HU195214B

HU195214B - Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds

Info

Publication number: HU195214B
Application number: HU851518A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Maria Incze; Zsolt Szombathelyi; Katalin Csomor; Erzsebet Lajos; Ferenc Soti; Kardos Zsuzsanna Baloghne; Egon Karpati; Istvan Laszlovszky; Laszlo Szporny; Lilla Forgacs; Csaba Kuthi; Bela Kiss
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1985-04-19
Publication date: 1988-04-28
Also published as: EP0200436A2; CA1300146C; ZA862943B; JPS61293981A; HUT40432A; DK180086A; DK180086D0; AU5638286A; EP0200436A3; FI861640A; AU585340B2; FI861640A0; IL78535A0

Description

részint értékes intermedierek egyéb gyógyhatású termékek előállításánál, részint önmagukban is igen értékes gyógyhatással, nevezetesen kardiovaszkuláris rendszerre ható, főként perifériás értágító hatással rendelkeznek

«»

-2195214

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új racém és optikailag aktív 12b-szubsztituált I-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok — ahol R* jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos) -alkil-csoport,

R⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport — és izomerjeik, továbbá savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely új racém vagy optikailag aktív II általános képletű 1, 12b-diszubsztituált-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben az I általános képletnél megadottakkal egyező és

R⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport — redukálunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékból — ahol R¹ jelentése nitrocsoport, R² jelentése hidrogénatom és/vagy R³ jelentése hidrogénatom, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti — redukcióval előállítjuk a 10. helyen aminocsoporttal szubsztituált származékot és/vagy kívánt esetben a kapott 1 általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti — egy savval kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott izomer keverékét szétválasztjuk.

A fenti általános képletekben R¹ és R² halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet: R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ 1—4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butilstb., csoportot jelenthet: R¹, R² és R⁷ alkoxicsoportként az előzőekben említett alkilcsoportok bármelyikének oxi-származéka lehet; R³, R⁴, R\ R® és R⁷ jelentésében a fenil-alkil-csoportok szintén bármely előzőekben emlí2 tett alkilcsoportot fenilcsoporttal kapcsolódva jelenthetnek.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek újak. Ezek részint értékes intermedierek egyéb gyógyhatású termékek előállításnál, részint önmagukban is igen értékes gyógyhatással, nevezetesen kardiovaszkuláris rendszerre ható, főként perifériás értágító hatással rendelkeznek.

Az I általános képletű vegyületek és ezek előállítására vonatkozó irodalmi hivatkozások nem ismertek, csupán olyan, a ^-szénatomon szubsztituált 1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin származékok ismertek az irodalomból, amelyek az 1-es szénatomon a találmány szerinti vegyületektől eltérően nem tartalmaznak hidroxi-metil- vagy szubsztituált hidroxi-metil-csoportot..

Az I általános képletű vegyületek előállítását a találmány szerinti éljárás értelmében olyan 12b-szénatomon szubsztituált 1,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinő I i zin-származékokból kiindulva végezhetjük, amelyekben az 1-es szénatomhoz karbonilcsoport kapcsolódik. E karbonilcsoport többek között része lehet egy észtercsoportnak vagy valamilyen acilcsoportnak. E vegyületek öszszefoglalóan a II általános képlettel írhatók le. A II általános képletű, a I2b-szénatomon szubsztituált, az 1-es szénatomhoz kapcsolódóan karbonil-csoportot tartalmazó 1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok előállítását a T/40650 számon közzétett (1517/85 ügy számú) szabadalmi leírásban ismertetjük. E szerint a II általános képletű kiindulási vegyületeket valamilyen megfelelően szubsztituált triptamin származékból egy megfelelően szubsztituált ketonnal kondenzálás és ciklizálás útján állíthatjuk elő.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek redukcióját egy inért szerves oldószerben hajthatjuk végre. A redukciót az R¹, R², R³ és R⁷ csoportoktól függően különböző módon lehet végrehajtani. Abban az esetben, ha a kiindulási II általános képletű vegyületben R³ jelentése benzilcsoport, a vegyület érzékeny redukcióra, ha azt katalitikusán végezzük.

Amennyiben a kiindulási II általános képletben R⁷ alkoxiesoport és az esetleges R¹és R² csoport redukcióra nem érzékeny, azaz halogénatomtól és nitrocsoporttól különböző jelentésiek, akkor a redukciót célszerűen az erélyes lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre. Ez esetben úgy járunk el, hogy például a lítium-alumínium-hidridet szokásos oldószerben, így nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterekben, például éterben, tetrahidrofuránba, dioxánban, tercier bázisban, például piridinben, előnyösen tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten adagoljuk á II általános képletű indolo [2,3-a] kino3 iizin-származékot, célszerűen tetrahidrofuránban oldva. Az I általános képletű termék elkülönítését ismert módon, a reakcióelegy vizes-lúgos megbontásával, a képződött alumínium-hidroxid csapadék kiszűrésével és az oldószeres fázis szárítás utáni bepárlásával végezhetjük. Az így kapott terméket kívánt esetben oszlop-kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.

Amennyiben R⁷ alkoxiesoport és R¹ és/ /vagy R² lítium-alumínium-hidrides redukcióra érzékeny szubsztituens például halogénatom vagy nitrocsoport esetén, akkor olyan redukálószert kell választani, amely az R-et és/vagy R²-t egyidejűleg nem redukálja, csupán az 1-helyzetű alkoxi-karbonil-csoportot. Ez esetben célszerűen nátrium-bór-hidriddel alumínium-klorid jelenlétében végezzük a redukciót [a redukciós módszert ismerteti a H.C. Brown, B.C. S. Rao: J. Am. Chem. Soc., 78, 2582 (1956)]. Ez esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy a nátrium-bór-hidrid valamilyen nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterben, például dietilénglikol-dimetil-éterben, tetrahidrofuránba, éterben vagy ezek elegyében, előnyösen dietilénglikol-dimetil-éterben, készített oldatához vagy szuszpenziójához adagoljuk a redukálandó II általános képletű indolo [2,3-a ] kinolizin-származékokat, majd szobahőmérséklet és 75°C között, célszerűen szobahőmérsékleten adjuk hozzá az alumínium-kloridot, célszerűen dietilénglikol-dimetil-éteres oldatban. A redukció 1—3 óra alatt teljesen befejeződik, ezután a reakcióelegyet tömény sósav és jég keverékére öntjük, majd célszerűen nátrium-karbonáttal végzett lúgosítás után az elkülönült redukált I általános képletű terméket alkalmas módon, például szűréssel eltávolíthatjuk. A nyers I általános képletű vegyületet kívánt esetben kromatográfiás úton vagy átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.

Amennyiben a II általános képletű indo10 [2,3-a] kinolizin-származék képletében R⁷jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, tehát a vegyület keton, akkor a redukciót sokkal enyhébb körülmények között, illetve enyhébb redukálószerrel is kivitelezhetjük. Ez esetben a redukciót nátrium-bór-hidriddel, Meerwein-Ponndorf redukcióval [a módszer ismertetése: T. Bersin: Angew. Chem., 53, 266 (1940); A.L. Wilds: Org. Reactions 2, 178 (1948)], vagy abban az esetben, ha a kiindulási II általános képletben az R¹ és/vagy R² és/vagy R³ csoport a katalitikus hidrogénezésre nem érzékeny, akkor katalitikus hidrogénezéssel is megoldhatjuk.

Amennyiben olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R¹ jelentése aminocsoport, valamint R⁶ jelentése hidrogénatom és a kiindulási általános képletű vegyületek képletében R¹ jelentése nitrocsoport, és R⁷ jelentése alkoxiesoport, akkor a redukciót egy komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidrid és alumínium-klorid keverékével hajt4 hatjuk végre. Ha azonban a kiindulási II általános képletű vegyületekben R¹ jelentése nitrocsoport és R⁷ jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-allil-csoport és olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R¹ jelentése aminocsoport és R⁶jelentése R⁷ jelentésével egyező; akkor a redukciót katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre, célszerűen Raney-nikkel, csontszenes palládium vagy platina katalizátor alkalmazásával.

Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és a kiindulási II általános képletű vegyületekben R³ jelentése benzilcsoport és R‘ és/vagy R² katalitikus hidrogénezésre nem érzékeny, akkor a redukciót szintén az előzőekben részletezett módon katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre. Az R³ helyén lévő benzilcsoportot cseppfolyós ammóniában fémnátriummal végzett redukcióval is eltávolíthatjuk.

Ha a II általános képletű vegyület redukcióját nátrium-bór-hidriddel végeztük, célszerűen úgy járunk el, hogy a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékot alacsony szénatomszámú, 1—4 szénatomos alifás alkoholban, célszerűen metanolban oldjuk, majd az oldathoz részletekben adjuk hozzá a szilárd nátrium-bór-hidridei Ó°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. A redukció befejeződése után a nátrium-bór-hidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, a reakcióelegyet bepároljuk s a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő oldószerrel, célszerűen diklór-metánnal vagy éterrel kezeljük és az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel a terméket extraháljuk. A bepárlással kapott I általános képletű terméket kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlop-kromatográfiával tovább tisztíthatjuk.

Ha a II általános képletű vegyület redukcióját a Meerwein-Ponndorf redukcióval végezzük, azt célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin származékot valamilyen 1—4 szénatomos alifás alkoholban, vagy ezeknek egy aromás szénhidrogénnel készült elegyében, így etanolban, izopropanolban, izopropanol és benzol keverékében, célszerűen izopropanolban oldjuk, az oldathoz alumínium-alkoxid, célszerűen alumínium-izopropoxid katalizátort adunk, s a reakcióelegyet enyhén forraljuk, miközben az izopropanolt és a képződő acetont lassan desztillálni hagyjuk. A reakció befejeződésekor — amit az jelez, hogy a desztillátum már nem tartalmaz acetont — a reakcióelegyet teljesen bepároljuk, az alumínium-alkoxidot vizes nátrium-hidroxid oldattal elbontjuk, s a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, célszerűen egy halogénezett alifás szénhidrogénnel, éter-típusú oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmmal, éterrel, célszerűen kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumból megfelelő módon, például bepárlással elkülöníthető az I általános képletű termék, melyet kívánt esetben kristályosítással vagy oszlop-kromatográfiával tovább tisztíthatunk.

Ha a II általános képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, célszerűen úgy járunk el, hogy a II általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékot egy inért szerves oldószerben, célszerűen alacsony szénatomszámú 1—4 szénatomos alifás alkoholban, például etanolban, Raney-nikkel, csontszenes palládium vagy platina katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal keverjük, vagy rázzuk. A redukció befejeződése után a katalizátort, célszerűen szűréssel, eltávolítjuk, majd az oldatból bepárlással különítjük el a terméket, amelyet kívánt esetben kromatográfiás úton, vagy átkristályosítással tisztíthatunk.

Amennyiben a kiindulási II általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékban az R⁷ csoport jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, akkor a redukciónál az I általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékok, a molekulában eredetileg is bentlévő aszimmetriás szénatomokhoz viszonyítva, epimer keverék formájában keletkeznek, melyek közül az egyik epimer túlsúlyban lehet. Kívánt esetben az epimer keveréket komponenseire is bonthatjuk, amely bázis vagy savaddíciós só formában történő kristályosítással vagy bázis formában végzett kromatográfiás elválasztással oldható meg.

A találmány szerinti eljárással kapott racém I általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékokat kívánt esetben optikai izomerjeire is bonthatjuk. A rezolválását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az I általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékból egy optikailag aktív savval savaddíciós sót képezünk, melyet kristályosítással bontunk a diasztereomerek keverékévé. A rezolválásnál sóképzésre optikailag aktív savként borkősavat, diacil-borkősavat, s az utóbbi féldialkilamidjait például: dibenzoil-(+)-borkősav-féldimetilamidot, almasavat, kámforsavat vagy ez utóbbi szubsztituált származékait és hasonlókat használhatunk. Oldószerként célszerűen alacsony szénatomszámú,

1—6 szénatomos alifás alkoholokat alkalmazhatunk. Amennyiben a rezolválás során az I általános képletű vegyület mindkét antipódját elő akarjuk állítani, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy az egyik módosulat elkülönítése utáni rezolválási anyaglúgból bepárlással kapott sóból felszabadítjuk a másik módosulatban feldúsúlt bázist, s valamelyik előbb felsorolt rezolválószerrel, célszerűen az először használt rezolválószer antipódjával, újból rezolválva megkapjuk a másik módosulatot is. Az így előállított diasztereomer sópárból kívánt esetben felszabadíthatjuk az optikailag aktív I általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékokat. Ez esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a sót vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így egy adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén, nyílt szénláncú vagy gyűrűs éter, például diklór-metán, kloroform, éter, toluol, célszerűen diklór-metán, elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen szervetlen bázissal, így ammóniával, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, célszerűen nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel az optikailag aktív bázist extraháljuk. Az oldatból bepárlással, majd kívánt esetben ezt követő átkristályosítással állíthatjuk elő a tiszta optikailag aktív I általános képletű índolo [2,3-a] kinolízin bázist.

Az előzőekben ismertetett módon előállított I általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékokat kívánt esetben valamilyen szerves, vagy szervetlen savval, célszerűen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzésben felhasználható szervetlen savak például: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, szerves savakként többek között használható: hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, fahéjsav, benzoesav, almasav, tejsav, aszparaginsav, glutaminsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és hasonló savak.

A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például alacsony szénatomszámú, 1—6 szénatomos alifás alkoholban, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-alkoholban, éterekben így etiléterben, diizopropil-éterben, ciklikus éterekben például dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy egyéb inért oldószerben, így etilacetátban, acetonban vagy keverékükben, előnyösen izopropil-alkoholban végezhetjük úgy, hogy az I általános képletű vegyületek a fenti oldószerek valamelyikében vagy elegyükben oldjuk, majd az oldathoz a számított mennyiségű megfelelő savat, vagy a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk, célszerűen hűtés és keverés közben. A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy az I általános képletű vegyület fenti oldószerek valamelyikében vagy ezek elegyében készített oldatához addig adagoljuk a megfelelő savat vagy a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, míg az oldat kémhatása enyhén savassá nem válik, körülbelül pH: 5—6 értékig. A savaddíciós sót a reakcióelegyből alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük és kívánt esetben a fenti oldószerek valamelyikéből vagy ezek elegyéből történő átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.

A vegyületek értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Hellige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő 5

-5Ί fejeket helyeztünk és az érpályán átfolyó vérmennyiséget ml/perc dimenzióban mértük.

Az artériába bevezett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomásérzékelő segítségével mértük az artériás középnyomást. 5 A vérnyomás pulzatórikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket folyamatosan regisztráltuk sok csatornás poligráfon.

Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. A kapott egyedi válaszokat átlagoltuk. A táblázatokban az állatszámot (n), a mért paraméterek átlagos értékeit és a %-os változásokat tüntettük fel.

Az anyagok intravénás alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük. Intraduodenális alkalmazás esetén (patkóbélbe bevezetett kanül segítségével) a kiindulási értéket és a regisztrátumról további rögzített időpontokban (5, 10, 30 percenként) leolvasott változást érté10 keltük.

A vizsgálati eredményeket az 1. és a 2. táblázatban tüntetjük fel.

1. táblázat

A 2. példa szerint előállított vegyület farmakológiai hatasai 5 mg/kg i.d. dózis 0. percben /n = 7/

Artéria femorális véráramlása

perc	0	5	10	20	30 60	90	120
ml. min^-	¹ 33	43	54	57	54 46	41	36
%		+27	+59	+71	+65 +39	+26	+ 15
	Artéria carotis	interna	véráramlása
perc	0	5	10	20	30 60	90	120
ml. min^-	¹ 35	35	36	35,5	34,4 33,5	32,5	31,6
%	—	0	+2,	8 +1 ,4	+1,7 -4,2	-7,1	-9,7

Artériás középnyomás

perc	0	5	10	20	30	60	90	120
kPa	20,1	20,5	21,1	20,8	20,5 20,1	20,4	20,2
07 /0	—	+2	+4,5	+3	+2	0	+ 1,3	+0,7

Pulzusszám

perc	0	5	10	20	30	60	90	120
min ^-1	215	215	200	190	190	195	200	200
%	-	0	-7	-12	-12	-9	-7	-7

2. táblázat

Az artéria femorális véráramlásának változása 1 mg/kg i.v. do'zisok hatására /n = 5/

8. példa	2. példa	pentoxifillin
alap	max· változás	hatás tart.	alap	max. változás	hatás tart.	alap max. változás	hatás tart.
ml	min ¹	perc	ml	min -¹	perc	ml min^-1	perc
62	80	44	54	90	30	32,4 33,4	1,8
7.	+28,7	—	—	+66	-	+3,1

-6195214

Áz 1. táblázatból a 2. pélában előállított vegyület 5 mg/kg i.d. dózisban jelentősen és tartósan növeli a femorális (végtagi) véráramlást (71%). A pulzusszám enyhe csökkenésén kívül egyéb keringési hatásai gyakorlatilag nincsenek. Tehát az anyag specifikus értágító hatást mutat.

A 2. táblázatban a 8. példában szereplő származék, a 2. példában leírt származék, valamint a gyógyászatban perifériás értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxifillin (Trental ) i.v. hatásainak vizsgálati 'eredményeit tüntettük fel azonos 1 mg/kg-os dózisok alkalmazása mellett.

Az adatokból látható, hogy i.v. alkalmazás esetén mind a 2., mnd a 8. példában szereplő vegyület is rendelkezik értágító hatással, amelyek jelentősen felülmúlják a pentoxifillin aktivitását. Különösen kiemelkedő a 2. példában szereplő vegyület hatékonysága, amely vegyület i.v. és i.d. alkalmazás esetén egyaránt jelentős és tartós perifériás véráramlás fokozódást vált ki.

A vegyületek farmakológiai hatása a gyógyászatban előnyösen használható az érszűkülettel járó betegségek gyógyításában. Várható terápiás dózisuk parenterális adagolásnál 0,1-1,0 mg/kg, orális alkalmazásnál 1 — 10 mg/testsúíy kg.

Az I általános képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a.gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, sb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatinkapszula, pirula, ktlp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatinkapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálást, keverését, granulálásit és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).

A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa (± )-1β-( HÍdroxi-metÍl)-12bp-metil-l ,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

5,7 g (0,15 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 8,55 g (0,0274 mól) (±)-12bp-metil-l,2,3.4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo]2,3-a] kinolizin- 1β-ka rbonsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 20 perc alatt, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 5,7 ml vizet, 5,7 ml 15%os nátrium-hidroxid oldatot, majd 17,1 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

Termelés: 6,28 g (85%); op.: 183—185°C; Rf: 0,26 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

2. példa (±)-16-(Hidroxi-metil)-12b6-metil-l,2,3,4,67,12,12b-oktahidro-indoío [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

4,59 g (0,017 mól) az 1. példa szerint előállított bázis 17 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 1,925 g (0,0175 mól) etánszulfonsav 17 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk keverés közben, majd a teljes oldódás után 50 ml acetonnal hígítjuk. Dörzsölésre a termék kikristályosodik.

Termelés: 5,99 g (93%); op.: 184—187°C Elemanalízis a C,₉H₂₈N₂O₄S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján:

számított %: C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált %: C 59,82, H 7,21, N 7,39, S 8,39.

3. példa ( + )-16-(Hidroxi-metil)-12b6-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indoío [2,3-a] kinolizin

8,02 g (0,0257 mól) (-)-12bp-metil-l,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin -Ιβ-karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt módon és mennyiségekkel lítium-alumínium-hidriddel redukálva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Termelés: 6,74 g (97%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 187—188°C, [a]?⁵ = = +17,4° (c=2,0; etanoi), Rf: 0,26 (Po7

-711 lygram SIL G/UV₂₅₄,- 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

4. példa (+ )-1 β-( Hidroxi-metil )-l 2bp-metil-1,2,3,4,6, 5

7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etán szulfonsavas sója

6,48 g (0,024 mól) a 3. példa szerint előállított bázis 10 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 2,64 g (0,024 mól) etánszulfon- 10 sav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, majd felforralva oldatba visszük és 200 ml acetonnal részletekben hígítva a termék kikristályosodik.

Termelés: 7,79 g (85%), op.: 238—242°C, 15 [a]²² = +15,4° (c=2,0; etanol).

Elemanalízis a C₁₉H_2gN₂O₄S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján: számított %: C 59,97, H 7,42, N 7’36, S 8,43; talált %: C 60,04, H 7,43, N 735, S 8,25. 20

5. példa (—)-l a-( Hidroxi-metil )-l 2ba-metil-l ,2,3,4,6,

7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

7,10 g (0,0227 mól) ( + )-12ba-metil-l,2,3- 25

4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] -kinolizin-ία-karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt módon és mennyiségek alkalmazásával lítium-alumínium-hidriddel redukálva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 30

Termelés: 6,08 g (99%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 185—187°C, [a],² = = —17,2° (c=2,0; etanol), Rf=0,26 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény), 35

6. példa (-)-la-(Hidroxi - metil) - 12ba - metil-1,2,3,

4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizinetánszulfonsavas sója 40

6,00 g (0,0222 mól) az 5. példa szerint előállított bázis 10 ml izopropil-alkoholos és 10 ml acetonos szuszpenziójához 2,44 g (0,0222 mól) etánszulfonsav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, s 5 ml acetonnal hí- 45 gítjuk. A kivált anyagot melegítéssel oldatba visszük, s 185 ml aceton részleteivel hígítva a termék kikristályosodik.

Termelés: 6,27 g (74%); op.: 185—188°C majd megszilárdul és 238—239°C újra megöl- 50 vad; [a]p =-15,0° (c=2,0; etanol). Elemanalízis: C₁₉H_2gN₂O₄S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján:

számított: C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált%: C 59,97, H 7,74, N 7,34, S 8,33. 55

7. példa (±)-1β-( Hidroxi-metil )-12ba-metil-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,600 g (0,016 mól) lítium-alumínium-hid- 60 rid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziojába argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 10 perc alatt 0,624 g (0,002 mól) (±)-12ba-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-13-karbon- gg sav-etil-észter 3 ml vízmentes tetrahidrofu8 rános oldatát csepegtetjük. 1 órai utókeverés után jeges hűtés és intenzív keverés közben óvatosan 0,6 ml vizet, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 1,8 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot (0,445 g) szilikagélen (40 g, Geduran Si 60, szémcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% trietil-amin tartalmú etil-acetáttal kromatografáljuk, majd 5 ml 1,2-diklór-etánból átkristályosítjuk.

Termelés: 0,190 g (33%), op.: 209—211°C, Rf=0,45 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, (10%) trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

8. példa (±)-1β-( Hidroxi-metil )-12ba-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

1,50 g (0,00555 mól) a 7. példa szerint előállított bázis 25 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 0,611 g (0,00555 mól) etánszulfonsav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, majd a bázist melegítéssel oldatba visszük és az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk. A habszerű maradékot 3 ml izopropil-alkoholban oldjuk és 150 ml acetonnal hígítjuk. A termék dörzsölés után lassan kikristályosodik.

Termelés: 1,60 g (76%), op.: 189—193°C. Elemanalízis a C_I9H₂₈N₂O₄S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján:

számított% C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált%: C 59,84, H 7,70, N 7’31, S 8,25.

9. példa (±)-lβ-(Hidroxi-metil)-12,12bβ - dimetil -l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a[ kinolizin

0,380 g (0,01 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,420 g (0,00128 mól) (±)-12,12bp-dimetil-1,2,3,46,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-Ιβ-karbonsav-etil-észter 30 'ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,5 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát eluenst használva tisztítjuk.

Termelés: 0,285 g (78%), etil-acetátból kristályosítva tovább tisztítható, op,: 170— 174°C, Rf: 0,35 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

-813

10. példa (±)-1β-ΕΗΙ-1α-(ΗίάΓθχί-ηιβίϊΙ)-12Ββ-πιβΗΙ-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin

0,075 g (0,00022 mól) (±)-1β-ε1ί1-12όβ-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro - indolo [2,3-a] kinolizin-Ια-karbonsav-etil - észter 0,6 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát szobahőmérsékleten keverés közben argon atmoszférában 0,084 g (0,0022 mól) lítium-alumínium-hidrid 2 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet még I órán át keverjük. Jeges hűtés közben 0,1 ml víz, 0,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 0,3 ml víz óvatos egymásután! hozzácsepegtetésével a redukálószer feleslegét elbontjuk, a kivált alumínium-hidroxid csapadékot szűrjük, majd háromszor 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesí, tett tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárlásával kapjuk a tiszta terméket.

Termelés; 0,064 g (97%), habszerű anyag, Rf: 0,32 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 5% dietil-amin tartalmú tetraklór-metán, UV fény).

11. példa (± )-l a-( Hidroxi-metil)-ip,12,12b3-trimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,300 g (0,00789 mól) lítium-alumíniumj -hidrid 30 mi vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 0,340 g (0,001 mól) (±)-lp,12,12bp-trimetil-l,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etii-észter 20 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsék_ létén 10 perc alatt, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,3 ml vizet, 0,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,2 ml t vizet csepegtetünk. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

Termelés: 0,197 g (66%), op.: 131 —134°C, Rf: 0,69 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 1 % dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

12. példa (± )-1β-(1-Hidroxi-etil )-12b6-metil-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin Aés B-epimerje

0,198 g (0,0007 mól) ^-acetil-l2bp-metii-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 10 ml vízmentes metanolos oldatához 0,266 g (0,007 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk kis részletekben 10 perc alatt, majd 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 5 ml aceton hozzáadása után az oldatot még 10 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk és még 5 ml acetont is ledesztillálunk róla. A maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adunk, és jól összerázzuk, és elválasztjuk. A vizes részt kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az igy nyert epimer keveréket 40 g szilikagélen (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire.

A-epimer: Termelés: 0,090 g (45%), habszerű anyag, Rf: 0,43 (Polygram SIL G/ /UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

B-epimer: Termelés: 0,107 g (54%), habszerű anyag, Rf: 0,28 (Polygram SIL G/UV_254;10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény)]

13. példa (±)-1β-( l-Hidroxi-eti!)-12bp-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a J kinolizin Aés B-epimerje

0,099 g (0,00035 mól) ^-acetil-12bp-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizint 5 ml etanolos oldatban 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 25 órán át hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk és a maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret; 0,063—0,200 ml) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire.

A-epimer: Termelés: 0,015 g (15%), Rf: 0,43 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

B-epimer: Termelés: 0,082 g (82%), Rf: 0,28 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

14. példa (±)-9-Bróm-lb-(hidroxi-metil)-12bp-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,104 g (0,0031 mól) nátrium-bór-hidridet argon atmoszférában keverés közben 1 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldunk, majd az oldathoz pár perc keverés után 0,391 g (0,001 mól) (±)-9-bróm-12bp-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1β-karbonsav-etil-ész tért adunk. Ezután az elegyhez erős keverés közben 0,140 g (0,00105 mól) vízmentes alumínium(III)-kloridot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 100°C-on keverjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűl, 5 g tört jég és 0,7 ml tömény sósav keverékére öntjük, 10%-os nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,180 g (52%); op.: 194—196°C, Rf: 0,27 (Polygram SIL G/UV₂₅₄ , 5% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény).

-915

15. példa (±)-10-Bróm-ip-(hidroxi-metil)-12b3-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro*indolo [2,3-a] kinolizin

A 14. példa szerint eljárva 0,391 g (0,001 5 mól) (±) -10-bróm-12bp-metil-l,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-^-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva 10 tisztítjuk.

Termelés: 0,230 g (66%); op.: 218— 220°C, Rf: 0,18 (Polygram SIL G/UV₂₅₄,

20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

16. példa (± )-8,9-Dibróm-l p-(hidroxi-metil)-12bh-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin

A 14. példa szerint eljárva 0,130 g 20 (0,000276 mól) (±)-8,9-dibróm-I2bf3-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-ip-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 20 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal 25 kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,054 g (46%), Rf: 0,27 (Polygram SIL G/UV₂₅₄ , 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

17. példa (±)-1β-( Hidroxi-metil)-12bp-metil-8-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

A 14. példa szerint eljárva, 0,357 g 35 (0,001 mól) (±)-12bp-metil-8-nitro-l,2,3,4,6,

7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1β-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatogra- 40 falva tisztítjuk.

Termelés: 0,080 g (25%); op.: 246—248°C;

Rf: 0,2 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

18. példa ( + )-1β-( Hidroxi-metil )-120β-ηιεΙΐ1-10-ηΗro-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

A 14. példa szerint eljárva 0,357 g (0,001 50 mól) (±) -12b β-met i I -10-nitro-1,2,3,4,6,7,12,

12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-^-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva 55 tisztítjuk.

Termelés: 0,165 g (52%); op.: 196—198°C,

Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

19. példa (±)-10-Απιίηο-1β-(Ηΐ0Γθχΐ-πΐ6Η1)-12Ββ-πιβΗΙ-I,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

1,40 g (0,0105 móty vízmentes alumíniumon)-kloridot 50 ml vjzmentes éterben oldunk ⁸⁵10 keverés és jéghűtés közben, majd 0,4 g (0,0105 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes éteres szuszpenziójához csepegtetjük keverés és jeges hűtés közben argon atmoszférában. Ezután keverés közben úgy forraljuk a szuszpenziót, hogy a visszafolyó éter egy extraktorból a rendszerbe oldjon be 0,357 g (0,001 mól) (±)-12t^-metil-10-nitro-l,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-Ιβ-karbonsav-etil-észtert. A beoldódás után (mintegy 10 perc) az elegyet még öt órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd hűtés és keverés közben 25 ml vizet adunk hozzá és 4,0 g nátrium-hidroxidot oldunk fel benne. 30 perc utókeverés után elválasztjuk, a vizes részt négyszer 25 ml éterrel mossuk és az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfátos szárítás és bepárlás után 30 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 30% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,13 g (46%), Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV₂₅₄ , 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

20. példa (±)-10-Απιΐηο-1β (hidroxi-metil )-12Ββ-ΓηεΙίΙ-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,10 g (0,0003 mól) a 18. példa szerint előállított (±)-1β-(hidroxi-metil)-120β-πιείίΙ-10-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizint 10 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,2 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétel leállása után a katalizátort kiszűrjük, kétszer 2 ml etanollal mossuk, majd rotációs bepárlón bepárolva kapjuk a terméket.

Termelés: 0,09 g (99%), Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

21. példa (± )-l b-( Hidroxi-metil )-l 2-benzil-l 2Ββ-ιηβΙΐΙ-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,038 g (0,001 mól) lítium-alumínium-hidrid 2 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,04 g (0,0001 mól) (±)-12-όθηζΐΙ-12όβ-ιτΐ6ΐϊ1-1.2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin- Ιβ-karbonsav-etil-észter 3 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,05 ml vizet, 0,05 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 0,15 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe, a csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 30% dietil-amin tartalmú toluol eluenst használva tisztítjuk.

-10195214

Termelés; 0,012 g (33,3%) sárga olaj, Rf 0,60 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

22. példa ( ± )-1 β-( Hidroxi-metil)-9-klór-12bp-metil-l, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] klnoIizin

0,378 g (0,0112 mól) nátrium-bór-hidridet argon atmoszférában keverés közben 18 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldunk, majd az oldathoz pár perc keverés után 2,08 g (0,006 mól)· (±)-9-klór-12b6-metil-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-Ιβ-karbonsav-etil-észtert adunk. Ezután az elegyhez erős keverés közben 0,504 g (0,00378 mól) vízmentes alumínium(III)-kloridot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 100°C-on keverjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűl, 15 g tört jég és 2,25 ml tömény sósav keverékére öntjük, 10%-os nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 1,5 g (82,0%), acetonból kristályosítva tovább tisztítható, Op.: 200—202°C, Rf: 0,38 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

23. példa (±)-1β-( Hidroxi -metil)-9-klór-12bp-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

1,2 g (0,0039 mól) a 22. példa szerint előállított bázist 50 ml kloroformban oldunk, majd keverés és jegeshűtés közben 0,429 g (0,0039 mól) etánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után maradt nyersterméket izopropil-alkoholból kristályosítjuk át.

Termelés: 1,06 g (65%), op.: 160—163°C. Elemanalízis eredmények: C₁₉H₂₇C1N₂O₄S (mólsúly: 414,95) alapján.

számított%: C 54,99, H 6,56, N 6,75,

Cl_5l„ 8,54, S 7,73;

talált%: C 55,10, H6.71, N6,75,

Cl_ós« 8,64, S 7,69.

24. példa (±)-9-Ηϊ0Γθχί-1β-(hidroxi-metil)-12b6-me til-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,38 g (0,01 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,31 g (0,00094 mól) (±) -9-hidroxi-12bg-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin -1 β-ka rbonsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 5 perc alatt, majd 30 percen át szoba18 hőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,2 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. Á szárazmaradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 20% dietil-amin tartalmú toluol eluenst használva tisztítjuk.

Termelés; 0,038 g (14,1%), világossárga olaj, Rf 0,31 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

25. példa ( ± )-l 2ba-Fenil-l p-(hidroxi-metil) -1,2,3,4,6, 7,12,12b-ok tahid ro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,46 g (0,012 mól) lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 0,442 g (0,00118 mól) (±)-12ba-fenil-l,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-I6-karbonsav-etil-észter 4 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 5 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten. 1 órai utókeverés után jegeshűtés közben óvatosan 0,5 ml vizet 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 1,5 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 5 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen (50 g, Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,120 g (31%), állásra bekristályosodik, op.: 243—247°C; Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

26. példa (±)-l 6-(Fenil-hidroxi-metil)-12bp-metil-l ,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin A- és B-epimerje

0,955 g (0,0028 mól) (±)-1 β-benzoil -12bmetil-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahidro - indolo [2,3-á] kinolizin 50 ml vízmentes metanolos oldatába 3 óra alatt apró részletekben 1,60 g (0,042 mól) nátrium - bór - hidridet ada gólunk szobahőmérsékleten keverés közben.

I órai utókeverés után 25 ml acetont adunk hozzá és 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet bepároljuk végül 25 ml acetont is ledesztillálunk róla. A maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, jól összerázzuk és elválasztjuk. A vizes részt kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így nyert epimer keveréket 200 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire.

-1119

A-epimer: Termelés: 0,658 g (68%), kloroformból kristályosítható, op.: 212—214°C, Rf: 0,62 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

B-epimer: Termelés: 0,197 g (20%), beszilárduló sűrű olaj, Rf: 0,31 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

27. példa (± )-1 β-(Fenil-hidroxi-metil)-12bp-metil-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinoiizin A-epimerjének etánszulfonsavas sója

0,623 g (0,0018 mól) a 26. példa szerint előállított A-epimer bázist 5 ml izopropil-alkohol és 15 ml aceton elegyében melegen oldunk, majd keverés közben 5 perc alatt 0,209 g (0,0019 mól) etánszulfonsav 2,5 ml izopropil-alkoholos oldatát csepegtetjük bele. Rövid állásra a termék kikristályosodik.

Termelés: 0,685 g (83%), op.: 275—276°C bomlás közben.

Elemanalízis eredmények: C₂₅H₃₂N₂O₄S öszszegképlet (mólsúly: 456,58) alapján: számitott%: C 65,76; H 7,06, N 6,14, S 7,02; talált%; C 65,87; H 7,12 N 6,14 S 6,98.

28. példa (± )-Ιβ-(ΗϊάΓθχΐ-πιβίΐ1)-Ι26β-πΐ€ίΙΙ-9-πιείoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3 -a]-kinolizin

0,747 g (0,00218 mól) (±)-12bp-metil-9-metoxi-l,2,3,4,6,7,l2,12b-oktahidro - indolo[2,3-a] kinolizin-ίβ-karbonsav-etil-észter 7 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 10 perc alatt argon atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 0,663 g (0,0175 mól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszjienziójába. 80 perc utókeverés után jeges hűtés közben óvatosan 0,8 ml vizet, 0,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 2,4 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük háromszor 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot bepároljuk, majd 10 ml vízmentes etanolt desztillálunk le róla. A nyers terméket 80 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 nm) 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,492 g (75%), izopropil-alkoholból kristályosítható, op.; 189—191 °C, Rf: 0,43 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexán, UV fény).

29. példa (± )-l^-(Hidroxi-metil)-12bp-metil-9-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

0,454 g (0,0015 mól) a 28. példa szerint előállított bázis 3 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 0,176 g (0,0016 mól) etánszulfonsav 1 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk. Kevergetéssel a bázist oldatba visszük, 12 bepároljuk és a maradékot 3 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik.

Termelés: 0,466 g (76%), op.: 177—181 °C, Elemanalízis eredmények: C₂₀H₃₀N₂O₅S öszszegképlet (mólsúly: 410,52) alapján: számított%: C 58,51, H 7,37, N 6,82, S 7,81; talált%; C 58,47, H 7,29, N 6,78, S 7,80.

30. példa ( ±) -1 β-( Hídroxi-metil)-12ba-metiI-9-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin

0,183 g (0,000525 mól) (±)-12ba-meti|-9-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-ίβ-karbonsav-etil-észter 2 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 10 perc alatt argon atmoszférában keverés közben 0,163 g (0,00428 mól) lítium-alumínium-hidrid 4 mi vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába. 80 perc utókeverés után jéghűtés közben 0,2 ml vizet, 0,2 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 0,6 ml vizet csepegtetünk óvatosan bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot bepároljuk, majd 5 ml vízmentes etanolt desztillálunk le róla. A nyersterméket 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,117 g (73%), habszerü anyag, Rf: 0,57 g (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexán, UV fény).

31. példa (± )-9,12bp-Dimetii-^-(hidroxi-metil)-l,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinoli zin

1,956 g (0,006 mól) (±)-9,12bp-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-Ιβ-karbonsav-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 20 perc alatt argon atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 1,824 g (0,048 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába. 2 órai utókeverés után hűtés közben óvatosan 1,8 ml vizet, 1,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 5,4 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 1,175 g (69%), állásra bekristályosodik, op.: 173—176°C, Rf: 0,55 (Poíygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexán, UV fény).

-12195214

32. példa ( ± )-9,12b3-DimetiI-l 3(hidroxi-metil )-l ,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

0,989 g (0,0035 mól) a 31. példa szerint előállított bázis 7 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához melegen 5 perc alatt keverés közben 0,408 g (0,0037 mól) etánszulfonsav 2 ml izopropil-alkoholos oldatát csepegtetjük. Kevergetéssel a bázist oldatba visszük, majd bepároljuk és a maradékot 10 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik.

Termelés: 1,220 g (88%), op.: 167—170°C. Elemanalízis eredmények: C₂₀H₃₀N₂O₄S öszszegképlet (mólsúly: 394,52) alapján: számított%: C 60,88, H 7,67, N 7,10, S 8,13; talált%: C 60,97, H 7,81, N 7,12, S 8,10.

33. példa (± )-1 β-( Hidroxi-metil)-12bp-metil-10-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,075 g (0,00022 mól) (±)-12b3-metil-10-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-lp-karbonsav-etil-észterből a

10. példában leírt módon és mennyiségek alkalmazásával nyerjük a nyersterméket, melyet 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítunk.

Termelés: 0,038 g (58%), sűrű olaj, Rf: 0,49 (Polygram SILG/UV₂₅₄, 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexán, UV fény).

34. példa (±)-l3-Butil-12,I2bp-dimetil - la -(hidroxi-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo- [2,3 -a] kinolizin

0,100 g (0,00026 mól) (±) -1 β-butil-12,12b8-dimeti 1 -1,2,3,4,6,7,12.12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát forrás hőmérsékleten, keverés közben, argon atmoszférában 0,200 g (0,0053 mól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet 8 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk. Jeges hűtés közben a redukálószer feleslegét 0,2 ml víz, 0,2 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 0,6 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetésével elbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 25% dietil-amin tartalmú n-hexánnal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket.

Termelés: 0,033 g (36,6%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 123— 125°C, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 25% dietil-amin tartalmú n-hexán, UV fény).

35. példa (±)-lp-Benzil-12,12bp-dimetiI-la-(hldroxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-óktahidro - indolo[2,3-aj kinolizin

0,100 g (0,00024 mól) (±)-1 β-benzil -12,12 b β-d i met i 1 -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát forrás hőmérsékletén, keverés közben, argon atmoszférában 0,200 g (0,0053 mól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet 8 órán át viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk, miközben még kétszer 0,200 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk hozzá. Ezután a redukálószer feleslegét jeges hűtés és keverés közben 0,6 mi víz, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 2 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetésével elbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk: Az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 2% dietil-amin tartalmú petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografálva kapjuk a tiszta terméket.

Termelés: 0,023 g (25,6%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 185—190°C, Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 2% dietil-amin tartalmú petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegye, UV fény).

36. példa (±)-13-(l-Hidroxi-3-fenil-propil)-12ba-(2-f en il -éti I) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,008 g (0,000017 mól) (±)-1β-(3-(βπίΙ-propionil) -12ba- (2-fenil-etil) -1,2,3,4,6,7,1,2, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 1 ml vízmentes metanolos oldatához keverés közben kis részletekben 1,5 óra alatt 0,032 g (0,00084 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. Egy éjszakai állás után 2 ml acetont adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk és még 2 ml acetont desztillálunk le róla. A maradékhoz 3 ml vizet adunk és háromszor 3 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 10 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,005 g (62%), bekristályosodó olaj, op.: 158—163°C, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV₄, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

37. példa (±)-lp-(l-Hidroxi-3-fenil-propil)-12bp-(2 -fenil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro - indolo [2,3-a] kinolizin

0,012 g (0,000026 mól) (±)-1β-(3-fenil-propionil) -12όβ- (2-fenil-etil) -1,2,3,4,6,7,12, 13

-1323

12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 1,5 ml vízmentes metanolos oldatához keverés közben kis részletekben 1,5 óra alatt 0,048 g (0,00126 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. Egy éjszakai állás után 3 ml acetont adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk és még 3 ml acetont desztillálunk le róla. A maradékhoz 3 ml vizet adunk és háromszor 3 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 10 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 nm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,010 g (83%), beszilárduló olaj, Rf: 0,49 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény).

Claims

1. Eljárás az I általános képletű új racém és optikailag aktív 12b-szubsztituáltl-(hidroxi-metil) -oktahid ro-in dől o (2,3-aJ kinolizin származékok — ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(I—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport,

R⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 széntomos alkil-, fenil- Vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport — és izomerjeik, továbbá savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely új racém vagy optikailag aktív II általános képletű l,12b-diszubsztituált-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos) -alkil-csoport,

R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyező és

R⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil- (1 —4 szénatomos) -alkil-csoport — redukálunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil)-oktahidro-indo!o [2,3-aJ kinolizín-származékot — ahol R¹ jelentése nitrocsoport, R² je14 lentése hidrogénatom és/vagy R³ jelentése hidrogénatom, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti — redukáljuk és így előállítjuk a 10. helyen aminocsoporttal szubsztituált származékot és/ /vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti — egy savval kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott izomer keveréket szétválasztjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-származék — ahol R⁷ jelentése 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, R' és R² jelentése halogénatomtól és nitrocsoporttól különböző, R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — redukálását lítium-alumínium-hidriddel, valamilyen inért szerves oldószerben, előnyösen nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterekben vagy egy szerves tercier bázisban hajtjuk végre.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-származék — ahol R⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, R¹ jelentése halogénatom vagy nitrocsoport R²jelentése halogénatom, R , R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — redukálását nátrium-bór-hidriddel alumínium-klorid jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben, előnyösen egy nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterben, hajtjuk végre.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származék — ahol R⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-/l—-4 szénatomos alkil/-csoport, R, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — redukálását nátrium-bór-hidriddel vagy alumínium-(1—4 szénatomos alkoxid)-dal, egy inért szerves oldószerben, előnyösen 1—4 szénatomos alifás alkoholban, egy aromás szénhidrogénben vagy ezek elegyében hajtjuk végre.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 1,12 b - d iszu bszt ítu á 11 oktahidro-indolo [2,3 -a] kinolizin-származék — ahol R⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, R¹ és/vagy R²jelentése halogénatomtól vagy nitrocsoporttól és/vagy R³ jelentése benzilcsoporttól különböző, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — redukálását egy inért szerves oldószerben, előnyösen 1—4 szénatomos alifás alkoholban katalitikusán aktivált hidrogénnel, vagy nátrium-bór-hidriddel hajtjuk végre.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 12b-szubsztituált l-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek előállítására —

-14195214 mely képletben R¹ jelentése aminocsoport, ÍR⁶ jelentése hidrogénatom, R², R³, R⁴ és R⁵jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — azzal jellemezve, hogy valamely II képletű 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo {2,3-a] kinolizin származékot — mely képletben R¹ jelentése nitrocsoport, R⁷ jelentése alkoxicsoport, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — egy komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidrid és alumínium-klorid keverékével, redukálunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 12b-szubsztituált 1 - (hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek előállítására — mely képletben R* jelentése aminocsoport, R® jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy. fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, R, R³, R⁴ és R^s jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű l,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin származékot — mely képletben R* jelentése nitrocsoport, R⁷ jelentése R® jelentésével egyező, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil) -oktahidro [2,3-a] kinolizinek előállítására — mely képletben R³ jelentése hidrogénatom, R¹ je26 lentése hidrogénatom, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1 — — 4 szénatomos alkoxicsoport, R² jelentése hidrogénatom, R⁴, R⁵ és R® jelentése az 1.

5 igénypontban megadottakkal egyező — azzal jellemezve, hogy valamely ll általános képletű l,12b-diszubsztitűált oktarhidro-indolo(2,3-a] - kinolizin-származékot —mely képletben R³ jelentése benzilcsoport, R¹ jelentése

10 hidrogénatom, hologénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, R², R⁴, R® és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — katalitikusán

15 aktíváit hidrogénnel redukálunk.

9. Az 5., 7. és 8. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként Raney-nikkelt, csontszenes palládiumot

20 vagy platinát használunk.

10. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű új racém és optikailag aktív 12b-szubsztituált-1 - (hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R¹, R², R³, .R⁴, R⁵ és R® jelentése az 1. igénypont szerinti — izomerjeit vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/ /vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

1 lap rajz képlettekkel