CZ286230B6 - Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents
Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286230B6 CZ286230B6 CS19897197A CS719789A CZ286230B6 CZ 286230 B6 CZ286230 B6 CZ 286230B6 CS 19897197 A CS19897197 A CS 19897197A CS 719789 A CS719789 A CS 719789A CZ 286230 B6 CZ286230 B6 CZ 286230B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- xanthine
- compound
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- -1 methyl-substituted cyclopentane residue Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=O)C1 RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxycyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(O)C1 NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N cyclopentanone Chemical group O=[13C]1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 6
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 4
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C=O)O1 JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C(Cl)=O)CCC1(C)C(Cl)=O JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical class NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-5-nitroso-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C(N=O)=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMKJOZVQZBJSEC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QMKJOZVQZBJSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000069665 Crenosoma striatum Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- DIBJWXRFJITETE-VGKBRBPRSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(8-cyclopentyl-6-imino-1,3-dipropyl-2H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2N(CCC)CN(CCC)C(=N)C=2N=C1C1CCCC1 DIBJWXRFJITETE-VGKBRBPRSA-N 0.000 description 1
- KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-anilinopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC2=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CN=C2N1[C@]1(C(C)C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYOSRONGDTVPDJ-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- PNRJQLATJPYJHN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C=CC(=O)N(CCC)C1=O PNRJQLATJPYJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC21OCCO2 SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)cyclopentylidene]acetonitrile Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=CC#N)C1 JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(C=3C=C4OCCOC4=CC=3)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXCHHCLWCFSTH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-n,n-diethylfuran-2-carboxamide Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)O1 QSXCHHCLWCFSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O1CCOC2=CC(C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CC=C21 OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=CO1 XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 8-(oxan-4-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCOCC1 GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=O)C1 KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká xanthinových derivátů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek je možno užít k léčbě onemocnění, vyvolaných přebytkem adenosinu, zejména degenerativních onemocnění mozku.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových xanthinových derivátů a způsobu jejich výroby. Tyto látky mohou být použity jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Xanthiny a zvláště jejich alkylové deriváty jsou v oboru známy. US patent 4 755 517 popisuje xanthinové deriváty, které mají antagonistické účinky vůči adenosinu.
Sloučeniny podle vynálezu však mají vynikající vlastnosti, co se týče afinity k adenosinovému receptoru Ai a selektivity k tomuto receptoru.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové xanthinové deriváty obecného vzorce I
(i) kde
Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;
R3 znamená zbytek furanu, substituovaného skupinou CONR5R6;
dithiolanu;
cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;
cyklopentanu, substituovaného skupinou Ci^alkyl, =CH2, -OR4, -OR7, CH2OH, -OCONH-fenyl, nebo =N-NH-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována skupinami Ci^alkyl, Ci^alkoxy, hydroxy, atomem fluoru, chloru nebo bromu; nebo skupinou =CHCOOR4; nebo zbytek cyklopentanu substituovaného methylovou skupinou a obsahujícího jako druhý substituent hydroxylovou skupinu v geminální poloze vzhledem k prvnímu substituentu;
skupinu vzorce
-1 CZ 286230 B6
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, skupinu obecného vzorce (CH2) „-NRsRs (kde R5 může být stejné nebo různé) a n=2, přes atom uhlíku připojenou piperidylovou skupinu, která je popřípadě substituována Cj^alkylem nebo přes atom dusíku připojenou benzylovou skupinu;
R7 znamená CO-Ci_i3alkyl, s výhodou CO-C2^alkyl, popřípadě substituovaný benzoyl, s výhodou trimethoxybenzoyl, skupinu obecného vzorce CO-pyridyl a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Výhodné jsou xanthinové deriváty obecného vzorce I, kde
Ri znamená n-propyl;
R2 znamená n-propyl;
R3 znamená zbytek dithiolanu;
cyklopentanu, substituovaného methylovou skupinou, přičemž jako geminální substituent může být přítomna hydroxylová skupina;
cyklopentanu, substituovaného skupinou =CH-COOCH3, =ch2,
CH2OH, OR4, kde R4 je methyl,
OR7, kde R7 znamená COCH3, COC2H5, COC3H7,
CO-fenyl, CO-pyridyl nebo trimethoxybenzoyl;
cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;
norbomanu nebo norbomenu;
-2CZ 286230 B6 a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou xanthinové deriváty
1.3- di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin,
S(—)—1,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin a
1.3- di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty adenosinu a mají proto zvláště vysokou aktivitu (až 1,6 nM) k Ai receptorům a vysokou selektivitu pro tento typ receptorů.
Tyto látky antagonizují v řezech hippokampu snížení potenciálů po elektrické stimulaci, vyvolané adenosinem. In vivo je možno prokázat v mozku krysy zvýšený obsah acetylcholinu.
Tyto výsledky ukazují, že uvedené xanthinové deriváty zesilují přírodní buněčnou aktivitu cholinergních neuronů v mozku a působí tedy jako funkční cholinominetika s centrálním účinkem.
Při EEG u koček je možno prokázat vysoké zvýšení bdělosti.
Látky tohoto typu mají velký význam pro léčení degenerativních chorob, které jsou spojeny se stářím, jako jsou dementia senilis a Alzheimerova nemoc.
Vysoká afinita k receptorům umožňuje použití poměrně malých dávek, takže nedochází k výskytu vedlejších účinků, které by mohly být způsobeny blokádou adenosinových receptorů. Vzhledem k vysoké selektivitě pro Ai-receptory nedochází také k vedlejším účinkům, které by mohly být způsobeny vazbou těchto látek na Ar-receptory. Použitím těchto látek jako psychofarmak v gerontologii a jako nootropních látek je možno získat účinná léčiva k léčbě onemocnění srdečních a oběhových.
Další možnou indikací použití těchto látek jsou degenerativní onemocnění, například Parkinsonova nemoc, organická poškození mozku, úrazová poškození mozku, výpadové jevy po krvácení do mozku, snížení intenzity dýchání při otravách nebo po operacích a nedostatečná činnost mozku u malých dětí.
Výsledky farmakologických zkoušek jsou uvedeny v tabulce Ia. Použité metody byly uvedeny v následujících publikacích:
Lohse M. J., V. Lenschow a. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26,1 - 9,
Virus M. R., T. Baglajewski a M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agening, 5, 61 - 62, Daly J. W., W. Padgett, Μ. T. Shamin, P. Butts-Lamb a J. Waters (1985), J. Med. Chem. 28, 487-492,
Bruns R. F., G. H. Lu a T. A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 331 - 346.
-3CZ 286230 B6
Tabulka Ia sloučenina z tabulky I
K, [nMol] (Ai) „ o Ϊ7Ϋ-5 . 10’9
6.109 . 10’9
4.10'9
2.10’9
2.10~9
2.10’9
2.10’9
Vazba adenosinu na receptory Ai a A2
Metoda:
Homogenát mozkové membrány byl připraven z mozkové kůry opice rhesus (receptor Ai) nebo z c. striatum (receptor A2).
Příprava receptoru A;
Mozková kůra byla homogenizována v desetinásobném objemu ledově chladné sacharózy s koncentrací 0,32 mol/1 v 50 mmol/1 pufru tris.HCl o pH 4 keramickým pístem, 12 zdvihů při 800 ot/min. Pak byl homogenát 10 minut odstřeďován při teplotě 4 °C a při 3000 ot/min při použití odstředivky WKF-G50K. Supematant byl opět odstřeďován 15 minut při 20 000 ot/min, usazenina byla znovu uvedena do suspenze v 50 mmol/1 tris-pufru.HCl o pH 7,4 s obsahem 10 mmol/1 chloridu hořečnatého. Výsledná suspenze byla odstředěna a dvakrát znovu homogenizována, výsledná suspenze pak byla užita pro vazbu.
Vazba byla prováděna 60 minut při teplotě 25 °C. Jako radioaktivně značená vazná látka byl užit 3H-DPCPX, tj. l,3-dipropyl-8-cyklopentyladenosin (NEN/DuPont) s koncentrací 0,5 mol/1. Inkubační směs dále obsahovala 1 mikrogram/ml adenosin deaminázy k odstranění zbývajícího adenosinu, 10 mmol/1 chloridu hořečnatého a 200 mikrolitrů homogenátu membrány.
Ke stanovení nespecifické vazby bylo užito 105 mol/1 (-)-PIA, tj. (-)-N6-fenylizopropyladenosinu. Inkubovaný vzorek byl zfiltrován přes filtrační kotouč Millipore AP 40.025. Celý postup byl prováděn při použití automatizovaného systému, laboratorního robotu Zymark lne. (Idstein). Výpočet afinity, reprezentovaný hodnotami Ki; byl prováděn pomocí programu pro zjištění rovnovážného stavu látek („coupled mass equillibria“) na počítači WANG.
Příprava receptoru A2
C. striatum bylo homogenizováno ve dvacetinásobném objemu pufru s fosforečnanem sodným a draselným s koncentrací 50 mmol/1 o pH 7,4 při použití homogenizačního zařízení Ultraturrax, nastaveného na polohu 6. Homogenát byl odstřeďován 10 minut při 3000 ot/min při použití odstředivky WKF-G50K. Pro vazbu byl užit supematant. Směs k provedení zkoušky na vazbu na receptor A2 obsahovala 5 nmol/1 3H-NECA, tj. N-ethoxykarbonylamidoadenosinu, 200 mikrolitrů suspenze membrány, 10 mmol/1 chloridu hořečnatého, 1 mikrogram/ml adenosindeaminázy a 30 nmol/1 (-)-PIA k maskování frakce receptoru Ai v preparátu. Inkubace byla prováděna 30 minut při teplotě 30 °C. Filtrace vzorku k ukončení inkubace byla prováděna stejně jako
-4CZ 286230 B6 v případě receptoru Ab filtry byly třikrát promyty vždy 5 ml pufru. Výpočet byl prováděn stejně jako svrchu.
Výsledky těchto zkoušek ve formě hodnot pro Ki jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka Ib
| příklad | Ki (nmol = 10 9 mol) |
| 1 2 3 4 5 6 7 11 12 14 15 18 22 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 | 40 120 1400 120 75 860 660 13 15 33 130 950 8,2 3.9 1750 1750 11 6 270 42 120 210 3,1 63 1700 1000 1100 96 4 1,6 480 18 270 2,1 1.9 4,8 5,1 30 2,5 2,0 29 32 21 27 |
-5CZ 286230 B6
Tabulka Ib - pokračování
| Příklad | Ki (nmol = 10~9 mol) |
| 55 | 170 |
| 56 | 3,3 |
| 57 | 39 |
| 58 | 12 |
| 59 | 670 |
| 60 | 52 |
| 61 | 58 |
| 62 | 6,8 |
| 63 | 38 |
| 64 | 170 |
| 65 | 6,8 |
| 66 | 8,6 |
| 67 | 11,5 |
| 68 | 7,5 |
| 69 | 8,4 |
| 70 | 6,6 |
| 71 | 3,7 |
| 72 | 56 |
| 73 | 5,9 |
| 74 | 26 |
| 75 | 10 |
| 77 | 1,8 |
;H3
000 (theophyllin jako známá srovnávací látka).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat známými způsoby.
Obecně je možno získat 1,3-dialkylxanthiny, substituované v poloze 8 z 1,3-dialkylaminouracilových derivátů jejich reakcí s aldehydy, karboxylovými kyselinami nebo chloridy karboxylových kyselin, nebo reakcí l,3-dialkyl-6-amino-5-nitrosouracilových derivátů s aldehydy.
5,6-diamino-l,3-dimethyluracil se běžně dodává. Deriváty, substituované jinými zbytky, je možno získat reakcí odpovídajících dialkylmočovin s kyselinou kyanoctovou s následnou nitrozací a popřípadě hydrogenací nebo redukcí dithionitem na diamin podle publikací J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) a Can. J. Chem. 46, 3413 (1968), podle následujícího reakčního schématu:
-6CZ 286230 B6
JI
Jl
CM
n
O
I
CM o
i
JL
Římské číslice se vztahují k px’acovním stupňům v experimentální části
Římské číslice se vztahují k pracovním stupňům v experimentální části.
Xanthiny s benzylovým zbytkem v poloze 3 a s odlišným zbytkem v poloze 1 je možno získat alkylací v poloze 1 na molekule, která je substituována v poloze 3 benzylovou skupinou a v poloze 8 odpovídajícím způsobem.
Tyto deriváty je možno získat reakcí monobenzylmočoviny a kyseliny kyanoctové na 6-amino1-benzyluracil podle publikace L. F. Tietze a Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, str. 322, alkylací požadovaným zbytkem v poloze 3 (XTV), nitrozací v poloze 5 (XV) a hydrogenací na 3-substituovaný l-benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehydy, karboxylové kyseliny a chloridy kyselin, používané pro reakci a 5,6-diaminouracilovými deriváty, je možno získat postupy, popsanými v literatuře.
Ve vhodných případech je možno popsané xanthinové deriváty získat reakcí kyseliny 1,3— dialkyl-6-chlorbarbiturové se sloučeninou H2N-CH2-R3, nitrozací a uzávěrem kruhu podle následující publikace J. Med. Chem. 32, 1231 (1989), podle následujícího schématu:
+ H2N-CH2-R3
Popsaným způsobem je možno získat xanthinové deriváty, v nichž R3 má například následující význam:
thiofen, 2-methylthiofen, 2-nitrothiofen, furan, cyklohexan, cyklohexanon, tetrahydrofuranon,
1,3-dithian, pyran, cyklobutan, cyklohexan, norbomen a další, pokud odpovídající aldehydy R3CHO, karboxylové kyseliny R3COOH nebo jejich reaktivní deriváty jsou uvedeny do reakce s diaminouracilem v již substituovaném stavu.
Na takto získaných „základních xanthinových látkách“ je pak možno provádět další syntetické změny.
Reaktivní funkční skupiny je možno v průběhu těchto reakcí chránit obvyklým způsobem.
Z odpovídajících 8-cykloalkanonů je možno získat redukcí odpovídající alkoholy, které je pak možno esterifikovat karboxylovými kyselinami nebo jejich chloridy nebo převést působením izokyanátu na karbamáty. Reakcí odpovídajících ketonů s hydroxylaminy je možno získat odpovídající oxiny, reakcí se substituovanými hydraziny lze získat odpovídající hydrazony.
-8CZ 286230 B6
Ketofunkci je možno ketalizovat působením alkoholů běžným způsobem. Redukcí ketalů, například lithiumaluminiumhydridem a chloridem hlinitým, je možno získat odpovídající étery. Ve všech následujících vzorcích reakčního schématu jsou polohy zbytků pouze uvedeny jako příklady, aniž by měly být sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, omezeny na uváděné 5 polohy těchto zbytků.
kde n znamená číslo 1 až 5 a
X znamená xanthin.
Wittig-Homerovy reakce na ketoskupinách při použití esterů kyseliny fosfonové vedou k získání substituovaných olefínů. Esterifikací karboxylových skupin, tvorbou amidů a redukcí na alkohol 15 s následnou esterifikací nebo eterifikací je možno získat substituované sloučeniny dále uvedených typů, které je možno podrobit následné hydrogenaci.
(CH2)n
X—^=CH-CH2OR nebo R a hydrogenované deriváty
| (CH2)n | (CH2)n 4 4 | |
| ·► X-<< >=CH-CN — | ---► - | -< >--(CH2)2NR r \ / 7 |
nebo NHR (CH2)n 4
X—< >=CH-CH = CH-COOR ----►
-9CZ 286230 B6 (CH2)n , 6
X—J^=CH-CH = CH-CONRP a hydrogenované deriváty (CH2)n . 7
-----► X—<< %c=CH-CH = CH-CH2OR nebo R a hydrogenované deriváty
8-furylové nebo 8-thiofenylové deriváty je možno získat metodou podle Vilsmeiera. Takto získané aldehydy jsou výchozími produkty pro Wittig-Homerovy reakce s fosfonáty (X). Produkty je možno dále derivatizovat svrchu uvedeným způsobem.
---> a další reakce se provádí stejně jako s produkty Wittig-Homerovy reakce z cykloalkanonů.
A = O, S, Z = odštěpitelný zbytek, X = xanthin.
Aldehydy je možno získat Knoevenagelovou reakcí (XI) s estery kyseliny malonové. Esterové skupiny je možno redukovat na alkoholy a tyto alkoholy je možno esterifikovat nebo eterifikovat. Zmýdelnění jedné z esterových skupin dává vznik monokarboxylovým kyselinám, které jsou výchozími látkami pro syntézu derivátů a různými typy substituentů. Může jít o kombinaci esteru a amidu, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a karboxylové kyseliny, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a amidu, alkoholu (také esterifikovaného nebo eterifikovaného) a esteru, nebo může jít o směsné estery.
conrV /
CH = C \ 4
COOR
COOH
CH2OR nebo R
-10CZ 286230 B6
směsný ester nebo R
X = xanthin
A = O, S.
Redukcí je možno získat z aldehydů odpovídající alkoholy, které je možno esterifikovat a eterifikovat.
Oxidačními reakcemi je možno získat karboxylové kyseliny, které je pak možno převádět na estery a amidy.
Dvojná vazba v 8-norbomenylových derivátech může být reakcí s manganistanem draselným převedena na cis-diol. Reakcí s kyselinou m-chlorperbenzoovou je možno získat epoxid, který lze otevřít na trans-diol, působením azidu sodíku převést na azidalkohol nebo působením lithiumtetrahydridalanátu převést na odpovídající alkohol, α-aminoalkohol je možno získat hydrogenací.
V případě, že se jako výchozí látky užijí xanthinové deriváty, v nichž R3 znamená cykloalkanon, je možno Grignardovou reakcí nebo reakcí s organickými deriváty lithia získat sloučeniny obecného vzorce (CH2)n OH (CH^X kde man znamenají čísla 0 až 6, a
-11 CZ 286230 B6 m+n znamená číslo 1 až 6,
Rg znamená methyl, ethyl, butyl, terc.butyl, vinyl, fenyl nebo benzyl.
Svrchu uvedené cykloalkanony je možno převést tak zvaným Nozaki-Lombardovým reakčním činidlem na odpovídající methylenové deriváty, které je pak možno redukovat na methylované sloučeniny podle publikace J. Org. Chem. 50, (8), 1212 (1985), nebo reakcí s BH3-CH3SCH3 a peroxidem vodíku převést na hydroxymethylové deriváty.
Redukce karbonylové skupiny v cykloalkanonech, popřípadě substituovaných, například působením tetrahydroborátu sodného vede ke vzniku odpovídajících alkoholů, které je možno v dalších stupních esterifikovat nebo eterifikovat. Výroba čistých enantiomerů xanthinových derivátů, které nesou jako substituent R3 zbytek cyklopentanu, může probíhat podle následujícího schématu:
R2
Obecné postupy XVIII a XIX obsahují další podrobnosti stereospecifických způsobů syntézy.
l,3-dipropyl-8-[3-hydroxycyklopentyl]xanthin se enantioselektivně esterifikuje působením lipáz v organických rozpouštědlech. Po čištění zbývajícího alkoholu stejným způsobem se získá (-)-otáčivý enantiomer s čistotou vyšší než 99,5 %.
- 12CZ 286230 B6
Reduktivní štěpení získaného acetátu lithiumaluminiumhydridem poskytuje směs, obohacenou o (+)-alkohol, který je možno získat působením druhé lipázy s čistotou enantiomeru vyšší než
99.9 %. Z těchto opticky aktivních čistých látek je možno získat celou řadu opticky aktivních xanthinových derivátů se substituovanými cyklopentanovými zbytky v poloze 8 podle použitého postupu.
Příslušné sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno převádět známými postupy na adiční soli s kyselinou.
Soli, vhodné pro tvorbu, jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propionovou, máselnou, kapronovou, valerovou, šťavelovou, malonovou, jantarovou, maleinovou, filmařovou, mléčnou, vinnou, citrónovou, jablečnou, benzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminobenzoovou, fialovou, skořicovou, salicylovou, askorbovou, methansulfonovou, 8-chlortheofylínovou a podobně.
Výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou hydrochloridy a hydrobromidy.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup I: Uzavření kruhu pomocí aldehydu
Příklad 1
1,3-dipropyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xanthin
2,18 g, 0,013 mol l,4-benzodioxan-6-aldehydu, 80 ml ethanolu a 2,4 ml ledové kyseliny octové se smísí a ke směsi se přidá 2,8 g, 0,012 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu. Čirý roztok se vaří 2 1/4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 60 °C. Při této teplotě se po kapkách přidá 2,1 ml, 0,013 mol diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a k vzniklé kalné suspenzi se přidá 80 ml ethanolu a směs se znovu vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po dalších 20 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zchladí na 5 °C, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a promyje se ethanolem a éterem. Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % teoretického množství získá 4,1 g výsledného produktu jako šedé pevné látky s teplotou tání 280 až 282 °C.
Obecný postup Π: Uzávěr kruhu působením aldehydu
Příklad la l-propyl-3-benzyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xanthin
2.9 g, 0,01 mol l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracilu se smísí s 2,3 g, 0,014 mol 1,4— benzodioxan-6-aldehydu v 60 ml dimethylformamidu, pak se přidá 0,5 g, 0,014 mol 1,1— dimethylhydrazinu a směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po běžném zpracování směsi se krystalický zbytek rozetře s ethanolem a pevný podíl se oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se získá 1,0 g výsledné látky jako žluté krystaly s teplotou tání 290 °C.
Obecný postup Π: Uzavření kruhu karboxylovou kyselinou
-13CZ 286230 B6
Příklad 2
1.3- dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xanthin
3,2 g, 0,025 mol kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové, 4,0 g, 0,025 mol karbonyldiimidazolu a 85 ml absolutního methylenchloridu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 5,7 g, 0,025 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a pak se směs míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí se 130 ml vody a 11,6 g hydroxidu vápenatého, směs se míchá 30 minut při teplotě 80 °C a po zchlazení se okyselí za chlazení ledem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií krystalického odparku na silikagelu při použití směsi methylendichloridu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1 se ve výtěžku 15 % teoretického množství získá 1,7 g výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 171 až 172 °C.
Příklad 2a
1.3- dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin
2,4 g, 0,014 mol l,4-dioxaspiro[4,4]nonan-7-karboxylové kyseliny se rozpustí v 56 ml methylenchloridu a po přidání 2,2 g, 0,014 mol karbonyldiimidazolu se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá 3,2 g, 0,014 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a směs se míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se smísí se 70 ml vody a 4,5 g hydroxidu vápenatého a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C. Pak se přidá 100 ml 50% hydroxidu sodného, směs se míchá další 1 hodinu při teplotě 70 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se za chlazení ledem roztok okyselí na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá krystalický odparek, který se nechá překrystalovat z ethanolu za přítomnosti aktivního uhlí. Tímto způsobem se ve výtěžku 16 % získá 0,8 g výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 147 až 148 °C.
Dioxalonová ochranná skupina se pak způsobem, známým z literatury, odstraní hydrolýzou, čímž se získá čistá výsledná látka.
Příklad 2b l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin
a) Způsob výroby kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové
100,0 g methylesteru kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové (0,7 mol) se smísí s 1000 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 10 hodin při teplotě varu. Pak se roztok zchladí a úplně odpaří ve vakuu. Zbývající voda se třikrát odstraňuje přidáním vždy 50 ml toluenu, který se přidá k odparku, načež se směs vždy odpaří na rotačním odpařovači při použití vodní vývěvy a vodní lázně s teplotou 60 až 70 °C. Surový produkt se podrobí frakční destilaci ve vysokém vakuu.
1. frakce: Kp002 20° - 110 °C (výtěžek: 1,2 g oleje).
2. frakce: Kp0,02 110-116°C.
Získá se 4,7 g částečně krystalického oleje.
3. frakce: Kp0)oo2 116-121 °C.
-14CZ 286230 B6
Získá se 74,0 g bezbarvého oleje, který postupně krystalizuje. Výtěžek je 74,0 g, tj. 82,1 % teoretického množství.
8,8 g, 0,072 mol kyseliny 3-oxocyklopentankarboxylové se smísí s 240 ml absolutního methylenchloridu a za míchání se při teplotě 20 až 25 °C přidá 11,6 g karbonyldiimidazolu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 16,0 g, 0,072 mol 1,6-diamino-
1.3- di-n-propyluracilu při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C, načež se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu. Olejovitý odparek se smísí s 3200 ml vody a 35 g hydroxidu vápenatého a pak se směs půl hodiny míchá při teplotě 80 °C. Pak se směs zchladí na 5 °C, pH se upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 až 2 a směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml methylendichloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Surový produkt se nechá projít sloupcem s obsahem 350 g silikagelu S160, jako eluční činidlo se užije 4 litry směsi methylendichloridu a methanolu v poměru 99 : 1. Čisté frakce se odpaří do sucha. Krystalický odparek se rozetře se 100 ml éteru a pevný produkt se odfiltruje za odsávání.
Tímto způsobem se ve výtěžku 50,2% teoretického množství získá 11,5 g šedých krystalů s teplotou tání 164 až 168 °C.
Obecný postup ΙΠ: Uzávěr kruhu chloridem kyseliny
Příklad 3
1.3- dipropyl-8-(4,7,7-trimethyl-2-oxa-bicyklo[2.2.1 .]heptan-3-on-l-yl)xanthin
1,2 g, 5,4mmol 5,6-diaminu-l,3-dipropyluracilu a 1,0 g, lOmmol triethylaminu se rozpustí v 50 ml absolutního methylenchloridu. Pak se po kapkách přidá 1,2 g, 5,5 mmol chloridu kyseliny kamfanové a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s 28 ml vody a 1,7 g hydroxidu vápenatého a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Zchlazená suspenze se za chlazení ledem okyselí a pak se 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Zchlazená suspenze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se spojí a vysuší a odpaří, odparek se čistí chromatografíí na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 200 mg výsledné látky jako bílé krystaly s teplotou tání 200 až 201 °C, výtěžek je 10 % teoretického množství.
Obecný postup IV: Vilsmeierova reakce
Příklad 4
1.3- dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xanthin
Ke 400 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 1 až 10 °C po kapkách přidá 16,4 g, 0,11 mol oxychloridu fosforečného. Pak se při teplotě v rozmezí 5 až 15 °C přidá roztok 15,0 g, 0,05 mol l,3-dipropyl-8-furanylxanthinu ve 330 ml dimethylformamidu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak ještě 7 hodin při teplotě 85 °C. Pak se směs vlije do 500 ml ledové drti a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, odparek se nechá krystalizovat z éteru. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % teoretického množství získá 12,1 g výsledné látky ve formě hnědých krystalů s teplotou tání 215 až217°C.
Obecný postup V: Oxidace aldehydu na kyselinu
-15CZ 286230 B6
Příklad 5
1.3- dipropyl-8-(2-karboxyfuran-5-yl)xanthin
Roztok 0,26 g, 1,5 mmol dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody se protřepe s roztokem 0,4 g hydroxidu sodného v 1 ml vody celkem 5 minut. Sedočemý oxid stříbrný ve formě sraženiny se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou, pak se smísí s 5 ml vody a přidá se 1,3-dipropyl8-[5-formyl-(2-furanyl)]xanthin. Směs se zahřeje na teplotu 50 °C a pomalu se po kapkách přidá roztok 0,1 g hydroxidu sodného ve 2 ml vody. Směs se míchá 15 minut při teplotě 50 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se okyselí a smísí s methylenchloridem, vzniklá sraženina se oddělí filtrací za odsávání a pak se promyje methylenchloridem a éterem.
Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě světle hnědých krystalů.
Obecný postup VI. Knoevenagelova reakce
Příklad 6
1.3- dipropyl-8-[2-(2,2'-bis(ethoxykarbonyl)vinyl)-furan-5-yl]xanthin
2,5 g, 7,6 mmol l,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xanthinu, 1,2 g, 7,6 mmol diethylesteru kyseliny malonové, 0,03 g, 0,3 mmol piperidinu, 0,09 g, 1,5 mmol ledové kyseliny octové a 5 ml analyticky čistého benzenu se smísí a směs se vaří 6 hodin za současného odlučování vody. Po zchlazení se směs zředí 10 ml toluenu, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a rozpustí ve 100 ml teplého methylenchloridu. Roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z 2-propanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 28 % teoretického množství získá 1,0 g výsledné látky ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 220 až 222 °C.
Obecný postup VII: Obecná výroba amidů
Příklad 7
1.3- dipropyl-8-[2-(N,N-diethylaminokarbonyl)furan-5-yl]xanthin
1,0 g, 2,9 mmol l,3-dipropyl-8-[2-karboxyfuran-5-yl)]xanthinu se rozpustí v absolutním dimethylformamidu a při teplotě 0 až 5 °C se přidá 0,38 g triethylaminu a 0,45 g, 3,3 mmol izobutylchlormravenčanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak se přidá 0,34 g,
2,9 mmol Ν,Ν-diethylaminoethylaminu, směs se dále míchá přibližně 12 hodin na tající ledové lázni. Pak se směs odpaří ve vysokém vakuu, přidá se methylenchlorid a voda, směs se alkalizuje a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se odloží, vodná fáze se okyselí a znovu extrahuje. Organické extrakce se slijí, vysuší, zfiltrují a odpaří a odparek se nechá krystalizovat z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 0,25 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalů s teplotou tání 247 až 250 °C.
Obecný postup VIII: Redukce ketonů nebo aldehydů na alkohol
-16CZ 286230 B6
Příklad 8
1.3- dipropy 1-8-( l-hydroxycyklopent-3-yl)xanthin
0,5 g, l,6mmol 1,3-dipropy 1-8-(l-oxo-3-cyklopentyl)xanthinu, 10 ml ethanolu a 0,1 g, 2,6 mmol tetrahydridoboranátu sodného se 2,5 dne míchá při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří ve vakuu a přidá se voda a methylenchlorid, vodná fáze se okyselí a extrahuje. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografn na silikagelu a izomery se oddělí použitím směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Z první frakce se ve výtěžku 39 % teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 176 °C a z druhé frakce se ve výtěžku 39% teoretického množství získá 0,4 g výsledné látky ve formě bílých krystalů s teplotou tání 191 až 193 °C.
Obecný postup IX: Acylace alkoholu
Příklad 9
1.3- dipropyl-8-[l-((4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2.2.1 ,]heptan-3-on-l-yl)karboxyloxy)cyklopentan-3-yl]xanthin
0,2 g, 0,6 mmol 1,3-dipropy 1-8-( l-hydroxy-3-cyklopentyl)xanthinu a 0,24 g, 3 mmol pyridinu se smísí v 10 ml absolutního methylenchloridu, přidá se 0,2 g, 0,9 mmol chloridu kyseliny kamfanové a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs smísí s vodou a vodná fáze se oddělí.
Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu, načež se odparek čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Získá se 50 mg výsledného produktu ve formě žlutavého oleje.
Obecný postup X: Witting-Homerova reakce
Příklad 10
1.3- dipropyl-8-( l-kyanmethylencyklopent-3-yl)xanthin
0,28 g, 1,6 mmol diethylesteru kyseliny kyanmethanfosfonové se rozpustí ve 20 ml absolutního benzenu a roztok se vaří s 0,13 g, 3,2 mmol 60% disperze hydridu sodíku 5 hodin pod zpětným chladičem. Tato směs se odpaří ve vakuu a odparek se smísí s methylenchloridem a vodou a směs se okyselí. Vodná fáze se extrahuje, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3, čímž se ve výtěžku 18 % teoretického množství získá 0,1 g výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.
Obecný postup XI: Hydrogenace dvojné vazby
Příklad 11
1.3- dipropyl-8-(norboman-2-yl)xanthin
-17CZ 286230 B6
1,0 g, 3,1 mmol l,3-dipropyl-8-(5-norbomen-2-yl)xanthinu se hydrogenuje ve 30 ml ethanolu za přidání palladia na aktivním uhlí pod tlakem tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99: 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 39% teoretického množství získá 0,4 g výsledného produktu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 136 až 138 °C.
Obecný postup ΧΠ: Zmýdelnění esterů
Příklad 12 l,3-dipropyl-8-(2-(2'-ethoxykarbonyl-2'-karboxyvinyl)furan-5-yl)xanthin
K roztoku 0,8 g, 1,4 mmol hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu se přidá 3,2 g, 6,8 mmol 1,3dipropyl-8-[2-(2',2,-bis(ethoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yl]xanthinu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se za chlazení ledem okyselí, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % teoretického množství získá 2,2 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 252 až 253 °C.
Obecný postup VIII: Redukce esteru na alkohol
1,7 mmol esteru se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k suspenzi 0,04 g, 1,1 mmol lithiumalanátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti a pak se smísí s nasyceným roztokem vinanu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu.
Produkt se čistí krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.
Obecný postup XIV: N-alkylace
Příklad 13
-benzyl-3-propyl-6-aminouracil
3,0 g, 0,014 mol l-benzyl-6-aminouracilu se míchá s 2,2 g, 0,018 mol n-propylbromidu, 4,2 ml, 15% hydroxidu sodného a 7 ml ethanolu 3 hodiny při teplotě 70 °C. Směs se vlije do ledové drti a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získaný olej se nechá krystalizovat ze směsi methylenchloridu a methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 47 % teoretického množství získá 1,62 g výsledného produktu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 189 až 192 °C.
Obecný postup XV: Nitrozace
Příklad 14 l-benzyl-3-propyl-5-nitrozo-6-aminouracil
-18CZ 286230 B6
2,0 g, 7,7 mmol 6-amino-l-benzyl-3-propyluracilu se zahřívá v 15 ml vody na teplotu 80 °C, pak se přidá 0,55 g dusitanu sodného ve 3 ml vody. Po přidání 1 ml ledové kyseliny octové se vytvoří červená pevná sraženina. Pak se pH upraví na hodnotu 4 a suspenze se ještě 30 minut míchá při teplotě 80 °C. Po zchlazení se krystalky oddělí filtrací za odsávání a promyjí se vodou.
Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % teoretického množství získá 1,9 g výsledné látky jako červenofialové krystalky s teplotou tání 208 až 212 °C za rozkladu.
Obecný postup XVI: Hydrogenace nitrozosloučeniny
3-substituovaný-6-amino-l-benzyl-5-nitrozouracil se rozpustí v methanolu a hydrogenuje po přidání Raneyova niklu za zvýšeného tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se čistí krystalizací nebo chromatografíí.
Obecný postup XVII: Eterifíkace
Eterifikace alkoholů se provádí deprotonací hydroxylové funkce působením silné báze, například hydridu sodíku v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu nebo hydroxidu sodného s následnou reakcí s elektrofilní sloučeninou typu R-X, kde X znamená atom halogenu, tosyl, mesyl a podobně.
Obecný postup XVIII:
Příklad 15a (+)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin
a) 2,0 g, 6,2 mmol racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthinu se uvede do suspenze ve 2 litrech absolutního toluenu a za energického míchání se přidá 640 mg anhydridu kyseliny octové a 2,0 g lipázy z Candida cylindracea. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se enzym odfiltruje a materiál se promyje methanolem. Filtráty se spojí, odpaří se do sucha ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5.
b) Získá se 0,6 g acetylovaného produktu, který se rozpustí ve 22 ml absolutního tetrahydrofiiranu a po přidání 70 mg lithiumaluminiumhydridu se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se za stálého chlazení vodou směs hydrolyzuje 5 ml vody, která se přidává po kapkách, pak se směs okyselí a extrahuje methylenchloridem.
Organická fáze se vysuší a odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá 490 mg alkoholu s [a]D 20 = + 12° (c = 0,4, methanol).
c) Alkohol, obohacený o opticky aktivní složku, se rozpustí ve 490 ml absolutního methylenchloridu a přidá se 490 mg anhydridu kyseliny octové a 1,5 g lipázy „Amano P“. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se enzym odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, čímž se získá 480 mg alkoholu s optickou otáčivostí [a]D 20 = + 18,2° (c = 0,5, methanol). Optická čistota při vysokotlaké kapalinové chromatografii je vyšší než 99 %.
-19CZ 286230 B6
Příklad 15b (-)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopenty l)xanthin
a) 1,0 g racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthinu se uvede do suspenze v 1 litru absolutního toluenu a směs se míchá s 320 g anhydridu kyseliny octové a 1,0 g lipázy zCandida cylindracea 8 hodin při teplotě místnosti. Pak se enzym odfiltruje, promyje se methanolem a filtráty se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá 0,45 g krystalického odparku, který se rozetře s éterem a směs se zfiltruje za odsávání. Získá se 350 mg krystalů s optickou otáčivostí [a]D 20 - 13,7° (c = 0,4, methanol).
b) Opticky obohacený alkohol se znovu míchá v toluenu se 110 mg anhydridu kyseliny octové a 350 mg lipázy z Candida cylindracea 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zpracovává stejným způsobem jako svrchu. Získá se 200 mg bezbarvých krystalků s optickou otáčivostí [α]ο20 = -20,2° (c = 0,5, methanol), čistota enantiomeru je při vysokotlaké kapalinové chromatografii vyšší než 99,5 %.
Obecný postup XIX:
Příklad 16 (+)-a (-)-1,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin
1,0 g opticky čistého alkoholu 28 se rozpustí ve 30 ml absolutního methylenchloridu a po přidání 1,1 g pyridiniumchlorchromanu se směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs dvakrát promyje vodou, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1, 98 : 2 a 97 : 3.
V závislosti na použitém opticky čistém alkoholu je tímto způsobem možno získat následující látky:
Z (+)-alkoholu je možno získat (-)-1,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin, [a]D 20 = -8,3° (c = 0,5, methanol).
Z (-)-alkoholu je možno získat (+)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin, [a]D 20 = + 8,0° (c = 0,5, methanol).
Název této sloučeniny, uznávaný Chemical abstracts, je 8-(3-oxocyklopentyl)-l,3-dipropyl7H-purin-2,6-dion.
Způsobem, který byl popsán ve svrchu uvedených příkladech, nebo analogickými postupy je možno získat také všechny sloučeniny, které budou uvedeny v následující tabulce I.
-20CZ 286230 B6
Tabulka I
-21 CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování
235 - 236
280 - 282
-22CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
>300
291 - 294
228 - 229
148 - 150 η-^Ηϊ
CH-CíU-CON 0 \___/
135 - 137
-23CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
195 - 196
171 - 172
275 - 277 n C3H7
213 - 213
205 - 207
-24CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
197 - 198
179 - 181
-25 CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování
Číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
273 - 275
I65 - 167 ch3
13Θ - 140
292
-26CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
174 - 176
-27CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
O
H
OC kamfanová kyselina
101 - 112
156 - 157
-28CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
144 - 148
151 - 152
h2cooch3
146 - 147
137 - 139
136 - 138
-29CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování
Číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
200 - 201
162
180
164 - I65
-30CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování teplota tání (°C) číslo R1 R2 R3 η-Ο3Ηγ n-0^ «*
148 - 151
128 - 147
199 - 203
167 - 168
155 - 157
-31 CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C)
-CjH?
OH (ch2)2ch3
- 85
-32CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2 R3 teplota tání (°C) n-C^H? n-C^H?
256 - 259
170 - 173
I85 186 *
w
181 - 182
196 - 198
173 - 175
-33 CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování teplota tání (°C) číslo R1 R2 R3
-34CZ 286230 B6
Tabulka I - pokračování číslo R1 R2
teplota tání (°C)
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat jako takové nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, nebo jinými účinnými látkami na farmaceutické prostředky. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, sirupy nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například tak, že se smísí účinná látka nebo účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, dále je možno užít zahušťovadla, jako kukuřičný škrob nebo alginovou kyselinu, pojivá, jako škrob nebo želatinu, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek, a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxymethylcelulóza, acetátftalátcelulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z většího počtu vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno získat dražé povlékáním jader stejného složení jako tablety, k získání povlaku je možno užít kolidon, šelak, arabskou gumu, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k vyloučení inkompatibility může sestávat jádro z většího počtu vrstev. Stejným způsobem může sestávat z většího počtu vrstev také povlak dražé, přičemž je možno užít pomocných látek, které byly uvedeny svrchu při výrobě tablet.
Sirupy s obsahem sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, mohou navíc obsahovat sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukry, a také prostředky zlepšující chuť, jako aromatické látky, například vanilin nebo pomerančový extrakt.
Tyto prostředky mohou obsahovat také látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy, zesíťující látku, jako kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem, nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.
-35CZ 286230 B6
Injekční roztoky je možno připravit běžným způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové, hotové roztoky se pak plní do lahviček pro injekční použití nebo do ampulí.
Kapsle, které mohou obsahovat jednu nebo větší počet účinných látek nebo jejich různé kombinace, je možno získat tak, že se účinná látka mísí s inertními nosiči, jako jsou mléčný cukr nebo sorbit a směs se plní do želatinových kapslí.
Čípky je možno získat například smísením účinných látek s vhodným nosičem, jako neutrálním tukem, nebo polyethylenglykolem nebo jeho deriváty.
V následujících příkladech bude uvedeno možné složení některých farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek, které byly získány způsobem podle vynálezu:
A tablety
| složka | mg |
| účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý | 100 140 240 15 5 500 mg |
Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se smísí, směs se prošije a pak zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, načež se za vlhka granuluje, suší a granulát se smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a se stearanem hořečnatým a výsledná směs se pak lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.
B tablety
| složka | Mg |
| účinná látka kukuřičný škrob mléčný cukr mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon sodná sůl karboxymethylškrobu stearan hořečnatý | 80 190 55 35 15 23 2 400 mg |
Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se smísí, směs se prošije a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vody na granulát, který se usuší a nechá projít sítem. Přidá se sodná sůl karboxymethylškrobu a stearan hořečnatý, směs se promísí a pak se lisuje na tablety vhodné velikosti a tvaru.
Claims (5)
1. Nové xanthinové deriváty obecného vzorce I (l) kde
Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku;
R3 znamená zbytek furanu, substituovaného skupinou CONRsR^; dithiolanu;
cyklopentanonu nebo cyklopentanolu;
cyklopentanu, substituovaného skupinou C^alkyl, =CH2, -OR4, -OR7, CH2OH, OCONH-fenyl, nebo =N-NH-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována skupinami Ci^alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, atomem fluoru, chloru nebo bromu; nebo skupinou =CHCOOR4; nebo zbytek cyklopentanu, substituovaného methylovou skupinou a obsahujícího jako druhý substituent hydroxylovou skupinu v geminální poloze vzhledem k prvnímu substituentu;
skupinu vzorce
R, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ré znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou substituenty ze skupiny C í^alky 1, Ci^alkoxy, hydroxy, atom fluoru, chloru nebo bromu; skupinu obecného vzorce (CH2)n-NRsR5, kde R5 může být stejné nebo různé a n=2, přes atom uhlíku připojenou piperidylovou skupinu, která je popřípadě substituována Ci_4alkylem, nebo přes atom dusíku připojenou benzylovou skupinu;
R7 znamená CO-Ci_i3alkyl, popřípadě benzoyl, substituovaný substituenty ze skupiny C]_4alkyl, C^alkoxy, hydroxy, atom fluoru, chloru nebo bromu; skupinu obecného vzorce CO-pyridyl;
-37CZ 286230 B6 a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Xanthinové deriváty obecného vzorce I, kde
Ri znamená n-propyl;
R2 znamená n-propyl;
R3 znamená zbytek dithiolanu;
cyklopentanu, substituovaného methylovou skupinou, přičemž jako geminální substituent může být přítomna hydroxylová skupina;
cyklopentanu, substituovaného skupinou =CH-COOCH3, =ch2,
CH2OH, OR4, kde R4 je methyl,
OR7, kde R? znamená COCH3, COC2H5, COC3H7,
CO-fenyl, CO-pyridyl nebo trimethoxybenzoyl;
cyklopentanonu nebo cyklopentanolu; norbomanu nebo norbomenu;
a popřípadě racemáty, opticky aktivní látky a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
3. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xanthin.
4. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je S(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)-xanthin.
5. Xanthinový derivát podle nároku 1, kterým je 1,3-di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xanthin.
(I) kde Ri,R2 a R3 jsou definovány v nárocích 1 nebo 2, vyznačující se tím, že
-38CZ 286230 B6
a) sloučenina obecného vzorce kde R] a R2 jsou jak definováno výše, reaguje se sloučeninou obecného vzorce R3CHO, kde R3 je jak definováno výše, přičemž jakákoliv funkční skupina, přítomná na R3, může být popřípadě chráněna, a následně se provede cyklizace Ν,Ν-dimethylhydrazinem a popřípadě odstranění ochranné skupiny na R3; nebo
b) sloučenina obecného vzorce reaguje se sloučeninou obecného vzorce R3CHO, R3COOH nebo jejich funkčním derivátem, přičemž jakákoliv funkční skupina, přítomná na R3, může být popřípadě chráněna, a následně se provede cyklizace a popřípadě odstranění ochranné skupiny na R3, za vytvoření xanthinového derivátu obecného vzorce I; nebo
c) sloučenina obecného vzorce kde R], R2 a R3 jsou jak definováno výše, se cyklizuje za vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, a potom se sloučenina obecného vzorce I, vyrobená některým ze způsobů a, b nebo c, kde R3 znamená:
d) zbytek cyklopentanonu vzorce (CH2)n
O kde n = 2, m = 1
1) příslušně alkyluje za vzniku sloučeniny, kde R3 znamená
-39CZ 286230 B6
2) příslušně převede na sloučeninu (CHaJn
OH (CH2)m nebo (CH2)n ~< /^0R? (CH2)m nebo
3) příslušně převede na sloučeninu nebo
4) Grignardovou reakcí nebo reakcí s organolithnými sloučeninami převede na sloučeninu obecného vzorce nebo
5) příslušně převede reakcí s Nozaki-Lombardovým činidlem na sloučeninu (CH2)n —< >=ch2 (CH2)m která se redukuje za vytvoření methylového derivátu nebo se přemění pomocí
BH3/CH3SCH3/H2O2/OH“ za vzniku odpovídající hydroxymethylové sloučeniny;
nebo
-40CZ 286230 B6
e) zbytek furanu vzorce příslušně formyluje a
f) vzniklá aldehydická skupina vzorce se dále převede na sloučeninu, kde R3 je amid vzorce přičemž ve výše uvedených reakcích jsou skupiny R4, R5, R$ a R7 definovány v nárocích 1 nebo 2;
h) vhodné sloučeniny obecného vzorce I, získané postupy a až f, se mohou případně převést na adiční soli s kyselinami.
7. Xanthinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití ve farmacii.
8. Použití xanthinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem na adenosin.
9. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní látku jeden nebo více xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ719789A3 CZ719789A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ286230B6 true CZ286230B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19897197A CZ286230B6 (cs) | 1988-12-22 | 1989-12-19 | Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5175291A (cs) |
| EP (1) | EP0374808B1 (cs) |
| JP (1) | JP2565576B2 (cs) |
| KR (1) | KR0165666B1 (cs) |
| AT (1) | ATE136897T1 (cs) |
| BG (1) | BG61669B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100527A (cs) |
| CA (1) | CA2006387C (cs) |
| CZ (1) | CZ286230B6 (cs) |
| DD (1) | DD290421A5 (cs) |
| DE (3) | DE8817122U1 (cs) |
| DK (1) | DK652689A (cs) |
| ES (1) | ES2086313T3 (cs) |
| FI (1) | FI96513C (cs) |
| GR (1) | GR3019733T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940724A2 (cs) |
| HU (1) | HU218674B (cs) |
| IE (1) | IE74205B1 (cs) |
| IL (1) | IL92829A (cs) |
| MX (1) | MX9203618A (cs) |
| NO (1) | NO173502C (cs) |
| NZ (1) | NZ231901A (cs) |
| PH (2) | PH31107A (cs) |
| PL (1) | PL162877B1 (cs) |
| PT (1) | PT92658B (cs) |
| RU (1) | RU2057752C1 (cs) |
| SG (1) | SG46380A1 (cs) |
| SI (1) | SI8912423B (cs) |
| SK (1) | SK279525B6 (cs) |
| UA (1) | UA26427A (cs) |
| YU (1) | YU47934B (cs) |
| ZA (1) | ZA899881B (cs) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| GB2244487B (en) * | 1990-05-29 | 1994-02-02 | Ici Plc | Azole derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
| TW252044B (cs) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| CA2155130C (en) * | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Janice M Hitchcock | Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| ATE247116T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-08-15 | Euro Celtique Sa | Arylthioxanthine |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| EP1666041A3 (en) * | 1997-09-05 | 2008-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for treating neurodegenerative disorders |
| US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ATE342734T1 (de) * | 1998-06-01 | 2006-11-15 | Astellas Pharma Inc | Adenosin a1 antagonisten gegen männliche sterilität |
| WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
| US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| DK1230241T3 (da) * | 1999-11-12 | 2007-06-04 | Biogen Idec Inc | Adenosinreceptorantagonister og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme |
| EA005211B1 (ru) * | 1999-11-12 | 2004-12-30 | Байоджен, Инк. | Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов |
| CA2397366C (en) | 2000-01-14 | 2011-03-15 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| MXPA04004388A (es) * | 2001-11-09 | 2005-05-16 | Cv Therapeutics Inc | Antagonistas del receptor a2b de adenosina. |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20040106797A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-06-03 | Pascal Druzgala | Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties |
| EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| WO2004096228A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| ES2311759T3 (es) * | 2003-05-06 | 2009-02-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Derivados de xantina como antagonistas del receptor a2b de adenosina. |
| JP4859666B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2012-01-25 | エンダセア， インコーポレイテッド | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト |
| US20090068101A9 (en) * | 2003-06-09 | 2009-03-12 | Endacea, Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonists |
| TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
| KR101222364B1 (ko) * | 2003-08-25 | 2013-01-15 | 트로비스 파마슈티칼스 엘엘씨 | 치환된 8-헤테로아릴 크산틴 |
| US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
| BRPI0509753A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-10-16 | Novacardia Inc | composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular |
| NZ553487A (en) * | 2004-09-01 | 2010-09-30 | Gilead Palo Alto Inc | Method of wound healing using A2B adenosine receptor antagonists |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| WO2009118759A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd., | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
| US8796290B2 (en) | 2009-11-09 | 2014-08-05 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof |
| WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
| US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| ES8401072A1 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK279525B6/sk unknown
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG098441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286230B6 (cs) | Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby | |
| US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
| NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
| CA1140922A (en) | (ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| EP0369744B1 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US5254557A (en) | Compound and treatment | |
| NZ207594A (en) | Substituted dihydrobenzopyranols and pharmaceutical compositions | |
| EP0759921B1 (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| JPS626555B2 (cs) | ||
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| US4232155A (en) | Purine compounds | |
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
| US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| DK145906B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimethyl-trans-2-(m-halogenphenyl)bicyclo(2,2,2)oct-3-yl-methylamin og syreadditionssalte deraf | |
| FR2463142A1 (fr) | Nouveaux composes de purine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| HK1012367B (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| HK1004551B (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions. | |
| NO166861B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-alkyl-nortropinestere med fenylcykloheksenkarbonyl- og fenylcyklohekseneddiksyrer og kvaternaere ammoniumsalter derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001219 |