JPH02247180A - アデノシン拮抗活性を有する新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規キサンチン誘導体、それらの製造方法及び
それらの医薬組成物としての使用に関する。

本発明に係る化合物は下記−数式Ｉ 〔式中、 Ｒ３はＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基、Ｃ３
もしくはＣ４アルケニル基またはＣ３もしくはＣ４アル
キニル基であり、 Ｒ２はＣ３もしくはＣ，アルケニル基、Ｃ１−６、好ま
しくはＣ３−４アルキル基、置換していてもよいベンジ
ル基またはＣ３−４アルキニル基であり、 Ｒ３は酸素及びイオウからなる群から選ばれる工以上の
へテロ原子を有するＣで結合した飽和もしくは不飽和の
５，６もしくは７員へテロ環を表し； 該環は以下の基、すなわちＣＩ−６好ましくはＣ４−４
アルキル、＝Ｏ、−ＣＨｏ、−Ｃ１ｈＯＲ４、Ｃ１ｈＯ
Ｒ４、ＣＯＯＲ４及びＣＯＮＲ５Ｒ６の１つを有してい
てもよく； またフランまたはチオフェン基はまた基Ｃ１（＝Ｃ１１
−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯ１１４）　２　
　（Ｒａは同一であるかもしくは異なる）　、−Ｃｔｌ
＝Ｃ（ＣＯＯＲ４）（ＣＯＮＲ５Ｒ６）　、−ＣＩＩ＝
Ｃ（ＣＯＯＲｔ）　（Ｃ１ｈＯＲ４）　（Ｒ４は同一で
あるかもしくは異なる）、−Ｃ１ｌ−Ｃ（ＣＯＯＲ４）
（Ｃ１，ＯＲ，）、−（ＪＩ＝Ｃ（ＣｔｂＯＲｔ）　ｚ
、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ）Ｉ２ＯＲｔ）　ｚ、Ｃ１ｂＣ（ＣＯ
ＮＲ５Ｒ６）ＣＨ２ＯＲ＜、−ＣＨ・Ｃ（ＣＯＮＲｓＲ
ｂ）ＣＩＩｚＯＲワ及びニトロの１つを有していてもよ
く またテトラヒドロフラン基はまた基 （ＣＨ２）　ｚｃＯＮＲ５Ｒ６を有していてもよく、Ｒ
３はＣ３−４アルケニルによって置換されていてもよい
Ｃ４−８シクロアルケンを表し、Ｒ３はＣａ−Ｓ好まし
しくはＣ３もしくはＣ６のシクロアルカノンまたはＣａ
　　　Ｃｅ好ましくはＣ５もしくはＣ６のシクロアルカ
ノールを表し、これらの基はα位において０２−６好ま
しくはＣ２−１のアルケニル、Ｃ２−５好ましくばＣ２
−１のアルキニル、置換されていてもよいベンジル、Ｃ
Ｈ２ＯＲいＣｌｌ２ＣＯＯＲ？または（Ｃ）１２）　、
ｃＮによって置換されていてもよく、 Ｒ３はＣ３Ｃｅ好ましくはＣ５もしくはＣ６のシクロア
ルカンを表し、 該シクロアルカンはＣＩ−６好ましくはＣ１−４アルキ
ル、＝ＣＩ＋２、−Ｎ−Ｎｌ＋−アリール好ましくは−
Ｎ−ＮＨ−フェＮルーアリルもしくはフェニル基は置換
していてもよい）　、＝Ｎ−Ｎｌｌ−Ｃ，〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ１＋、−０ＣＯＮＨ−アリール好ましくは一
〇Ｃ０ＮＨ−フェニル（アリルもしくはフェニル基は置
換していてもよい’）　、−０ＣＯＮｔｌＣ＋−６アル
キル、−ＯＲ４、ＯＲ，、−（Ｃ１ｈ）、−ＣＯＯＲ４
、−（ＣＨｆ）　ｐ　−ＮＲ４Ｒ＜　　（Ｒａは同一で
あるが異なっている）　、−（ＣＨ□：１７４−ＣＯＮ
Ｒ５Ｒ６、（Ｃ）１２）　、−ＯＲい−（ＣＬ）　１−
０Ｒ７（上記でｐは数０、■、２．３．４の１つを表す
）または基＝ＣＡＨ（式中、ＡはＣＱＯＲ，、ＣＮ５Ｃ
ＯＮＲｓＲｓ、ＣＨ＝Ｃｆ（−Ｃ［］ＯＲ，、ＣＨ＝Ｃ
）Ｉ−ＣＯＮＲ，Ｒ６、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ）１２Ｏ
Ｒ，を表す）によって置換されていてもよく；または 該シクロアルカンはＣ１−６好ましくはＣ１−４のアル
キル、ビニル、アリル、置換していてもよいフェニル、
もしくは置換していてもよいＣ１−。

アルキルフェニルによって置換され、かつ第２の置換基
として第１の置換基を同−位にヒドロキンル基を有し、 Ｒ３はシクロアルカンと共に一数式 しン基を表す） のケタールを形成し、 Ｒ３は置換されていてもよい式 （式中、ＲａはＣ０−１のアルキルを表し、ＲｂはＣ１
−１のアルキルを表すか、Ｒａ及びＲｂとが一体となっ
てＣＩ−５アルキル、ｃＩ〜５アルコキンカルボニル、
ヒドロキシＣ＋−Ｓ　アルキル（好ましくはヒドロキシ
メチル）によってモノもしくはジ置換されていてもよい
Ｃ２−３アルキの基を表し、 Ｒ３は式 置換されていてもよいベンジル基、一般式（ＣＨ２＞。

−ＮＲ，Ｒ５もしくは−（（ＣＨ２）ｈ−０−（ＣＨ２
）、−０）　ｋ（ＣＨ２）。−ＮＲｓＲｓ）　（式中、
Ｒ５は同一であるか異なり、ｎは２．３．４．５．６．
７もくしは８、ｍは２．３．４．５もしくは６、及びｋ
（ま０もしくは１である）の基、一般式 ％式％ Ｒ４は水素、Ｃ１−、、好ましくは０１−６もしくはＣ
，、−，３アルキル、置換していてもよいＣ３−。

シクロアルキル基、置換していてもよいベンジル基、Ｃ
３−＋３好ましくはＣ８−６アルケニル基、プロパルギ
ル基、またはトリチル基を表し、Ｒ１は水素、Ｃ９−６
好ましくはＣ１−４アルキル基、または置換されていて
もよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、 Ｒ６は水素、Ｃ１−６好ましくはＣ、−、アルキル基、
Ｒ５は同一であるか異なり）で表わされる基、ここでピ
ペラジン環はＣ１−４のアルキル好ましくはメチルによ
って置換されていてもよく、Ｃ１−４アルキルもしくは
Ｎで結合したベンジル基によって置換されていてもよい
Ｃ−結合ピペリジニル基を表し、または Ｒ５及びＲ６は窒素原子と一体となって、酸素、イオウ
及び窒素（該窒素原子は基Ｒ１によって置換されていて
もよい）よりなる群から選ばれたさらなるヘテロ原子を
含有していてもよく、またＣ１−４アルキルで置換され
ていてもよい５゜６または７員環を形成し、 Ｒ７はカルボニル基を通して結合した天然アミノ酸のア
ミノ基、ｃｏ−ｃ　ｌ〜ＣＢ　アルキル基、好ましくは
ＣＤ−自〜Ｃ，アルキル基、メントキシアセチル、カル
ボニル基を通して結合したカンファン酸基、アビエチノ
イル、４−アミノブチロイル、置換されていてもよいベ
ンゾイル好ましくはトリメトキシベンゾイノペまたは一
数式ＣＤ−Ｂ　　（式中、Ｂは置換されていてもよいＣ
結合５，６もしくは７員のへテロ環基である）を表す〕 の新規キサンチン類、及び任意的にそれらのラセミ体、
光学活性化合物及び薬理的に許容される酸付加塩である
。

本発胡に係る化合物中好ましい化合物はＲ１が分枝して
いないＣ３−、アルキル基、アリル基またはプロパルギ
ル基を表し、 Ｒ２がアリル基、ｃｓ−ｎ　アルキル基またはプロパル
ギル基を表し、 Ｒ３が以下の基すなわちメチノペエチル、プロピル、ブ
チル、Ｃｌｌ０　、Ｃ）１ｚＯＲ４、ＣＨｚＯＲ７、Ｃ
０ＯＲ，及びＣＯＮＲｓＲ６の１つを有していてもよい
、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン
、チオフェン、ジチオール、ジチアン（ｄｉｔｈｔａｎ
）及びテトラヒドロピランから選ばれた基を表し、Ｒ３
が−（ＪＩ＝ＣＨ−ＣＯＮＲｓＲａ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
Ｏ１１４）２　’　（Ｒａは同一であるかまたは異なる
）　、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ４）（ＣＯＮＲｓＲ６）　
、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＩ＋、）（ＣＨ、ＯＲ，、）　（
Ｒ４は同一であるかまたは異なる）　、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
ＯＯＲイ）（ＣＨｚＯＲＪ、（ＣＨ２）　ｆｉ−ＣＯＮ
ＲｓＲ６、−ＣＩＩ＝Ｃ（ＣＨ２ＯＲＪ）ｚ、ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ２ＯＲＪ　２、−Ｃｔｌ＝Ｃ（ＣＯＮＲｓＲａ）
ＣＨ２ＯＲＪまたはＣＨ−Ｃ（ＣＯＮＲ５１？ａ）ＣＨ
ｚＯＲｔによって置換されたフランを表し、 Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅ
ｒ　ｔ−ブチル、アリル、ビニル、フェニルまたはベン
ジルによって置換されていてもよく、さらに同一位置換
基としてヒドロキシル基が存在していてもよい、シクロ
ペンタニルまたはシクロヘキサニル基を表し、 Ｒ３がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、トリメトキシカルボニル、イソプロとルオキシ、置
換していてもよいベンジルオキシ、アリルオキシ、プロ
パルギルオキシ、Ｃｌ１ｚ−ＣＨｚ−０）１、〜ＣＨｚ
−ＣＯＯＣＲ３、＝ＣＨ−Ｃ００ＣＬ、＝ＮＯＨ，−Ｃ
Ｈ２ＯＩ（、ＯＲａ　　（ここでＲ４はメチルまたはト
リチルである）、または０Ｒ７（式中、Ｒ１はＣＯＣｌ
ｌ１、Ｃ０ＣＪｓ、Ｃ０ＣＪ７、ＧＯ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ＣＯ−フェニルもしくは−ＣＯｃＨ２−フェニル、
置換していてもよい、ＣＯ−ピリジル、−ＣＯ−（Ｎ−
メチル−４Ｈ−ピリジル）もしくは−ＣＯ−（メチルピ
リジル）　、−ＣＯＣＨｚ−ＣＨ＝ＣＨｚ　、または−
ＧＯ−ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ１（を表す）によって置換された
、シクロペンタニルまたはシクロヘキサニル基を表し、 Ｒ３が基 （表中、Ｒ８及びＲ１はＣ１ｌ＋またはＣ２Ｈ５である
か、またはＲａ及びＲ１が一体となって（Ｊｌｚ−ＣＨ
ｚ−を表す）を表し、 Ｒ１がシクロペンタノンまたはシクロヘキサノンを表し
、 Ｒ３が直鎖もしくは分枝のＣ２−４アルケニル基によっ
て置換されていてもよい炭素数４−８のシクロアルカン
もしくはシクロアルケン基；またはケトもしくはヒドロ
キシ基に関しα位においてＣＺ−ａアルケニル、Ｃ３も
しくはＣ４アルキニル、ベンジル、−Ｃ４１ｚＣＨｚＣ
Ｎ　、　（Ｃ１ｌｚ）　３ＮＲ５Ｒ５（式中、Ｒ６は同
一であるかまたは異なる）、ＣＨ２ＣＯＯＲ４またはＣ
ＨＪＲａ　　（式中、Ｒ４は水素、メチル、エチルもし
くはプロピルを表す）によって置換されていてもよい、
シクロペンタノン、シクロペンタノール、シクロヘキサ
ノンまたはシクロヘキサノールを表し、 Ｒ３がノルボルナン、ノルボルネンまたは置換していて
もよい 表し、 Ｒ６が水素、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル基、シ
クロペンチル基、ベンジル、アリール基、プロパルギル
基またはトリフェニルメチル基を表し、 Ｒ５が水素、Ｃ、、アルキル基、シクロプロピル基また
はベンジル基を表し、 Ｒ６が水素、メチル、エチル、プロピル、（ＣＨ２）、
−ＮＨｚ　（ｎ　＝　２−８　）　、−（ＣＨ２）、Ｉ
ＮＲｈ（ｎ−２，３）　、−（ＣＬ）　３−０−　（Ｃ
Ｈ２）　ａ−０−（ＣＩ’２）　３−Ｎｌ（２またはＮ
−ベンジル−ピペリジン−４−イルを表し、または Ｒ５及びＲ６が窒素原子と一体となって０１−、アルキ
ル基好ましくはメチル基によって置換されていてもよい
、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン基を表し、 Ｒ１がプロリノイル（ｐｒｏｌｉｎｏｙｌ＞、ＣＤ−（
ＣＨ２Ｌ−、−ＣＩＩ３、＜−＞−メントキシアセチル
、カルボニル基を介して結合したカンファン酸基、アビ
エチノイル（ａｂｉｅｔｉｎｏｙｌ）　、ベンゾイル、
４−アミノブチロイル、３，４．５−トリヒドロキシベ
ンゾイル、３，４．５−）リントキシベンゾイル、ニコ
チン酸基、イソニコチン酸基、ピコリン酸基、Ｎ−メチ
ルニコチン酸基またはＮ−メチル４Ｈ−ニコチン酸基を
表す 一般式Ｉのキサンチン類及び任意的にそれらの酸付加塩
である。

特に好ましい化合物はＲ３が置換基がシクロペンクン環
の３位にある任意的に置換したシクロペンクン基を形成
する一般式Ｉの化合物である。Ｒ３が３−オキソシクロ
ペンクンを表すものが特に好ましい。

他の置換基の構成要素である場合を含むアルキル基の例
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔａｒｔブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルを包含し、より長い鎖のアルキル基の例はデカニル
、ウンデカニル、ドデカニル及びトリデカニル及びそれ
らの異性体を包含する。アルケニル基の例はアリル（た
だしエナミンを形成しない場合とする）、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル及びイソブテニルを包含する
。Ｅｔ−エチル。

シクロアルキル基の例はＣ１−４アルキルによって置換
されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルを包含する。フェニ
ル基及びベンジル基はＣ１−４アルキル好ましくはメチ
ル、Ｃニー４アルコキシ好ましくはメトキシ、ヒドロキ
シ及び／またはハロゲン例えばフッ素、塩素もしくは臭
素によってモノもしくは多置換されていてもよい。

「アリール」はＣ＋　−４アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、０１−４
アルキルアミノ及び／またはＣＩ−４ジアルキルアミノ
によって置換されていてもよい炭素数６−１２の芳香族
環系を指称し、好ましいアリール基はフェニルである。

アリールの例は２−クロロフェニル、２−ブロモフェニ
ル、３−フルオロフェニル、２．３−ジクロロフェニル
、４−ヒドロキシフェニル、２メチルフエニル、４−メ
チルフェニル、３−エチルフェニル、４−プロピルフェ
ニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル
、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、４−ペンチルフェニル
、２゜４−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチル
フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２メトキ
シフエニル、４−メトキシフェニル、３エトキシフエニ
ル、２−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、
２．４−ジメトキシフェニル、３，４．５−）ジメトキ
シフェニル、２゜４−ジニトロフェニル及び４−ニトロ
フェニルを包含する。

一般式ＮＲ５Ｒ６の環状基の例はピロール、ピロリン、
ピロリジン、２−メチルピロリジン、３−メチルピロリ
ジン、Ｃｌ−４アルキルによってモノもしくはポリ置換
されていてもよいピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、Ｎ−エチルピヘラジン、Ｎ　ｎ−プロピル
ピペラジン、Ｎ−ベンジルピペラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、イミダゾーノペイミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン及びピラゾリジンを包
含し、ここにおいて上述のへテロ環基はまたＣ１−。

アルキル好ましくはメチルによって置換されていてもよ
い。

炭素原子を介して結合することができるヘテロ環基の例
はチオフェン、２−メチルチオフェン、２−ニトロチオ
フェン、フラン、２−ニトロフラン、テトラヒドロフラ
ン、２−メチルテトラヒドロフラン、２−ヒドロキシメ
チルフラン、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクト
ン、α−ビラン、Ｔ−ピラン、１．３−ジオキソラン、
１，２−オキサチオラン、１．２−オキサチエパン（ｏ
ｘａｔｈｉｅｐａｎ）、テトラヒドロビラン、チオラン
、１，３−ジチアン（ｄｉｔｈｉａｎ）、１，３−ジチ
オラン、１．３−ジオレン（ｄｉ　ｔｈｉｏｌｅｎｅ）
及びフルフラールを包含し、そこにおいてへテロ環基は
定義において特定されるように置換されていてもよい。

炭素原子を介して結合することができ、少なくとも１つ
の窒素原子を含有するヘテロ環基の例はピリジン、ピロ
ール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダ
ゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン及び
ピラゾリジンを包含し、そこにおいて上述のへテロ環基
はＣ１−４アルキルによって置換されていてもよい。

天然性アミノ酸の例はアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトフ
ァン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、シ
スティン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒス
チジン、アルギニン及びリジンを包含する。

本発明化合物はアデノシン拮抗物質であり、特にＡ、受
容体に対する高い親和性（１，６ｎＭまで）及びこの受
容体並類型（ｓｕｂｔｙｐｅ）に対する高い選択性を有
する。

海馬スライスにおいてこれらの物質は電気的刺激後のポ
ピユレーションスパイク　（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｐ
ｉｋｅｓ）のアデノンン誘起抑圧に拮抗する。生体内で
はラット脳内でのアセチルコリン濃度の増加を検出する
ことができる。

これらの結果１ま本キサンチン誘導体が脳におけるコリ
ン作動性ニューロンの生来の細胞活性を強必ること、従
って中枢攻撃（ａｔｔａｃｋ）を有する機能性（ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎａｌ）　　コリン様作動物質であることを３
正明している。

ネコについてのＥＥＧ調査は覚醒の有意な（ｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｔ）増加を示しティる。

この種の物質は老年痴呆、アルツハイマー病等の加齢変
性病（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　
ｏｆ　ａｇｅｉｎｇ）の症状的治療において大変興味が
ある。

その高い受容体親和性により、アデノシン受容体のブロ
ックに帰することができない副作用が事実上ない低い治
療用量を用いることが可能となる。

同様ｊこ化合物の高いＡ、選択性によりＡ２依存性副作
用も起こらない。老人性精神賦活薬及びノートロピクス
（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）　　としての使用に加え、本
アデノシン拮抗物質は心臓及び循環障害の治療に用いる
こともできる。

他の可能な適応症は脳器官症候群（ｏｒｇａｎｉｃｂｒ
ａｉｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　、パーキンソン病、外傷
性ＣＮＳ損傷、神経後方欠乏（ｐｏｓｔ／ｎｅｕｒｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ）、呼吸抑圧（中毒、手
術後（ｐｏｓｔ　ｏｐ））、新生児損傷等の変性病であ
る。

薬理結果を表Ｉａに示す。テスト方法は以下の文献；ご
記載された方法を用いた。ローセ（Ｌｏｈｓｅ）Ｍ、　
Ｊ、、　Ｖ、　　レンジヨウ（Ｌｅｎｓｃｈｏｗ）及び
Ｕ、シｘウニイブ（Ｓｃｈｗａｂｅ）、Ｍｏ１．　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　　２６．１〜９（１９８４）　；
　　ヴアイラスＭ、　Ｒ、Ｔ、バクラジェブスキー（Ｂ
ａｇｌａｊｅｗｓｋｉ）及びＭ、ラチェロバッキー（Ｒ
ａｃｈｅｌｏｖａｃｋｉ）　　Ｎｅｕｒｏｔｉｏｌｏｇ
ｙ　　ｏｆ　　八ｇｅｎｉｇ　　５．５１６２（１９８
４）　；　　ダリー（Ｄａｌｙ）Ｊ、　Ｈ，、Ｗ、パン
ｓ　−７）　　（ｐａｄｇｅｔｔ）、Ｍ、　Ｔ、　　シ
アミン（Ｓｈａｍｉｎ）　、Ｐ、バラツーラム（Ｂｕｔ
ｔｓ−Ｌａｍｂ）及びＪ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ
）　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、２Ｂ、びブラン
ス（Ｂｒｕｎｓ）、Ｒ，Ｆ。

バグスリー（Ｐｕｇｓｌｅｙ）　Ｍｏｌ。

３４６（１９８６）。

表　　１ａ ４８７−４９２（１９８５）　；及 、Ｇ、　Ｈ，Ｌｕ及びＴ、Ａ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　、２９．３３１８．１０−９ ３．１０−９ ６．１０−９ ３．１０−’ ４．１０−９ ２．１０−９ ２、１０−９ ２．１０−’ ２．１０−９ 類は１．３−ジアルキルジアミノウラシル類とアルデヒ
ド、カルボン酸もしくはカルボン酸クロリドとを反応さ
せるか、または１，３−ジアルキル−６−アミノ−５−
ニトロンウラシル類とアルデヒドとを反応させることに
より得られる。

５．６−ジアミツー１．３−ジメチルウラシルは商業的
に入手可能である。他の基が置換した誘導体は対応する
ジアルキル尿素とシアノ酢酸との反応、ついでニトロソ
化及び任意的な水素化またはジチオナイト　（ｄｉｔｈ
ｉｏｎｉｔｅ）　　による還元によりジアミンの取得（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１６．１８７９　（１９５
１）及びＣａｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、４６．３４１３　（
１９６８））　　により製造される： 本発明の化合物はそれ自体公知の類似方法によって製造
できる。

一般に８−置換１．３−ジアルキルキサンチン↑ （ローマ数字は実験部に示された操作手順を指称する）
。

３位にベンジル基及び１位に異なる基を有するキサンチ
ン類は３位がベンジル基によって置換され（従って８位
において置換された）対応前駆体分子の１−アルキル化
によって得られる。

これらはモノベンジル尿素とシアノ酢酸との反応による
６−アミノ−１−ベンジルウラシルの生成（Ｌ、　Ｐ、
テーツエ（Ｔｉｅｔｚｅ）及びＴｈ、オイチャ−（Ｅｉ
ｃｈｅｒ）　、Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　ａｎｄ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｎ　（反応と合成）、ジョージ　ティミー　
フェアラーグ（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　ＶｅｒＯａ
ｇ）、スタントガルト１９８１．３２２頁）〕、３位の
目的とする基によるアルキル化（ＸＩＶ）、５位のニト
ロソ化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｏｎ）　（ＸＶ）及び水素
化（ＸＶＩ）による３−置換１−ベンジル５．６−ジメ
チルウラシルの生成によって得られる。５．６−ジメチ
ルウラシル類との反応に用いられるアルデヒド、カルボ
ン酸及び酸クロリドは文献公知の方法により製造できる
。

適当な場合、１．３−ジアルキル−６−クロロバルビッ
ール酸とｌｌ２Ｎ−ＣＨ２−Ｒ３との反応、ニトロソ化
及び引き続いての環化（ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３
２．．１２３１（１９８９）　）によって木キサンチン
類を製造できる； 上記手順によりＲ３が例えば以下の意味を有するキサン
チン誘導体を製造できる： チオフェン、２−メチルチオフェン、２−ニトロチオフ
ェン、フラン、シクロヘキサン、シクロヘア エーテルが得られる。以下のすべての式において、基の
位置は単に例示であって本発明化合物を特定位置に限定
するものではない。

ケトン官能基についてのホスホン酸エステルによるウィ
ッティソヒーホーナー（Ｗｉ　ｔｔｉｇ−１１ｏｒ、ｎ
ｅｔ）反応により置換オレフィンが得られる。そのカル
キサノン、テトラヒドロフラノン、１．３−ジチアン（
ｄｉｔｈｉａｎｅ）　、ビラン、ンクロブタン、ンクロ
ヘキサン、ノルボルネン等。ただし、すでに官能化され
た（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ）　Ｒ３ＣＨＯ、カ
ルボン酸Ｒ３Ｃ０ＯＨまた：まその反応性誘導体が対応
するジアミノウラノルと反応できるとする。

他の合成的修飾はかくして得られる「基本キサンチン構
造ｊ上で行うことができる。

反応性官能基は必要に応じ常法により保護できる。対応
するアルコールは対応する８〜ンクロアルカンを還元す
ることにより製造でき、ついでカルボン酸もしくはカル
ボン酸クロリドでエステル化するか、またはカルバメー
トを生成させるためインシアネートと反応させることが
できる。対応するケトンとヒドロキシルアミンとの反応
により対応するオキシムが得られ、また対応するケトン
と＠換ヒドラジンとの反応により対応するヒドラゾン類
が得られる。ケトン官能基は常法によりアルコールてケ
タール化できる。例えばシ＋Ａｊ２Ｈ，／ＡｌＩＣ７，
を用いるケクールの還元により対応するホキシル基のエ
ステル化、アミド生成及び還元によりアルコールが得ら
れ、これをエステル化もしくはエーテル化に付して以下
に特定するタイプの置換化合物が得られる。これらの化
合物は水素化合に付すことができる： ８−フリルもしくは８−チオフェニル誘導体はウィルス
マイカ−（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）によってホルミル化（
ｒＶ）できる。かくして得られるアルデヒドはホスホネ
ートとのウィッティッヒーホーナー反応（Ｘ）の出発物
質として用いる。生成物は上記した方法によってさらに
誘導体化できる シクロアルカノンからのウィッティッヒホーナー生成物
についての引き続いて の反応参照 Ａ＝ＯまたはＳ、Ｚ＝抽出（ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ）基
、Ｘ−キサンチン 該アルデヒドはマロン酸エステルとのクネベナゲル反応
（ＸＩ）に適する。エステル基は還元してアルコールと
し、アルコールはエステル化マたはエーテル化できる。

エステル基の１つのケン化はモノカルボン酸を与える。

これは「混合官能性」誘導体合成の出発物質として役立
つ。かくしてエステル（アミド、アルコール（エステル
化したもの、エーテル化したものを含む））／カルボン
酸、アルコール（エステル化したもの、エーテル化した
ものを含む）／アミド、アルコール（エステル化したも
の、エーテル化したものを含む）／エステルの組合せ、
及び混合エステルが得られる：χ＝キサンチン、Ａ＝０
またはＳ 該アルデヒドから還元によって対応するアルコールを得
ることができ、これはエステル化またはエーテル化でき
る。

と反応させることにより一般式 （式中、Ｒ８はメチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔブチ
ル、ビニル、フェニルまたはベンジルを表す）の誘導体
が得られる。

上記シクロアルカノンはいわゆるノザキーロンバルド（
Ｎｏｚａｋｉ−Ｌｏｍｂａｒｄｏ）試薬により対応する
メチレン誘導体に変換でき、これはついで還元してメチ
ル化合物とすることができ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
。

■（８）　、１２１２（１９８５）、またはＢ１１３−
ＣＪＩ３ＳＣｔｌｉ／Ｈ２０□によるヒドロボレーショ
ンによりヒドロキシメチル誘導体とすることができる。

任意的に置換したシクロアルカノン中のカルボニル基の
、例えばソジウムテトラヒドリドボラネートを用いる還
元は対応するアルコールを与え、このものは引き続く反
応工程でエステル化またはエーテル化できる。置換基Ｒ
３としてシクロベン酸化反応はカルボン酸を与え、この
ものはエステルまたはアミドに変換できる： ８−ノルボルネニル誘導体中の２重結合はＫＰＩｎＯａ
との反応によってシス−ジオールに変換できる。

ｍ−クロロ過安息香酸との反応はエポキシドを与え、こ
のものは開環してトランス−ジオールを与えるか、アジ
化ナトリウムと反応させてアジドアルコールを生成させ
るか、またはリチウムテトラヒドリドアラネート（ｔｅ
ｔｒａｈｙｄｒｉｄｏａｌａｎａｔｅ）と反応させて対
応するアルコールを生成させることができる。

Ｒ３がシクロアルカノンを表すキサンチン誘導体をグリ
ニヤール反応に付すか、Ｌｉ　−有機試薬タン基を有す
る鏡像体的に純粋な誘導体は以下の工程で製造できる； 一般的手順ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸは立体特異的合成の他
の詳細を含んでいる。

１．３−ジプロピル−８−〔３−ヒドロキシシクロペン
チル〕キサンチンを有ａ？容媒中リパーゼで鏡像選択的
に（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）エステル
化する。ついで同じ方法による残渣アルコールの精製に
より（−）−旋光性鏡像体を９９．５％より大なる純度
で得る。

最初に得られたアセテートのリチウムアルミニウムハイ
ドライドによる還元的切断により光学的に濃縮された（
ｅｎｒｉｃｈｅｄ）　　（＋　）−アルコールを生じ、
このものは第２のリパーゼとの反応により９９．９％よ
り大なる鏡像体純度で得られる。これらの光学的に純粋
な物質から８位に置換シクロペンクン基を有するすべて
の範囲の光学活性キサンチン誘導体を既述の方法を用い
て得ることができる。

本発明による適当な化合物はそれ自体公知の方法を用い
て酸付加塩に変換できる。

塩形成に適した酸は例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、フン化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイヒ酸、サリチル酸
、アスコルヒン酸及ヒメタンスルホン酸、８−クロロテ
オフィリン等を包含する。

好ましい酸付加塩は塩酸塩及び臭化水素酸塩である。

１．３−ジプロピル−８−（１，４−ベンゾジオキサン
−６−イル）キサンチン １．４−ベンゾジオキサン−６−アルデヒド２．１８　
ｇ　（０，０１３ｍｏｊり　、エタノール８〇−及び氷
酢酸２．４−を混合し、５．６−シアミツー１゜３−ジ
プロピルウラシル２．８　ｇ　（０，０１２ｍｏｊりを
加えた。透明な溶液を２ｚ時間還流し、ついで６０℃に
冷却した。この温度でアゾジカルボン酸ジエチル２．１
　ｍｌ　（０，０１３ｍｏｊりを滴下し、粘稠な懸濁液
をエタノール８０艷と混合し、２時間還流した。周囲温
度でさらに２０時間後、混合物を５℃に冷却し、固体物
質を吸引濾過し、エタノール及びエーテルで洗浄した。

標記化合物４．１ｇが灰色固体の形態で得られた（理論
値の９２％）。

融点２８０−２８２℃。

１−プロピル−３−ベンジル−８−（１４−ベンゾジオ
キサン−６−イル）キサンチン１−ベンジル−３−プロ
ピル−５−ニトロソ６−アミノウラシル２．９　ｇ　（
０，０１ｍｏｂ）を１゜４−ベンゾジオキサン−６−ア
ルデヒド２．３ｇ（０，０１４ｍｏ１）と共にジメチル
ホルムアミド６０−に加え、ついで１．１−ジメチルヒ
ドラジン０．５　ｇ　（０，０１４ｍｏｆ２）を加え、
混合物を８時間還流した。常法により仕上げした後結晶
性残渣をエタノールでトリチュレートし、吸引濾過した
。

標記化合物１．０ｇが黄色結晶の形態で得られた。

融点２９０℃。

１．３−ジプロピル−８−（テトラヒドロピラン４−イ
ル）キサンチン テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３．２ｇ（０，０
２５ｍｏβ）、カルボニルジイミダゾール４、Ｏｇ　（
０，０２５ｍｏβ）及び無水塩化メチレン８５−を周囲
温度で３０分攪拌した。５，６−ジアミツー１．３−ジ
プロピルウラシル５．７ｇ（０，０２５ｍｏｌを添加後
、混合物を周囲温度で４時間攪拌し、真空蒸発した。残
渣を水ｘａｏｍｇ及び水酸化カルシウム１１．６ｇと混
合し、８０℃で３０分攪拌し、冷却後氷冷下濃１１Ｃｆ
ｆで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を乾燥し、蒸発した。結晶残渣のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＣＨｚＣ／Ｌｔ　／ＣＨｓＯＨ９９：　１　
）は白色結晶としての標記化合物１．７ｇ（理論値の１
５％）を与えた。融点１７ｍ−１７２℃。

爽脂■１１ １．３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル
）キサンチン １．４−ジオキサスピロＣ４，４Ｅノナン−７−カルボ
ン酸２．４　ｇ　（０，０１４ｍｏｆ）を塩化メチレン
５６−に溶解し、カルボニルジイミダゾール２、２　ｇ
　（０，０１４ｍｏＡ）を添加後周囲温度で１時間撹拌
した。ついで５，６−ジアミ／−１，３ジブｏ　ヒルウ
５　シル３．２　ｇ　（０，０１４ｍｏｊりを加え、混
合物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。

溶液を真空蒸発し、油性残渣を水７０ｄ及びＣａ（叶）
２４．５ｇと混合し、７０℃で１時間撹拌した。５０％
Ｎａ０１１　１００ｍｌ’を加え、混合物を７０℃でさ
らに１時間、周囲温度で１６時間撹拌した。

氷冷下溝液をＨＣｊ！でｐＨ５に調整し、塩化メチレン
で抽出した。乾燥及び真空蒸発後、合した有機相は結晶
残渣を与え、これを活性炭を用いてエタノールから再結
晶した。白色結晶０．８ｇ（１６％）が得られた。融点
１４７−１４８℃。

ついでジオキソラン保護基を文献公知の方法により酸で
加水分解して標記化合物を得た。

去ｍ垣 １．３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル
）キサンチン ａ）３−オキソ−シクロペンクンカルボン酸の調製 ３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチル１００、
０　ｇ　（０，７ｍｏｎ）を２Ｍ塩酸１０００＋＋＋１
と混合し、沸騰温度で１０時間攪拌した。溶液を冷却し
、真空蒸発によって十分濃縮した。残余の水を各回５Ｑ
ｍｆｆｉのトルエンで３回抽出除去した（トルエンを残
渣に加え、ロータヘーバ−（ｌｏｔａｖａｐｏｒ）を用
い完全なウォータージェット真空下水浴温度６０−７０
℃で留去した）。粗生成物を高真空で分別蒸留した。第
１留分：沸点０．０２２０１１０℃（収量油１．２ｇ）
、第２留分：沸点０．０２１１（１−１１６℃、収量灰
色結晶油４．７ｇ、第３留分：沸点０．０２　１１６−
１２１℃収量後になって結晶化した無色消７４．０ｇ０
収量７４．０　ｇ（理論値の８２．１％）。

３−オキソ−シクロペンタンカルボン１８．８ｇ（０，
０７２ｍｏ　ｊ２）を無水塩化メチレン２４０艷に加え
、２０−２５℃で撹拌下カルボニルジイミダゾール１１
．６　ｇを加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。

反応混合物を真空蒸発乾固した。油性残渣を蒸留水３２
００ｍ及び水酸化カルンウム３５ｇと混合し、８０℃で
０，５時間撹拌した。ついでこれを５℃に冷却し、濃塩
酸でｐＨ１−２に調整し、各Ｃ）１２（ｆ２　１００ｍ
ｌ！で３回抽出した。合した有機相を水１００ｍｆ’で
１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固した。粗生成物を約４Ｉｌの溶出剤ＣＬＣｊ！２　
　：　Ｃ）１．ＯＨ９９：　１を用いるシリガケル５Ｌ
６０　３５０ｇで精製した。清澄な画分を蒸発乾固した
。結晶性残渣をエーテルＬｏｏｍ！でトリチュレートし
、吸引濾過した。収量灰色結晶１１．５ｇ（理論値の５
０．２％）、融点１６４−１６８℃。

般的手順■：酸クロリド：こよる環化 実施例３ １．３−ジプロピル−８−（４，７，７−ドリメチルー
２−オキサ−ビシクロ［２，２，１：］］ヘタクン−３
−オン−１−イル〕キサンチン５６−ジアミツー１，３
−ジブロビルラウシル１．２ｇ　（５，４ｍｍｏｊり及
びトリエチルアミンＬｏｇ　（１０ｍｍｏｊ＋）を無水
塩化メチレン５０＋ｄに溶解した。カンファン酸クロリ
ド１．２ｇ（５，５＋ｎｏ＋ｏｊりを滴下後、混合物を
周囲温度で２０時間撹拌し、真空蒸発によってａ縮した
。残渣を水２８ｍ１及び水酸化カルシウム１．７ｇと混
合し、８０℃で３時間撹拌した。冷却した懸濁液を水冷
下酸性にし、塩化メチレンで抽出した。合した有機相を
乾燥し蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
ＣＨ，ＣＬ　／ＣＩｔ３０Ｈ９９：　１）で精製した。

標記化合物２００■を白色結晶として得た（理論値の１
０％）。融点２００−２０１℃。

−船釣手順■・ヴイスマイヤー反応 実施例４ １．３−ジプロピル−８−（２−ホルミルフルナン（ｆ
ｕｒｎａｎ）　−５−イル）キサンチンオキシ塩化リン
１６．４　ｇ　（０，１１ｍｏｆｆｌ）を無水ジメチル
ホルムアミド４００　ｍｌに０−１０℃で滴下した。ジ
メチルホルムアミド３３０　ｍＡＡｌ１３ジプロピル−
８−フラニルキサンチン１５．０　ｇ（０，０５ｍｏｆ
ｆ）の溶液を５−１５°Ｃで添加した。

混合物を周囲温度で１時間ついで８５℃で７時間攪拌し
た。混合物を氷５０〇−上に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。合した有機抽出液を乾燥し真空蒸発し、残渣をエ
ーテルから結晶化した。褐色結晶として標記化合物１２
．１　ｇを得たく理論値の７３％）。融点２１５−２１
７℃。

１３−ジプロピル−８−（２−カルボキシフラン−５−
イル）キサンチン 水２−中硝酸銀０．２６ｇ（１，５ｍｍｏｆｆ）の溶液
を水１−中水酸化ナトリウム０．４ｇの溶液と５分間振
盪した。灰黒色の酸化銀沈澱を吸引濾過し、水洗し、水
５−に取り、１．３−ジプロピル−８〔５−ホルミル−
（２−フラニル）〕キキサチンと混合した。混合物を５
０℃に加熱し、水２ｍｌ中水酸化ナトリウム０１ｇの溶
液を徐々：こ滴下した。混合物を５０℃で１５分、周囲
温度で１時間撹拌し、濾過した。濾液を酸性にし、塩化
メチレンと混合し、生成した沈殿を吸引濾過し塩化メチ
レン及びエーテルで洗浄した。淡褐色結晶として標記化
合物０，４ｇを得た（理論値の７７％）、。

−船釣手順■：クネベナゲル反応 実施例６ １、　３−ジプロピル−８−（２−（２，２’−ビス（
エトキシカルボニル）ビニル）−フラン−５−イルクキ
サンチン １．３−プロピル−ジプロピル−８−〔５−ホルミル−
（２−フラニル）〕キサンチン２．５　ｇ（７，６ｍｍ
ｏｆ）　、７０ン酸ジエチル１．２ｇ（７，６ｍｍｏｆ
＞、ピペリジ７０．０３　ｇ　（０，３ｍｍｏｉ’）、
氷酢酸０．０９　ｇ　（１，５ｍｍｏｎ）及びベンゼン
Ｉｌ、　ａ５ｍｌ’を合し、水分離器を用い６時間沸騰
した。混合物を冷却した後、それをトルエン１０ｄで希
釈し、固体物質を吸引濾過し、暖かい塩化メチレン１０
０ｍ１に溶解した。溶液を濾過し、濾液を真空蒸発し、
残渣をプロパン−２−オールから再結晶した。標記化合
物１．０ｇを黄色結晶として得た（理論値の２８％）。

融点２２０−２２２℃。

度抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
し、残渣を酢酸エチルから結晶化した。黄色がかった結
晶として標記化合物０．２５ｇを得た。

融点２４７−２５０℃。

１．３−ジプロピル−８−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニル）フラン−５−イルクキサンチン １．３−ジプロピル−８−〔２−カルボキシフラン−５
−イルクキサンチン１．０　ｇ　（２，９ｍｍｏβ）を
無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０−５℃でトリエ
チルアミン０．３８　ｇ及びクロロギ酸イソブチル０．
４５　ｇ　（３，３ｍｍｏｊり　０．４５　ｇ　（３，
３ｍｍｏ　ｎ　）を加えた。混合物をＯ−５℃で２時間
攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノルエチルアミン０．３
４ｇ（２，９ｍｍｏ＋２）を加え、混合物を解凍氷浴（
ａ　ｔｈａｗｉｎｇ　ｉｃｅ　ｂａｔｈ）巾約１２時間
攪拌した。

混合物を高真空で蒸発し、塩化メチレン及び水を加え、
混合物をアルカリ性にし、塩メチレンで抽出した。有機
相を捨て、水相を酸性にし、もう１１．３−ジプロピル
−８−（１−ヒドロキシシクロベント−３−イル）キサ
ンチン １．３−ジプロピル−８−（１−オキソ−３シクロペン
チル）キサンチン０．５　ｇ　（１，６ｍｍｏｊり、エ
タノールｌＱｍｆｆｉ及びリジウムテトラヒドリドボラ
ネート　（ｂｏｒａｎａｔｅ）　　０．１　ｇ　（２，
６ｍｍｏｊりを周囲温度で２ｇ日攪拌した。混合物を真
空蒸発し、水及び塩化メチレンと混合し、水相を酸性し
、抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、真空蒸発した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ１１□Ｃｉ
２／（ＪＩ３０Ｈ９５：　５　）によって異性体に分離
した。

１番目の両分から白色結晶として標記化合物０．４ｇを
得た（理論値の３９％）。融点１７４−１７６℃。２番
目の両分から白色結晶として標記化合物０．４ｇを得た
（理論値の３９％）。融点１９１１９３“Ｃ０ １，３−ジプロピル−！ｌ−（１−（（４，７，７トリ
メチルー２−オキサ−ビシクロ（２，２゜１〕−へブタ
ン−３−オン−１−イル）カルボニルオキシ）シクロペ
ンクン−３−イル〕キサンチン １．３−ジプロピル−８−（１−ヒドロキシ３−シクロ
ペンデル）キサンチン０．２ｇ（０，６ｍｍｏ　ｊ！　
）及びピリジン０．２４　ｇ　（３ｍｍｏｊりを無水塩
化メチレン１０艷に加え、カンファン酸クロリド０．２
　ｇ’　（０，９ｍｍｏｊりを添加後混合物を周囲温度
で４時間攪拌した。ついで水を加え、水相を分離除去し
た。有機相を乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＨｚＣｌｚ　／ｃｏ３ｏｏ　９５
　：　５）で精製し、黄色がかった油として標記化合物
５０■を得た。

Ｘ：ウ　−イ　ヒルホー １．３−ジプロピル−８−（１−シアノメチレンジクロ
ペント−３−イル）キサンチン ジエチルシアノメタンホスホネート０．２８　ｇ（１，
６ｍｍｏ１）を無水ヘンゼン２０−に溶解し、６０％水
素化ナトリウム分散液０．１３ｇ（３，２ｍｍｏ　Ｅ　
）と共に５時間還流した。混合物を真空蒸発し、塩化メ
チレン及び水に取り、ついで酸性にした。水相を抽出し
、合した有機抽出液を乾燥し蒸発した。残渣のシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＣＨｚＣｊ！ｚ　／ＣＩ＋３０
１（９７：　３）により無色消として標記化合物０．１
ｇ（理論値の１８％）を得た。

１．３−ジプロピル−８−（ノルボルナン−２イル）キ
サンチン １．３−ジプロピル−８−（５−ノルボルネン２−イル
）キサンチン１．Ｏｇ　（３，１ｍｍｏ７りをエタノー
ル３０ｍ２ナトリウムパラジウム／炭の添月下及び加圧
下にさらなる水素の取込みが検出できなくなるまで水素
化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＣＬＣＩ２ｚ　／ＣＨ３０
１１９９：　ｌ）にイ寸した。白色結晶として標記化合
物０．４ｇを得た（理論値の３９％）。融点１３６−１
３８°Ｃ０ １，３−ジプロピル−８−（２−（２’−エトキシカル
ボニル−２′−カルボキシビニル）フラン５−イル）キ
サンチン １．３−ジプロピル−ＥＩ　Ｃ２−（２’、２’ビス（
エトキシカルボニル）ビニル）フラン５−イル〕キサン
チン３．２　ｇ　（６，８ｍｍｏｌ　をエタノール２〇
−中水酸化カリウム０．８ｇ（１，４ｍｍｏ　ｎ　）の
溶液に加え、混合物を４時間還流した。

冷却後これを水５０−で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。水相を水冷上酸性にし、生成した沈澱を濾取し水洗
した。標記化合物２．２ｇを黄色結晶として得た（理論
値の７３％）。融点２５２２５３℃。

一船釣手順ｘ■：エステルの還元によるアルコルの取得 該エステル１．７ｍｍｏβをテトラヒドロフラン５艷に
溶解し、テトラヒドロフラン５ｍｌ中リチウムアラネー
）　　（０，０４ｇ、　１．１　ｍｍｏｌ）の懸濁液に
滴下した。混合物を周囲温度で３６時間撹拌し、飽和酒
石酸ジアンモニウム溶液と混合した。水相を酢酸エチル
で抽出し、合したを機抽出液を乾燥し真空蒸発した。生
成物を結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーで精
製した。

−船釣手順ＸＩＶ：Ｎ−アルキル化 実施例１３ １−ベンジル−３−プロピル−６−アミツウクシ１−ベ
ンジル−６−アミノウラシル３．０　ｇ（０，０１４ｍ
ｏβ）を臭化ｎ−プロピル２．２ｇ（０，０１８＋＋＋
ｏｊ２）　、１５％水酸化ナトリウム溶液４．２−及び
エタノール７ｄと共に７０℃で３時間撹拌した。混合物
を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥
し蒸発した。残油を塩化メチレンとメタノールの混合物
から結晶化した。

標記化合物１．６２　ｇを白色結晶として得た（理論値
の４７％）。融点１８９−１９２℃。

１−ベンジル−３−プロピル−５−ニトロソ−６〜アミ
ノウラシル ６−アミノ−１−ベンジル−３−プロピルウラシル２．
０　ｇ　（７，７ｍｍｏβ）を水１５−中８０℃に加熱
し、水３−中亜硝酸ナトリウム０．５５　ｇの溶液と混
合した。氷酢酸１−を添加して赤色固体を沈澱させた。

ｐＨを４に調整し、懸濁液を８０　’ｃでさらに３０分
攪拌した。冷却後結晶を吸引濾過し水洗した。゛赤色が
かった紫色の結晶として標記化合物１．９ｇ（理論値の
８６％）を得た。融点２０８−２１２℃／分解。

Ｘ■：ニトロソ　人　の ３−置換６−アミノ−１−ベンジル−５−二トロンウラ
シルをメタノールに取り、ラネーニッケルの添加後加圧
下に水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発し、残渣を
結晶化またはクロマトグラフィーによって精製した。

−・　１ＩＸｖ■：エーテルヒ アルコールのエーテル化は強塩基（例えばテトラヒドロ
フランもしくはジメチルホルムアミド中の水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム等）を用いるヒドロキシ官能基
の脱保護及び式Ｒ−Ｘ　（式中、Ｘはハロゲン、トシル
、メシル等である）の求電子物質との反応によって行っ
た。

（＋）−１，３−ジプロピル−８−（３−ヒドロキシシ
クロペンチル）キサンチン ａ）　ラセミ体１，３−ジプロピル−８−（３−ヒドロ
キシシクロペンチル）キサンチン２．Ｏｇ（６，２開０
β）を無水トルエン２１に懸濁し、無水酢酸６４０■及
びキャンディダ・シリントラシア（Ｃａｎｄｉｄａ　ｃ
ｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）からのリパーゼ２．０ｇと激し
い攪拌下に混合した。周囲温度で６時間後酵素を濾去し
、メタノールで洗浄した。

合した濾液を真空蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＣＨ□Ｃ１２／（Ｊ１３０Ｈ９５：５）
に付した。

ｂ）　アセチル化生成物０．６ｇを得、これを無水ＴＨ
Ｆ２２−に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド
７０■を添加後周囲温度で２時間攪拌した。混合物を氷
冷下■２０５−の滴下により加水分解し、酸性にし、塩
化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し蒸発し、残渣を
シリカゲルクｏｖトゲラフ　イー　（ＣＨ２Ｃｆｆ　、
　／ＣＨ３０１１９５：　５）に付した。アルコール４
９０ｇを得た。旋光性〔α）”＝＋１２’　　（Ｃ＝０
．４、メタノール）。

Ｃ）光学的に濃縮させたアルコールを無水塩化メチレン
４９０−に溶解し、無水酢酸４９０■及びリパーゼ「ア
マノＰＪ　　（＾ｍａｎｏ　Ｐ　＞　１．５ｇと混合し
た。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、酵素を濾過除
去し、濾液を真空蒸発乾固した。

ＣＨｚＣｊ！　２　／ＣＬＯＨ９５：　５を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーにより標記化合物のアルコー
ル４８０■を得た。旋光性〔α〕２°−十１８．２（ｃ
−０，５、ＣＨ３０Ｈ）　、ＨＰＬＣによる光学純度〉
９９％。

（−）−１，３−ジプロピル−８−（３−ヒドロキシ−
シクロペンチル）キサンチン ａ）　ラセミ体１．３−ジプロピル−８−（３−ヒドロ
キシシクロペンチル）キサンチン１．０ｇ４ｃ無水トル
エン１βに懸濁し、無水酢酸３２０ｍｇ及びキャンディ
ダ・シリントラシアからのリパーゼ１．０ｇと共に周囲
温度で８時間攪拌した。

混合物を濾過して酵素を除去し、酵素をメタノールで洗
浄し、濾液を真空蒸発乾固した。残渣をＣ１，Ｃβ２　
／ＣＨｓＯＨ９５：　５を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、結晶性残渣０，４５ｇを得た。ついで
これをエーテルでトリチュレートし、吸引濾過して結晶
３５０■を得た。

旋光性〔α）２０−１３．７　（ｃ＝０．４、ＣＨ，１
０１１＞。

７日 ｂ）光学的に濃縮させた該アルコールを再び無水酢酸１
１０■及びキャンディダ・シリントラシアからのリパー
ゼ３５０■と共ににトルエン中周囲温度で１６時間攪拌
した。混合物を上述と同様にして仕上げた。収量無色結
晶２００■。

旋光性〔α）　２０−−２０．２　（ｃ＝０．５、（Ｊ
ｌ、ＯＨ）、ＨＰＬＣによる鏡像体純度〉９９．５％。

（＋）及び（−）−Ｌ　　３−ジプロピル−８（３−オ
キソシクロペンチル）キサンチン光学的に純粋なアルコ
ール２８　１．０ｇを無水塩化メチレン３０−に溶解し
、クロロクロム酸ピリジニウム１．１ｇを添加後混合物
を周囲温度で２．５時間攪拌した。混合物をＨ，Ｏで２
回洗浄し、水相を塩化メチレンで抽出し、合した有機相
を乾燥し真空蒸発した。精製はＣＩＩ□Ｃ”ｚ　／ＣＩ
＋３０１＋　９９：１．９８；２及び９７；３を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーによって行った。

用いた光学的に純粋なアルコールにより以下の化合物が
得られた： （＋）アルコール使用の場合 （−）　　ｌ、　　３−ジプロピル−８−（３−オキソ
シクロペンチル）キサンチン、〔α）”＝８．３（ｃ　
＝　０．５、メタノール）； （−）アルコール使用の場合 （＋）−１，３−シフ゛ロビル−８−（３−オキソシク
ロペンチル）キサンチン、〔α）”＝−８，０（ｃ　＝
　０．５、メタノール）。

これらの化合物の公式なケミカルアブストラクト命名は
８−（３−オキソシクロペンチル）−１゜３−ジプロピ
ル−７Ｈ−プリン−２，６−シオンである。

表１に掲げる化合物は上述の手法と同様にしてまたは公
知の手法と同様にして製造できる。

表Ｉ　（続き） 表Ｉ （続き） 表Ｔ （続き） 表１ （続き） 表Ｉ （続き） 表工 （続き） 表１ （Ｖｔき） 表Ｉ （続き） 表Ｉ （続き） 表■ （続き） 表１ （続き） 表■ （続き） 表１ （続き） 表■　（続き） 一般式（１）の化合物はそれ自身でまたは本発明の他の
活性物質と共に、あるいは他の薬理的に活性な物質と共
に用いることができる。投与に適した形態は例えば錠剤
（ｐｌａｉｎ　ｔａｂｌｅｔｓ）もくしは被覆錠、カプ
セル、坐剤、溶液、シロップ、乳液または分散性粉末を
包含する。錠剤は例えば単数もしくは複数の活性物質を
既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、ラクトース等の不活性；コーンスターチ、アルギン
酸等の崩壊剤；スターチ、ゼラチン等の結合剤；ステア
リン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；及び／または
カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート、ポリビニルアセテート等の遅延放出を与える
剤と混合することにより製造できる。錠剤はいくつかの
層からなっていてもよい。

被覆錠は錠剤と同様にして製造した芯を錠剤被覆に通常
用いられる物質、例えばコリトン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ
）、シェラツク（ｓｈｅｌｌａｃ）、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタン、蔗糖等で被覆することにより製造
できる。遅延放出を得るべくまた不適合性をさけるべく
芯はいくつかの層からなっていてもよい。同様に錠剤被
覆は遅延放出を与えるべくいくつかの層からなっていて
もよく、また錠剤についての上記賦形剤を用いることが
できる。

本発明の活性物質またはその組合せのシロップはサッカ
リン、シフラメ−１・、グリセロール、蔗糖等の甘味剤
、及び風味改善側、例えばバニリン、オレンジ抽出物等
の風味剤を含有していてもよい。

それらはまたカルボキシメチルセルロースナトリウム等
の懸濁補助薬もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエチ
レンオキシドの縮合物等の湿潤剤；またはｐ−ヒドロキ
シベンゾエート等の保存剤を含有していてもよい。

注射溶液は常法によって、例えばｐ−ヒドロキシベンゾ
エート等の保存剤、エチレンジ７ミンテトラ酢酸のアル
カリ金属塩等の安定化剤を加えることによって製造し、
得られる溶液を注射用バイアルまたはアンプルに移す。

１以上の活性物質または活性物質の組合せを含有するカ
プセルは例えば活性物質とラクトース、ソルビトール等
の不活性担体とを混合し、混合物をゼラチンカプセルに
封入することによって製造できる。

適当な坐剤は例えば活性物質または活性物質の組合せを
常用の担体例えば中性脂肪、ポリエチレングリコールも
しくはその誘導体等と混合することにより製造できる。

以下の実施例は本発明をその範囲を限定することなく例
示するものである。

久東裂ｌ蛮濱薯■ Ａ）　錠剤　　　　　　　　　　　　錠剤あたり活性物
質　　　　　　　　　　　　１００■ラクトース　　　
　　　　　　　　１４０■コーンスターチ　　　　　　
　　　２４０■ポリビニルピロリドン　　　　　　　１
５■ステアリン酸マグネシウム　　　　　５■５００■ 細かく砕いた活性物質、ラクトース及び一部のコーンス
ターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニル
ピロリドンの溶液で湿潤させ、練合し、湿っているうち
に顆粒化し、乾燥する。顆粒化物、残余のコーンスター
チ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合する
。混合物を圧縮し適当な形及び大きさの錠剤にする。

Ｂ〉　錠剤　　　　　　　　　　　　　錠剤あたり活性
物質　　　　　　　　　　　　　８０■コーンスターチ
　　　　　　　　　　１９０■ラクトース　　　　　　
　　　　　　　５５■微結晶セルロース　　　　　　　
　　３５■ポリビニルピロリドン　　　　　　　　１５
曙ソジウムカルポキシメチルスターチ　２３■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇ４００■ 細かく砕いた活性物質、一部のコーンスターチ、ラクト
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩にかけ、残余のコーンスターチ及び水
と混合して顆粒化し、これを乾燥し篩にかける。ソジウ
ム力ルポキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネシ
ウムを加え、十分に混合し、混合物を圧縮して適当なサ
イズの錠剤にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕で表わされる新規キサンチン類、任
   意的なそれらのラセミ体、光学活性化合物又は薬理的に
   許容される酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６、好ましくはＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル基、Ｃ＿３もしくはＣ＿４アルケニル基またはＣ
   ＿３もしくはＣ＿４アルキニル基であり、 Ｒ＿２はＣ＿３もしくはＣ＿４アルケニル基、Ｃ＿１＿
   −＿６、好ましくはＣ＿１＿−＿４アルキル基、置換し
   ていてもよいベンジル基またはＣ＿３＿−＿４アルキニ
   ル基であり、 Ｒ＿３は酸素及びイオウからなる群から選ばれる１以上
   のヘテロ原子を有するＣ−結合飽和もしくは不飽和の５
   ，６−もしくは７員ヘテロ環を表し； 該環は以下の基、すなわちＣ＿１＿−＿６好ましくはＣ
   ＿１＿−＿４アルキル、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿４、−ＣＨ＿２ＯＲ＿７、ＣＯＯＲ＿４及びＣＯＮ
   Ｒ＿５Ｒ＿６の１つを有していてもよく； またフランまたはチオフェン基はまた基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
   ＯＲ＿４）＿２（Ｒ＿４は同一であるかもしくは異なる
   ）、 −ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）（ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６）、
   −ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）（ＣＨ＿２ＯＲ＿４）（Ｒ
   ＿４は同一であるかもくしは異なる）、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
   ＯＯＲ＿４）（ＣＨ＿２ＯＲ＿７）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ
   ＿２ＯＲ＿４）＿２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿２ＯＲ＿７）
   ＿２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６）ＣＨ＿２ＯＲ
   ＿４、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６）ＣＨ＿２ＯＲ
   ＿７及びニトロの１つを有していてもよく； またテトラヒドロフラン基はまた基 −（ＣＨ＿２）＿２ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６を有していても
   よく、Ｒ＿３はＣ＿２＿−＿４アルケニルによって置換
   されていてもよいＣ＿４＿−＿８シクロアルケンを表し
   、Ｒ＿３はＣ＿４＿−＿８好まししくはＣ＿５もしくは
   Ｃ＿６のシクロアルカノンまたはＣ＿４−Ｃ＿８好まし
   くはＣ＿５もしくはＣ＿６のシクロアルカノールを表し
   、これらの基はα位においてＣ＿２＿−＿６好ましくは
   Ｃ＿２＿−＿４のアルケニル、Ｃ＿２＿−＿６好ましく
   はＣ＿２＿−＿４のアルキニル、置換されていてもよい
   ベンジル、ＣＨ＿２ＯＲ＿４、ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿７ま
   たは（ＣＨ＿２）＿２ＣＮによって置換されていてもよ
   く、Ｒ＿３はＣ＿３−Ｃ＿８好ましくはＣ＿５もしくは
   Ｃ＿６のシクロアルカンを表し、 該シクロアルカンはＣ＿１＿−＿６好ましくはＣ＿１＿
   −＿４アルキル、＝ＣＨ＿２、＝Ｎ−ＮＨ−アリール好
   ましくは＝Ｎ−ＮＨ−フェニル（アリルもしくはフェニ
   ル基は置換していてもよい）、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル、＝ＮＯＨ、−ＯＣＯＮＨ−アリール好ま
   しくは−ＯＣＯＮＨ−フェニル（アリールもしくはフェ
   ニル基は置換していてもよい）、−ＯＣＯＮＨＣ＿１＿
   −＿６アルキル、−ＯＲ＿４、−ＯＲ＿７、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｌ、−ＣＯＯＲ＿４、−（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＮＲ
   ＿４Ｒ＿４（Ｒ＿４、は同一であるが異なっている）、
   −（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｌ−ＯＲ＿４、−（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＯＲ＿７（
   上記でｌは数０、１、２、３、４の１つを表す）または
   基＝ＣＡＨ（式中、ＡはＣＯＯＲ＿４、ＣＮ、ＣＯＮＲ
   ＿５Ｒ＿６、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ＿４、ＣＨ＝ＣＨ−
   ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、ＣＨ＿２ＯＲ＿４またはＣＨ＿２
   ＯＲ＿７を表す）によって置換されていてもよく；また
   は該シクロアルカンはＣ＿１＿−＿６好ましくはＣ＿１
   ＿−４のアルキル、ビニル、アリル、置換していてもよ
   いフェニル、もしくは置換していてもよいＣ＿１＿−＿
   ４アルキルフェニルによって置換され、かつ第２の置換
   基として第１の置換基と同一位にヒドロキシル基を有し
   、 Ｒ＿３はシクロアルカンと共に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲａはＣ＿１＿−＿４のアルキルを表し、Ｒｂ
   はＣ＿１＿−＿４のアルキルを表すか、Ｒａ及びＲｂと
   が一体となってＣ＿１＿−＿５アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ＿１＿−＿５ア
   ルキル（好ましくはヒドロキシメチル）によってモノも
   しくはジ置換されていてもよいＣ＿２＿−＿３アルキレ
   ン基を表す。） のケタールを形成し、 Ｒ＿３は置換されていてもよい式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、 Ｒ＿３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表し、 Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１＿−＿１＿３好ましくはＣ＿１＿
   −＿６もくしはＣ＿１＿１＿−＿１＿３アルキル、置換
   していてもよいＣ＿３＿−＿６シクロアルキル基、置換
   していてもよいベンジル基、Ｃ＿３＿−＿１＿３好まし
   くはＣ＿３＿−＿６アルケニル基、プロパルギル基、ま
   たはトリチル基を表し、 Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿６好ましくはＣ＿１＿−＿
   ４アルキル基、または置換されていてもよいＣ＿３＿−
   ＿６シクロアルキル基を表し、 Ｒ＿６は水素、Ｃ＿１＿−＿６好ましくはＣ＿１＿−＿
   ４アルキル基、置換されていてもよいベンジル基、一般
   式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＿５Ｒ＿５もしくは一（（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ）＿ｋ−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＿５Ｒ＿５）（式中、Ｒ＿５は同
   一であるか異なり、ｎは２、３、４、５、６、７もくし
   は８、ｍは２、３、４、５もしくは６、及びには０もし
   くは１である）の基、 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は同一であるか異なり）で表わされる基
   、ここでピペラジン環はＣ＿１＿−＿４のアルキル好ま
   しくはメチルによって置換されていてもよく、Ｃ＿１＿
   −＿４アルキルもくしはＮで結合したベンジル基によっ
   て置換されていてもよいＣ−結合ピペリジニル基を表し
   、またはＲ＿５及びＲ＿６は窒素原子と一体となって、
   酸素、イオウ及び窒素（該窒素原子は基Ｒ＿４によって
   置換されていてもよい）よりなる群から選ばれたさらな
   るヘテロ原子を含有していてもよく、またＣ＿１＿−＿
   ４アルキルで置換されていてもよい５、６または７員環
   を形成し、 Ｒ＿７はカルボニル基を通して結合した天然アミノ酸の
   アミノ基、ＣＯ−Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿３アルキル基、好ま
   しくはＣＯ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキル基、メントキシア
   セチル、カルボニル基を通して結合したカンファン酸基
   、アビエチノイル、４−アミノブチロイル、置換されて
   いてもよいベンゾイル好ましくはトリメトキシベンゾイ
   ル、または一般式ＣＯ−Ｂ（式中、Ｂは置換されていて
   もよいＣ−結合５、６もしくは７員のヘテロ環基である
   ）を表す〕 ２、Ｒ＿１が分枝していないＣ＿３＿−＿４アルキル基
   、アリル基またはプロパルギル基を表し、 Ｒ＿２がアリル基、Ｃ＿３＿−＿４アルキル基またはプ
   ロパルギル基を表し、 Ｒ＿３が以下の基すなわちメチル、エチル、プロピル、
   ブチル、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＲ＿４、ＣＨ＿２ＯＲ＿７
   、ＣＯＯＲ＿４及びＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６の１つを有して
   いてもよい、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒド
   ロフラノン、チオフェン、ジチオール、ジチアン及びテ
   トラヒドロピランから選ばれた基を表し、 Ｒ＿３が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、−ＣＨ＝
   Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）＿２（Ｒ＿４は同一であるかまたは
   異なる）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）（ＣＯＮＲ＿５
   Ｒ＿６）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）（ＣＨ＿２ＯＲ
   ＿４）（Ｒ＿４は同一であるかもくしは異なる）、−Ｃ
   Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）（ＣＨ＿２ＯＲ＿７）、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ
   ＿２ＯＲ＿４）＿２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿２ＯＲ＿７）
   ＿２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６）ＣＨ＿２ＯＲ
   ＿４または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６）ＣＨ＿２
   ＯＲ＿７によって置換されたフランを表し、 Ｒ＿３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
   ｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、フェニルまたはベン
   ジルによって置換されていてもよく、さらに同一位置換
   基としてヒドロキシル基が存在していてもよい、シクロ
   ペンタニルまたはシクロヘキサニル基を表し、 Ｒ＿３がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
   キシ、トリメトキシカルボニル、イソプロピルオキシ、
   置換していてもよいベンジルオキシ、アリルオキシ、プ
   ロパルギルオキシ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＯＯＣＨ＿３、＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ＿３、＝
   Ｃ−ＣＮ、−（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ＿２、＝ＣＨ＿２、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２ＯＨ、
   ＯＲ＿４（ここでＲ＿４はメチルまたはトリチルである
   ）、またはＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７はＣＯＣＨ＿３、Ｃ
   ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＯＣ＿３Ｈ＿７、ＣＯ−ｔｅｒｔ−
   ブチル、−ＣＯ−フェニルもしくは−ＣＯＣＨ＿２−フ
   ェニル、置換していてもよい、ＣＯ−ピリジル、−ＣＯ
   −（Ｎ−メチル−４Ｈ−ピリジル）もしくは−ＣＯ−（
   メチルピリジル）、−ＣＯＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、
   または−ＣＯ−ＣＨ＿２〜Ｃ＝ＣＨを表す）によって置
   換された、シクロペンタニルまたはシクロヘキサニル基
   を表し、 Ｒ＿３が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （表中、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂはＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿
   ５であるか、またはＲ＿ａ及びＲ＿ｂが一体となって−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表す）を表し、 Ｒ＿３がシクロペンタノンまたはシクロヘキサノンを表
   し、 Ｒ＿３が直鎖もしくは分枝のＣ＿２＿−＿４アルケニル
   基によって置換されていてもよい炭素数４−８のシクロ
   アルカンもしくはシクロアルケン基；またはケトもしく
   はヒドロキシ基に関しα位においてＣ＿２＿−＿４アル
   ケニル、Ｃ＿３もしくはＣ＿４アルキニル、ベンジル、
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＮ、（ＣＨ＿２）＿３ＮＲ＿５Ｒ
   ＿５（式中、Ｒ＿５は同一であるかまたは異なる）、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯＯＲ＿４またはＣＨ＿２ＯＲ＿４（式中、Ｒ
   ＿４は水素、メチル、エチルもしくはプロピルを表す）
   によって置換されていてもよい、シクロペンタノン、シ
   クロペンタノール、シクロヘキサノンまたはシクロヘキ
   サノールを表し、 Ｒ＿３がノルボルナン、ノルボルネンまたは置換してい
   てもよい ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ 表し、 Ｒ＿４が水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、シクロプロピ
   ル基、シクロペンチル基、ベンジル、アリール基、プロ
   パルギル基またはトリフェニルメチル基を表し、 Ｒ＿５が水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基、シクロプロ
   ピル基またはベンジル基を表し、 Ｒ＿６が水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−ＮＨ＿２（ｎ＝２−８）、−（ＣＨ＿２）＿
   ｎＮＥｔ＿２（ｎ＝２、３）、−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ
   −（ＣＨ＿２）＿４−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ＿２
   またはＮ−ベンジル−ピペリジン−４−イルを表し、ま
   たは Ｒ＿５及びＲ＿６が窒素原子と一体となってＣ＿１＿−
   ＿４アルキル基好ましくはメチル基によって置換されて
   いてもよい、ピペリジン、ピペラジンまはたモルホリン
   基を表し、 Ｒ＿７がプロリノール、ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ３−ＣＨ＿３、（−）−メントキシアセチル、カルボニ
   ル基を介して結合したカンファン酸基、アビエチノイル
   、ベンゾイル、４−アミノブチロイル、３，４，５−ト
   リヒドロキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベ
   ンゾイル、ニコチン酸基、イソニコチン酸基、ピコリン
   酸基、Ｎ−メチルニコチン酸基またはＮ−メチル−４Ｈ
   −ニコチン酸基を表す 一般式 I のキサンチン類及び任意的にそれらの酸付加
   塩。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１または２
   におけると同義である）のキサンチン類を製造する方法
   であって、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同義である）の化合
   物を一般式Ｒ＿３ＣＨＯ（式中、Ｒ＿３は前記と同義で
   あり、Ｒ＿３中のいずれの官能基も保護されるべきであ
   る）の化合物と反応させ、ついでＮ，Ｎ−ジメチルヒド
   ラジンで環化させるか、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を一般式Ｒ＿３ＣＨＯ、Ｒ＿３ＣＯＯＨまたは
   その反応性誘導体（Ｒ＿３中のいずれの官能基も保護さ
   れるべきである）と反応させ、ついで環化して一般式
   I のキサンチンを生成させるか、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同義である
   ）の化合物を環化して一般式 I の化合物を生成させ、 ついでａ、ｂまたはｃによって製造された化合物を任意
   的に、それ自体公知の手法を用いて以下のごとくさらに
   処理する、すなわち ｄ）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはキサンチン基を表し、ｍ及びｎは０−６を
   ｍ＋ｎ＝２−６を表す）の化合物を１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の化合物に、又は ２）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ に、又は ３）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿７に、 又は ４）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼に、又は ５）水素化されていてもよい化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼に、又は ６）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿７に、又は ７）グリニャール反応またはＬｉ−有機試薬との反応に
   よって一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼の化合物に、または ８）ノザキ−ロンバルド試薬と反応させて化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （このものはついで還元してメチル誘導体にするかＢＨ
   ＿３／ＣＨ＿３ＳＣＨ＿３／Ｈ＿２Ｏ＿２／ＯＨ＾−で
   対応するヒドロキシメチル化合物に変換する）に変換す
   るか、 ｅ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはキサンチン基を表し、Ａは酸素またはイオ
   ウを表す）の化合物をホルミル化し、ついで任意的にマ
   ロン酸エステルと反応させて構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、これをついでそれ自体公知の類似
   方法によって構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物に変換させるか、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルデヒドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸もしくはエステル、またはＡがＯの場合式▲数式、
   化学式、表等があります▼のアミドに変換 するか、または ｇ）一般式 I の８−ノルボルネニル誘導体をＫＭｎＯ
   ＿４との反応によってシス−ジオールに変換するか、ｍ
   −クロロ過安息香酸によってエポキシドに変換し、これ
   を開環してトランスジオールを生成させ、アジ化ナトリ
   ウムと反応させてアジドアルコールを生成させまたはリ
   チウムテトラヒドロアラネートで還元して対応するアル
   コールを生成させるか （上記個々の反応において、基Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６
   及びＲ＿７は請求項１または２におけると同義である）
   、または ｈ）一般式 I の適当な化合物をそれ自体公知の方法に
   よってその酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 ４、請求項１または２の一般式 I の化合物の医薬組成
   物としての使用。 ５、請求項１または２の一般式 I の化合物のアデノシ
   ン拮抗活性を有する医薬組成物としての使用。 ６、活性物質としての１以上の一般式 I 化合物または
   その生理的に許容される酸付加塩、及び常用の賦形剤及
   び／または担体を含有する医薬製剤。 ７、一般式 I の化合物を常用のガレニック賦形剤及び
   ／または担体で処理して投与のための常用の医薬形態に
   することを特徴とする請求項６の医薬製剤を製造する方
   法。