し
、そして攪拌しながら注意して滴下する。沈澱物を戸去
し、テトラヒドロフジンにより洗浄し、そしてその溶液
を蒸発せしめる。固形残渣を、溶離液としてジエチルア
ミン３０％を含むトルエンを用いて、シリカゾル（Ｇ＠
ｄｕｒ凰ｎ　５１６０゜０．０６３〜０．２００ｍ）１
０１ｆ：充填するカラムクロマトグラフィーによって精
製する。

収量：黄色油状生成物０．０１２１３３．３％）Ｒｆ：
　Ｏ−６０（Ｐ　ｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／’ＴＪ
’％’　２５４　＃ジエチルアミン３０％を含むトルエ
ン、紫外線）例２２ （±）−１β−ヒドロキシメチル−９−クロロ−１２ｂ
β−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロインドロＣ２，３−凰〕キノリシン。

水素化ホウ素ナトリウム　０．３７８ｇ（０，０１１２
モル）’１Ｅｌａジエチレングリコールジメチルエーテ
ル１８−中に攪拌しながらアルゴン雰囲気下で溶解する
。数分間攪拌した後、（±）−エチル−９−クロロ−１
２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ−オクタヒドロインドロＣ２，３−＆］キ／リジンー
１β−カルポキシレー）２−０８ｇ（０，００６モル）
をその浴液に添加する。その後、無水塩化アルミニウム
（１１１）０．５０１１（０，００３７８モル）を、激
しく攪拌しながらその混合物に添加し、そしてその混合
物を室温で１時間及び１００℃でさらに１時間攪拌する
。その混合物を室温に冷却し、そして次に粉砕した氷１
５！ｉと濃塩酸２．２５−との混合物中に注ぐ。その混
合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液によジアルカリ性に
し、クロロホルムにより抽出し、固形の無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥せしめ、そして次に蒸発せしめる。その
得られる粗生成物を、溶離液としてジエチルアミン２０
％を含むトルエンを用いて、シリカブ／Ｌ／　（Ｇｅｄ
ｕｒａｎ８１６０、０．０６３〜０．２００ａｍ）　１
５０　ｆｉ　ｆ充填するカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。

収量ニア七トンからの結晶化によりさらに精製すること
ができる標記化合物 １．５＃（８２％）。

融点：２００〜２０２℃ Ｒｆ：　０．３８　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ、
／ＵＶ　２５４　ｍジエチルアミン２０％を含むトルエ
ン、紫外線）例２３ （±）−１β−ヒドロキシメチル−９−クロロー１２ｂ
β−メチル−１，２，３，４゜６．７．１２．１２ｂ−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ、）キノリジンエタ
ンスルホネート。

例２２に従って調製された塩基１．２ｇ（０，００３９
モル）をクロロホルム５０−中に溶解し、その後エタン
スルホン酸０．４２９ｇ（０，００３９モル）をその溶
液に、攪拌し、そして水冷却しながら添加する。溶媒の
蒸発により得られた粗生成物をイングロビルアルコール
から再結晶化する。

収量：１．０６＃（６５係） 融点＝１６０°〜１６３℃ ｃｌ、Ｈ２７ｃｚＮ２ｏ４ｓ　　（４１４，９５）につ
いての分析二計算値：Ｃ５４，９９％、Ｉ（６，５６％
、Ｈ６，７５％。

ｃｔ合計８．５４％、　　８７．７３％；実測値：Ｃ５
５，１６％、Ｈ６，７１％、Ｈ６，７５％。

ｃｔ合計８．６４％、　８７．６９％。

例２４ （±）−９−ヒドロキシ−１β−ヒドロキシメチル−１
２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ−オクタヒドロインドロ［：２．３−畠〕キノリジン
。

乾燥テトラヒドロフラン２〇−中（±）−エチル９−ヒ
ドロキシ−１２ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７
゜１２、１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ〕
］キノリジンー１β−カがキシレート０．３１．！ｉ＋
（０，０００９４モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフ
ラン２〇−中水素化アルミニウムリチウム０．３８ｇ（
０，０１モル）の懸濁液に室温で、アルゴン雰囲気下で
５分間にわたって滴下し、その後、その反応混合物を室
温で３０分間攪拌する。水０．４ｍ、１５％水酸化す）
　ＩＪウム水溶液０．４４及び続いて水１．２−をその
反応混合物に氷により冷却し、そして攪拌しながら滴下
する。沈澱物を戸去し、テトラヒドロフランにより洗浄
し、そしてその溶液を蒸留せしめる。固形残渣を、溶離
液としてジエチルアミン２０％を含むトルエンを用いて
、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ　８１６０．０．０６３
〜０．２００ｍ）　４０１を充填するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。

収量：薄い黄色の油状生成物０．０３８％（１４，１％
）以下余白 Ｒ，：　０．３１　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
ｌＪＶ　　　　　ジエチ５４　ｐ ルアミン２０％を含むトルエン、紫外線）例２５ （±）−１２β−フェニル−１β−ヒドロキシメチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
インドロＩ：２．３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン４ｍ中（±）−エチル−１２α
−フェニル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン−１β
−カルホキシレー）０．４４１（０，００１１８モル）
の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｄ中水素化アル
ミニウムリチウム０．４６　Ｎ　（０，０１２モル）ノ
懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら室温で５分間
にわたって滴下する。さらに１時間攪拌した後、水０．
５ｍ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍ及び続い
て水１．５−を氷により冷却しながらその混合物に注意
して添加する。沈澱物を戸去し、テトラヒドロフラン５
ｔ！１ｔにより５回洗浄し。

集められたテトラヒドロフラン抽出物を固形の無水硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発セシめる。溶
離するためのジエチルアミン５％を含むトルエンを用い
て、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ８１６０、０．０６３
〜０．２００瓢）５ＯＮを充填するカラムクロマトグラ
フィーによってその粗生成物を精製する。

収量：放置後締晶化する標記化合物０．１２０．９（３
１％） 融点＝２４３°〜２４７℃ Ｒｆ：　０．４５　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｑ／
ＴＪＶ２５４　ｍ　　ジエチルアミン５係を含むトルエ
ン、紫外線）例２６ （±）−１β−（フェニル−ヒドロキシメチル）−１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンのＡ
−及びＢ−エピマー。

乾燥メタノール５０−中（±）−１β−ベンゾイル−メ
チル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタ
ヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン０．９５５Ｖ
（０，００２８モル）の溶液中に、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．６０１１（０，０４２モル）′ｆｔ宣温室温拌
しながら少量づつ３時間にわたって添加する。さらに１
時間攪拌した後、アセトン２５−をその混合物に添加し
、そして次に３０分間攪拌し、蒸発せしめ、そしてアセ
トン２５−を蒸留して除く。この残渣を水５〇−及びジ
クロロメタン５０−により希釈し、そして十分に振盪す
る。。相を分離する。水性相をクロロメタン１０−によ
９２回洗浄し、そしてその集められたジクロロメタン溶
液を固形の無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そし
て蒸発せしめる。

得られるエピマー混合物を、溶離液としてジエチルアミ
ン１０％を含むトルエンを用いて、シリカダｉｖ　（Ｇ
＠ｄｕｒａｎ　５１６０．０．０６３〜０．２００ｍ　
）　２００Ｉ金充填するカラムクロマトグラフィーによ
ってその成分に分離する。

Ａ−エピマー： 収量：０．６５８．９（６８％）。この生成物はクロロ
ホルムから結晶化され得る。

融点：２１２°〜２１４℃ Ｒｆ：　０．６２　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／
ｌＪ’Ｖ２５４　、ジエチルアミン１０％を含むトルエ
ン、紫外線）Ｂ−エピマー： 収量：放置後凝固する濃い油状生成物 ０．１９７１２０ｑｂ） Ｒｆ：　　０．３１　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／ＵＶ　２５４．ジエチルアミン１０係を含むトルエン
、紫外線）例２７ （±）−１β−（フェニル−ヒドロキシメチル）−１２
ｂβ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンのＡ
−エピマーのエタンスルホネート。

例２６に従りて調製されたＡ−エピマー塩基０．６２：
ｌ（０，００１８モル）をアセトン１５ｍｊとイソプロ
ピルアルコール５−との温たがい混合液中に溶解し、そ
の後、インゾロビルアルコール２．５−中エタンスルホ
ン酸０．２０（１（０，００１９モル）の溶液を攪拌し
ながら５分間にわたって滴下する。

短時間放置した後、生成物は結晶形に分離する。

収量二〇。６８５Ｎ（８３％） 融点＝２７５°〜２７６℃（分解） Ｃ２５”５□Ｎ２０４Ｓ　（４５６，５８）についての
分析：計算値：　０６５．７６係、ｆ（７，０６係、Ｎ
６．１４係、８７．０２％；実測値：Ｃ６５，８７係、
Ｈ７，１２係、Ｎ６．１４％、８６．９８％。

例２８ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
９−メトキシ−１，、２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン。

乾燥テトラヒドロンラン７−中（±）−エチル−１２ｂ
β−メチル−９−メトキシ−１，２，３，４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キ
ノリジン−１β−カルボキシレート０．７４７１１　（
０，００２１８モル）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン
１５ゴ中水素化アルミニウムリチウム０．６６３ｇ（０
，０１７５モル）の攪拌された懸濁液に室温でアルゴン
雰囲気下で１０分間にわたって滴下する。この反応混合
物をさらに８０分間攪拌し、その後、水０．８ｄ及び１
５％水酸化ナトリウム水浴液を氷により冷却しながら注
意して添加し、それに続いて水２．４−をさらに滴下す
る。沈澱物ｔ−Ｆ去し、テトラヒドロフラン２ｄによ９
３回洗浄し、その集められたテトラヒドロフラン溶液を
蒸発せしめ、そして乾燥エタノール１０−を蒸留して除
く。この粗生成物を、溶離液としてジエチルアミン１０
ｃｈ及びインゾロビルアルコール２０％を含むシクロヘ
キサンを用いて、シリカゲル（Ｇｓｄｕｒａｎ　８１６
（Ｌ　Ｏ，０６３〜０．２００■）８０Ｉを充填するカ
ラムクロマトグラフィーによりて精製する。

収量：イソプロピルアルコールから結晶化され得る標記
化合物　０．４９２１！（７５％）融点：１８９°〜１
９１℃ Ｒｆ二０．４３　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／／
ＵＶ２５４　、　　ジエチルアミン１０％及びイソプロ
ピルアルコ−Ａ／２０％を含むシクロヘキサン、紫外線
） 例２９ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂβ−メチル−
９−メトキシ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジンエタ
ンスルホネート。

インプロピルアルコール３−中側２８に従りて調製され
た塩基０．４５４．９　（０，００１５モル）の懸濁液
に、イングロビルアルコール１ｆＩＩｔ中エタンスルホ
ン酸０．１７６、＠（０，００１６モル）の溶液を添加
する。その塩基を攪拌しながら溶解し、その混合物を蒸
発せしめ、そしてその残渣ｔ−１，２−ジクｏロエタン
３−中に溶解する。１晩放置した後、結晶形の生成物を
得る。

収ｊｉ１：０．４６６ｇ（７６％） 融点：１７７°〜１８１℃ Ｃ２ｏＨ３ｏＮ２０５Ｓについての分析：計算値：Ｃ５
８，５１％、Ｈ７，３７％、Ｎ６．８２％、８７．８１
％；実測値：Ｃ５８，４７％、）Ｉ７．２９％、Ｎ６．
７８％、８７．８０％。

例　３０ （±）−１β−ヒドロキシメチル−１２ｂα−メチル−
９−メトキシ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドロインドロＣ２，３−ａ）キノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン２−中（±）−エチル１２ｂα
−メチル−９−メトキシ−１，２，３，４，６，７，１
２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−ａｌｌキ
ノリジン−１β−カルがキシレート０．１８３　ｇ（０
，０００５２５モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラ
ン４−中水素化アルミニウムリチウム０．１６：ｌ　（
０，００４２８モル）の懸濁液に攪拌しながら、アルゴ
ン雰囲気下で１０分間にわたって滴下する。さらに８０
分間、攪拌した後、水０．２ｄ及び１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液０．２　ＩＰＬｌをその反応混合物に水冷却
しながら滴下し、続いて水０．６　ｍを滴下する。沈殿
物を戸去し、テトラヒドロフラン１ｍｌにより３回洗浄
し、その集められたテトラヒドロフラン溶液を蒸発せし
め、そして乾燥エタノール５ｄを蒸留し除く。その粗生
成物を、溶離液としてジエチルアミン１０％及びイング
ロビルアルコール２０％を含むシクロヘキサンを用いて
、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａｎ　Ｓｔ　６０　、０．０
６３〜０．２００ｍ）２０ＩＩを充填するカラムクロマ
トグラフィーによって精製する。

収量：泡状物質０．１１７．Ｆ（７３係）Ｒｆ　　　：
　　０．５　７　　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　　ＳＩＬ　　
Ｇ／１ＪＶ２５４　　　ｒ　　ジエチルアミン１０％及
びイングロビルアルコール２０％ｔ−ｆむシクロヘキサ
ン。

紫外線）　　　　　　　　　　　　以下余白例３１ （±）　−９，１２ｂβ−ジメチル−１β−ヒドロキシ
メチル−１，２，３，４，６ｊ７，１２，１２ｂ　−オ
クタヒドロインドロ（２，３−ａ〕キノリジン。

乾燥テトラヒビ０フランｌ！Ｍ７中（±）−エチル９．
１２ｂβ−ジメチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ　−オクタヒドロインドロ（２，３−ａｌキノリ
ジン−１β−カルホキシレー）１．９５６．９（０，０
０６モル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ／
中水素化アルミニウムリチウム１．８２４１　（０，０
４８モル）の懸濁液にアルゴン雰囲気下でそして攪拌し
ながら室温で滴下する。さらに２時間攪拌した後、水１
．８フ及び１５％水酸化ナトリウム水溶液１．８Ｍをそ
の冷却された溶液に滴下し、続いて水５．４Ｍをさらに
滴下する。沈殿物を戸去し、テトラヒドロ７ラン１０＋
Ｊによ）３回洗浄し、そしてその集められたテトラヒド
ロフラン溶液を固形の無水硫酸マグネシウム上で乾燥せ
しめ、そして蒸発せしめる・この粗生成物を、溶離液と
してジエチルアミン１０％及びエタノール２０係を含ｔ
ｒシクロへ中サンを用いて、シリカゲル（Ｇｅｄｕｒａ
ｎ８１６０．０．０６３〜０．２００ｍ）２００ｇを充
填するカラムクロマトグラフィーによって精製する。

収量：放置後、結晶化する標記化合物１．１７５ｇ（６
９％） 融点＝１７３℃〜１７６℃ Ｒｆ　：　０．５５　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／ＵＶ２５４　、ジエチルアミンｌＯ％及びエタノール
２０係を含むシクロヘキサン、紫外線） 例３２ （±）　−９，１２ｂβ−ツメチル−１β−ヒドロキシ
メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ　−オ
クタヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジンエタンス
ルホネート。

インノロビルアルコール２ｒＩＬｌ中エタンスルホン酸
０．４０８Ｎ（０，００３７モル）の溶液を、インプロ
ピルアルコール７ｍｌ中例３１に従りて調製された塩基
Ｏ０９８９ｇ（０，００３５モル）の温かな懸濁液に攪
拌しながら５分間にわたって滴下する。

その塩基を攪拌することによって溶解し、その溶液を蒸
発せしめ、そして残渣を１．２−ジクロロエタン１０／
ＩＬｌ中に溶解する。その混合物を１晩放置し、結晶形
の標記化合物を得る。

収量：１．２２０１８８％） 融点＝１６７°〜１７０℃ Ｃ２ｏＨ３６Ｎ２０４Ｓ　　（３９４，５２’）につい
ての分析：計算値：Ｃ６０，８８係、　Ｈ７，６７％、
Ｎ７．１０％、　８８．１３係；実測値：Ｃ６０，９７
％、Ｈ７，８１係、　Ｎ　７．１２％、Ｓ８．１０％。

例３３ （±）＝ｌβ−ヒドロキシメチルー１２ｂβ−メチル−
１０−メト中シー１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂ　−オクタヒドロインドロ（２，３−ａ’、ｌキノリ
ジン。

例ＩＯに記載している量の反応体を用い、そしてその方
法に従って、標記化合物を、（±）−エチル１２ｂβ−
メチル−１０−メトキシ−１，２，３，４゜６．７，１
２，１２ｂ−オクタヒドロインドａ　（”２．３−ａｌ
キノリノン−１β−カルボ千シレー）０．０７５Ｆ（０
，０００２２モル）から製造する。得られる粗生成物を
、溶離するためのジエチルアミンｌＯ％及びエタノール
２０％を含むシクロヘキサンヲ用いて、７リカグル（Ｇ
ｅｄｕｒａｎ　８１６０　、０．０６３〜０．２００）
２０．！ｉ’を充填するカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。

収量：濃い油状生成物０．０３８Ｎ（５８係）Ｒｆ　：
　Ｏ−４９（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ／’ＬＪＶ
２５４　ｔジエチルアミン１０％及びエタノール２０係
を含むシクロヘキサン、１ｍ） 例３４ （±）−１β−ブチル−１２，１２ｂβ　−ジエチル−
３α−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，６，７，１
２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−＆：＋　
？ノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン５ゴ中（±）−エテルｌβ−ブ
チル−１２，１２ｂβ−ジメチル−１，２，３゜４．６
ｔ７ｔ１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ（２，３−
ａ）キノリジン−１α−カルホキシレー）０．１６０＃
（０，０００２６モル）の溶液を、乾燥テトラフラン５
ＩＩＬｌ中水素化アルミニクムリチウム０．２０００１
０．００５３モル）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌
しながら滴下する。添加の間、その混合物を沸騰温度に
保持する０次に、それを８時間還流せしめる。過剰の還
元剤を、氷により冷却しなカラ、逐次的に、水０．２１
ｎｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｒ！ＬＩ！
！及び水０．６７ｄを滴下することによって分解する。

沈殿物を戸去し、そしてテトラヒドロフランにより洗浄
する。集められ九テトラヒドロフラン溶液を固形の無水
硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる
。この残渣を、溶離液としてジエチルアミン２５％を含
むニーヘキサンを用いて、シリカダル（Ｇｅｄｕｒａｎ
　Ｓｌ　６０゜０．０６３〜０．２００ｍ１ｔ）　１０
１を充填するカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。

収量：放置した後凝固する油状生成物０．０３３Ｊｉ’
（３６，６％） 融点：１２３°〜１２５℃ Ｒｆ　：　０．５５　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／ｊＪＶ　　、ジ！　−Ｐ　／ｌ／　７ミノ２５％を含
むニーヘキサン。

紫外線） 例３５ （±）−１β−ベンジル−１２，１２ｂβ−ジメチル−
１α−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，６，７，１
２゜１２ｂ−オクタヒドロインドロ！：２．３−ａ〕キ
ノリジン。

乾燥テトラヒドロフラン１５ｆｆｌ／中Ｃ±）−エテル
−１β−ベンジル−１２，１２ｂβ−ジメチル−１，２
゜３．４，６，７，１２．１２ｂ−オクタヒドロインド
ロ〔２゜３−ａ）キノリジン−１α−カルブキシレート
０．１００１９（０，０００２４モル）の溶液を、乾燥
テトラヒドロ７ラン１５ｔ／中水素化アルミニウムリチ
ウム０．２００ｇ（０，００５３モル）の懸濁液に、ア
ルゴン雰囲気下でそして攪拌しながら滴下する。添加の
間、その混合物を沸騰温度に保持する。次に、その混合
物を８時間還流し、そしてさらに水素化アルミニウムリ
テクム０．２００Ｆを２回添加する。その後、過剰の還
元剤を、逐次的に、氷０．６　ｄ、１５係水酸化ナトリ
ウム水溶液０．６ゴ及び水２ゴを攪拌し、そして水冷却
しながら滴下することによって分解する。沈殿物を戸去
し、そしてテトラヒドロフランにより洗浄する。集めら
れ念テトラヒドロ７ラン溶液を固形の無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。

この残渣を、溶離液としてジエチルアミン２％及び酢酸
エチル２係を含む１：ｌ混合物の石油二一ｆルを用いて
、シリカｆル（Ｇｅｄｕｒａｎ　８１６０　ｚＯ，０６
３〜０．２００ｍｍ）　１０　Ｊｉ’を充填するカラム
クロマトグラフィーによって精製する。

収量二放置した後凝固する油状生成物０．０２３Ｎ（２
５，６％） 融点：１８５°〜１９０℃ Ｒｆ　：　０．４５　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／ＴＪＶ２５４．ジエチルアミン２％及び酢酸エチル２
％を含む１：１混合物の石油エーテル、紫外線）例３６ （±）−１β−（１−ヒドロキシ−３−フェニルゾロビ
ル）　−１２ｂα−（２−フェニルエチル）−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ　−オクタヒドロインド
ロ（２，３−ａ）卆ノリジン。

乾燥メタノールｌｌｄ中（±）−１β−（３−７エニル
デロビオニル）　−１２ｂα−（２−フェニルエテル）
　−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒ
トロイｙ　Ｐａ　（２，３−ａ）キノリゾｙｏ、ｏｏｓ
ｇ（０，００００１７モル）の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム０．０３２　、Ｆ　（０，０００８４モル）を
攪拌しながら滴下すも１時間放置した後、アセトン２ゴ
をその混合物に添加し、そして次にそれを室温で３０分
間攪拌し、蒸発せしめ、そしてさらにアセトン２ゴを蒸
留して除去する。残渣に水３ｒｎｌを添加し、そしてジ
クロロメタン３ｄによ＃）３回抽出する。このジクロロ
メタン溶液を、固形の無水硫酸マグネシウム上で乾燥せ
しめ、蒸発せしめ、そして残渣を、溶離液としてジエチ
ルアミン１０％を含むシクロへ千サンを用いて、シリカ
グル（Ｇ＠ｄｕｒａｎ　Ｓｔ　６０　、０．０６３〜０
．２００Ｈ）１０．９を充填するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製する。

収量：放置した後、結晶化する油状生成物０．００５．
Ｆ（６！％） 融点＝１５８°〜１６３℃ Ｒｆ　　：　０．２１　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　
Ｇ／ＴＪＶ２５４．ジエチルアミンｌＯ％を含むシクロ
ヘキサン、紫外線） 例３７ （±）−１β−（ｌ−ヒドロキク−３−フェニルプロピ
ル）　−１２ｂβ−（２−フェニルエチル）−ｘ、２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ
（２，３−ａ：千ノリジン。

乾燥メタノール１．５ｄ中（±）−１β−（３−７エニ
ルグロピオニル）　−１２ｂβ−（２−フェニルエチル
）　−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタ
ヒドロインドロ（２，３−ａ）キノリジン０．０１２４
Ｆ（０，００００２６モル）の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム０．０４８　ｇ（０，００１２６モル）を攪拌
しながら１．５時間にわたって滴下する。１晩放置した
後、アセトン３ゴをその溶液に添加し、そして次にそれ
を室温で３０分間攪拌し、蒸発せしめ、そしてさらにア
セトン３Ｍを蒸留して除去する。

残渣を水３ゴにより希釈し、そしてジクロロメタン３ゴ
により３回抽出する。このジクロロメタン溶液を固形の
無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、蒸発せしめ、そ
してこの残渣を、溶離液としてジエチルアミンｌＯ％を
含むシクロヘキサンを用いて、シリカグル（Ｇｅｄｕｒ
ａｎ　Ｓｌ　６０　、０．０６３〜０．２００ｍ冨）１
０ｙを充填するカラムクロマトグラフィーによって精製
する。

収量：放置した後、凝固する油状生成物０．０１０１８
３％） Ｒｆ　：　０．４９　（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　ＳＩＬ　Ｇ
／１ＪＶ２５４．ジエチルアミン１０係を含むシクロへ
牛サン、紫外ｉ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして
   水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基
   、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし； Ｒ＾３及びＲ＾５は同じか又は異なり、そして水素、１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキル成分
   中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし
   ； Ｒ＾４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
   ール基又はアルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有す
   るアラルキル基を表わし；そしてＲ＾６は水素、１〜６
   個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又はアル
   キル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基
   を表わす〕のラセミ体の及び光学的に活性の１２ｂ−置
   換１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，
   ３−ａ〕キノリジン誘導体及びその異性体並びにその酸
   付加塩。 ２、１−ヒドロキシメチル１２ｂ−メチル−１，２，３
   ，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔
   ２，３−ａ〕キノリジン及びそのエタンスルホネート；
   １−ヒドロキシメチル−１２，１２ｂ−ジメチル−１，
   ２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロイン
   ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン；１−ヒドロキシメチル
   −１，１２，１２ｂ−トリメチル−１，２，３，４，６
   ，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２，３−
   ａ〕キノリジン；１−（１−ヒドロキシエチル）−１２
   ｂ−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
   オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン；９−
   ブロモ−，１０−ブロモ−及び８，９−ジブロモ−１−
   ヒドロキシ−メチル−１２ｂ−メチル−１，２，３，４
   ，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ−〔２
   ，３−ａ〕キノリジン；８−ニトロ−及び１０−ニトロ
   −１−ヒドロキシメチル−１２ｂ−メチル−１，２，３
   ，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔
   ２，３−ａ〕キノリジン；及び１０−アミノ−１−（ヒ
   ドロキシメチル）−１２ｂ−メチル−１，２，３，４，
   ６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ〔２，３
   −ａ〕キノリジンの群から選択されたラセミ化合物及び
   光学的対掌体、上記化合物のシス−及びトランス−異性
   体、並びにそのような対掌体及び異性体のそれぞれの混
   合物。 ３、医薬組成物であって、活性成分として、少なくとも
   １つの、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして
   水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基
   、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし； Ｒ＾３及びＲ＾５は同じか又は異なり、そして水素、１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキル成分
   中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし
   ； Ｒ＾４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
   ール基又はアルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有す
   るアラルキル基を表わし；そしてＲ＾６は水素、１〜６
   個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又はアル
   キル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基
   を表わす〕のラセミ体の又は光学的活性の１２ｂ−置換
   １−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，３
   −ａ〕キノリジン誘導体、もしくはその異性体又は生理
   学的に許容できるその酸付加塩、並びに医薬担体及び／
   又は賦形剤を含んで成る組成物。 ４、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして
   水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基
   、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし； Ｒ＾３及びＲ＾５は同じか又は異なり、そして水素、１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキル成分
   中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし
   ； Ｒ＾４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
   ール基又はアルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有す
   るアラルキル基を表わし；そしてＲ＾６は水素、１〜６
   個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又はアル
   キル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基
   を表わす〕のラセミ体の及び光学的に活性の１２ｂ−置
   換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２
   ，３−ａ〕キノリジン誘導体及びその異性体並びにその
   酸付加塩の調製方法であって、次の式（II）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして
   水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、１〜６個
   の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子
   を有するアルコキシ基を表わし；そしてＲ＾３、Ｒ＾４
   及びＲ＾５は上記と同じであり；そして Ｒ＾７は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又は
   アルキル成分中に１〜６個の炭素原子を有するアラルキ
   ル基を表わす〕のラセミ体の又は光学的に活性の新規１
   ，１２を−二置換オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕
   キノリジン誘導体を還元し、 そして所望により、得られる式（ I ）〔式中、Ｒ＾１
   及び／又はＲ＾２はハロゲン又はニトロ基であり、そし
   て／又はＲ＾３はベンジル基を表わし、そしてＲ＾４、
   Ｒ＾５及びＲ＾６は上に定義したとおりである〕の１２
   ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインド
   ロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体をくり返し還元し、 そして／あるいは所望により得られる式（ I ）〔式中
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
   は上に定義したとおりである〕の１２ｂ−置換の１−ヒ
   ドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕
   キノリジン誘導体を酸により処理し、 あるいは得られる式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は上に定義したとお
   りである〕の１２ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−オ
   クタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕−キノリジン誘導体
   の酸付加塩を塩基により処理し、 そして／あるいは所望により、得られる異性体混合物を
   それぞれの異性体に分離し、 そして／あるいは所望により、得られる式（ I ）のラ
   セミ体の１２ｂ−置換の１−ヒドロキシメチル−オクタ
   ヒドロインドロ〔２，３−ａ〕−キノリジン誘導体を分
   割することを含んで成る方法。 ５、式（II）〔式中、Ｒ＾７は１〜６個の炭素原子を有
   するアルコキシ基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２はハロゲン
   又はニトロ基以外であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   特許請求の範囲第４項に記載したとおりである〕の１，
   １２ｂ−二置換オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キ
   ノリジン誘導体の還元を、強い化学還元剤、好ましくは
   水素化アルミニウムリチウムにより、不活性有機溶媒、
   好ましくは線状の又は環状のエーテル又は有機性第三塩
   基中において実施することを含んで成る特許請求の範囲
   第４項記載の方法。 ６、式（II）〔式中、Ｒ＾７は１〜６個の炭素原子を有
   するアルコキシ基であり、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２はハ
   ロゲン又はニトロ基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５
   は特許請求の範囲第４項に記載したとおりである〕の１
   ，１２ｂ−二置換オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕
   キノリジン誘導体の還元を、選択的化学還元剤、好まし
   くは水素化ホウ素ナトリウムにより、不活性有機溶媒、
   好ましくは線状の又は環状のエーテル中において実施す
   ることを含んで成る特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、式（II）〔式中、Ｒ＾７は１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル基、アリール基又はアルキル成分中に１〜
   ６個の炭素原子を有するアラルキル基であり、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２＾、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は特許請求の範囲
   第４項に定義したとおりである〕の１，１２ｂ−二置換
   オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体
   の還元を、弱い化学還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナ
   トリウム又は１〜６個の炭素原子を有するアルミニウム
   アルコキシドにより、不活性有機溶媒、好ましくは１〜
   ６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、芳香族炭化
   水素又はそれらの混合物中において穏やかな反応条件下
   で実施することを含んで成る特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 ８、式（II）〔式中、Ｒ＾７は１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル基、アリール基又はアルキル成分中に１〜
   ６個の炭素原子を有するアラルキル基であり、Ｒ＾１及
   び／又はＲ＾２はハロゲン又はニトロ基以外であり、そ
   して／又はＲ＾３はベンジル基以外であり、Ｒ＾４及び
   Ｒ＾５は特許請求の範囲第４項に定義されたとおりであ
   る〕の１，１２ｂ−二置換オクタヒドロインドロ〔２，
   ３−ａ〕キノリジン誘導体の還元を、不活性有機溶媒、
   好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコー
   ル中において穏やかな反応条件下で触媒的に活性化され
   た水素によって実施することを含んで成る特許請求の範
   囲第４項記載の方法。 ９、式（ I ）〔式中、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２はアミ
   ノ基であり、Ｒ＾６は水素であり、そしてＲ＾３、Ｒ＾
   ４及びＲ＾５は特許請求の範囲第４項に定義したとおり
   である〕の化合物の調製のために、式（II）〔式中、Ｒ
   ＾１及び／又はＲ＾２はニトロ基であり、Ｒ＾７はアル
   コキシ基であり、そしてＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は特
   許請求の範囲第４項に定義したとおりである〕の化合物
   を、水素化金属錯体、好ましくは混合物としての水素化
   アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムにより還元
   することを含んで成る特許請求の範囲第４項記載の方法
   。 １０、式（ I ）〔式中、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２はア
   ミノ基であり、Ｒ＾６は１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル基、アリール基又はアルキル基中に１〜６個の炭
   素原子を有するアラルキル基であり、そしてＲ＾３、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５は特許請求の範囲第４項に定義したとお
   りである〕の化合物の調製のために、式（II）〔式中、
   Ｒ＾１及び／又はＲ＾２はニトロ基、Ｒ＾７はＲ＾６と
   同一であり、そしてＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は特許請
   求の範囲第４項に定義したとおりである〕の化合物を、
   触媒的に活性化された水素により還元することを含んで
   成る特許請求の範囲第４項記載の方法。 １１、式（ I ）〔式中、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾１
   及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして水素、アミノ基
   、ヒドロキシル基、又は１〜６個の炭素原子をおのおの
   有するアルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｒ＾６は
   水素以外であり、そしてＲ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は特
   許請求の範囲第４項に定義したとおりである〕の化合物
   の調製のために、式（II）〔式中、Ｒ＾３はベンジル基
   であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なり、そして
   水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又は１〜６
   個の炭素原子をおのおの有するアルキル基又はアルコキ
   シ基を表わし、そしてＲ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾７は特許
   請求の範囲第４項に定義したとおりである〕の化合物を
   、触媒的に活性化された水素により還元することを含ん
   で成る特許請求の範囲第４項記載の方法。 １２、触媒としてラネー・ニッケル、木炭上・パラジウ
   ム又は白金を使用する特許請求の範囲第８項、第１０項
   又は第１１項のいづれか１項に記載の方法。 １３、医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１つ
   の式（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の範囲第４項に定義した
   とおりである〕のラセミ体の又は光学的活性の１２ｂ−
   置換の１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔
   ２，３−ａ〕キノリジン誘導体、その異性体又は生理学
   的に許容できるその酸付加塩と従来の医薬担体及び／又
   は賦形剤とを混合せしめることを含んで成る方法。