BG61669B2 - Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие - Google Patents
Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG61669B2 BG61669B2 BG98441A BG9844194A BG61669B2 BG 61669 B2 BG61669 B2 BG 61669B2 BG 98441 A BG98441 A BG 98441A BG 9844194 A BG9844194 A BG 9844194A BG 61669 B2 BG61669 B2 BG 61669B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- xanthine
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови ксантинови производни с обща формула до метод за получаването им и до приложението им като лекарствени средства.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови ксантинови производни, метод за тяхното получаване и тяхното приложение като лекарствени средства. 10
Техническа същност на изобретението
Новите ксантини имат структура с об-
в която: R, означава алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R^ - алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома; R3 - фуран, заместен с CONR5R6; R3 - тетрахидропиран-4-ил, дитиолан; R3 - С4- до С8-циклоалкен, който може да бъде заместен с С2- до С4-алкенил; R3 - С5циклоалканон или С6-циклоалканол; Rj - С5циклоалкан, който евентуално е заместен с С,до С6-алкил, предимно с С,- до С4-алкил, =СН2, OR4, OR7, -СН2-ОН, -OCONH-фенил или =NNH-фенил, като фениловата група може да бъде заместена, или с група =САН, където А може да означава COOR4; или циклоалканът е заместен с метил и като втори заместител съдържа хидроксилна група в геминална позиция спрямо първия заместител; R3 - група с формула
и R4 - водород, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми; R5 - водород, алкилова група с предимно 1 до 4 въглеродни атоми; R6 водород, алкилова група с 1 до 6, предимно е 1 до 4 въглеродни атома, евентуално заместена бензилова група, група с обща формула (CH2)n-NR3R5 (R3 са еднакви или различни) със стойност на η 2, С-свързана пиперидинилова група, която евентуално е заместена с С - до С -алкил или с N-свързана бензилова група; R, означава СО-Смз-алкйл, предимно
СО-С, -алкил, метоксиацетил, свързан чрез карбонилна група евентуално заместен бензоил, предимно триметоксибензоил, група с общата формула СО-пиридинил, както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
Предпочитани съединения с обща формула I са такива, в които:
R, означава η-пропил; R2 - η-пропил; R3
- тетрахидропиран-4-ил или дитиолан; R3 циклопентан или циклохексан, евентуално заместен с метил, при което като геминален заместител може да има хидроксилна група; R3
- циклопентан или циклохексан, заместен с “СНСООСН3, =СН2, -СН2ОН, OR4 c R4 = метил, OR,, където R, означава СООСН3, СОС2Н5, СОС3Н7, СО-фенил или СОСН2-фенил, евентуално заместен, СО-пиридил; R, - циклопентанон или циклопентанол; R3 - норборнан или норборнен; R4 - водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R5 - водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R6 - водород, метил, етил, пропил, -(CH2)n-NH2 (n=2-8), -(CH2)nNEt2 (п=2,3) или М-бензилпиперидин-4-ил (Et=enui); R, - пролиноил, СО-(СН2)^3-СН3, (-)-ментоксиацетил, бензоил, 3,4,5-триметоксибензоил, никотинова, изоникотинова или пиколинова киселинна група, N-метилникотинова киселинна група, М-метил-4Н-никотинова киселинна група, както и евентуално техните присъединителни с киселина соли.
Особено предпочитани са съединения с обща формула I, в която R3 означава евентуално заместена циклопентанова група, в която заместителят се намира в 3-та позиция на циклопентановия пръстен. По-специално се предпочита R3 да бъде 3-оксоциклопентан.
Като алкилови групи могат да се споменат например - и като съставни части на други заместители - метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил и като примери за по-дълговерижни алкилови групи - деканил, ундсканил, додсканил и тридеканил, както и техните изомери. Като алкенилови групи могат да се споменат например алил (ако не образуват енамини), пропенил, изопропенил, бутенил и изобутенил.
Като циклоалкилови групи се означават например циклопропил, циклобутил. циклопен тил или циклохексил, които мопп j < бп.;,:г заместени с алкил с 1 до 4 въглеродни атома. Бензилова група, както и фенилова група, могат да бъдат заместени еднократни или. многократно с алкил с 1 до 4 въглеродни атома, предимно метил, с алкокси с 1 до 4 въглеродни атома предимно метокси, с хидрокси- и/или с халоген като например флуор, хлор или бром.
Като примери могат да се споменат:
2-хлорофенил, 2-бромофенил, 3-флуорофенил;
2,3-дихлорофенил, 4-хидроксифенил, 2метил фенил;
4-метилфенил, 3-етилфенил, 4-пропилфенил;
4-изопропилфенил, 4-бутилфенил, 4трет.-бутилфенил;
- пентил фенил ,2,4 -диметил фе нил;
2-трифлуорометилфенил, 3-трифлуорометил фенил;
2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3етоксифенил;
2-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 2,4диметоксифенил;
3,4,5-триметоксифенил, 2,4-динитрофенил, 4-нитрофенил.
Като хетероциклични групи, които могат да са свързани чрез въглероден атом, могат да се споменат например фуран, 1,3-дитиолан, като хетероцикълът може да бъде заместен, както е дадено в дефинициите.
Като хетероциклични групи, които могат да са свързани чрез С-атом и да съдържат най-малко един азотен атом, могат да се споменат например пиридин, пирол, пиролин, пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, като споменатите хетероцикли могат да бъдат заместени с С^-С^-алкил.
Съединенията съгласно изобретението са антагонисти на аденозин, те имат особено висок афинитет (до 11,6 пМ) към Α,-рецептора и висока селективност на този рецепторен подвид.
Веществата антагонизират в отрязъци на хипокампа индуцираното от аденозин потискане на сумарния спайк след електростимулиране. In vivo в мозъка на плъх да се установи повишено съдържание на ацетилхолин.
Тези резултати показват, че описаните ксантинови производни засилват естествената клетъчна активност на холинергичните неврони в мозъка и по този начин се проявяват като функционални холиномиметици с централно действие. EEG-изследвания върху котки показват ясно повишение на вигилитета.
Такива вещества представляват голям интерес за симптоматичната терапия на дегенеративни възрастови заболявания като сенилна деменция и алцхаймер.
Високият рецепторен афинитет би трябвало да позволява терапия с ниски дози, така че не трябва да се очакват странични явления, които да се дължат на блокирането на аденозин-рецепторите. По същия начин, въз основа на високата А]-селективност на съединенията, би трябвало да отпаднат А2-зависимите странични ефекти. Освен тяхното приложение като геронтопсихо-фармацевтични средства и ноотропни средства, описаните аденозин-антагонисти биха могли да бъдат полезни за лечение на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообраще нието.
Други възможни индикации са дегенеративните заболявания като например органичен мозъчен синдром, паркинсон, травматично увреждане на централната нервна система, неврологичен дефицит след инсулт, респираторна депресия (интоксикация, следоперативна), мозъчна травма в ранна детска възраст.Фармакологичните резултати са представени в таблица 1а. методите на изследване съответстват на тези, които са дадени в следващата литература:
Lohse M.J., V.Lenschow and U.Schwade (1984) Mol.Pharmacol. 26, 1-9;
Virus M.R., T.Baglajewski and M.Rachelowacki (1984) Neurotiology of Agenig 5, 61-62;
Daly, J.W., W.Padgett, M.T.Shamin, P.Butts-Lamb and J.Waters (1985) J.Med.Chem. 28, 487-492;
Bruns, R.F., G.H.Lu amd T.A.Pugsley (1986) Mol.Pharmacol. 29, 331-346.
Таблица la.
Примери съгласно таблица 1 | K.[nMol] (A,) |
22 | 8.10-’ |
24 | 3.10-’ |
33 | 3.10’ |
39 | 4.10-’ |
40 | ГПР |
45 | 2.10’ |
49 | 2.10-’ |
50 | 2.10’ |
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по известни аналогични методи.
Най-общо 8-заместени 1,3-диалкилксантини се получават чрез взаимодействие на 1,3- 10 диалкилдиаминоурацили с алдехиди, карбоксилни киселини или хлориди на карбоксилни киселини или чрез взаимодействие на 1,3-диалкил-6-амино-5-нитрозоурацили с алдехиди.
5,6-диамино-1,3-диметилурацил може да се получи от търговската мрежа; производни, заместени с други групи, се получават чрез реакция на съответната диалкилурея с цианоцетна киселина, последващо нитрозиране и евентуално хидриране или редукция с дитионит до диамин (J.Org.Chem., 16, 1879 (1951) and CanJ.Chem. 46, 3413 (1968)).
») RjCHQ слод това DEAD* (I)
-------------------->
b) RjPOOH, след mcftt Ca(CH)j iwi POClj (П)
c) RjCOQ, след това CWCH^ uau РОСЦ (Ш)
* Диетилазодикарбоксилат (Римските цифри се отнасят до рецептите, дадени в експерименталната част).
Ксантини с една бензилова група в 3-та позиция и с различна от нея група в 1-ва позиция се получават чрез 1-алкилиране на съответните предходни съединения, които са заместени в 3-та позиция с бензилова група и са съответно заместени в 8-ма позиция.
Те се получават чрез превръщане на монобензилуреа и цианоцетна киселина в 6-ами- 40 но-1-бензилурацил (L.-F.Tietze und Th.Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, S.322). Алкилиране c желаната група в 3-та позиция (XIV), нитрозиране в 5та позиция (XV) и хидриране до 3-заместен 1бензил-5,6-диаминоурацил (XVI). Алдехидите, карбоксилните киселини и киселинните хлориди, които се използват за взаимодействие с 5,6диаминоурацилите, могат да се получат по методите, известни от литературата.
В подходящи случаи описаните ксантини се получават чрез взаимодействие ма 1,3 диалкил-6-хлорбарбитурови киселини с H2NCH2-R3, нитрозиране и затваряне на пръстена (виж J.Med.Chem., 32, 1231 (1989)).
ϊ I ♦ H2N-CHrR3 ---► Т ( ° ι α ο γ nhch2r3
По така описаните методи могат да се получават ксантинови производни, в които R3 има например следващото значение: тиофен, 2-метилтиофен, 2-нитротиофен, фуран, циклохексан, циклохексанон, тетрахидрофуранон,
1,3-дитиан, пиран, циклобутан, циклохексан, норборнен и др., доколкото съответните алдехиди R3CH0, карбоксилни киселини RjCOOH или техните реактивни производни, вече функционализирани, могат да взаимодействат със съотвс гния диаминоурацил.
С така получените “ксантинови основни скелети” могат да се провеждат допълнителни вариации на синтез.
При това реактивните функционални групи евентуално се защитават по обичайния начин. Изхождайки от съответните 8-циклоалканони могат да се получат съответните алкохоли чрез редукция, които от своя страна се естерифицират с карбоксилните киселини или с киселинните хлориди, или взаимодействат с изоцианати до карбамати. Чрез взаимодействие на съответните кетони с хидроксиламини могат да се получат съответните оксими, а със заместени хидразини - съответните хидразони. 5 Кетогрупата може да се кетализира с алкохоли по обичаен начин. Редукцията на кеталите, например с LiAlH4/AlCl3, дава съответните етери. (Във всички следващи формули местата на групите трябва да се приемат като примерни, без да ограничават съединенията съгласно изобретението с дадените позиции).
η = 1 - 5; X = Ксанпкм“
Wittig-Homer-реакции при кетогрупите с естери на фосфонова киселина водят до заместени олефини. Чрез естерификация на карбоксилните групи, получаване на амид, както и редукция до алкохол и последваща естерификация или етерификация се получават заместени съединения от споменатите типове, които могат да бъдат подложени на хидриране.
8-фурил- могат да се формулират по Vilsmeier (IV). Така получените алдехиди служат като изходни вещества за реакцията на Wittig-Homer (X) с фосфонати; продуктите мо40 гат да се дериватизират по-нататък съгласно по-горе дадените методи.
Ό — ‘ξλ — А A сно вж. превръщанията на Wittig-Homer-продуктите от циклоалканони
А = 0, X “ ксантин. Чрез редукция от алдехидите могат да се получат съответните алкохоли, които могат да бъдат естерифицирани и етерифицирани.
Чрез реакции на окисление се получават карбоксилни киселини, които от своя страна могат да бъдат превърнати в естери и амиди.
ХОх
А ОЗОН
Двойната връзка в 8-норборнениловите производни може чрез взаимодействие с КМпО4 да се превърне в цис-диол. Взаимодействието с m-хлоропербензоена киселина дава епоксид, който се отваря до транс-диол. взаимодейства с натриев азид до азидалкохол или с литиев тетрахидридоаланат се редуцира до съответния алкохол, α-аминоалкохолът се получава чрез хидриране.
Като се изходи от ксантинови производни. в които Rj означава циклоалканон, чрез реакция на Grignard или чрез взаимодействие е Li-органични реактиви се получават производни с общата формула
в която Rg означава метил, тип имат стойности 1, 2, а m+п - 3.
Гореспоменатите циклоалканони могат да се превърнат в съответните метиленови производни с така наречения реактив на Nozaki- Ю Lombardo, които след това могат да бъдат редуцирани до метилови съединения (J.Org.Chem.
(8), 1212 (1985)) или след хидробориране с ВН3 - CH3SCH3/H202, ОН да дадат хидроксиметиловите производни.
Редукцията на карбониловата група в евентуално заместените циклоалканони, например с натриев тетрахидридоборанат, води до съответните алкохоли, които в следващите реакционни етапи могат да бъдат естерифицирани или етерифицирани. Получаването на енантиомерно чисти ксантинови производни, които имат циклопентанова група като заместители R3, може да се проведе по следната схема на синтез:
Общите рецепти XVIII и XIX съдържат допълнителни подробности на стереоспецифичните синтези.
1,3-дипропил-8- [3-хидроксициклопентил J ксантин се естерифицира енантиоселективно с липази в органични разтворители. Чрез последващо пречистване на остатъчния алкохол по същия метод се получава (-)-въртящия енантиомер с над 99,5%-на чистота.
Редуктивното разцепване на получения най-напред ацетат с литиевоалуминиев хидрид дава оптично обогатения (+)-алкохол, който чрез взаимодействие с втора липаза се получава с над 99,9% енантиомерна чистота. От тези оптично активни вещества чрез дадените методи може да се получи цяла палитра от оптично активни ксантинови производни със заместени циклопентанови групи в 8-ма позиция.
Подходящи съединения съгласно изобретението могат да се превърнат чрез известни методи в техните присъединителни с киселина соли.
Подходящи за получаване на соли киселини са например солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, флуороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, капронова киселина, валерианова киселина, оксалова киселина, малонова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, ябълчена киселина, бензоена киселина, р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина, фталова киселина, канелена киселина, салицилова киселина, аскорбинова киселина, метансулфонова киселина, 8-хлортеофилин и др.
Предпочитани присъединителни с киселина соли са хидрохлоридите, както и хидробромидите.
Обща рецепта I: Циклизиране с алдехид.
Пример 1. 1,3-дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин
2,18 g (0,013 mol) 1,4-бензодиоксан-6-алдехид, 80 ml етанол и 2,4 ml оцетна киселина се смесват и към тях се прибавят 2,8 g (0,012 mol) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацил. Бистрият разтвор се кипи 2 1/4 h под обратен хладник и след това се охлажда до 60°С. При тази температура се прибавят на капки 2,1 ml (0,013 mol) диетилов естер на азодикарбоксилна киселина и получената вискозна суспензия се смесва с 80 ml етанол и се кипи 2 h под обратен хладник. След още 20 h при стайна температура сместа се охлажда до 5°С, твърдото вещество се филтрира на нуч-филтър и се промива с етанол и етер. Получават се 4,1 g от заглавното съединение като сиво твърдо вещество (= 92% от теоретичната стойност), т.т. 280-282°С.
Обща рецепта 1а. Циклизиране с алдехиди.
Пример 1а. 1-пропил-3-бензил-8-(1,4бензодиоксан-6-ил) ксантин
2,9 g (0,01 mol) 1-бензил-3-пропил-5-нитрозо-6-аминоурацил се смесват с 2,3 g (0,014 mol)
1,4-бензодиоксан-6-алдехид в 60 ml диметилформамид, след това се прибавят 0,5 g (0,014 mol) 1,1-диметилхидразин и сместа се загрява 8 h под обратен хладник. След обичайната обработка кристалинният остатък се стрива с етанол и се филтрира на нуч-филтър. Получава се 1,0 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали с т.т. 290°С.
Обща рецепта II: Циклизация с карбоксилна киселина.
Пример 2. 1,3-дипропил-8-(тетрахидропиран-4-ил) ксантин
3,2 g (0,025 mol) тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина, 4,0 g (0,025 mol) карбонилдиимидазол и 85 ml абе. метиленхлорид се бъркат 30 min при стайна температура. След прибавяне на 5,7 g (0,025 mol) 5,6-диамино-1,3дипропилурацил сместа се бърка 4 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва със 130 ml вода и 11,6 g калциев хидроксид, бърка се 30 min при 80°С и след охлаждане и при изстудяване с лед се подкислява с концентрирана НС1. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши и се концентрира. Хроматографията на кристалния остатък върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 99:1) дава 1,7 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (15% от теорет.стойност), т.т. 171-172°С.
Пример 2а. 1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин
2,4 g (0,014 mol) 1,4-диоксаспиро [4,4] нонан-7-карбоксилна киселина се разтварят в 56 ml метиленхлорид и след прибавяне на 2,2 g (0,014 mol) карбонилдиимидазол се бърка 1 h при стайна температура. След това се прибавят 3,2 g (0,014 mol) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацил и се бърка още 4 h при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, масленият остатък се смесва със 70 ml вода и 4,5 g Са(ОН)2 и се бърка 1 h при 70°С. Прибавят се 100 ml 50%-на NaOH, бърка се още 1 h при 70°С и 16 h при стайна температура. При охлаждане с лед разтворът се подкислява с НС1 до pH 6 и се екстрахира с метиленхлорид. От обединените органични фази след сушене и концентриране под вакуум се получава кристалинен остатък, който се прекристализира с активен въглен от етанол. Получават се 0,8 g (16%) бели кристали с т.т. 147-148°С.
След това диоксолановата защитна група се хидролизира с киселина по начин, известен от литературата, при което се получава заглавното съединение.
Пример 2. 1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин
а) Получаване на 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина
100,0 g метилов естер на 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина (0,7 mol) се смесват с 1000 ml 2-моларна солна киселина и се бъркат 10 h при температура на кипене.
Разтворът се охлажда и под вакуум се изпарява напълно. Остатъчната вода се отстранява Зх с по 50 ml толуен (към остатъка се прибавя толуен и се дестилира на ротационен изпарител при пълен вакуум на водна помпа и температура на водна баня от 60 до 70°С). Суровият продукт се подлага на фракционна дестилация под висок вакуум.
фракция: т.к. ои 20°-110°С (получават се 1,2 g масло);
фракция: т.к. ои 110°-116°С (получават се 4,7 g частично кристалинно масло);
фракция: т.к.оои 116°-121°С (получават се 7,4 g безцветно масло, което по-късно изкристализира) ;
Добив: 74,0 g (82,1% от теорет.стойност)
8,8 g 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина (0,072 mol) се поставят в 240 ml абсолютен метиленхлорид и при 20 до 25°С и бъркане се прибавят 11,6 g карбонилдиимидазол и се бърка 2 h при стайна температура. След това се прибавят 16,0 g 1,6-диамино-1,3-ди-ппропилурацил (0,072 mol) от 20 до 25°С и се бърка още 3 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира до сухо под вакуум. Масленият остатък се смесва с 3200 ml дестилирана вода и 35 g калциев хидроксид и се бърка 30 min при 80°С. След това се охлажда до 5°С и с концентрирана солна киселина се подкислява до pH 1-2 и се екстрахира Зх с по 100 ml СН2С12. Обединените органични фази се промиват 1х със 100 ml вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства върху 350 g силикагел S 160 с около 41 елуент СН2С12: СН3ОН 99:1. Чистите фракции се изпаряват до сухо. Кристалинният остатък се стрива със 100 ml етер и се филтрира на нуч-филтър.
Добив: 11,5 g сиви кристали (50,2% от теорет.стойност), т.т. 164-168°С.
Обща рецепта III: Циклизация с киселинен хлорид. !
Пример 3. 1,3-дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-оксабицикло [2,2,1J хептан-3-он-1 -ил) ксантин
1,2 g (5,4 mmol) 5,6-дипропилурацил и 1,0 g триетиламин (10 mmol) се разтварят в 50 ml абе. метиленхлорид. След прибавяне на капки на 1,2 g (5,5 mol) хлорид на камфанова киселина се бърка 20 h при стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с 28 ml вода и 1,7 g калиев хидроксид и се бърка 3 h при 80°С. Охладената суспензия се подкислява при охлаждане с лед и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат и се концентрират, остатъ кът сс пречиства чрез хроматография върху силикагел (СН,С12/СН3ОН 99:1).
Получават се 200 mg от заглавното съединение йод формата на бели кристали (10% от теорет.стойност), т.т. 200-201°С.
Обща рецепта IV: Реакция на Vilsmeier.
Пример 4. 1,3-дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил) ксантин
Към 400 ml абсолютен диметилформамид при 0 до 10“С на прибавят на капки 16,4 g (0,11 mol) фосфороксихлорид. При 5 до 15°С се прибавя разтвор на 15,0 g (0,05 mol) 1,3дипропил-8-фуранилксантин в 330 ml диметилформамид. Сместа се бърка 1 h при стайна температура и 7 h при 85°С. Сместа се изсипва върху 500 ml лед и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум, остатъкът се кристализира от етер.
Получават се 12,1 g от заглавното съединение под формата на кафяви кристали (73% от теорет.стойност), т.т. 215-217°С.
Обща рецепта V. Окисление на алдехид до киселина.
Пример 5. 1,3-дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.
Разтвор на 0,26 g (1,5 mmol) сребърен нитрат в 2 ml вода се тръска 5 min с разтвор на 0,4 g натриев хидроксид в 1 ml вода. Сивочерната утайка на сребърен оксид се изсмуква и се промива с вода, след това се разтваря в 5 ml вода и се смесва с 1,3-дипропил-8-[5формил-(2-фуранил)] ксантин. Сместа се загрява до 50°С и се прибавя бавно на капки разтвор на 0,1 g натриев хидроксид в 2 ml вода. Сместа се бърка 15 min при 50°С и 1 h при стайна температура и се филтрира. Филтратът се подкислява и се смесва с метиленхлорид, падналата утайка се филтрира с нуч-филтър и се промива с метиленхлорид и етер.
Получават се 0,4 g от заглавното съединение под формата на светлокафяви кристали (77% от теорет.стойност).
Обща рецепта VI: Реакция на Кпоеvenagel.
Пример 6. 1,3-дипропил-8-[2(2,2'бис (етоксикарбонил) винил) фуран-5-ил] ксантин
2,5 g (7,6 mmol) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантин, 1,2 g (7,6 mmol) диетилов естер на малонова киселина 0,03 g (0,3 mmol) пиперидин, 0,09 g (1,5 mmol) ле8 дена оцетна киселина и 5 ml бензол ч.з.а. сс смесват и се кипят 6 h на водоотделител.
След охлаждане сместа се разрежда с 10 ml толуол, твърдото вещество се филтрира и се разтваря в 100 ml топъл метиленхлорид. Разтворът се филтрира, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от 2-пропанол.
Получават се 1,0 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали (28% от теоретичната стойност), т.т. 220-222°С.
Обща рецепта VII: Общо получаване на амиди.
Пример 7. 1,3-дипропил-8-[22-(М,М-диетиламинокарбонил) фуран-5-ил] ксантин
1,0 g (2,9 mmol) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)] -ксантин се разтварят в абсолютен диметилформамид и при 0-5°С взаимодействат с триетиламин и 0,45 g (3,3 mmol) изобутилхлороформиат. Сместа се бърка 2 h при 0 до 5°С, след което се добавят 0,34 g (2,9 mmol) Ν,Ν-диетиламиноетиламин и сместа се бърка около 12 h в топяща се ледена баня. Сместа се концентрира под висок вакуум, смесва се с метиленхлорид и вода, алкализира се и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фази се изхвърлят, водната фаза се подкислява и се екстрахира отново. Обединените органични екстракти се изсушават, филтрират и концентрират. Остатъкът се кристализира от етилацетат. Получават се 0,25 g от заглавното съединение под формата на жълтеникави кристали. Точка на топене: 247-250°С.
Обща рецепта VIII: Редукция на кетон или алдехид до алкохол.
Пример 8. 1,3-дипропил-8-(1-хидроксициклопент-3-ил) ксантин
0,5 g (1,6 mmol) 1,3-дипропил-8-(1-оксо3-циклопентил) ксантин, 10 ml етанол и 0,1 g (2,6 mmol) натриев тетрахидридоборанат се бъркат при стайна температура в продължение на 2 1/2 дни. Сместа се концентрира под вакуум и се смесва с вода и метиленхлорид, водната фаза се прави кисела и се екстрахира. Обединените органични екстракти се сушата и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разделя на изомерите чрез хроматография върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 95:5). От първа фракция се получава 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност) с т.т. 174-176пС; а от втора фракция се получава 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност) с т.т. 191-193°С.
Обща рецепта IX: Ацилиране на алкохол. Пример 9. 1,3-дипропил-8-[1-((4,7,7триметил-2-оксабицикло [2,2,1 ] хептан-3-он-1 ил) карбонилокси) циклопентан-3-ил] ксантин
0,2 g (0,6 mmol) 1,3-дипропил-8-(1-хидрокси-3 (1 -хидрокси-3-циклопентил) ксантин и 0,24 g (3 mmol) пиридин се смесват в 10 ml абе.метиленхлорид и след прибавяне на 0,2 g (0,9 mmol) хлорид на камфанова киселина се бърка 4 h, при стайна температура. Сместа се разбърква с вода и водната фаза се отделя. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, след това остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (СН2С12/ СН3ОН 95:5).
Получават се 50 mg от заглавното съединение под формата на жълтеникаво масло.
Обща рецепта X: Реакция на WittigHomer.
Пример 10. 1,3-дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил) ксантин
0,28 g (1,6 mmol) диетилов естер на цианометанфосфонова киселина се разтварят в 20 ml абсолютен бензен и заедно с 0,13 g (3,2 mmol) 60%-на дисперсия на натриев хидрид се кипи 5 h под обратен хладник. Сместа се концентрира под вакуум и се разтваря в метиленхлорид и вода и след това се подкислява. Водната фаза се екстрахира и обединените органични екстракти се сушат и концентрират. След последваща хроматография на остатъка върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 97:3) се получава 0,1 g от заглавното съединение под формата на безцветно масло (18% от теорет.стойност).
Обща рецепта XI: Хидриране на двойни връзки. ;
Пример 11.1,3-дипропил-8- (норборнан2-ил)ксантин
1,0 g (3,1 mmol) 1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил) ксантин се хидрира в 30 ml етанол под налягане с добавка на паладий/въглен, докато не се наблюдава повече поглъщане на водород. Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел <СН2С12/СН3ОН 99:1). Получават се 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност), т.т. 136-138°С.
Обща рецепта XII. Осапунване на естер.
Пример 12. 1,3-дипропил-8-(2-(2’-еток61669 сикарбонил-2’-карбоксивинил)фура н-5-ил)ксантин
Към разтвор на 0,8 g (1,4 mmol) калиев хидроксид в 20 ml етанол се прибавят 3,2 g (6,8 mmol) 1,3-дипропил-8-[2-(2',2'-бис(етокси-карбонил)винил)фуран-5-ил]ксантин и сместа се кипи 4 h под обратен хладник. След охлаждане се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с метиленхлорид. При охлаждане с лед водната фаза се подкислява, получената утайка се филтрира и се промива с вода. Получават се 2,2 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали (73% от теорет.стойност), т.т. 252-253°С.
Обща рецепта XIII: Редукция на естер до алкохол.
Естерът 1,7 mmol се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки към суспензия на литиев аланат (0,04 g, 1,1 mmol) в тетрахидрофуран. Сместа се бърка 36 h при стайна температура и се смесва с наситен разтвор на диамониев тартарат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум.
Продуктът се пречиства чрез прекристализация или чрез хроматография върху силикагел.
Обща рецепта XIV: N-алкилиране.
Пример 13. 1-бензил-3-пропил-6-аминоурацил
3,0 g (0,014 mol) 1-бензил-6-аминоурацил се бъркат с 2,2 g (0,018 mol) n-пропилбромид, 4,2 ml 15%-на натриева основа и 7 ml етанол при 70°С в продължение на 3 h. Сместа се изсипва върху лед и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фази се сушат и се концентрират. Полученото масло се кристализира от смес от метиленхлорид и метанол.
Получават се 1,62 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (47% от теорет.стойност), т.т. 189-192°С.
Обща рецепта XV: Нитрозиране.
Пример 14. 1-бензил-3-пропил-5-нитрозо-6-аминоурацил.
2,0 g (7,7 mmol) 6-амино-1-бензил-3-пропилурацил се загряват в 15 ml вода до 80°С и се смесват с разтвор на 0,55 g натриев нитрит в 3 ml вода. След прибавяне на ледена оцетна киселина пада червено вещество, като утайка. pH се наглася на 4 и суспензията се бърка още 30 min при 80°С. След охлаждане кристалите се отделят на нуч-филтър и се промиват с вода.
Получават се 1,9 g от заглавното съединение под формата на червеновиолетови кристали (86% от теорет.стойност), т.т. 208212°С (разлаг.).
Обща рецепта XVI; Хидриране на нитрозосъединението.
3-заместеният 6-амино-1 -бензил-5-нитрозоурацил се разтваря в метанол и след прибавяне на Raney-никел се хидрира под налягане.
Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез прекристализиране или чрез хроматография.
Обща рецепта XVII: Етериране.
Етерирането на алкохоли става чрез депротониране на хидроксигрупата със силна основа (напр. натриев хидрид в тетрахидрофуран или диметилформамид, натриев хидроксид) и взаимодействие с електрофилен реагент от вида R-Х, където X може да бъде халоген, тозил, мезил и други подобни.
Обща рецепта XVIII.
Пример 15. (+)-1,3-дипропил-8-(3-хидроксициклопентил) ксантин
a) 2,0 g (6,2 mmol) рацемичен 1,3-дипропил-8- (3-хидроксициклопентил) ксантин се суспендират в 2 1 абсолютен толуен и при интензивно бъркане се смесват с 640 mg оцетен анхидрид и 2,0 g липаза от Candida cylindracea. След 6 h при стайна температура ензимът се филтрира и се промива с метанол. Обединените филтрати се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5.
b) Получават се 0,6 g ацетилиран продукт, който се разтваря в 22 ml абсолютен THF и след прибавяне на 70 mg литиевоалуминиев хидрид се бърка 2 h при стайна температура. При охлаждане с лед се хидролизира чрез прибавяне на капки на 5 ml Н20, подкислява се и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши и се концентрира, остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5. Получават се 490 ml алкохол с ъгъла на въртене [а)20°= +12° (с = 0,4, метанол).
c) Оптично обогатеният алкохол се разтваря в 490 ml абсолютен метиленхлорид и се смесва с 490 ml оцетен анхидрид и 1,5 g липаза “Amano Р”. Сместа се бърка 24 h при стайна температура, ензимът сс филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. След хро61669 матографиране върху силикагел с C1I.CI./ СН3ОН 95:5 се получават 480 mg алкохол на заглавното съединение с ъгъл на въртене [а] 2В° -+18,2° (с - 0,5, метанол); опт. чистота съгласно HPL > 99%.
Обща рецепта XIX.
Пример 16. (-)-1,3-дипропил-8-(3-хидроксициклопентил) ксантин
a) 1,0 g рацемичен 1,3-дипропил-8-(3хидроксициклопентил) ксантин се суспендира в 1 1 абсолютен толуен и се бърка с 320 g оцетен анхидрид и 1,0 g липаза от Candida cylindracea при стайна температура в продължение на 8 h. Филтрира се от ензима, промива се с метанол и филтратите се изпаряват под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5. Получава се 0,45 g кристалинен остатък, който се стрива с етер и се филтрира на нучфилтър. Получават се 350 mg кристали с ъгъл на въртене [а]20°= -13,7° (с = 0,4, метанол)
b) Оптично обогатеният алкохол се бърка отново в толуен със 110 g оцетен анхидрид и 350 mg липаза от Candida cylindracea при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се преработва, както е описано по-горе. Получават се 200 mg безцветни кристали с ъгъл на въртене [а] -20,2° (с = 0,5, метанол), според HPLC енантиомерна чистота > 99,5%.
Обща рецепта XX:
Пример 17. (+) и (-) 1,3-дипропил-8(3-оксоциклопентил)ксантин
1,0 g оптично чист алкохол 28 се разтваря в абсолютен метиленхлорид и след прибавяне на 1,1 g пиридиниев хлорохромат се бърка 2,5 h при стайна температура. Сместа се промива два пъти с вода, водните фази се екстрахират с метиленхлорид и обединените органични фази се сушат и се изпаряват под вакуум. Очистването се извършва чрез хроматография върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 99:1, 98:2 и 97:3.
В зависимост от изходния оптично чист алкохол се получават следните съединения:
(+)-алкохол дава (-) -1,3-дипропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин [а]20° = -8,3° (с = 0,5, метанол);
(-)-алкохол дава (+) -1,3-дипропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин [а]20° = +8,0° (с = 0,5, метанол).
Официалната номенклатура на тези съединения според Chemical abstract е: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6дион.
Аналогично на описаните рецепти или по-известни аналогични методи могат да се получат представените в таблица 1 съединения.
Таблица 1.
No. | Ч | Ri | Rs | T.m(eC) |
11 | П-С3Н7 | П-С3Н7 | -4^3—WNH-tCHihNFh | 247-250 |
12 | ч | 210-217 | ||
22 | П-С3Н7 | n-CjH7 | -о | 171-172 |
24 | П-С3Н7 | П-С3Н7 | 213-213 | |
33 | П-С3Н7 | П-С3М7 | 165-167 | |
38 | сн3 | СН3 | 292 | |
39 | П-С3Н7 | П-СЗН7 | ~О^)н | 174-176 |
40 | н | »1 | 191-193 |
61660 п-СзИ, П-С3Н7 _Q-CH-CWXH, 'Λ
·.zb
-0=4».
’ ' / \
--CH/TXKHj (Ъ • zb
213-216
156-J.57
166-168
144-148
151 152
146-147
137-139
136-138
200-20]
162
180
148-151
202-205
210-213
256- 259
170-173
185-186
NCj^ lb
69 | ,χκ | 181-182 |
70 П fl | 196-198 173-175 | |
71 | ОМе ОМе | 162-164 |
72 | 153-154 | |
73 | 155-156 | |
74 | Х>жн | 234-236 |
75 ' | Х>° <s) | 172-173 |
76 | U74-175 | |
77 | JQhjh (SS) | 188-189 |
78 | 182-183 |
Съединенията с общата формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други активни вещества съгласно изобретението, евентуално и в комбинация с допълнителни фармакологично активни вещества. Подходящи форми за приложение са например таблетки, капсули, свещички. разтвори, сокове, емулсии или диспергируеми прахове. Съответните таблетки могат да се получат, например, чрез смесване на активното или активните вещества с известни помощни средства, например инертни разредители като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, разпукватели като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като нишесте или желатин, мажещи средства като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депоефект като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят и от няколко слоя.
Дражета могат да се поле чат чрез обви ване на ядра, получени аналогично на таблетките, със средства, обичайни за обвивки на дражета, например коли дон или шеллак, гуми арабик, талк, титанов диоксид или захар. За да се постигне депоефект или за да се избегнат несъвместимости, ядрото може да се състои от няколко слоя. По същия начин, за да се постигне депоефект, и обвивката на дражетата може да се състои от няколко слоя, като при това могат да се използват същите помощни средства, както по-горе при таблетките.
Сокове на активните вещества съгласно изобретението, съответно на комбинации от активни вещества могат да съдържат допълнително и подсладител като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и средство за подобряване на вкуса, например ароматични вещества като ванилин или портокалов екстракт.
Освен това те могат да съдържат суспендиращи вещества или сгъстители като натриева карбоксиметилцелулоза, мокрители, например кондензационни продукти на маслени алкохоли с етилсноксид, или защитни вещества като р-хидроксибензоат.
Инжекционни разтвори се получават по обичайни начини, например с прибавяне на консерванти или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминтетраоцетна киселина, и се поставят в инжекционни шишета или ампули.
Капсулите, съдържащи едно или няколко активни вещества, съответно комбинации от активни вещества, могат да се получат например, като активните вещества се смесват с инертни носители като млечна захар или сорбит и се поставят в желатинови капсули.
Подходящи свещички могат да се получат например чрез смесване с предвидените за това носители като неутрални мазнини или полиетиленгликол, съответно с техните производни.
Примери за фармацевтични формулировки
А) Таблетки | на таблетка |
активно вещество | 100 mg |
млечна захар | 140 mg |
царевично нишесте | 240 mg |
поливинилпиролидон | 15 mg |
магнезиев стеарат | 5 mg |
500 mg |
Финосмляното активно вещество, млечната захар и част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, след което се навлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, омесва се, гранулира се влажна и се суши. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се смесват. Сместа се пресова на таблетки с подходяща форма и големина.
В) Таблетки | на таблетка |
активно вещество | 80 mg |
царевично нишесте | 190 mg |
млечна захар | 55 mg |
микрокристалинна целулоза | 35 mg |
поливинилпиролидон | 15 mg |
натрий-карбоксиметил | |
нишесте | 23 mg |
магнезиев стеарат | 2 mg |
400 mg |
Финосмляното активно вещество, част от царевичното нишесте, млечната захар, микрокристалинната целулоза и повинилпиролидонът се смесват, сместа се пресява и с остатъка от царевичното нишесте и вода се преработва до гранулат, който се суши и пресява. Към това се прибавя натрий-карбоксиметилнишесте и магнезиевият стеарат, смесват се и сместа се пресова на таблетки с подходяща големина.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Нови ксантини с обща формула I в която: R, означава алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R2 - алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R3 - фуран, заместен с CONR5R6; Rj - тетрахидропиран-4-ил, дитиолан; Rj - С5-циклоалканон или С5-циклоалканол; Rj - С5-циклоалкан, който е заместен с до С6алкил, предимно с С,- до С4-алкил, =СН2, OR4, OR,, -СН2-ОН, -OCONH-фенил или =N-NHфенил, като фениловата група може да бъде заместена, или с група =САН, където А може да означава COOR4; или циклоалканът е заместен с метил и като втори заместител съдържа хидроксилна група в геминална позиция спрямо първия заместител; Rj означава група с формула <χ,®. /Ъ.I и R4 означава водород, алкилова група; с 1 до 6 въглеродни атоми; R3 - водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R6 водород, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместена бензилова група, група с обща формула -(CH^-NRjRj (R} са еднакви или различни) с п=2, С-свързана пиперидинилова група, която евентуално е заместена с С,- до С4-алкил или с N-свързана бензилова група; R? означава СО-С^и-алкил, предимно СО-С2-С4-алкил, евентуално заместен бензоил, предимно триметоксибензоил, група с обща формула СО-пиридинил, както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 2. Ксантини с обща формула 1, в която: R( означава η-пропил; R2 - η-пропил; R3 - тетрахидропиран-4-ил или дитиолан; R3 - циклопентан, заместен с метил, при което като геминален заместител може да има хидроксилна група; R3 - циклопентан, заместен с =СНСООСН3, -СН2, -СН2ОН, OR4 с R4 = метил, OR,, където R, означава СОСН3, СОС2Н5, СОС3Н7, СО-фенил, СО-пиридил или триметоксибензоил; Rj - циклопентанон или циклопентанол; Rj - норборнан или норборнен; както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 3. 1,3-ди-п-пропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.
- 4. S- (-)-1,3-ди-п-пропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин.
- 5. 1,3-ди-п-пропил-8- (3-хидроксициклопентил)ксантин.
- 6. Метод за получаване на ксантини с обща формула в която Rp R2 и R3 са дефинирани както в претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, чеа) съединение с обща формула в която R, и R? са дефинирани както преди, взаимодейства със съединение с обща формула RjCHO, в която R3 е дефинирано както преди, като функционалните групи в R3 евентуално трябва да са защитени, и след това се циклизира с Ν,Ν-диметилхидразин; илиЬ) съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формула R3CHO, R3COOH или с негово реактивно производно, като функционалните групи в R3 евентуално трябва да са защитени, и след това циклизира до ксантина с общата формула I; илис) съединение с обща формула в която Rp R2 и R3 са дефинирани както преди, циклизира до съединение с обща формула I и след това съединение, получено по а, b или с, се обработва евентуално по-нататък по известен метод, както следва:d) съединение с обща формула I където X означава ксантиновата група, а η има стойност 2 и m-Ι, се превръща:- в съединение с формула или- в съединение съответно или- в съединение или- чрез реакция на Grignard или чрез взаимодействие с Li-органични реактиви - в съединение с обща формула или- чрез взаимодействие с реактив наNozaki-Lombardo - в съединение което се редуцира до метилово производно или с BHj/CHjSCHj/HjOj/OH- се прев- $ ръща в съответното хидроксиметилово съединение; илие) съединение с обща формула в която X означава ксантиновата група, а А е кислород, се формилира иf) алдехид с формула Х_^3—СНОА се превръща в амид с формулаXCONRsR^ като при горните превръщания групите R4, R5, R6 и R7 са дефинирани, както в претенция 1 или 2;g) подходящи съединения с обща фор мула I могат да сс превърнат по известни методи в техшпе присъединителни с киселина соли.
- 7. Съединение с обща формула 1 съгласно претенция 1, 2, 3, 4 или 5 за приложение като лекарствено средство.
- 8. Приложение на съединение с обща формула I съгласно претенция 1, 2, 3, 4 или 5 за получаване на лекарствено средство с аденозин-антагонистично действие.
- 9. Фармацевтични препарати, характеризиращи се с това, че като активно вещество съдържат едно или няколко съединения с обща формула I или техни физиологично приемливи присъединителни с киселина соли в комбинация с обичайни помощни средства и/ или носители.
- 10. Метод за получаване на фармацевтични препарати съгласно претенция 6. характеризиращ се с това, че съединения с обща формула I се преработват с обичайни галенови помощни средства и/или носители до обичайните фармацевтични форми.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61669B2 true BG61669B2 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98441A BG61669B2 (bg) | 1988-12-22 | 1994-02-08 | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5175291A (bg) |
EP (1) | EP0374808B1 (bg) |
JP (1) | JP2565576B2 (bg) |
KR (1) | KR0165666B1 (bg) |
AT (1) | ATE136897T1 (bg) |
BG (1) | BG61669B2 (bg) |
BR (1) | BR1100527A (bg) |
CA (1) | CA2006387C (bg) |
CZ (1) | CZ286230B6 (bg) |
DD (1) | DD290421A5 (bg) |
DE (3) | DE3843117A1 (bg) |
DK (1) | DK652689A (bg) |
ES (1) | ES2086313T3 (bg) |
FI (1) | FI96513C (bg) |
GR (1) | GR3019733T3 (bg) |
HR (1) | HRP940724A2 (bg) |
HU (1) | HU218674B (bg) |
IE (1) | IE74205B1 (bg) |
IL (1) | IL92829A (bg) |
MX (1) | MX9203618A (bg) |
NO (1) | NO173502C (bg) |
NZ (1) | NZ231901A (bg) |
PH (2) | PH31107A (bg) |
PL (1) | PL162877B1 (bg) |
PT (1) | PT92658B (bg) |
RU (1) | RU2057752C1 (bg) |
SG (1) | SG46380A1 (bg) |
SI (1) | SI8912423B (bg) |
SK (1) | SK719789A3 (bg) |
UA (1) | UA26427A (bg) |
YU (1) | YU47934B (bg) |
ZA (1) | ZA899881B (bg) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
JPH05294966A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
TW252044B (bg) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
AU680241B2 (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Xanthine derivatives as adenosine A1 receptor antagonists |
WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
CA2206287C (en) * | 1994-12-13 | 2001-03-20 | Mark Chasin | Aryl thioxanthines |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
ATE325610T1 (de) * | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
ES2273487T3 (es) * | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
AU784528B2 (en) * | 1999-11-12 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
JP2003513982A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | バイオジェン インコーポレイテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン |
US7087589B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
RU2318824C2 (ru) | 2001-11-09 | 2008-03-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US20040106797A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-06-03 | Pascal Druzgala | Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties |
EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
KR20060004959A (ko) * | 2003-04-25 | 2006-01-16 | 노바카르디아, 인코포레이션 | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 |
US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
AU2003249604B2 (en) * | 2003-05-06 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
JP4859666B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2012-01-25 | エンダセア, インコーポレイテッド | A1アデノシンレセプターアンタゴニスト |
WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
EP1755594A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-02-28 | Novacardia, Inc. | Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
EP2035009A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-03-18 | Novacardia, Inc. | Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra |
US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
US20080242684A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Howard Dittrich | Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
JP5843778B2 (ja) * | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61669B2 (bg) | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие | |
US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
EP0161632B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
US4755517A (en) | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
DE60307875T2 (de) | Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen | |
EP0369744A2 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
US4033969A (en) | Vincamine derivatives | |
NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
Hu et al. | Use of (pivaloyloxy) methyl as a protecting group in the synthesis of antigenic theophylline (1, 3-dimethylxanthine) derivatives | |
US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
US4843080A (en) | 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions | |
US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
IL24970A (en) | New history of 6,3,2,1 tetrahydro-pyridine and their preparation | |
DD147668A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7,8,9,10-tetrahydrothieno-eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indolen | |
JP2001518117A (ja) | アリールアミノトリアゾロピリジンの製造方法 |