CZ286230B6

CZ286230B6 - Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ286230B6
Application number: CS19897197A
Authority: CZ
Inventors: Ulrike Dr. Küfner-Mühl; Karl-Heinz Dr. Weber; Werner Dr. Stransky; Helmut Dr. Ensinger; Günter Dr. Schingnitz; Franz Josef Dr. Kuhn; Erich Dr. Lehr; Gerhard Dr. Walther
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 2000-02-16
Also published as: BG61669B2; SI8912423B; FI96513C; DE8817122U1; ATE136897T1; HRP940724A2; BR1100527A; SI8912423A; AU637990B2; CA2006387A1; ZA899881B; PL162877B1; FI96513B; US5688802A; PH31107A; NO173502B; PT92658B; DD290421A5; YU47934B; HU896736D0

Abstract

Řešení se týká xanthinových derivátů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek je možno užít k léčbě onemocnění, vyvolaných přebytkem adenosinu, zejména degenerativních onemocnění mozku.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových xanthinových derivátů a způsobu jejich výroby. Tyto látky mohou být použity jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Xanthiny a zvláště jejich alkylové deriváty jsou v oboru známy. US patent 4 755 517 popisuje xanthinové deriváty, které mají antagonistické účinky vůči adenosinu.

Sloučeniny podle vynálezu však mají vynikající vlastnosti, co se týče afinity k adenosinovému receptoru Ai a selektivity k tomuto receptoru.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové xanthinové deriváty obecného vzorce I

(i) kde

Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;

R₂ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;

R₃ znamená zbytek furanu, substituovaného skupinou CONR5R6;

dithiolanu;

cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;

cyklopentanu, substituovaného skupinou Ci^alkyl, =CH₂, -OR4, -OR7, CH₂OH, -OCONH-fenyl, nebo =N-NH-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována skupinami Ci^alkyl, Ci^alkoxy, hydroxy, atomem fluoru, chloru nebo bromu; nebo skupinou =CHCOOR4; nebo zbytek cyklopentanu substituovaného methylovou skupinou a obsahujícího jako druhý substituent hydroxylovou skupinu v geminální poloze vzhledem k prvnímu substituentu;

skupinu vzorce

-1 CZ 286230 B6

R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, skupinu obecného vzorce (CH2) „-NRsRs (kde R₅ může být stejné nebo různé) a n=2, přes atom uhlíku připojenou piperidylovou skupinu, která je popřípadě substituována Cj^alkylem nebo přes atom dusíku připojenou benzylovou skupinu;

R₇ znamená CO-Ci_i₃alkyl, s výhodou CO-C₂^alkyl, popřípadě substituovaný benzoyl, s výhodou trimethoxybenzoyl, skupinu obecného vzorce CO-pyridyl a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Výhodné jsou xanthinové deriváty obecného vzorce I, kde

Ri znamená n-propyl;

R2 znamená n-propyl;

R₃ znamená zbytek dithiolanu;

cyklopentanu, substituovaného methylovou skupinou, přičemž jako geminální substituent může být přítomna hydroxylová skupina;

cyklopentanu, substituovaného skupinou =CH-COOCH₃, =ch₂,

CH2OH, OR4, kde R4 je methyl,

OR7, kde R₇ znamená COCH₃, COC2H5, COC₃H₇,

CO-fenyl, CO-pyridyl nebo trimethoxybenzoyl;

cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;

norbomanu nebo norbomenu;

-2CZ 286230 B6 a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou xanthinové deriváty

1.3- di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin,

S(—)—1,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin a

1.3- di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin.

Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty adenosinu a mají proto zvláště vysokou aktivitu (až 1,6 nM) k Ai receptorům a vysokou selektivitu pro tento typ receptorů.

Tyto látky antagonizují v řezech hippokampu snížení potenciálů po elektrické stimulaci, vyvolané adenosinem. In vivo je možno prokázat v mozku krysy zvýšený obsah acetylcholinu.

Tyto výsledky ukazují, že uvedené xanthinové deriváty zesilují přírodní buněčnou aktivitu cholinergních neuronů v mozku a působí tedy jako funkční cholinominetika s centrálním účinkem.

Při EEG u koček je možno prokázat vysoké zvýšení bdělosti.

Látky tohoto typu mají velký význam pro léčení degenerativních chorob, které jsou spojeny se stářím, jako jsou dementia senilis a Alzheimerova nemoc.

Vysoká afinita k receptorům umožňuje použití poměrně malých dávek, takže nedochází k výskytu vedlejších účinků, které by mohly být způsobeny blokádou adenosinových receptorů. Vzhledem k vysoké selektivitě pro Ai-receptory nedochází také k vedlejším účinkům, které by mohly být způsobeny vazbou těchto látek na Ar-receptory. Použitím těchto látek jako psychofarmak v gerontologii a jako nootropních látek je možno získat účinná léčiva k léčbě onemocnění srdečních a oběhových.

Další možnou indikací použití těchto látek jsou degenerativní onemocnění, například Parkinsonova nemoc, organická poškození mozku, úrazová poškození mozku, výpadové jevy po krvácení do mozku, snížení intenzity dýchání při otravách nebo po operacích a nedostatečná činnost mozku u malých dětí.

Výsledky farmakologických zkoušek jsou uvedeny v tabulce Ia. Použité metody byly uvedeny v následujících publikacích:

Lohse M. J., V. Lenschow a. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26,1 - 9,

Virus M. R., T. Baglajewski a M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agening, 5, 61 - 62, Daly J. W., W. Padgett, Μ. T. Shamin, P. Butts-Lamb a J. Waters (1985), J. Med. Chem. 28, 487-492,

Bruns R. F., G. H. Lu a T. A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 331 - 346.

-3CZ 286230 B6

Tabulka Ia sloučenina z tabulky I

K, [nMol] (Ai) „ o Ϊ7Ϋ-5 . 10’⁹

6.10⁹ . 10’⁹

4.10'⁹

2.10’⁹

2.10~⁹

2.10’⁹

Vazba adenosinu na receptory Ai a A₂

Metoda:

Homogenát mozkové membrány byl připraven z mozkové kůry opice rhesus (receptor Ai) nebo z c. striatum (receptor A₂).

Příprava receptoru A;

Mozková kůra byla homogenizována v desetinásobném objemu ledově chladné sacharózy s koncentrací 0,32 mol/1 v 50 mmol/1 pufru tris.HCl o pH 4 keramickým pístem, 12 zdvihů při 800 ot/min. Pak byl homogenát 10 minut odstřeďován při teplotě 4 °C a při 3000 ot/min při použití odstředivky WKF-G50K. Supematant byl opět odstřeďován 15 minut při 20 000 ot/min, usazenina byla znovu uvedena do suspenze v 50 mmol/1 tris-pufru.HCl o pH 7,4 s obsahem 10 mmol/1 chloridu hořečnatého. Výsledná suspenze byla odstředěna a dvakrát znovu homogenizována, výsledná suspenze pak byla užita pro vazbu.

Vazba byla prováděna 60 minut při teplotě 25 °C. Jako radioaktivně značená vazná látka byl užit ³H-DPCPX, tj. l,3-dipropyl-8-cyklopentyladenosin (NEN/DuPont) s koncentrací 0,5 mol/1. Inkubační směs dále obsahovala 1 mikrogram/ml adenosin deaminázy k odstranění zbývajícího adenosinu, 10 mmol/1 chloridu hořečnatého a 200 mikrolitrů homogenátu membrány.

Ke stanovení nespecifické vazby bylo užito 10⁵ mol/1 (-)-PIA, tj. (-)-N⁶-fenylizopropyladenosinu. Inkubovaný vzorek byl zfiltrován přes filtrační kotouč Millipore AP 40.025. Celý postup byl prováděn při použití automatizovaného systému, laboratorního robotu Zymark lne. (Idstein). Výpočet afinity, reprezentovaný hodnotami K_i; byl prováděn pomocí programu pro zjištění rovnovážného stavu látek („coupled mass equillibria“) na počítači WANG.

Příprava receptoru A₂

C. striatum bylo homogenizováno ve dvacetinásobném objemu pufru s fosforečnanem sodným a draselným s koncentrací 50 mmol/1 o pH 7,4 při použití homogenizačního zařízení Ultraturrax, nastaveného na polohu 6. Homogenát byl odstřeďován 10 minut při 3000 ot/min při použití odstředivky WKF-G50K. Pro vazbu byl užit supematant. Směs k provedení zkoušky na vazbu na receptor A₂ obsahovala 5 nmol/1 ³H-NECA, tj. N-ethoxykarbonylamidoadenosinu, 200 mikrolitrů suspenze membrány, 10 mmol/1 chloridu hořečnatého, 1 mikrogram/ml adenosindeaminázy a 30 nmol/1 (-)-PIA k maskování frakce receptoru Ai v preparátu. Inkubace byla prováděna 30 minut při teplotě 30 °C. Filtrace vzorku k ukončení inkubace byla prováděna stejně jako

-4CZ 286230 B6 v případě receptoru A_b filtry byly třikrát promyty vždy 5 ml pufru. Výpočet byl prováděn stejně jako svrchu.

Výsledky těchto zkoušek ve formě hodnot pro Ki jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka Ib

příklad	Ki (nmol = 10 ⁹ mol)
1 2 3 4 5 6 7 11 12 14 15 18 22 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54	40 120 1400 120 75 860 660 13 15 33 130 950 8,2 3.9 1750 1750 11 6 270 42 120 210 3,1 63 1700 1000 1100 96 4 1,6 480 18 270 2,1 1.9 4,8 5,1 30 2,5 2,0 29 32 21 27

-5CZ 286230 B6

Tabulka Ib - pokračování

Příklad	Ki (nmol = 10~⁹ mol)
55	170
56	3,3
57	39
58	12
59	670
60	52
61	58
62	6,8
63	38
64	170
65	6,8
66	8,6
67	11,5
68	7,5
69	8,4
70	6,6
71	3,7
72	56
73	5,9
74	26
75	10
77	1,8

^;H₃

000 (theophyllin jako známá srovnávací látka).

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat známými způsoby.

Obecně je možno získat 1,3-dialkylxanthiny, substituované v poloze 8 z 1,3-dialkylaminouracilových derivátů jejich reakcí s aldehydy, karboxylovými kyselinami nebo chloridy karboxylových kyselin, nebo reakcí l,3-dialkyl-6-amino-5-nitrosouracilových derivátů s aldehydy.

5,6-diamino-l,3-dimethyluracil se běžně dodává. Deriváty, substituované jinými zbytky, je možno získat reakcí odpovídajících dialkylmočovin s kyselinou kyanoctovou s následnou nitrozací a popřípadě hydrogenací nebo redukcí dithionitem na diamin podle publikací J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) a Can. J. Chem. 46, 3413 (1968), podle následujícího reakčního schématu:

-6CZ 286230 B6

JI

Jl

CM

n

O

I

CM o

i

JL

Římské číslice se vztahují k px’acovním stupňům v experimentální části

Římské číslice se vztahují k pracovním stupňům v experimentální části.

Xanthiny s benzylovým zbytkem v poloze 3 a s odlišným zbytkem v poloze 1 je možno získat alkylací v poloze 1 na molekule, která je substituována v poloze 3 benzylovou skupinou a v poloze 8 odpovídajícím způsobem.

Tyto deriváty je možno získat reakcí monobenzylmočoviny a kyseliny kyanoctové na 6-amino1-benzyluracil podle publikace L. F. Tietze a Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, str. 322, alkylací požadovaným zbytkem v poloze 3 (XTV), nitrozací v poloze 5 (XV) a hydrogenací na 3-substituovaný l-benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehydy, karboxylové kyseliny a chloridy kyselin, používané pro reakci a 5,6-diaminouracilovými deriváty, je možno získat postupy, popsanými v literatuře.

Ve vhodných případech je možno popsané xanthinové deriváty získat reakcí kyseliny 1,3— dialkyl-6-chlorbarbiturové se sloučeninou H2N-CH2-R3, nitrozací a uzávěrem kruhu podle následující publikace J. Med. Chem. 32, 1231 (1989), podle následujícího schématu:

+ H₂N-CH2-R₃

Popsaným způsobem je možno získat xanthinové deriváty, v nichž R₃ má například následující význam:

thiofen, 2-methylthiofen, 2-nitrothiofen, furan, cyklohexan, cyklohexanon, tetrahydrofuranon,

1,3-dithian, pyran, cyklobutan, cyklohexan, norbomen a další, pokud odpovídající aldehydy R3CHO, karboxylové kyseliny R3COOH nebo jejich reaktivní deriváty jsou uvedeny do reakce s diaminouracilem v již substituovaném stavu.

Na takto získaných „základních xanthinových látkách“ je pak možno provádět další syntetické změny.

Reaktivní funkční skupiny je možno v průběhu těchto reakcí chránit obvyklým způsobem.

Z odpovídajících 8-cykloalkanonů je možno získat redukcí odpovídající alkoholy, které je pak možno esterifikovat karboxylovými kyselinami nebo jejich chloridy nebo převést působením izokyanátu na karbamáty. Reakcí odpovídajících ketonů s hydroxylaminy je možno získat odpovídající oxiny, reakcí se substituovanými hydraziny lze získat odpovídající hydrazony.

-8CZ 286230 B6

Ketofunkci je možno ketalizovat působením alkoholů běžným způsobem. Redukcí ketalů, například lithiumaluminiumhydridem a chloridem hlinitým, je možno získat odpovídající étery. Ve všech následujících vzorcích reakčního schématu jsou polohy zbytků pouze uvedeny jako příklady, aniž by měly být sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, omezeny na uváděné 5 polohy těchto zbytků.

kde n znamená číslo 1 až 5 a

X znamená xanthin.

Wittig-Homerovy reakce na ketoskupinách při použití esterů kyseliny fosfonové vedou k získání substituovaných olefínů. Esterifikací karboxylových skupin, tvorbou amidů a redukcí na alkohol 15 s následnou esterifikací nebo eterifikací je možno získat substituované sloučeniny dále uvedených typů, které je možno podrobit následné hydrogenaci.

(^CH2)n

X—^=CH-CH₂OR nebo R a hydrogenované deriváty

(CH2)_n		(CH2)_{n 4 4}
·► X-<< >=CH-CN —	---► -	-< >--(CH₂)₂NR r \ / 7

nebo NHR (CH₂)_{n 4}

X—< >=CH-CH = CH-COOR ----►

-9CZ 286230 B6 (CH₂)_n , ₆

X—J^=CH-CH = CH-CONRP a hydrogenované deriváty (^CH2)n . ₇

-----► X—<< %c=CH-CH = CH-CH₂OR nebo R a hydrogenované deriváty

8-furylové nebo 8-thiofenylové deriváty je možno získat metodou podle Vilsmeiera. Takto získané aldehydy jsou výchozími produkty pro Wittig-Homerovy reakce s fosfonáty (X). Produkty je možno dále derivatizovat svrchu uvedeným způsobem.

---> a další reakce se provádí stejně jako s produkty Wittig-Homerovy reakce z cykloalkanonů.

A = O, S, Z = odštěpitelný zbytek, X = xanthin.

Aldehydy je možno získat Knoevenagelovou reakcí (XI) s estery kyseliny malonové. Esterové skupiny je možno redukovat na alkoholy a tyto alkoholy je možno esterifikovat nebo eterifikovat. Zmýdelnění jedné z esterových skupin dává vznik monokarboxylovým kyselinám, které jsou výchozími látkami pro syntézu derivátů a různými typy substituentů. Může jít o kombinaci esteru a amidu, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a karboxylové kyseliny, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a amidu, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a esteru, nebo může jít o směsné estery.

conrV /

CH = C \ 4

COOR

COOH

CH₂OR nebo R

-10CZ 286230 B6

směsný ester nebo R

X = xanthin

A = O, S.

Redukcí je možno získat z aldehydů odpovídající alkoholy, které je možno esterifikovat a eterifikovat.

Oxidačními reakcemi je možno získat karboxylové kyseliny, které je pak možno převádět na estery a amidy.

Dvojná vazba v 8-norbomenylových derivátech může být reakcí s manganistanem draselným převedena na cis-diol. Reakcí s kyselinou m-chlorperbenzoovou je možno získat epoxid, který lze otevřít na trans-diol, působením azidu sodíku převést na azidalkohol nebo působením lithiumtetrahydridalanátu převést na odpovídající alkohol, α-aminoalkohol je možno získat hydrogenací.

V případě, že se jako výchozí látky užijí xanthinové deriváty, v nichž R₃ znamená cykloalkanon, je možno Grignardovou reakcí nebo reakcí s organickými deriváty lithia získat sloučeniny obecného vzorce (^CH2)n OH (CH^X kde man znamenají čísla 0 až 6, a

-11 CZ 286230 B6 m+n znamená číslo 1 až 6,

R_g znamená methyl, ethyl, butyl, terc.butyl, vinyl, fenyl nebo benzyl.

Svrchu uvedené cykloalkanony je možno převést tak zvaným Nozaki-Lombardovým reakčním činidlem na odpovídající methylenové deriváty, které je pak možno redukovat na methylované sloučeniny podle publikace J. Org. Chem. 50, (8), 1212 (1985), nebo reakcí s BH₃-CH₃SCH₃ a peroxidem vodíku převést na hydroxymethylové deriváty.

Redukce karbonylové skupiny v cykloalkanonech, popřípadě substituovaných, například působením tetrahydroborátu sodného vede ke vzniku odpovídajících alkoholů, které je možno v dalších stupních esterifikovat nebo eterifikovat. Výroba čistých enantiomerů xanthinových derivátů, které nesou jako substituent R₃ zbytek cyklopentanu, může probíhat podle následujícího schématu:

R₂

Obecné postupy XVIII a XIX obsahují další podrobnosti stereospecifických způsobů syntézy.

l,3-dipropyl-8-[3-hydroxycyklopentyl]xanthin se enantioselektivně esterifikuje působením lipáz v organických rozpouštědlech. Po čištění zbývajícího alkoholu stejným způsobem se získá (-)-otáčivý enantiomer s čistotou vyšší než 99,5 %.

- 12CZ 286230 B6

Reduktivní štěpení získaného acetátu lithiumaluminiumhydridem poskytuje směs, obohacenou o (+)-alkohol, který je možno získat působením druhé lipázy s čistotou enantiomeru vyšší než

99.9 %. Z těchto opticky aktivních čistých látek je možno získat celou řadu opticky aktivních xanthinových derivátů se substituovanými cyklopentanovými zbytky v poloze 8 podle použitého postupu.

Příslušné sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno převádět známými postupy na adiční soli s kyselinou.

Soli, vhodné pro tvorbu, jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propionovou, máselnou, kapronovou, valerovou, šťavelovou, malonovou, jantarovou, maleinovou, filmařovou, mléčnou, vinnou, citrónovou, jablečnou, benzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminobenzoovou, fialovou, skořicovou, salicylovou, askorbovou, methansulfonovou, 8-chlortheofylínovou a podobně.

Výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou hydrochloridy a hydrobromidy.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Obecný postup I: Uzavření kruhu pomocí aldehydu

Příklad 1

1,3-dipropyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xanthin

2,18 g, 0,013 mol l,4-benzodioxan-6-aldehydu, 80 ml ethanolu a 2,4 ml ledové kyseliny octové se smísí a ke směsi se přidá 2,8 g, 0,012 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu. Čirý roztok se vaří 2 1/4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 60 °C. Při této teplotě se po kapkách přidá 2,1 ml, 0,013 mol diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a k vzniklé kalné suspenzi se přidá 80 ml ethanolu a směs se znovu vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po dalších 20 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zchladí na 5 °C, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a promyje se ethanolem a éterem. Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % teoretického množství získá 4,1 g výsledného produktu jako šedé pevné látky s teplotou tání 280 až 282 °C.

Obecný postup Π: Uzávěr kruhu působením aldehydu

Příklad la l-propyl-3-benzyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xanthin

2.9 g, 0,01 mol l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracilu se smísí s 2,3 g, 0,014 mol 1,4— benzodioxan-6-aldehydu v 60 ml dimethylformamidu, pak se přidá 0,5 g, 0,014 mol 1,1— dimethylhydrazinu a směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po běžném zpracování směsi se krystalický zbytek rozetře s ethanolem a pevný podíl se oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se získá 1,0 g výsledné látky jako žluté krystaly s teplotou tání 290 °C.

Obecný postup Π: Uzavření kruhu karboxylovou kyselinou

-13CZ 286230 B6

Příklad 2

1.3- dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xanthin

3,2 g, 0,025 mol kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové, 4,0 g, 0,025 mol karbonyldiimidazolu a 85 ml absolutního methylenchloridu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 5,7 g, 0,025 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a pak se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí se 130 ml vody a 11,6 g hydroxidu vápenatého, směs se míchá 30 minut při teplotě 80 °C a po zchlazení se okyselí za chlazení ledem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií krystalického odparku na silikagelu při použití směsi methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1 se ve výtěžku 15 % teoretického množství získá 1,7 g výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 171 až 172 °C.

Příklad 2a

1.3- dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin

2,4 g, 0,014 mol l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-7-karboxylové kyseliny se rozpustí v 56 ml methylenchloridu a po přidání 2,2 g, 0,014 mol karbonyldiimidazolu se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá 3,2 g, 0,014 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a směs se míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se smísí se 70 ml vody a 4,5 g hydroxidu vápenatého a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C. Pak se přidá 100 ml 50% hydroxidu sodného, směs se míchá další 1 hodinu při teplotě 70 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se za chlazení ledem roztok okyselí na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá krystalický odparek, který se nechá překrystalovat z ethanolu za přítomnosti aktivního uhlí. Tímto způsobem se ve výtěžku 16 % získá 0,8 g výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 147 až 148 °C.

Dioxalonová ochranná skupina se pak způsobem, známým z literatury, odstraní hydrolýzou, čímž se získá čistá výsledná látka.

Příklad 2b l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin

a) Způsob výroby kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové

100,0 g methylesteru kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové (0,7 mol) se smísí s 1000 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 10 hodin při teplotě varu. Pak se roztok zchladí a úplně odpaří ve vakuu. Zbývající voda se třikrát odstraňuje přidáním vždy 50 ml toluenu, který se přidá k odparku, načež se směs vždy odpaří na rotačním odpařovači při použití vodní vývěvy a vodní lázně s teplotou 60 až 70 °C. Surový produkt se podrobí frakční destilaci ve vysokém vakuu.

1. frakce: Kp₀₀2 20° - 110 °C (výtěžek: 1,2 g oleje).

2. frakce: Kp₀,02 110-116°C.

Získá se 4,7 g částečně krystalického oleje.

3. frakce: Kp₀₎oo2 116-121 °C.

-14CZ 286230 B6

Získá se 74,0 g bezbarvého oleje, který postupně krystalizuje. Výtěžek je 74,0 g, tj. 82,1 % teoretického množství.

8,8 g, 0,072 mol kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové se smísí s 240 ml absolutního methylenchloridu a za míchání se při teplotě 20 až 25 °C přidá 11,6 g karbonyldiimidazolu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 16,0 g, 0,072 mol 1,6-diamino-

1.3- di-n-propyluracilu při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C, načež se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu. Olejovitý odparek se smísí s 3200 ml vody a 35 g hydroxidu vápenatého a pak se směs půl hodiny míchá při teplotě 80 °C. Pak se směs zchladí na 5 °C, pH se upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 až 2 a směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml methylendichloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Surový produkt se nechá projít sloupcem s obsahem 350 g silikagelu S160, jako eluční činidlo se užije 4 litry směsi methylendichloridu a methanolu v poměru 99 : 1. Čisté frakce se odpaří do sucha. Krystalický odparek se rozetře se 100 ml éteru a pevný produkt se odfiltruje za odsávání.

Tímto způsobem se ve výtěžku 50,2% teoretického množství získá 11,5 g šedých krystalů s teplotou tání 164 až 168 °C.

Obecný postup ΙΠ: Uzávěr kruhu chloridem kyseliny

Příklad 3

1.3- dipropyl-8-(4,7,7-trimethyl-2-oxa-bicyklo[2.2.1 .]heptan-3-on-l-yl)xanthin

1,2 g, 5,4mmol 5,6-diaminu-l,3-dipropyluracilu a 1,0 g, lOmmol triethylaminu se rozpustí v 50 ml absolutního methylenchloridu. Pak se po kapkách přidá 1,2 g, 5,5 mmol chloridu kyseliny kamfanové a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s 28 ml vody a 1,7 g hydroxidu vápenatého a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Zchlazená suspenze se za chlazení ledem okyselí a pak se 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Zchlazená suspenze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se spojí a vysuší a odpaří, odparek se čistí chromatografíí na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 200 mg výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 200 až 201 °C, výtěžek je 10 % teoretického množství.

Obecný postup IV: Vilsmeierova reakce

Příklad 4

1.3- dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xanthin

Ke 400 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 1 až 10 °C po kapkách přidá 16,4 g, 0,11 mol oxychloridu fosforečného. Pak se při teplotě v rozmezí 5 až 15 °C přidá roztok 15,0 g, 0,05 mol l,3-dipropyl-8-furanylxanthinu ve 330 ml dimethylformamidu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak ještě 7 hodin při teplotě 85 °C. Pak se směs vlije do 500 ml ledové drti a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, odparek se nechá krystalizovat z éteru. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % teoretického množství získá 12,1 g výsledné látky ve formě hnědých krystalů s teplotou tání 215 až217°C.

Obecný postup V: Oxidace aldehydu na kyselinu

-15CZ 286230 B6

Příklad 5

1.3- dipropyl-8-(2-karboxyfuran-5-yl)xanthin

Roztok 0,26 g, 1,5 mmol dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody se protřepe s roztokem 0,4 g hydroxidu sodného v 1 ml vody celkem 5 minut. Sedočemý oxid stříbrný ve formě sraženiny se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou, pak se smísí s 5 ml vody a přidá se 1,3-dipropyl8-[5-formyl-(2-furanyl)]xanthin. Směs se zahřeje na teplotu 50 °C a pomalu se po kapkách přidá roztok 0,1 g hydroxidu sodného ve 2 ml vody. Směs se míchá 15 minut při teplotě 50 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se okyselí a smísí s methylenchloridem, vzniklá sraženina se oddělí filtrací za odsávání a pak se promyje methylenchloridem a éterem.

Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě světle hnědých krystalů.

Obecný postup VI. Knoevenagelova reakce

Příklad 6

1.3- dipropyl-8-[2-(2,2'-bis(ethoxykarbonyl)vinyl)-furan-5-yl]xanthin

2,5 g, 7,6 mmol l,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xanthinu, 1,2 g, 7,6 mmol diethylesteru kyseliny malonové, 0,03 g, 0,3 mmol piperidinu, 0,09 g, 1,5 mmol ledové kyseliny octové a 5 ml analyticky čistého benzenu se smísí a směs se vaří 6 hodin za současného odlučování vody. Po zchlazení se směs zředí 10 ml toluenu, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a rozpustí ve 100 ml teplého methylenchloridu. Roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z 2-propanolu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 28 % teoretického množství získá 1,0 g výsledné látky ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 220 až 222 °C.

Obecný postup VII: Obecná výroba amidů

Příklad 7

1.3- dipropyl-8-[2-(N,N-diethylaminokarbonyl)furan-5-yl]xanthin

1,0 g, 2,9 mmol l,3-dipropyl-8-[2-karboxyfuran-5-yl)]xanthinu se rozpustí v absolutním dimethylformamidu a při teplotě 0 až 5 °C se přidá 0,38 g triethylaminu a 0,45 g, 3,3 mmol izobutylchlormravenčanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak se přidá 0,34 g,

2,9 mmol Ν,Ν-diethylaminoethylaminu, směs se dále míchá přibližně 12 hodin na tající ledové lázni. Pak se směs odpaří ve vysokém vakuu, přidá se methylenchlorid a voda, směs se alkalizuje a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se odloží, vodná fáze se okyselí a znovu extrahuje. Organické extrakce se slijí, vysuší, zfiltrují a odpaří a odparek se nechá krystalizovat z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 0,25 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalů s teplotou tání 247 až 250 °C.

Obecný postup VIII: Redukce ketonů nebo aldehydů na alkohol

-16CZ 286230 B6

Příklad 8

1.3- dipropy 1-8-( l-hydroxycyklopent-3-yl)xanthin

0,5 g, l,6mmol 1,3-dipropy 1-8-(l-oxo-3-cyklopentyl)xanthinu, 10 ml ethanolu a 0,1 g, 2,6 mmol tetrahydridoboranátu sodného se 2,5 dne míchá při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří ve vakuu a přidá se voda a methylenchlorid, vodná fáze se okyselí a extrahuje. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografn na silikagelu a izomery se oddělí použitím směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Z první frakce se ve výtěžku 39 % teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 176 °C a z druhé frakce se ve výtěžku 39% teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě bílých krystalů s teplotou tání 191 až 193 °C.

Obecný postup IX: Acylace alkoholu

Příklad 9

1.3- dipropyl-8-[l-((4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2.2.1 ,]heptan-3-on-l-yl)karboxyloxy)cyklopentan-3-yl]xanthin

0,2 g, 0,6 mmol 1,3-dipropy 1-8-( l-hydroxy-3-cyklopentyl)xanthinu a 0,24 g, 3 mmol pyridinu se smísí v 10 ml absolutního methylenchloridu, přidá se 0,2 g, 0,9 mmol chloridu kyseliny kamfanové a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs smísí s vodou a vodná fáze se oddělí.

Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu, načež se odparek čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Získá se 50 mg výsledného produktu ve formě žlutavého oleje.

Obecný postup X: Witting-Homerova reakce

Příklad 10

1.3- dipropyl-8-( l-kyanmethylencyklopent-3-yl)xanthin

0,28 g, 1,6 mmol diethylesteru kyseliny kyanmethanfosfonové se rozpustí ve 20 ml absolutního benzenu a roztok se vaří s 0,13 g, 3,2 mmol 60% disperze hydridu sodíku 5 hodin pod zpětným chladičem. Tato směs se odpaří ve vakuu a odparek se smísí s methylenchloridem a vodou a směs se okyselí. Vodná fáze se extrahuje, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3, čímž se ve výtěžku 18 % teoretického množství získá 0,1 g výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

Obecný postup XI: Hydrogenace dvojné vazby

Příklad 11

1.3- dipropyl-8-(norboman-2-yl)xanthin

-17CZ 286230 B6

1,0 g, 3,1 mmol l,3-dipropyl-8-(5-norbomen-2-yl)xanthinu se hydrogenuje ve 30 ml ethanolu za přidání palladia na aktivním uhlí pod tlakem tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99: 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 39% teoretického množství získá 0,4 g výsledného produktu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 136 až 138 °C.

Obecný postup ΧΠ: Zmýdelnění esterů

Příklad 12 l,3-dipropyl-8-(2-(2'-ethoxykarbonyl-2'-karboxyvinyl)furan-5-yl)xanthin

K roztoku 0,8 g, 1,4 mmol hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu se přidá 3,2 g, 6,8 mmol 1,3dipropyl-8-[2-(2',2^,-bis(ethoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yl]xanthinu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se za chlazení ledem okyselí, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % teoretického množství získá 2,2 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 252 až 253 °C.

Obecný postup VIII: Redukce esteru na alkohol

1,7 mmol esteru se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k suspenzi 0,04 g, 1,1 mmol lithiumalanátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti a pak se smísí s nasyceným roztokem vinanu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu.

Produkt se čistí krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.

Obecný postup XIV: N-alkylace

Příklad 13

-benzyl-3-propyl-6-aminouracil

3,0 g, 0,014 mol l-benzyl-6-aminouracilu se míchá s 2,2 g, 0,018 mol n-propylbromidu, 4,2 ml, 15% hydroxidu sodného a 7 ml ethanolu 3 hodiny při teplotě 70 °C. Směs se vlije do ledové drti a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získaný olej se nechá krystalizovat ze směsi methylenchloridu a methanolu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 47 % teoretického množství získá 1,62 g výsledného produktu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 189 až 192 °C.

Obecný postup XV: Nitrozace

Příklad 14 l-benzyl-3-propyl-5-nitrozo-6-aminouracil

-18CZ 286230 B6

2,0 g, 7,7 mmol 6-amino-l-benzyl-3-propyluracilu se zahřívá v 15 ml vody na teplotu 80 °C, pak se přidá 0,55 g dusitanu sodného ve 3 ml vody. Po přidání 1 ml ledové kyseliny octové se vytvoří červená pevná sraženina. Pak se pH upraví na hodnotu 4 a suspenze se ještě 30 minut míchá při teplotě 80 °C. Po zchlazení se krystalky oddělí filtrací za odsávání a promyjí se vodou.

Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % teoretického množství získá 1,9 g výsledné látky jako červenofialové krystalky s teplotou tání 208 až 212 °C za rozkladu.

Obecný postup XVI: Hydrogenace nitrozosloučeniny

3-substituovaný-6-amino-l-benzyl-5-nitrozouracil se rozpustí v methanolu a hydrogenuje po přidání Raneyova niklu za zvýšeného tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se čistí krystalizací nebo chromatografíí.

Obecný postup XVII: Eterifíkace

Eterifikace alkoholů se provádí deprotonací hydroxylové funkce působením silné báze, například hydridu sodíku v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu nebo hydroxidu sodného s následnou reakcí s elektrofilní sloučeninou typu R-X, kde X znamená atom halogenu, tosyl, mesyl a podobně.

Obecný postup XVIII:

Příklad 15a (+)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin

a) 2,0 g, 6,2 mmol racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthinu se uvede do suspenze ve 2 litrech absolutního toluenu a za energického míchání se přidá 640 mg anhydridu kyseliny octové a 2,0 g lipázy z Candida cylindracea. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se enzym odfiltruje a materiál se promyje methanolem. Filtráty se spojí, odpaří se do sucha ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5.

b) Získá se 0,6 g acetylovaného produktu, který se rozpustí ve 22 ml absolutního tetrahydrofiiranu a po přidání 70 mg lithiumaluminiumhydridu se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se za stálého chlazení vodou směs hydrolyzuje 5 ml vody, která se přidává po kapkách, pak se směs okyselí a extrahuje methylenchloridem.

Organická fáze se vysuší a odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá 490 mg alkoholu s [a]_D ²⁰ = + 12° (c = 0,4, methanol).

c) Alkohol, obohacený o opticky aktivní složku, se rozpustí ve 490 ml absolutního methylenchloridu a přidá se 490 mg anhydridu kyseliny octové a 1,5 g lipázy „Amano P“. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se enzym odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá 480 mg alkoholu s optickou otáčivostí [a]_D ²⁰ = + 18,2° (c = 0,5, methanol). Optická čistota při vysokotlaké kapalinové chromatografii je vyšší než 99 %.

-19CZ 286230 B6

Příklad 15b (-)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopenty l)xanthin

a) 1,0 g racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthinu se uvede do suspenze v 1 litru absolutního toluenu a směs se míchá s 320 g anhydridu kyseliny octové a 1,0 g lipázy zCandida cylindracea 8 hodin při teplotě místnosti. Pak se enzym odfiltruje, promyje se methanolem a filtráty se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá 0,45 g krystalického odparku, který se rozetře s éterem a směs se zfiltruje za odsávání. Získá se 350 mg krystalů s optickou otáčivostí [a]_D ²⁰ - 13,7° (c = 0,4, methanol).

b) Opticky obohacený alkohol se znovu míchá v toluenu se 110 mg anhydridu kyseliny octové a 350 mg lipázy z Candida cylindracea 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zpracovává stejným způsobem jako svrchu. Získá se 200 mg bezbarvých krystalků s optickou otáčivostí [α]ο^{20 =}-20,2° (c = 0,5, methanol), čistota enantiomeru je při vysokotlaké kapalinové chromatografii vyšší než 99,5 %.

Obecný postup XIX:

Příklad 16 (+)-a (-)-1,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin

1,0 g opticky čistého alkoholu 28 se rozpustí ve 30 ml absolutního methylenchloridu a po přidání 1,1 g pyridiniumchlorchromanu se směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs dvakrát promyje vodou, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1, 98 : 2 a 97 : 3.

V závislosti na použitém opticky čistém alkoholu je tímto způsobem možno získat následující látky:

Z (+)-alkoholu je možno získat (-)-1,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin, [a]_D ²⁰ = -8,3° (c = 0,5, methanol).

Z (-)-alkoholu je možno získat (+)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin, [a]_D ²⁰ = + 8,0° (c = 0,5, methanol).

Název této sloučeniny, uznávaný Chemical abstracts, je 8-(3-oxocyklopentyl)-l,3-dipropyl7H-purin-2,6-dion.

Způsobem, který byl popsán ve svrchu uvedených příkladech, nebo analogickými postupy je možno získat také všechny sloučeniny, které budou uvedeny v následující tabulce I.

-20CZ 286230 B6

Tabulka I

-21 CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování

235 - 236

280 - 282

-22CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

>300

291 - 294

228 - 229

148 - 150 η-^Ηϊ

CH-CíU-CON 0 \___/

135 - 137

-23CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

195 - 196

171 - 172

275 - 277 ⁿ ^C3^H7

213 - 213

205 - 207

-24CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

197 - 198

179 - 181

-25 CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování

Číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

273 - 275

I65 - 167 ch₃

13Θ - 140

292

-26CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

174 - 176

-27CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

O

H

OC kamfanová kyselina

101 - 112

156 - 157

-28CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

144 - 148

151 - 152

h₂cooch₃

146 - 147

137 - 139

136 - 138

-29CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování

Číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

200 - 201

162

180

164 - I65

-30CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování teplota tání (°C) číslo R¹ R² R³ η-Ο₃Ηγ n-0^ «*

148 - 151

128 - 147

199 - 203

167 - 168

155 - 157

-31 CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C)

-CjH?

OH (ch₂)₂ch₃

- 85

-32CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R² R³ teplota tání (°C) n-C^H? n-C^H?

256 - 259

170 - 173

I85 186 *

w

181 - 182

196 - 198

173 - 175

-33 CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování teplota tání (°C) číslo R¹ R² R³

-34CZ 286230 B6

Tabulka I - pokračování číslo R¹ R²

teplota tání (°C)

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat jako takové nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, nebo jinými účinnými látkami na farmaceutické prostředky. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, sirupy nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například tak, že se smísí účinná látka nebo účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, dále je možno užít zahušťovadla, jako kukuřičný škrob nebo alginovou kyselinu, pojivá, jako škrob nebo želatinu, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek, a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxymethylcelulóza, acetátftalátcelulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z většího počtu vrstev.

Odpovídajícím způsobem je možno získat dražé povlékáním jader stejného složení jako tablety, k získání povlaku je možno užít kolidon, šelak, arabskou gumu, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k vyloučení inkompatibility může sestávat jádro z většího počtu vrstev. Stejným způsobem může sestávat z většího počtu vrstev také povlak dražé, přičemž je možno užít pomocných látek, které byly uvedeny svrchu při výrobě tablet.

Sirupy s obsahem sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, mohou navíc obsahovat sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukry, a také prostředky zlepšující chuť, jako aromatické látky, například vanilin nebo pomerančový extrakt.

Tyto prostředky mohou obsahovat také látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy, zesíťující látku, jako kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem, nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.

-35CZ 286230 B6

Injekční roztoky je možno připravit běžným způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové, hotové roztoky se pak plní do lahviček pro injekční použití nebo do ampulí.

Kapsle, které mohou obsahovat jednu nebo větší počet účinných látek nebo jejich různé kombinace, je možno získat tak, že se účinná látka mísí s inertními nosiči, jako jsou mléčný cukr nebo sorbit a směs se plní do želatinových kapslí.

Čípky je možno získat například smísením účinných látek s vhodným nosičem, jako neutrálním tukem, nebo polyethylenglykolem nebo jeho deriváty.

V následujících příkladech bude uvedeno možné složení některých farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek, které byly získány způsobem podle vynálezu:

A tablety

složka	mg
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý	100 140 240 15 5 500 mg

Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se smísí, směs se prošije a pak zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, načež se za vlhka granuluje, suší a granulát se smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a se stearanem hořečnatým a výsledná směs se pak lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.

B tablety

složka	Mg
účinná látka kukuřičný škrob mléčný cukr mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon sodná sůl karboxymethylškrobu stearan hořečnatý	80 190 55 35 15 23 2 400 mg

Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se smísí, směs se prošije a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vody na granulát, který se usuší a nechá projít sítem. Přidá se sodná sůl karboxymethylškrobu a stearan hořečnatý, směs se promísí a pak se lisuje na tablety vhodné velikosti a tvaru.

Claims

1. Nové xanthinové deriváty obecného vzorce I (l) kde

Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;

R₂ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;

R₃ znamená zbytek furanu, substituovaného skupinou CONRsR^; dithiolanu;

cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;

cyklopentanu, substituovaného skupinou C^alkyl, =CH₂, -OR4, -OR₇, CH₂OH, OCONH-fenyl, nebo =N-NH-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována skupinami Ci^alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, atomem fluoru, chloru nebo bromu; nebo skupinou =CHCOOR4; nebo zbytek cyklopentanu, substituovaného methylovou skupinou a obsahujícího jako druhý substituent hydroxylovou skupinu v geminální poloze vzhledem k prvnímu substituentu;

skupinu vzorce

R, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ré znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou substituenty ze skupiny C í^alky 1, Ci^alkoxy, hydroxy, atom fluoru, chloru nebo bromu; skupinu obecného vzorce (CH₂)_n-NRsR5, kde R₅ může být stejné nebo různé a n=2, přes atom uhlíku připojenou piperidylovou skupinu, která je popřípadě substituována Ci_4alkylem, nebo přes atom dusíku připojenou benzylovou skupinu;

R₇ znamená CO-Ci_i₃alkyl, popřípadě benzoyl, substituovaný substituenty ze skupiny C]_4alkyl, C^alkoxy, hydroxy, atom fluoru, chloru nebo bromu; skupinu obecného vzorce CO-pyridyl;

-37CZ 286230 B6 a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

2. Xanthinové deriváty obecného vzorce I, kde

Ri znamená n-propyl;

R2 znamená n-propyl;

R₃ znamená zbytek dithiolanu;

cyklopentanu, substituovaného skupinou =CH-COOCH₃, =ch₂,

CH₂OH, OR4, kde R4 je methyl,

OR7, kde R? znamená COCH₃, COC₂H₅, COC₃H₇,

CO-fenyl, CO-pyridyl nebo trimethoxybenzoyl;

cyklopentanonu nebo cyklopentanolu; norbomanu nebo norbomenu;

a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

3. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin.

4. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je S(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)-xanthin.

5. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je 1,3-di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin.

(I) kde Ri,R₂ a R₃ jsou definovány v nárocích 1 nebo 2, vyznačující se tím, že

-38CZ 286230 B6

a) sloučenina obecného vzorce kde R] a R₂ jsou jak definováno výše, reaguje se sloučeninou obecného vzorce R₃CHO, kde R₃ je jak definováno výše, přičemž jakákoliv funkční skupina, přítomná na R₃, může být popřípadě chráněna, a následně se provede cyklizace Ν,Ν-dimethylhydrazinem a popřípadě odstranění ochranné skupiny na R₃; nebo

b) sloučenina obecného vzorce reaguje se sloučeninou obecného vzorce R₃CHO, R₃COOH nebo jejich funkčním derivátem, přičemž jakákoliv funkční skupina, přítomná na R₃, může být popřípadě chráněna, a následně se provede cyklizace a popřípadě odstranění ochranné skupiny na R₃, za vytvoření xanthinového derivátu obecného vzorce I; nebo

c) sloučenina obecného vzorce kde R], R₂ a R₃ jsou jak definováno výše, se cyklizuje za vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, a potom se sloučenina obecného vzorce I, vyrobená některým ze způsobů a, b nebo c, kde R₃znamená:

d) zbytek cyklopentanonu vzorce (CH2)_n

O kde n = 2, m = 1

1) příslušně alkyluje za vzniku sloučeniny, kde R₃ znamená

-39CZ 286230 B6

2) příslušně převede na sloučeninu (CHaJn

OH (CH2)_m nebo (CH₂)_n~< /^^0R? (CH₂)_m nebo

3) příslušně převede na sloučeninu nebo

4) Grignardovou reakcí nebo reakcí s organolithnými sloučeninami převede na sloučeninu obecného vzorce nebo

5) příslušně převede reakcí s Nozaki-Lombardovým činidlem na sloučeninu (CH2)_n —< >=ch₂ (CH₂)_m která se redukuje za vytvoření methylového derivátu nebo se přemění pomocí

BH3/CH3SCH3/H2O2/OH“ za vzniku odpovídající hydroxymethylové sloučeniny;

nebo

-40CZ 286230 B6

e) zbytek furanu vzorce příslušně formyluje a

f) vzniklá aldehydická skupina vzorce se dále převede na sloučeninu, kde R₃ je amid vzorce přičemž ve výše uvedených reakcích jsou skupiny R4, R₅, R$ a R₇ definovány v nárocích 1 nebo 2;

h) vhodné sloučeniny obecného vzorce I, získané postupy a až f, se mohou případně převést na adiční soli s kyselinami.

7. Xanthinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití ve farmacii.

8. Použití xanthinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem na adenosin.

9. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní látku jeden nebo více xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.