MX2007002437A - Metodo para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Metodo para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b.

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Dewan Zeng
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Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina A2B. La invencion tambien se refiere a metodos para la preparacion de estos compuestos, y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

MÉTODO PARA EL SANADO DE HERIDAS UTILIZANDO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A,R Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina A2B. La invención también se refiere a métodos para la preparación de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes La adenosina es un nucleósido que se presenta naturalmente, que ejerce sus efectos biológicos mediante su interacción con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1t A2A, A2B. y A3, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación de las coronarias, los receptores A2B se han implicado en la activación de los mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal, y modulación de la neurosecreción (ver Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov y colaboradores, Trends Pharmacol Sci. 19:148-153), y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. Los receptores de adenosina A2B son ubicuitos, y regulan múltiples actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se enlaza con los receptores A2B sobre las células endoteliales, estimulando de esta manera la angiogénesis. La adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones de células de músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores A2B sobre los mastocitos, modulando de esta manera las reacciones de hipersensibilidad Tipo I. La adenosina también estimula la actividad gastrosecretora mediante la activación con A2B en el intestino. Como se describe anteriormente, el enlace de los receptores A2B estimula la angiogénesis mediante la promoción del crecimiento de las células endoteliales. Durante mucho tiempo se ha sugerido que, debido a que es necesaria esta actividad en el sanado de heridas, los agonistas del receptor A2B serían útiles en el sanado de heridas. De una manera sorprendente, ahora se ha descubierto que los antagonistas A2B también son efectivos en las aplicaciones de sanado de heridas. De acuerdo con lo anterior, se desea proporcionar un método para aumentar el sanado de heridas mediante la administración de compuestos que sean potentes antagonistas de A2B (es decir, compuestos que inhiban al receptor de adenosina A2B), completa o parcialmente selectivos para el receptor A2B. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la invención, se proporciona un método para aumentar el sanado de heridas mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2B- El antagonista del receptor A2B se puede administrar tópicamente, y se puede administrar directamente a la herida. La herida que se va a tratar puede ser causada por medios mecánicos, químicos, o térmicos, y puede tomar la forma de una contusión, incisión, o laceración. La herida puede ser el resultado de una incisión quirúrgica, o puede estar asociada con una enfermedad 0 trastorno, tal como diabetes. En particular, la herida puede ser una úlcera diabética. En todavía otra modalidad de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas adecuadas para suministro tópico, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2B, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica puede ser un ungüento, loción, crema, microemulsión, gel, aceite, solución, o similar. En otra modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para suministro sistémico. La formulación puede contener uno o más agentes activos adicionales y/o aditivos, tales como solubilizantes, potenciadores de la permeación de la piel, opacificantes, conservadores (por ejemplo, antioxídantes), agentes gelificantes, agentes reguladores del pH, tensoactivos, emulsionantes, emolientes, agentes viscosantes, estabilizantes, humectantes, colorantes, fragancias, y similares. En algunas modalidades de la invención, el antagonista del receptor A2B que se va a administrar tiene la estructura de la Fórmula 1 ó de la Fórmula II: Fórmula I Fórmula II en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en donde D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, cuando D es un enlace covalente, E no puede ser alcoxilo; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es arileno opcíonalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido; Y es un enlace covalente o alquileno, en donde un átomo de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, ó -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino; y Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; o Z es hidrógeno cuando X es heteroarileno opcionalmente sustituido, e Y es un enlace covalente. Un grupo preferido de compuestos de las Fórmulas I y II son aquéllos en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en donde D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, en particular aquéllos en donde R3 es hidrógeno. Dentro de este grupo, una primera clase de compuestos incluye aquéllos en donde X es fenileno opcionalmente sustituido, e Y es un enlace covalente, o alquileno inferior en donde un átomo de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, ó -NH-. En un subgrupo de esta categoría, R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, y en una subcategoría todavía adicional, R1 y R2 son propilo normal, Y es -OCH2-, y Z es oxadiazol opcionalmente sustituido, en particular [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo opcionalmente sustituido, especialmente [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o por piridilo opcionalmente sustituido. Una segunda clase de compuestos dentro de este grupo incluye aquéllos en donde X es pirazoleno opcionalmente sustituido. Dentro de esta clase, se puede definir una subclase en donde Y es un enlace covalente, alquileno inferior opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, ó -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino; y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido. También se puede encontrar una subclase específica en donde X es 1 ,4-pirazoleno opcionalmente sustituido, y Z es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades dentro de esta subclase, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es hidrógeno, e Y es -CH2- ó -CH(CH3). En otras modalidades dentro de esta subclase, R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, propilo normal, o ciclopropil-metilo, e Y es metileno ó etileno, que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino. Se puede encontrar otra subclase específica en donde Z es oxadiazol opcionalmente sustituido, Y es -CH2- ó -CH(CH3), y R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo y R2 es H, ó R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo. Se pueden definir todavía subclases específicas adicionales, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, e Y es -CH2-, -CH(CH3), o un enlace covalente, y Z es hidrógeno, isoxazolilo opcionalmente sustituido, o piridilo. En el presente, los compuestos preferidos para utilizarse en la invención incluyen, pero no se limitan a: 1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-propil-8-[1-bencil-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-butil-8-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-propil-8-[1-(fenil-etil)-pirazol-4-il]-1,3,7-trihidro-purína-2,6-diona; 8-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il)]-metil}-pirazol-4-il)-1 -propil- 1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il)]-metil}-pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-metil-3-sec-butil-8-pi razo l-4-i 1-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-metil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}- 1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1,3-dimetil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1 ,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-p¡razol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1,3-dipropil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7- trihidro-purina-2,6-diona; 1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-piperazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1 ,3-dipropil-8-{1-[(2-metoxi-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1,3-dípropil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1 ,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxi-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-(1,3,7-trihidro-purin8-il))-pi razo l]-2-fe ni I-acético; 8-{4-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-{4-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-(ciclopropil-metil)-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1,3,7-trihidro-purina-2,6-díona; 1 -n-butil-8-[1 -(6-trif I uoro-metil-piridin-3-ilmetil)-pirazol-4-il]- 1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-(1-{[3-(4-cloro-fenil)-(1,2,4-oxadiazol-5-il)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1 ,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1 ,3-dipropil-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; ácido 3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidro-purin-8-il)-pirazolil]-metil}-benzoico; 1,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1,3-dipropil-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; ácido 6-{[4-(2,6-dioxo-1 , 3-d i propil-1 ,3,7-trihidro-purin-8-il)-pirazolil]-metil}-piridin-2-carboxílico; 3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-(1 -{[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metil}-pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 8-(1-{[3-(4-cloro-fenil)-(1,2,4-oxadiazol-5-il)]-metil}-pirazol-4-il)- 3-etil-1 -propil-1 ,3,7-trihídro-purina-2,6-diona; 3-etil-1-propil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-(ciclopropil-metil)-3-etil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; y 3-etil-1-(2-metil-propil)-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra gráficamente los resultados de la administración de un antagonista del receptor de adenosina A2B, sobre el tejido de granulación total, como se describe en el Ejemplo 22. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones v Parámetros Generales Como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden en general tener los significados estipulados más adelante, excepto hasta el grado en que el contexto en el que se utilicen lo indique de otra manera. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, de un solo radical, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, hexilo normal, decilo normal, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) Un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alquinílo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi- amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; o 2) Un grupo alquilo como se define anteriormente, que está interrumpido por 1 a 10 átomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y NRa-, en donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; o 3) Un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, como se definen anteriormente, y que también está interrumpido por 1 a 10 átomos como se define anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, de un solo radical, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, hexílo normal, y similares. El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se definen para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, que está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes como se define anteriormente, y que también está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos como se define anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un di-radical de un cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2-, y -CH(CH3)CH2-), y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, que tiene de preferencia 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) Un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquílo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; ó (2) Un grupo alquileno como se define anteriormente, que está interrumpido por 1 a 20 átomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y NRa-, en donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, o los grupos seleccionados a partir de carbonilo, carboxi-éster, carboxi-amida, y sulfonilo; o (3) Un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes como se define anteriormente. Los ejemplos de los alquílenos sustituidos son cloro-metileno (CH(CI)-), amino-etileno (-CH(NH2)CH2-), metil-amino-etileno (-CH(NHMe)CH2-), los isómeros de 2-carboxi-propileno (-CH2CH(C02H)CH2-), etoxi-etilo (-CH2CH20-CH2CH2-), etil-metil-amino-etilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxí)-etano (-CH2CH20-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente enlazado con un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido enlazado con un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Estos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, fenil-etilo, 3-(4-metoxí-fenil)-propilo, y similares. El término "alcoxilo" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenílo son como se definen en la presente. Los grupos alcoxilo preferidos son alquilo-O- opcionalmente sustituido, e incluyen, a manera de ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxílo, butoxilo normal, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo normal, hexoxilo normal, 1 ,2-dimetil-butoxilo, trifluoro-metoxilo, y similares. El término "tioalquilo" se refiere al grupo R-S-, en donde R es como se define para alcoxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o no ramificada, que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, y todavía de una manera muy preferible de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno ó alilo (-CH2CH-CH2), isopropileno (-C(CH3) = CH2), biciclo-[2.2.1]-hepteno, y similares. En el caso de que el alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se define anteriormente, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, ciclo-alquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, cíano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, y todavía de una manera muy preferible de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene cuando menos 1 y de preferencia de 1 a 6 sitios de insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (ó prop-1-in-3-ilo, -CH2C(=CH), y similares. En el caso de que el alquinilo esté unido a nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carboníl-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-cíclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-hetero-arilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-hetero-arilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)pR, en donde R es alquilo, arilo, o hetero-arilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "amino-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-ciclilo, ó en donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "acil-amino" se refiere al grupo -NRC(0)R, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2.
El término "aciloxilo" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0(0)C-cicloalquilo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroarilo, y -0(0)C- heterociclilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, ó -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, ó heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. El término "arileno" se refiere a un di-radical de un grupo arilo como se define anteriormente. Este término está ejemplificado por los grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,2-fenileno, 1,4'-bifenileno, y similares. A menos que sea limitado de otra manera por la definición para el sustituyente de arilo o arileno, estos grupos arilo o arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarílo, y n es 0, 1, ó 2. El término "ariloxilo" se refiere al grupo arilo-O-, en donde el grupo arilo es como se define anteriormente, e incluye los grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se definen anteriormente. El término "tioarilo" se refiere al grupo R-S-, en donde R es como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxi-alquilo (por ejemplo, benciloxi-carbonilo), arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en el entendido de que ambos grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino- carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "carboxi-alquilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, ó -C(0)0-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son como se definen en la presente, y pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, ó -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos carbocíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico, o múltiples anillos condensados. Estos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-octilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantanilo, biciclo-[2.2.1]-heptano, 1 ,3,3-trimetil-biciclo-[2.2.1]-hept-2-ilo, (2,3,3-trimetil-biciclo-[2.2.1]-hept-2-ilo), o los grupos carbocíclicos con los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a los grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado a partir de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente insaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 átomos de carbono, y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, dentro de cuando menos un anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo), o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo). Los ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, [1 ,2,4]-oxadiazol, [1,3,4]- oxadiazol, [1 ,2,4]-tiadiazol, [1 ,3,4]-tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftil-piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como los derivados de N-óxido y N-alcoxilo de los compuestos heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo los derivados de N-óxido de piridina. El término "hetero-arileno" se refiere a un di-radical de un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Este término está ejemplificado por los grupos tales como 2,5-imidazoleno, 3,5-[1,2,4]-oxadiazoleno, 2,4-oxazoleno, 1 ,4-pirazoleno, y similares. Por ejemplo, el 1 ,4-pirazoleno es: en donde A representa el punto de reunión. A menos que sea limitado de otra manera por la definición para el sustituyente de heteroarilo ó heteroarileno, estos grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acíl-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo covalentemente enlazado con un grupo alquileno, en donde heteroarilo y alquileno se definen en la presente. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, covalentemente enlazado con un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Estos grupos heteroaralquilo están ejemplificados por 3-piridil-metilo, quinolin-8-íl-etilo, 4-metoxi-tiazol-2-il-propilo, y similares. El término "heteroariloxilo" se refiere al grupo heteroarilo-O-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo de un solo radical saturado o parcialmente insaturado, que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono, y de 1 a 10 heteroátomos, de preferencia 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno, dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidro-furanilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidro-piridino, y similares. A menos que sean limitados de otra manera por la definición para el sustituyente heterocíclico, estos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, hetero-tioarilo, hetero-tiociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, hetero-ariloxilo, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "tioalquilo sustituido" se refiere al grupo alquilo-S- sustituido. El término "hetero-tioarilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es como se define anteriormente, incluyendo los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, también como se definen en lo anterior. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en la presente. El término "queto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxilo" se refiere a un grupo -C(0)-OH. "Opcional" u "opcionalmente", significa que el evento o la circunstancia subsecuentemente descrita puede ocurrir o no, y que la descripción incluye los casos en donde este evento o circunstancia ocurre, y los casos en los que no ocurre. El término "compuesto de la Fórmula I y de la Fórmula II", pretende abarcar los compuestos de la invención como se dan a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables, los esteres farmacéuticamente aceptables, los profármacos, hidratos, y polimorfos de estos compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y se pueden producir como una mezcla racémica o como enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de la Fórmula I depende de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles, en donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de la Fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros y diaestereoisómeros individuales), así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros, están abarcados dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales pretenden ilustrarse mediante las estructuras de esta memoria descriptiva, a menos que se indique específicamente de otra manera. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que están configurados los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se puedan sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(+)" se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado.
"Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar ya sea por R ó S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se designan como ( + ) ó (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea de sodio D. "Administración tópica" se definirá como el suministro del agente terapéutico a la superficie de la herida y al epitelio adyacente. "Administración parenteral" es el suministro sistémico del agente terapéutico por medio de inyección al paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la actividad específica del agente terapéutico que se esté utilizando, del tipo de herida (mecánica o térmica, grosor completo o parcial, etc.), del tamaño de la herida, de la profundidad de la herida (si es el grosor completo), de la ausencia o de la presencia de infección, del tiempo transcurrido desde la inflicción de la lesión, y de la edad, condición física, existencia de otros estados de enfermedad, y estado nutricional del paciente. Adicionalmente, otros medicamentos que pueda estar recibiendo el paciente efectuarán la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico que se va a administrar. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) Prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; (ii) Inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) Aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la Fórmula I, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen, a manera de ejemplo solamente, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, tales como alquil-aminas, dialquil-aminas, trialquil-aminas, alquil-aminas sustituidas, di-(alquilo sustituido)-aminas, tri-(alquilo sustituido)-aminas, alquenil-aminas, dialquenil-aminas, trialquenil-aminas, alquenil-aminas sustituidas, di-(alquenilo sustituido)-aminas, tri-(alquenilo sustituido)-aminas, cicloalquil-aminas, di-(cicloalquil)-aminas, tri-(cicloalquil)-aminas, cicloalquil-aminas sustituidas, cicloalquil-amina disustituida, cicloalquil-aminas trisustituidas, cicloalquenil-aminas, di-(cicloalquenil)-aminas, tri-(cicloalquenil)-aminas, cicloalquenil-aminas sustituidas, cicloalquenil-amina disustituida, cicloalquenil-aminas sustituidas, aril-aminas, diaril-aminas, triaril-aminas, heteroaril-aminas, diheteroaril-aminas, triheteroaril-aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas en donde cuando menos dos de los sustituyentes sobre la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen las aminas en donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de las aminas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropil-amina, trimetil-amina, dietilamina, tri-(isopropil)-amina, tri-(n-propil)-amina, etanolamina, 2-dimetil-amino-etanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilen-diamina, glucosamina, N-alquil-glucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etil-piperidina, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas a partir de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Como se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, agentes isotónicos y demoradores de la absorción, y similares. El uso de estos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos complementarios.
Nomenclatura El nombramiento y la numeración de las composiciones de la invención se ilustran con un compuesto representativo de la Fórmula I, en donde R1 es propilo normal, R2 es propilo normal, R3 es hidrógeno, X es fenileno, Y es -0-(CH2), y Z es 5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo: la cual se nombra como: 8-{4-[5-(2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il-metoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona. El Método de la Invención La presente invención se refiere a métodos para aumentar el sanado de heridas mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de adenosina A2B adecuado. La herida que se esté tratando puede ser causada por medios mecánicos, químicos, o térmicos. La herida puede ser una contusión, incisión, o laceración. La herida también puede ser el resultado de una incisión quirúrgica. De una manera alternativa, la herida puede estar asociada con una enfermedad o trastorno, tal como diabetes, en donde la herida podría tomar la forma de una úlcera diabética.
El antagonista del receptor de adenosina A2B se puede administrar tópicamente o sistémicamente, pero en general se administrará tópicamente al sitio de la herida. Esta administración tópica puede ser como una sola dosis o como dosis repetidas dadas en múltiples intervalos designados. Será fácilmente apreciado por los expertos en la materia que el régimen de dosificación preferido variará con el tipo y la severidad de la lesión que se esté tratando. Cuando se administra sistémicamente, se suministra una cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista del receptor de adenosina A2 B mediante la vía parenteral, es decir, mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraperítoneal. El tratamiento de heridas mediante inyección parenteral puede involucrar la administración individual, múltiple, o continua del agente terapéutico, dependiendo de diferentes factores, incluyendo el tipo de lesión, la severidad, y la localización . Las Formulaciones Farmacéuticas En una modalidad preferida, se incorpora un antagonista del receptor de adenosina A2B en una formulación farmacéutica que contenga un vehículo farmacéuticamente aceptable, que sea en general adecuado para administración tópica del fármaco, y que comprenda cualquier material conocido en la materia. Los vehículos adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, y la selección del vehículo dependerá de la forma de la formulación farmacéuticamente pretendida, por ejemplo como un ungüento, loción , crema, espuma, microemulsión , gel, aceite, solución, aerosol, bálsamo, o similar, y puede estar comprendido de materiales que se presenten naturalmente o sintéticos. Se entiende que el vehículo seleccionado no debe afectar adversamente al antagonista del receptor de adenosina A2B ó a otros componentes de la formulación farmacéutica. Los vehículos adecuados para estos tipos de formulaciones incluyen, pero no se limitan a, vehículos que incluyen Crema Shephard R, Aquaphor R, y loción CetaphilMR. Otros vehículos preferidos incluyen bases de ungüentos, por ejemplo polietilenglicol-1000 (PEG-1000), cremas convencionales tales como crema HEB, geles, así como jalea de petróleo, y similares. Los ejemplos de los vehículos adecuados para utilizarse en la presente incluyen agua, alcoholes y otros solventes orgánicos no tóxicos, glicerina, aceite mineral, silicona, jalea de petróleo, lanolina, ácidos grasos, aceites vegetales, parabenos, ceras, y similares. Las formulaciones particularmente preferidas en la presente son ungüentos, lociones, cremas, microemulsiones y geles incoloros e inodoros. Los ungüentos son preparaciones semi-sólidas que se basan típicamente en petrolato y otros derivados del petróleo. La base de ungüento específica que se va a utilizar, será apreciada por los expertos en la materia, y es una que proporcione un suministro óptimo del fármaco, y de preferencia proporcionará también otras características deseadas, por ejemplo emoliencia o similar. Como con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante, y no sensibilizante. Como se explica en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 2000), las bases de ungüento se pueden agrupar en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases de emulsión; y bases solubles en agua. Las bases de ungüento oleaginosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e hidrocarburos semi-sólidos obtenidos del petróleo. Las bases de ungüento emulsionables, también conocidas como bases de ungüento absorbentes, contienen poca o nada de agua, e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxi-estearina, lanolina anhidra, y petrolato hidrofílico. Las bases de ungüento de emulsión son emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina, y ácido esteárico. Las bases de ungüento solubles en agua preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles (PEGs) de diferentes pesos moleculares; nuevamente, se puede hacer referencia a Remington, supra, para mayor información. Las lociones son preparaciones para aplicarse a la superficie de la piel sin fricción, y típicamente son preparaciones líquidas o semi-líquidas, en las cuales están presentes partículas sólidas, incluyendo el agente activo, en una base de agua o de alcohol. Las lociones normalmente son suspensiones de sólidos, y de preferencia, para el presente propósito, comprenden una emulsión oleosa líquida del tipo de aceite en agua. Las lociones son las formulaciones preferidas en la presente para el tratamiento de grandes áreas corporales, debido a la facilidad de aplicación de una composición más fluida. En general es necesario que la materia insoluble en una loción esté finamente dividida. Las lociones típicamente contendrán agentes de suspensión para producir mejores dispersiones, así como compuestos útiles para localizar y mantener al agente activo en contacto con la piel, por ejemplo metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, o similar. Una formulación de loción particularmente preferida para utilizarse en conjunto con la presente invención contiene propilenglicol mezclado con un petrolato hidrofílico, tal como aquél que se puede obtener bajo la marca comercial registrada AquaphorMR de Beiersdorf, Inc. (Norwalk, Conn.). Las cremas que contienen al agente activo, como se conoce en la técnica, son emulsiones líquidas o semi-sólidas viscosas, ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son lavables con agua, y contienen una fase de aceite, un emulsionante, y una fase acuosa. La fase de aceite en general está comprendida de petrolato y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede a la fase de aceite en volumen, y en general contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema, como se explica en Remington, supra, es en general un tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico, o anfotérico. Las microemulsiones son dispersiones termodinámicamente estables e isotrópicamente claras de dos líquidos inmiscibles, tales como aceite y agua, estabilizadas mediante una película interfacial de moléculas tensoactivas (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Nueva York: Marcel Dekker, 1992), volumen 9). Para la preparación de microemulsiones, es necesario un tensoactivo (emulsionante), un co-tensoactivo (co-emulsionante), una fase de aceite, y una fase de agua. Los tensoactivos adecuados incluyen cualesquiera tensoactivos que sean útiles en la preparación de emulsiones, por ejemplo los emulsionantes que se utilizan típicamente en la preparación de cremas. El co-tensoactivo (o "co-emulsionante") en general se selecciona a partir del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol, y alcoholes grasos. Las combinaciones de emulsionante/co-emulsionante preferidas en general, aunque no necesariamente, se seleccionan a partir del grupo que consiste en: monoestearato de g Mee rilo y estearato de polioxietileno; polietilenglicol y palmitoestearato de etileng I icol ; y triglicéridos caprílico y cáprico y macrogol-glicéridos de oleoílo. La fase de agua incluye no solamente agua, sino también, típicamente, reguladores del pH, glucosa, propilenglicol, polietilenglicoles, de preferencia polietilenglicoles de más bajo peso molecular (por ejemplo, PEG-300 y PEG-400), y/o glicerol, y similares, mientras que la fase de aceite en general comprenderá, por ejemplo, esteres de ácidos grasos, aceites vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono-, di-, y tri-glicéridos, mono- y di-ésteres de PEG (por ejemplo, macrogol-glicéridos de oleoílo), etc. Las formulaciones de gel son sistemas semi-sólidos consistentes en suspensiones de pequeñas partículas inorgánicas (sistemas de dos fases), o moléculas orgánicas grandes distribuidas de una manera sustancialmente uniforme a través de un líquido portador (geles de una sola fase). Los geles de una sola fase se pueden hacer, por ejemplo, mediante la combinación del agente activo, un líquido portador, y un agente gelificante adecuado, tal como tragacanto (del 2 al 5 por ciento), alginato de sodio (del 2 al 10 por ciento), gelatina (del 2 al 15 por ciento), metil-celulosa (del 3 al 5 por ciento), carboxi-metil-celulosa de sodio (del 2 al 5 por ciento), carbómero (del 0.3 al 5 por ciento), o poli-alcohol vinílico (del 10 al 20 por ciento) juntos, y se mezclan hasta que se produzca un producto semi-sólido característico. Otros agentes gelificantes adecuados incluyen metil-hidroxi-celulosa, polioxietileno-polioxipropileno, hidroxi-etil-celulosa, y gelatina. Aunque los geles comúnmente emplean un líquido portador acuoso, se pueden utilizar alcoholes y aceites como el líquido portador también. Se pueden incluir diferentes aditivos, conocidos por los expertos en la materia, en las formulaciones tópicas de la invención. Los ejemplos de los aditivos incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, potenciadores de la permeación de la piel, opacificantes, conservadores (por ejemplo, antioxidantes), agentes gelificantes, agentes reguladores del pH, tensoactivos (en particular tensoactivos no iónicos y anfotéricos), emulsionantes, emolientes, agentes viscosantes, estabilizantes, humectantes, colorantes, fragancias, y similares. Se prefiere en particular la inclusión de solubilizantes y/o potenciadores de la permeación de la piel, junto con emulsionantes, emolientes, y conservadores. Los ejemplos de los solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: éteres hidrofílicos, tales como monoetil-éter de dietilenglicol (etoxi-diglicol, disponible comercialmente como TranscutolMR), y oleato de monoetil-éter de dietilenglicol (disponible comercialmente como Softcutol R); derivados de aceite de ricino de polietileno, tales como aceite de ricino polioxi-35, aceite de ricino hidrogenado polioxi-40, etc.; polietilenglicol, en particular los polietilenglicoles de más bajo peso molecular, tales como PEG-300 y PEG-400, y derivados de polietilenglicol, tales como glicéridos caprílico/cáprico PEG-8 (disponibles comercialmente como LabrasolMR); sulfóxidos de alquil-metilo, tales como sulfóxido de dimetilo; pirrolidonas, tales como 2-pirrolidona y N-metil-2-pírrolidona; y DMA. Muchos solubilizantes también pueden actuar como potenciadores de absorción. Se puede incorporar un solo solubilizante en la formulación, o se puede incorporar en la misma una mezcla de solubilizantes. Los emulsionantes y co-emulsionantes adecuados incluyen, sin limitación, los emulsionantes y co-emulsionantes descritos con respecto a las formulaciones de microemulsión. Los emolientes incluyen, por ejemplo, propilenglicol, glicerol, miristato de isopropilo, polipropilenglicol-2 (PEG-2), propionato de éter de mirístilo, y similares. También se pueden incluir en la formulación otros agentes activos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios, analgésicos, agentes anti-microbianos, agentes anti-fúngicos, antibióticos, vitaminas, antioxidantes, y agentes bloqueadores de sol comúnmente encontrados en las formulaciones de filtro solar, incluyendo, pero no limitándose a, antranilatos, benzofenonas (en particular benzofenona-3), derivados de canfor, cinamatos (por ejemplo, metoxi-cinamato de octilo), dibenzoil-metanos (por ejemplo, butil-metoxi-dibenzoil-metano), ácido p-amino-benzoico (PABA) y derivados del mismo, y salicilatos (por ejemplo, salicilato de octilo). En las formulaciones tópicas preferidas de la invención, el agente activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0.25 por ciento en peso al 75 por ciento en peso de la formulación, de preferencia en el intervalo de aproximadamente el 0.25 por ciento en peso al 30 por ciento en peso de la formulación, de una manera más preferible en el intervalo de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso al 15 por ciento en peso de la formulación, y de una forma muy preferible en el intervalo de aproximadamente el 1.0 por ciento en peso al 10 por ciento en peso de la formulación. También, la formulación farmacéutica se puede esterilizar o mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, reguladores del pH, o sales para influenciar la presión osmótica, y similares. Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto de la Fórmula I ó de la Fórmula II en la cantidad requerida, en el solvente apropiado, con otros diferentes ingredientes, como se mencionan anteriormente, según se requieran, seguido por esterilización filtrada. En términos generales, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contenga al medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos a partir de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de solubles inyectables o estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío o de secado por congelación, que produzcan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional, a partir de una solución previamente filtrada estéril de los mismos. Los Antagonistas del Receptor de Adenosina A?R Se puede utilizar cualquier antagonista del receptor de adenosina A2B en el método de la invención. En la técnica se conocen numerosos compuestos que antagonizan al receptor A2B, así como los métodos para determinar si un compuesto específico tiene esa actividad. Por ejemplo, un artículo de revisión por Feoktistov y Baggioni (Pharmacological Reviews 49, 381-402 (1997)) reporta la afinidad de enlace de ocho agonistas del receptor de adenosina y ocho antagonistas para los cuatro subtipos de receptores de adenosina. Las referencias citadas en el mismo proporcionan descripciones detalladas de los procedimientos empleados. (Robeva A. S., Woodward R. L., Jin X. y Gao Z., Linden J. Drug. Dev. Res. 39:243-252 (1996); Jacobson K. A. y Suzuki F. Drug Dev. Res. 39, 289-300, (1996); Feoktistov, I. y Baggioni, I. Molecular Pharmacology 43, 909-914 (1993)). Los métodos efectivos para determinar la afinidad de enlace de un compuesto para un receptor, utilizan un agonista o antagonista radiomarcado, y correlacionan el enlace de ese compuesto con una fracción de membrana que se sepa que contiene ese receptor; por ejemplo, con el fin de determinar si un compuesto es un antagonista de A2B, la fracción de membrana contendría al receptor de adenosina A2B. Otro procedimiento particularmente efectivo para determinar si un compuesto es un antagonista de A2B, se reporta en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,854,081. Los compuestos selectivos para el subtipo del receptor A2B, por consiguiente, son los preferidos para los presentes métodos. Un ejemplo, pero no una limitación, de este compuesto, es la 3-n-propil-xantina (enprofilína). Los compuestos adecuados también se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,545,002. Los compuestos que antagonizan a otros receptores en adición al receptor A2B, también son adecuados para utilizarse en la presente invención. Un ejemplo de este compuesto es 1 ,3-dipropil-8-(p-acrílico)-fenil-xantina. Una clase particularmente preferida de antagonistas del receptor de adenosina A2B, es el de los que se dan a conocer en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica pendiente y comúnmente cedida con Número de Serie 10/290,921, la cual se publicó como la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 20030139428. Los compuestos que se dan a conocer en esa solicitud, tienen la estructura de la Fórmula I y de la Fórmula II, como se presenta en la Breve Descripción de la Invención anterior, y se pueden sintetizar como se describe en la referencia o como se detalla más adelante. Parámetros de Reacción Sintéticos Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte", o "solvente inerte", significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se está describiendo, en conjunto con la misma [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetil-formamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o dicloro-metano), dietil-éter, metanol, piridina, y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, de preferencia nitrógeno. El término "es." significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función mencionada, por ejemplo, para llevar a una solución hasta el volumen deseado (es decir, 100 por ciento). Síntesis de los Compuestos de las Fórmulas I v II En el Esquema de Reacción I se muestra un método preferido para la preparación de los compuestos de la Fórmula I ó II, en donde R3 es hidrógeno.
ESQUEMA DE REACCIÓN I Fórmula Paso 1 - Preparación de la Fórmula (2) El compuesto de la Fórmula (2) se hace a partir del compuesto de la Fórmula (1), mediante un paso de reducción. Se pueden emplear las técnicas de reducción convencionales, por ejemplo, utilizando ditionita de sodio en una solución acuosa de amoniaco; de preferencia, la reducción se lleva a cabo con hidrógeno y un catalizador de metal. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo metanol, en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador de paladio al 10 por ciento sobre carbón, bajo una atmósfera de hidrógeno, de preferencia bajo presión, por ejemplo a aproximadamente 2.1 kg/cm2, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (2) mediante elementos convencionales, para proporcionar un compuesto de la Fórmula (2).
Paso 2 - Preparación de la Fórmula (3) Entonces se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula (2) con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H , en la presencia de una carbodi-imida, por ejemplo clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida. La reacción se conduce en un solvente prótico, por ejemplo metanol, etanol, propanol , y similares, de preferencia metanol, a una temperatura de aproximadamente 20°C a 30°C, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12 a 48 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (3), por ejemplo mediante la remoción del solvente bajo presión reducida, y lavando el producto. De una manera alternativa, el siguiente paso se puede llevar a cabo sin mayor purificación . Preparación Alternativa de un Compuesto de la Fórmula (3) De una manera alternativa, primero se convierte el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H hasta un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, en donde L es cloro o bromo, mediante la reacción con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, de preferencia cloruro de tionilo. De una forma alternativa, se puede utilizar cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, u oxicloruro de fósforo. La reacción de preferencia se conduce en ausencia de un solvente, utilizando un exceso de agente halogenante, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60°C a 80°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas, de preferencia durante aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, por ejemplo mediante la remoción del exceso de agente halogenante bajo presión reducida. Entonces el producto se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (2) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base terciaria, por ejemplo trietil-amina. La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, y luego se deja calentar a 20-30°C, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12 a 48 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (3), por ejemplo mediante la dilución de la mezcla de reacción con agua, se filtra el producto y se lava el producto con agua seguido por éter. Paso 3 - Preparación de la Fórmula I Entonces el compuesto de la Fórmula (3) se convierte en un compuesto de la Fórmula I mediante una reacción de ciclación. La reacción se conduce en un solvente prótico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, y similares, de preferencia metanol, en la presencia de una base, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terbutóxido de potasio, de preferencia hidróxído de sodio acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50°C a 80°C, de preferencia de aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas, de preferencia durante aproximadamente 3 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula I convencionalmente, por ejemplo mediante la remoción del solvente bajo presión reducida, la acidificación del residuo con un ácido acuoso, la filtración del producto, y luego el lavado y secado del producto. El compuesto de la Fórmula (1) se puede preparar mediante diferentes métodos. Un método preferido se muestra en el Esquema de Reacción II. ESQUEMA DE REACCIÓN II Paso 1 - Preparación de la Fórmula (5) El compuesto de la Fórmula (4) está comercialmente disponible, o bien se prepara por medios bien conocidos en la materia. Se hace reaccionar con ciano-acetato de etilo en un solvente prótico, por ejemplo etanol, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo etóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el compuesto de la Fórmula (5) producido de esta manera. Pasos 2 y 3 - Preparación de la Fórmula (7) El compuesto de la Fórmula (5) se hace reaccionar con el dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida en un solvente polar, por ejemplo N,N-dimetil-formamida. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula (6) así producido con un compuesto de la Fórmula R1Hal, en donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4 a 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (7), por ejemplo mediante la evaporación de los solventes bajo presión reducida, y se utiliza el residuo en la siguiente reacción sin mayor purificación. Paso 4 - Preparación de la Fórmula (8) El compuesto de la Fórmula (7) se hace reaccionar con amoniaco acuoso en un solvente polar, por ejemplo suspendido en metanol. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (8), por ejemplo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo, por ejemplo, con una mezcla de dicloro-metano/metanol. Paso 5 - Preparación de la Fórmula (1) Entonces se mezcla el compuesto de la Fórmula (8) con nitrito de sodio en un solvente ácido acuoso, de preferencia ácido acético y agua, por ejemplo ácido acético/agua al 50 por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a 90°C, de preferencia de de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (1) por medios convencionales. De una manera alternativa, la reacción se puede conducir en un solvente acuoso, por ejemplo dimetil-formamída y agua, y se hace reaccionar con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico. Un compuesto de la Fórmula (8) se puede preparar a partir de un compuesto de la Fórmula (10), empleando un método similar, como se muestra en el Esquema de Reacción NA.
ESQUEMA DE REACCIÓN NA (10) (fe) Pasos 2 y 3 - Preparación de la Fórmula (7) El compuesto de la Fórmula (10) se hace reaccionar con dimetil-acetal de N , N-dimetil-formamida en un solvente polar, por ejemplo N, N-dimet¡l-formamida. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 40°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula (6a) así producido con un compuesto de la Fórmula R2Hal, en donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4 a 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (7), por ejemplo mediante la evaporación de los solventes bajo presión reducida, y se utiliza el residuo en la siguiente reacción sin mayor purificación. Paso 4 - Preparación de la Fórmula (8) El compuesto de la Fórmula (7) se hace reaccionar con amoniaco acuoso en un solvente polar, por ejemplo suspendido en metanol. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (8), por ejemplo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo, por ejemplo, con una mezcla de dicloro-metano/metanol. El compuesto de la Fórmula (3) también se puede preparar mediante diferentes métodos. Un método preferido se muestra en el Esquema de Reacción III. ESQUEMA DE REACCIÓN III 0» <«) («O (12) (8) (13) Paso 1 - Preparación de la Fórmula (10) Primero se si I i la el compuesto de 6-amino-uracilo comercialmente disponible, por ejemplo, mediante su reacción con un exceso de hexametil-disilazano como un solvente en la presencia de un catalizador, por ejemplo sulfato de amonio. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1 a 10 horas. Cuando al reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el compuesto s i I i lado así producido, y luego se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R1Hal, en donde Hal es cloro, bromo, o yodo, de preferencia en ausencia de un solvente. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 4 a 48 horas, de preferencia durante aproximadamente 12 a 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (10) por medios convencionales. Paso 2 - Preparación de la Fórmula (11) Entonces se disuelve el compuesto de la Fórmula (10) en un ácido acuoso, por ejemplo ácido acético acuoso, y se hace reaccionar con nitrito de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a 50°C, de preferencia de aproximadamente 30°C, durante aproximadamente 30 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (11) por medios convencionales, por ejemplo mediante filtración. Paso 3 - Preparación de la Fórmula (12) Entonces se reduce el compuesto de la Fórmula (11) hasta un derivado de diamino. En general, el compuesto de la Fórmula (11) se disuelve en amoniaco acuoso, y luego se agrega un agente de reducción, por ejemplo hidrosulfito de sodio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 70°C. Cuando al reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (12), por ejemplo mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada. Paso 4 - Preparación de la Fórmula (13) Luego se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula (12) con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H en la presencia de una carbodi-imida, por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 20°C a 30°C, durante aproximadamente 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (13), por ejemplo, mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada. De una manera alternativa, el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H se convierte hasta un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-XC(0)L, en donde L es cloro o bromo, mediante su reacción con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo; de una manera alternativa, se puede utilizar pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo. La reacción de preferencia se conduce en ausencia de un solvente, utilizando un exceso de agente halogenante, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60°C a 80°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas, de preferencia durante aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, por ejemplo mediante la remoción del exceso de agente halogenante bajo presión reducida.
Luego se hace reaccionar el producto de la fórmula Z-Y-X-C(0)L con un compuesto de la Fórmula (12) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base terciaria, por ejemplo trietil-amina. La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, y luego se deja calentar hasta 20-30°C, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12 a 48 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (13), por ejemplo mediante la dilución de la mezcla de reacción con agua, se filtra el producto, y se lava el producto con agua seguida por éter. Paso 5 - Preparación de la Fórmula (3) El compuesto de la Fórmula (13) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R2Hal, en donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 4 a 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (3), por ejemplo mediante la evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo se puede purificar de una manera convencional, o se puede utilizar en la siguiente reacción sin mayor purificación. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula (3) se muestra en el Esquema de Reacción IV. ESQUEMA DE REACCIÓN IV Paso 1 -Preparación de la Fórmula (14) Entonces se mezcla el compuesto de la Fórmula (5) con nitrito de sodio en un solvente ácido acuoso, de preferencia ácido acético y agua, por ejemplo ácido acético/agua al 50 por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a 90°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (14) por medios convencionales. De una manera alternativa, la reacción se puede conducir en un solvente acuoso, por ejemplo dimetil-formamida y agua, y se hace reaccionar con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico. Paso 3 - Preparación de la Fórmula (15) Luego se reduce el compuesto de la Fórmula (14) hasta un derivado de diamino. En general, el compuesto de la Fórmula (14) se disuelve en amoniaco acuoso, y luego se agrega un agente de reducción, por ejemplo hidrosulfito de sodio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 70°C. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (15), por ejemplo mediante la filtración de la mezcla de reacción enfriada. Paso 4 - Preparación de la Fórmula (16) El compuesto de la Fórmula (15) se hace reaccionar entonces con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H, en la presencia de una carbodi-imida, por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 20°C a 30°C, durante aproximadamente 12 a 48 horas, en un solvente inerte, por ejemplo metanol. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (16), por ejemplo mediante la filtración de la mezcla de reacción enfriada. De una manera alternativa, el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H se convierte hasta un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, en donde L es cloro o bromo, mediante su reacción con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo; De una forma alternativa, se puede utilizar pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo. La reacción de preferencia se conduce en ausencia de un solvente, utilizando un exceso del agente halogenante, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60°C a 80°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas, de preferencia durante aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, por ejemplo mediante la remoción del exceso de agente halogenante bajo presión reducida. El producto de la fórmula Z-Y-X-C(0)L, se hace reaccionar entonces con un compuesto de la Fórmula (15) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base terciaria, por ejemplo trietil-amina. La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, y luego se deja calentar hasta 20-30°C, de preferencia hasta aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12 a 48 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (16), por ejemplo mediante la dilución de la mezcla de reacción con agua, se filtra el producto, y se lava el producto con agua seguida por éter. Paso 5 - Preparación de la Fórmula (3) El compuesto de la Fórmula (16) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R1Hal, en donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4 a 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla convencionalmente el producto de la Fórmula (3), por ejemplo mediante la evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo se puede purificar convencionalmente, o se puede utilizar en la siguiente reacción sin mayor purificación. En el Esquema de Reacción V se muestra un ejemplo de una síntesis de un compuesto de la fórmula Z-Y-X-C02H, en donde X es pirazol-1 ,4-ilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo. ESQUEMA DE REACCIÓN V El pirazol-4-carboxilato de etilo se hace reaccionar con 1-(bromo-metil)-3-(trifluoro-metil)-benceno en acetona, en la presencia de carbonato de potasio. El producto de 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxilato de etilo, se hidroliza entonces con hidróxído de potasio en metanol, para proporcionar el ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílíco. Utilidad. Prueba, y Administración Utilidad General El método y las composiciones farmacéuticas de la invención son efectivos en el aumento del sanado de heridas.
Prueba La prueba de actividad se conduce como se describe en las patentes y solicitudes de patente referenciadas anteriormente, en los siguientes Ejemplos, y mediante métodos aparentes para un experto en la técnica. Los siguientes Ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de ia invención. Los expertos en la materia deben apreciar que las técnicas dadas a conocer en los siguientes Ejemplos representan las técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención, y por lo tanto, se puede considerar que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en este campo, a la luz de la presente divulgación, deben apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que se dan a conocer, y todavía se puede obtener un resultado igual o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (5). en donde R2 es etilo Se preparó una solución de etóxido de sodio a partir de sodio (4.8 gramos, 226 milimoles) y etanol seco (150 mililitros). A esta solución se le agregaron amino-N-etil-amida (10 gramos, 113 milimoles) y ciano-acetato de etilo (12.8 gramos, 113 milimoles). Esta mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas, se enfrió, y se removió el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mililitros), y el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico. La mezcla se dejó reposar durante la noche a 0°C, y el precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó al aire, para proporcionar la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (5). 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.29 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 155.98 (M+), 177.99 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (5). en donde R2 es metilo De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A, pero reemplazando la amino-N-etil-amida con la amino-N-metil-amida, se preparó la 6-amino-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (5). variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A, pero reemplazando la amino-N-etil-amida con otros compuestos de la Fórmula (4), se preparan otros compuestos de la Fórmula (5). EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (6) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (6), en donde R2 es etilo Una suspensión de la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (0.77 gramos, 5 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida anhidra (25 mililitros) y dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (2.7 mililitros, 20 milimoles), se calentó a 40°C durante 90 minutos. Entonces se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se trituró con etanol, se filtró, y se lavó con etanol, para proporcionar la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (6). 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 210.86 (M+), 232.87 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (6), en donde R2 es metilo De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimídina-2,4-diona con la 6-amino-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, se preparó la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona.
C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (6), variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-díona con otros compuestos de la Fórmula (5), se preparan otros compuestos de la Fórmula (6). EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (7) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (7). en donde R1 es propilo normal, y R2 es etilo Una mezcla de una solución de 6-[2-(dimetil-amíno)-1-azavinil]-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (1.5 gramos, 7.1 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros), carbonato de potasio (1.5 gramos, 11 milímoles), y yoduro de propilo normal (1.54 gramos, 11 milimoles), se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, los solventes se evaporaron, y se utilizó el producto de la Fórmula (7), 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona como tal en la siguiente reacción. B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (7). variando R1 y R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1 -etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (6), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (7): 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-metil-3-metil-3-propil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-metil-3-ciclopropil-metil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-3-ciclopropil-metil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-metil-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (7). variando R1 v De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (6), se preparan otros compuestos de la Fórmula (7). EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (8) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (8), en donde R es n-propilo y R2 es etilo Una solución de la 6-[2-(dimetil-amino)-1 -azavinil]-1 -etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (2.1 gramos) se disolvió en una mezcla de metanol (10 mililitros) y una solución acuosa de amoniaco al 28 por ciento (20 mililitros), y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Luego se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de dicloro-metano/metanol (15/1), para proporcionar la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (8). 1H-RMN (DMSO-de) d 6.80 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 197.82 (M+). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (8). variando R1 y De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (8): 6-amino-1-metil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-ciclopropil-metil-1,3-dihidro-pirim¡dina-2,4-diona; 6 -a mino-1-etil-3-c iclopropil-metil-1, 3-d ihidro -pirimidina -2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 6-amino-1-etil-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro -pirimidina -2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (7), variando R1 y üi De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetil-amino)-1-azavinil]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimídina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (7), se preparan otros compuestos de la Fórmula (8). EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (1) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (1). en donde R1 es propilo normal, y R2 es etilo A una solución de la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirímidina-2,4-diona (1.4 gramos, 7.1 milimoles) en una mezcla de ácido acético/agua al 50 por ciento (35 mililitros), se le agregó nitrito de sodio (2 gramos, 28.4 milimoles) en porciones durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora, y luego la mezcla de reacción se concentró hasta un bajo volumen bajo presión reducida. El sólido se filtró y se lavó con agua, para proporcionar la 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (1). MS m/z 227.05 (M1), 249.08 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (1), variando R1 y Bi De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (8), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (1): 6-amino-1-metil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-díhidro-pirimidina-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-ciclopropil-metil-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-amino-1-etil-3-ciclopropil-metíl-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-(2-met¡l-propil)-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 6-amino-1-etil-3-(2-metil-propil)-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (1), variando R y De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (8), se preparan otros compuestos de la Fórmula (1). EJEMPLO 6 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (2) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (2). en donde R1 es propilo normal, y R2 es etilo A una solución de la 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-díhidro-pirimidína-2,4-diona (300 miligramos) en metanol (10 mililitros), se le agregó un catalizador de paladio al 10 por ciento sobre carbón (50 miligramos), y la mezcla se hidrogenó bajo hidrógeno a 2.1 kg/cm2 durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida, para proporcionar la 5,6-diamino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (2). MS m/z 213.03 (M+), 235.06 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (2). variando R1 y R' De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (1), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (2): 5,6-diamino-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 5,6-diamino-1-metil-3-ciclopropil-metil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 5, 6 -diamino-1-e til-3-ciclopro pil-metil-1, 3-d ihidro -pirimidina -2,4-diona; 5,6-amino-1-metil-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 5, 6 -diamino-1-e til-3-(2-metil-propil)-1, 3-d ihidro -pirimidina -2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (2), variando R1 y De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihídro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (1), se preparan otros compuestos de la Fórmula (2). EJEMPLO 7 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo A una mezcla de la 5,6-diamino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (100 miligramos, 0.47 milimoles), y ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico (0.151 gramos, 0.56 milimoles) en metanol (10 mililitros), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (0.135 gramos, 0.7 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó utilizando Bistag, eluyendo con metanol al 10 por ciento/cloruro de metileno, para proporcionar la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.42 Hz). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), variando R1, R2- X- Y- v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A ó 7B, pero opcionalmente reemplazando la 5,6-diamino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (2), y opcionalmente reemplazando el ácido 1-{[3-(trifluoro- metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico con otros compuestos de la Fórmula Z-Y-X-C02H, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (3): N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-etil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-1-metil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-bencil-pirazol-4-il]-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-ciano-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; [1-(2-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il]-N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-1-metil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-1-etil-2,4-dioxo-(1 , 3-d ihidro- pirimidin-5-il)]-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[6-amino-3-propil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-(1-{(2-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-bencil-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-etil-2,4-dioxo(1 , 3-d ihidro -pirimidin-5-il)]-[1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il]-carboxamída; y N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-etil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (2). variando R1 y De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A, pero opcionalmente reemplazando la 5,6-diamino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (2), y opcionalmente reemplazando el ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico con otros compuestos de la Fórmula Z-Y-X-C02H, se preparan otros compuestos de la Fórmula (3).
EJEMPLO 8 Preparación de un compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es propilo normal. R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una mezcla de la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidín-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida (80 miligramos, 0.17 milimoles), hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento (5 mililitros), y metanol (5 mililitros), se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se removió el metanol bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego con metanol, para proporcionar la 3-etil-1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona, un compuesto de la Fórmula I. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, variando R1, R2. X. Y. y Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida con otros compuestos de la Fórmula (3), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: 1-ciclopropil-metil-3-metil-8-[1-(fenil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-metil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-etil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-metil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-etil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-ciclopropil-metil-3-etil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 3-({4-[1-(ciclopropil-metil)-3-metil-2,6-dioxo-1 ,3,7-trihidro-purin-8-il]-pirazolil}-metil)-bencen-carbonitrilo; 8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il]-3-metil-1-ciclopropil-metil-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-(2-metil-propil)-3-metil-8-[1-bencil-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-(2-metil-propil)-3-etil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7 -trihidro-pu riña -2 ,6-diona; 1-(2-metil-propil)-3-metil-8-{1 -[(3-trifluoro-m etil-fen il)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-(2-metil-propil)-3-metil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 3-etil-1-(2-metil-propil)-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; 1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}- 1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona; y 3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, variando R1, R2, X. Y. v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil)-pirazol-3-il)-carboxamida con otros compuestos de la Fórmula (3), se preparan otros compuestos de la Fórmula I. EJEMPLO 9 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (10) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (10), en donde R1 es propilo normal Una mezcla de 6-amino-uracilo (5.08 gramos, 40 milimoles), hexametil-disilazano (50 mililitros), y sulfato de amonio (260 miligramos, 1.96 milimoles), se puso a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse, el sólido se filtró, y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida, para proporcionar el derivado trimetil-sililano del 6-amino-uracilo. El producto se disolvió en tolueno (1.5 mililitros), y yodopropano (7.8 mililitros, 80 milimoles), y se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 2 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado resultante se filtró y se lavó en secuencia con agua, tolueno, y éter, para proporcionar la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidin-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (10), el cual se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación. 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.34 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.57- 3.62 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.43 Hz). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (10). variando R1 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9A, pero reemplazando el yodo-propano con otros haluros de alquilo de la fórmula R1Hal, se preparan otros compuestos de la Fórmula (10), incluyendo: 6-amino-3-ciclopropil-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 6-amino-3-(2-metil-propil)-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. EJEMPLO 10 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (11) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (10), en donde R1 es propilo normal A una solución de la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (5.6 gramos) en una mezcla de ácido acético/agua al 50 por ciento (160 mililitros) a 70°C, se le agregó nitrito de sodio (4.5 gramos) en porciones durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 45 minutos, y luego la mezcla de reacción se concentró hasta un bajo volumen bajo presión reducida. El sólido se filtró y se lavó con agua, para proporcionar la 6-amino-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidína-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (11). 1H-RMN (DMSO-d6) d 11.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 198.78 (M + ), 220.78 (M+ +Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (11), variando R De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10A, pero reemplazando la 6-amino-3-propíl-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (10), se prepararon otros compuestos de la Fórmula (11), incluyendo: 6-amino-5-nitroso-3-ciclopropíl-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; y 6-amino-5-nitroso-3-(2-metil-propil)-1, 3-d ihidro -pirimidina -2,4-diona. EJEMPLO 11 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (12) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (12), en donde R1 es propilo normal A una solución de la 6-amino-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (5.4 gramos, 27 milimoles) en amoniaco acuoso al 12.5 por ciento (135 mililitros) a 70°C, se le agregó ditionita de sodio (Na2S204, 9.45 gramos, 54 milímoles) en porciones durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida, se enfrió hasta 5°C, el precipitado se filtró y se lavó con agua fría, para proporcionar la 5,6-diamino-3-propil-1,3-dihídro-pir¡midina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (12). 1H-RMN (DMSO-de) d 0.81 (t, 3H, J = 7.43 Hz), 1.43-1.52 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 5.56 (s, 2H); MS m/z 184.95 (M + ), 206.96 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (12), variando R1 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11A, pero reemplazando la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina- 2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (11), se preparan otros compuestos de la Fórmula (12), incluyendo: 5,6-diamino-3-ciclopropil-metil-1,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona; 5, 6-diamino-3- (2 -metil-propil)-1, 3-d ihidro -pirimidina -2, 4-diona. EJEMPLO 12 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (13) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (13), en donde R1 es propilo normal. X es 1 ,4-pirazolilo. Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo A una mezcla de la 5,6-diamino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (2.3 gramos, 126 milimoles) y ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico (3.79 gramos, 14 milimoles) en metanol (50 mililitros), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imída (2.67 gramos, 14 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente (aunque es aceptable menos tiempo). El precipitado se filtró y se lavó en secuencia con agua y metanol. El producto se secó al vacío para proporcionar la N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida, un compuesto de la Fórmula (13). 1H-RMN (DMS0-d6) d 10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 458.92 (M + + Na). B. Preparación alternativa de un compuesto de la Fórmula (3), en donde R1 es propilo normal. X es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno. y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una solución del ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico (1 gramo, 3.7 milimoles) en cloruro de tionilo (1 mililitros), se calentó a 70°C durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo se destiló, y el residuo se trató con cloruro de metileno/hexanos. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetonitrilo. Esta solución se agregó a una suspensión de la 5,6-diamino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (2.3 gramos, 126 milimoles), y trietil-amina (1 mililitro) en acetonitrilo (20 mililitros) a 0°C, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (5 mililitros), se acidificó con ácido clorhídrico, se agitó durante 30 minutos, y el precipitado se filtró. El producto se lavó con éter, para proporcionar la N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirímidin-5-il)-(1-{[3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamída, un compuesto de la Fórmula (13). C. Preparación de un compuesto de la Fórmula 813). variando R1. x, Y, y z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A ó 12B, pero opcionalmente reemplazando la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (12), y opcionalmente reemplazando el ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico con otros compuestos de la Fórmula Z-Y-X-C02H, se preparan otros compuestos de la Fórmula (13), incluyendo: N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metil-propil)-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metil-propil)-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirim¡din-5-il))-(1 -[1-bencil]-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-cíclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-[1-bencil]-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-díoxo-3-(2-metil-propil)-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-[1-bencil]-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-ciano-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropíl-metil-(1 ,3-díhidro-pirimidin- 5-il))-(1-{[3-ciano-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N- (6 -amino -2,4 -dioxo-3-(2-met ¡I-pro pil)-(1,3-dihid ro-p¡r¡ midin-5-il))-(1-{[3-ciano-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[1-(2-(1 H-1 ,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il}-carboxamida; N-(6-a mino-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1, 3-d ihidro -piri midin-5-il))-(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metil-propil)-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino -2,4 -dioxo-3-pro pil-(1, 3-d ihidro -piri midin-5-il))-(1-{ [6 -(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; y N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metil-propil)-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxa ida. EJEMPLO 13 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo. X, es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno, v Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una mezcla de una solución de N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil- (1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida (872 miligramos, 2 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros, carbonato de potasio (552 miligramos, 4 milimoles), y yoduro de etilo (0.24 mililitros, 3 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se evaporó a partir del filtrado bajo presión reducida. El residuo se agitó con agua durante 2 horas a temperatura ambiente, y el precipitado se filtró, se lavó con agua, y luego se disolvió en metanol. Entonces se removió el solvente bajo presión reducida, para proporcionar la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida, un compuesto de la Fórmula (3). 1H-RMN (DMSO-de): d 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 -7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0 - 3.82 (m, 2H), 3.77 -3.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J - 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M ). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (13), variando R1, x, Y, y z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13A, pero reemplazando la N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3- dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida con otros compuestos de la Fórmula (13), se preparan otros compuestos de la Fórmula (3), incluyendo: N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1 -{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-íl)-carboxamida; N-(6-a mino-1-etil-2, 4-dioxo -3 -ciclopro pil-metil-(1, 3-d ihidro -pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-etil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6 -a mino-1 -met il-2,4-dioxo-3 -ciclopro pil-metil-(1, 3-d ihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-bencil-pirazol-4-il]-carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropil-metil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-ciano-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; [1-(2-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)-etil)-pirazol-4-il]-N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-l -metil -2, 4-dioxo-(1, 3-d ihidro -piri midin-5-il)]-carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropil-metil)-1-etil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro- pirimidin-5-il)]-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[(6-amino-3-p ropil)-1-e til -2, 4-dioxo-(1, 3-d ihidro -piri midin-5-il)]-(1-{(2-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-bencil-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-etil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il]-carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-metil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-[1 -{[3-(trifluoro- met il)-f enil ]-me til}- pirazol-4-il]-carboxamida; y N-[6-amino-3-(2-metil-propil)-1-etil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il)]-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)-metil]-pirazol-4-il)-carboxamida. EJEMPLO 14 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una mezcla de la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida (850 miligramos, 2.34 milimoles), hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento (10 mililitros), y metanol (10 mililitros), se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se removió el metanol bajo presión reducida, y la mezcla restante se acidificó con ácido clorhídrico a un pH de 2. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de agua/metanol, para proporcionar la 3-etil-1 -propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-¡l)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona, un compuesto de la Fórmula I. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, variando R1, R2, X. Y. v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida con otros compuestos de la Fórmula 813), se preparan otros compuestos de la Fórmula I, incluyendo los enlistados en el Ejemplo 8. EJEMPLO 15 Preparación de un compuesto de la Fórmula (14) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (14), en donde R2 es etilo A una solución de la 6-amino-1 -etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona (5.0 gramos, 32.3 milimoles) en una mezcla de ácido acético/agua al 50 por ciento (50 mililitros) a 70°C, se le agregó nitrito de sodio (4.45 gramos, 64.5 milimoles) en porciones, durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, y el precipitado se filtró y se lavó con agua, luego con metanol, para proporcionar la 6-amino-1-etil-5-nitroso-1,3-dihidro-pirimidin-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (14). 1H-RMN (DMSO-d6): d 11.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 3.83 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS m/z 184.8 (M + ), 206.80 (M+ + Na). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (14), variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidin-2,4-diona con la 6-amino-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, se preparó la 6-amino-1-met¡l-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona.
C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (14), variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihídro-pirimidin-2,4- diona con otros compuestos de la Fórmula (5), se preparan otros compuestos de la Fórmula (14).
EJEMPLO 16 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (15) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (15), en donde R2 es etilo A una solución de la 6-amino-1-etil-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidin-2,4-diona (3.9 gramos, 21.2 milimoles) en amoniaco acuoso al 14.5 por ciento (50 mililitros) a 50°C, se le agregó ditionita de sodio (Na2S204, 7.37 gramos, 42.4 milimoles) en porciones durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 30 mililitros, se enfrió a 5°C, el precipitado se filtró y se lavó con agua, fría, para proporcionar la 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirímidina-2,4-diona, un compuesto de la Fórmula (15). 1H-RMN (DMSO-d6): d 10.58 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.83 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.82 (s, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (15), variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con la 6-amino-1-metil-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, se preparó la 5,6-diamino-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (15), variando R2 De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-5-nitroso-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmulas (14), se preparan otros compuestos de la Fórmula (15). EJEMPLO 17 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (16) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (16). en donde R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo A una mezcla de la 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina- 2,4-diona (2 gramos, 11.76 milimoles) y ácido 1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-carboxílico (3.5 gramos, 12.94 milimoles) en metanol (50 mililitros), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (2.47 gramos, 12.94 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua y metanol. El producto se secó al vacío para proporcionar la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-(1,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida, un compuesto de la Fórmula (16). 1H-RMN (DMSO-de): d 10.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz); MS m/z 421 (M-). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (16), variando R2, X Y- v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17A, pero reemplazando la 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona con 5,6-diamino-1-metil-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona, se preparó la N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirímidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metíl)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (16), variando R2, X, Y, y Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidro-pirimidin-2,4-diona con otros compuestos de la Fórmula (14), se preparan otros compuestos de la Fórmula (15). EJEMPLO 18 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo. Y es metileno. y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una mezcla de una solución de N-(6-amino-1 -etil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida (1.5 gramos, 3.55 milimoles) y dimetil-formamida (30 mililitros), carbonato de potasio (980 miligramos, 7.1 milimoles), y yoduro de propilo (724 miligramos, 4.26 milimoles) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, y el precipitado se filtró, para proporcionar la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-carboxamida, un compuesto de la Fórmula (3), el cual se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación. 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 -7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0 - 3.82 (m, 2H), 3.77 -3.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M ). B. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), variando R1, R2. X. Y. v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida con el N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-(1 ,3-dihidro- pirimidin-5-ilo), se preparó la N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil- (1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol- 4-il)-carboxamida. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3), variando R1, R2. X, Y, v Z De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, pero opcionalmente reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-díoxo-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida con otros compuestos de la Fórmula (15), y opcionalmente reemplazando el yoduro de propilo con otros compuestos de la Fórmula R1Hal, se preparan otros compuestos de la Fórmula (3). EJEMPLO 19 Preparación de un Compuesto de la Fórmula A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, X es 1 ,4-pirazolilo, Y es Metileno, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo Una mezcla de la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil-(1 ,3-dihidro-pirimidin-5-il))-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-3-il)-carboxamida (300 miligramos, 464 milimoles), hidróxido de sodio acuoso al 20 por ciento (5 mililitros), y metanol (10 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se removió el metanol bajo presión reducida, y la mezcla restante se acidificó con ácido clorhídrico a un pH de 2. El precipitado se filtró, se lavó con agua y metanol, para proporcionar la 3-etil-1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona, un compuesto de la Fórmula I. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M + ). EJEMPLO 20 CARACTERIZACIÓN DE LOS ANTAGONISTAS DE A,R Enlace de radioliqando para el receptor de adenosina A?R El ADNc del receptor de adenosina A2B humano se transfectó establemente en células HEK-293 (referidas como células HEK-A2B). Las monocapas de células HEK-A2B se lavaron con suero regulado con fosfato una vez, y se cosecharon en un regulador que contenía HEPES 10 mM (pH de 7.4), EDTA 10 mM, e inhibidores de proteasa. Estas células se homogeneizaron en el Polytron durante 1 minuto en la posición 4, y se centrifugaron a 29,000 g durante 15 minutos a 4°C. Los granulos celulares se lavaron una vez con un regulador que contenía HEPES 10 mM (pH de 7.4), EDTA 1 mM, e inhibidores de proteasa, y se volvieron a suspender en el mismo regulador complementado con sacarosa al 10 por ciento. Las alícuotas congeladas se mantuvieron a -80°C.
Se iniciaron los ensayos de competencia mezclando 3H-ZM214385 14 nM (Tocris Cookson) con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba, y 50 microgramos de proteínas de membrana en regulador PE (Tris 50 mM, y EDTA 1 mM) complementado con 1 unidad/mililitro de adesaminasa de adenosina. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se detuvieron medíante filtración utilizando un Cosechador Packard, y se lavaron cuatro veces con regulador TM helado (Tris 10 mM, MgCI2, pH de 7.4). El enlace no específico se determinó en la presencia de ZM214385 10 µM. Las afinidades de los compuestos (es decir, valor Ki) se calcularon utilizando el software GraphPad. Enlace de radioligando para otros receptores de adenosina Los ADNcs de los receptores de adenosina Ai, A2A, A3 humanos, se transfectaron establemente en células CHO ó HEK 293 (referidas como CHO-A-i, HEK-A2A, CHO-A3). Las membranas se prepararon a partir de estas células utilizando el mismo protocolo que se describe anteriormente. Los ensayos de competencia se iniciaron mezclando 3H-CPX 0.5 nM (para CHO-A , 3H-ZM214385 2 nM (HEK-A2A) ó 125I-AB-MECA 0.1 nM (CHO-A3), con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba, y las membranas respectivas en regulador TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM de CHO-Ai y HEK-A2A), o regulador TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, y MgCI2 10 mM, para CHO-A3) complementado con 1 unidad/mililitro de desaminasa de adenosina. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se detuvieron mediante filtración utilizando el Cosechador Packard, y se lavaron cuatro veces con regulador TM helado (Tris 10 mM, MgCI2 1 mM, pH de 7.4), el enlace no específico se determinó en la presencia de CPX 1 µM (CHO-A,), ZM214385 1 µM (HEK-A2A), e IB-MECA 1 µM (CHO-A3). Las afinidades de los compuestos (es decir, los valores Ki) se calcularon utilizando el software GraphPadMR. Mediciones de cAMP Se recolectó la monocapa de células transfectadas en suero regulado con fosfato conteniendo EDTA 5 mM. Las células se lavaron una vez con DMEM, y se volvieron a suspender en DMEM conteniendo 1 unidad/mililitro de desaminasa de adenosina en una densidad de 100,000-500,000 células/mililitro. Se mezclaron 100 microlitros de la suspensión celular con 25 microlitros que contenían diferentes agonistas y/o antagonistas, y la reacción se mantuvo a 37°C durante 15 minutos. Al final de los 15 minutos, se agregaron 125 microlitros de HCl 0.2N para detener la reacción. Las células se centrifugaron durante 10 minutos a 1,000 revoluciones por minuto. Se removieron 100 microlitros del sobrenadante, y se acetilaron. Las concentraciones de cAMP en los sobrenadantes se midieron utilizando el ensayo de cAMP directo de Assay Design. Los receptores de adenosina A2A y A2B se acoplaron con las proteínas Gs, y por lo tanto, los agonistas para el receptor de adenosina A2A (tal como CGS21680) o para el receptor de adenosina A2B (tal como ÑECA), aumentan las acumulaciones de cAMP, mientras que los antagonistas para estos receptores impiden el aumento en las acumulaciones de cAMP inducidas por los agonistas. Los receptores de adenosina A^ y A3 se acoplan con las proteínas Gl, y por lo tanto, los agonistas para el receptor de adenosina A-i (tal como se CPA) o para el receptor de adenosina A3 (tal como IB-MECA), inhiben el aumento en la acumulación de cAMP inducida por forskolina. Los antagonistas para los receptores Ai y A3 impiden la inhibición en la acumulación de cAMP. EJEMPLO 21 EFECTO DEL ANTAGONISTA DE A,R SOBRE EL SANADODE HERIDAS EN UN MODELO DE RATÓN Se utilizaron grupos de ratones machos derivados de ICR (con un peso de 24 + 2 gramos), de 5 cada uno. Durante el período de prueba, los animales se alojaron individualmente en cada jaula. Bajo anestesia con exobarbital (90 miligramos/kilogramo, intraperitoneal), se rasuró el hombro y la región del lomo de cada animal. Se aplicó una perforación afilada (diámetro interno de 12 milímetros) para remover la piel, incluyendo el paniculus carnosus y los tejidos adherentes. El área de la herida, trazada sobre hojas de plástico transparente en los días 1, 3, 5, 7, 9, y 11, se midió mediante la utilización de un Image Analyzer (Life Science Resources Vista, Versión 3.0). Las sustancias de prueba se administraron tópicamente inmediatamente en seguida de la lesión de la herida una vez al día durante un total de 10 días consecutivos. Los cierres de la herida (%) y el tiempo de cierre medio de la herida (CT50) se determinaron mediante regresión lineal utilizando el Graph-Pad PrismMR (Graph Pad Software EUA), y se aplicó la prueba t de Student no emparejada para la comparación entre los grupos tratados y de vehículo en cada punto del tiempo de medición en los días 3, 5, 7, 9, y 11. Las diferencias se consideran de significado estadístico en un nivel de P<0.05. La Tabla 1 presenta los datos de prueba obtenidos para el compuesto de 3-etil-1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pírazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona utilizando el modelo de ratón descrito anteriormente. La Tabla 2 presenta los datos de prueba obtenidos utilizando la 1 ,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-tríhidro-purina-2,6-diona. En cada caso, el vehículo utilizado para la comparación fue carboxi-metil-celulosa al 1.5 por ciento en suero regulado con fosfato a un pH de 7.4. Tabla 1 Se determinaron el porcentaje de cierre de la herida y el tiempo de cierre medio (CT5o), y se utilizó la prueba t de Student no emparejada para la comparación de los datos obtenidos entre los grupos tratados y de vehículo (n = 5 cada uno). *p>0.05, estadísticamente significativo. Tabla 2 Se determinaron el porcentaje de cierre de la herida y el tiempo de cierre medio (CT50), y se utilizó la prueba t de Student no emparejada para la comparación de los datos obtenidos entre los grupos tratados y de vehículo (n = 5 cada uno). *p>0.05, estadísticamente significativo. EJEMPLO 22 EFECTO DEL ANTAGONISTA DE A,R SOBRE EL SANADO DE HERIDAS EN UN MODELO DE CERDO La piel del cerdo sana más probablemente como la piel humana, y por consiguiente, la prueba en este animal proporciona un paradigma óptimo para estudiar los mecanismos de reparación cutánea. En este ejemplo, se probó el efecto de un antagonista de A2B sobre el sanado de heridas en tres cerdos. Se utilizó PDGF (REGRANEX® (becaplermina) Gel al 0.01 por ciento, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ) como un control positivo. El vehículo para el suministro del fármaco fue gel de metil-celulosa al 1.5 por ciento (gel KY). Las heridas de control recibieron solamente el vehículo. Se probaron tres dosificaciones diferentes del antagonista de A2B, 3-etil-1-propíl-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-díona, 1 microgramo/40 microlitros, 4 microgramos/40 microlitros, y 20 microgramos/40 mícrolitros. Método: Se utilizaron tres cerdos Yorkshire (de aproximadamente 34 a 41 kilogramos). En el día de la cirugía, se creó una serie de excisiones del grosor completo a lo largo de la región paravertebral, sobre un costado del cerdo. Los cerdos se sacrificaron al final de 10 días, y se removieron todas las heridas para los exámenes histológicos e inmunohistoquímicos. Efectos sobre el estímulo general del sanado dentro de la dermis (tejido de granulación) Como se muestra en la Figura 1, el antagonista del receptor de adenosina A2B estimuló el tejido de granulación total de una forma dependiente de la dosis. Hay una diferencia estadística entre la formulación de placebo y la dosis más alta de 20 microgramos/40 microlitros (p = 0.035), entre la dosis más baja de 1 microgramo/40 microlitros y la dosis más alta de 20 microgramos/40 microlitros (p = 0.047), y entre la formulación de placebo y el control positivo de PDGF (p = 0.034). Por consiguiente, nuestros datos indican que la dosificación tópica con un antagonista del receptor de adenosina A2B, produce una respuesta biológica deseable en el modelo porcino.

Claims (69)

REIVINDICACIONES
1. Un método para acelerar el sanado de heridas en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2B.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un animal doméstico.
4. El método de la reivindicación 1, en donde la administración es tópica.
5. El método de la reivindicación 1, en donde la administración es sistémica.
6. El método de la reivindicación 1, en donde la administración es directamente a la herida.
7. El método de la reivindicación 1, en donde la herida es causada por un trauma mecánico, químico, o térmico.
8. El método de la reivindicación 7, en donde la herida es el resultado de una incisión quirúrgica.
9. El método de la reivindicación 7, en donde la herida se selecciona a partir del grupo que consiste en contusiones, quemaduras, incisiones, y laceraciones.
10. El método de la reivindicación 1, en donde la herida está asociada con una enfermedad o con un trastorno.
11. El método de la reivindicación 10, en donde la herida es una úlcera diabética.
12. El método de la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor A2B tiene la estructura de la Fórmula I ó de la Fórmula II: en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en donde D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, cuando D es un enlace covalente, E no puede ser alcoxilo; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos; Y es un enlace covalente o alquileno, en donde un átomo de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, ó -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino; con la condición de que, cuando la sustitución opcional es hidroxilo o amino, esta sustitución no puede estar presente sobre el átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que: (a) Z es hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente, y X es 1 ,4-pirazoleno opcionalmente sustituido unido al anillo de purina por un átomo de carbono; y (b) cuando X es arileno opcionalmente sustituido, Z es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido diferente del imidazol opcionalmente sustituido.
13. El método de la reivindicación 12, en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en donde D es un enlace covalente, o alquileno, y E es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, y R3 es hidrógeno.
14. El método de la reivindicación 13, en donde: X es fenileno opcionalmente sustituido; e Y es un enlace covalente, o alquileno inferior en donde un átomo de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, ó -NH-.
15. El método de la reivindicación 14, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo.
16. El método de la reivindicación 15, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -OCH2-, y Z es oxadíazol opcionalmente sustituido.
17. El método de la reivindicación 16, en donde Z es 5-(2-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), es decir, 8-{4-[5-(2-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il-metoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
18. El método de la reivindicación 16, en donde Z es 5-(3-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadíazol-3-ilo), es decir, 8-{4-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il-metoxi]-fenil}-1 ,3-dípropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
19. El método de la reivindicación 16, en donde Z es 5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), es decir, 8-{4-[5-(4-fluoro-fenil)- [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
20. El método de la reivindicación 13, en donde: X es pirazoleno opcionalmente sustituido, Y es un enlace covalente, alquileno inferior opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, ó -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino; y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido.
21. El método de la reivindicación 20, en donde X es 1,4-pirazoleno opcionalmente sustituido.
22. El método de la reivindicación 21, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido.
23. El método de la reivindicación 22, en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es hidrógeno, e Y es -CH2- ó -CH(CH3)-.
24. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es propilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo, es decir, 1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
25. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es propilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es fenilo, es decir, 1-propíl-8-[1-bencil-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
26. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es butilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 3-fluoro-fenilo, es decir, 1-butil-8-(1-{[3-fluoro-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
27. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es propilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH(CH3)-, y Z es fenilo, es decir, 1-propilo-8-[1-(fenil-etil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
28. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es ciclopropil-metilo, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 2-piridilo, es decir, 1-(ciclopropil-metil)-8-[1-(2-píridil-metil)-pirazol-4-]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
29. El método de la reivindicación 23, en donde R1 es butilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 6-trifluoro-metil-piridin-3-ilo, es decir, 1-n-butil-8-[1-((6-trifluoro-metil)-piridin-3-il-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
30. El método de la reivindicación 22, en donde R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, propilo normal, o ciclopropil-metilo, e Y es metileno ó etileno, el cual puede estar opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino.
31. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 3-(1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenilo, es decir, 1 ,3-dipropil-8-{1-[(3-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil)-metil]-pirazol-4-íl}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
32. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo, es decir, 3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
33. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH(CH3)-, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo, es decir, 1 ,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-pirazol-4-il)- 1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
34. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 4-carboxi-fenilo, es decir, 1,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxi-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
35. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 3-carboxi-fenilo, es decir, ácido 3-{[4-(2,6-dioxo-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purin-8-il)-pirazolil]-metil}-benzoico.
36. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH(C02H)-, y Z es fenilo, es decir, ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1 ,3-dipropil-(1 ,3,7-trihidro-purin-8-il))-pirazolil]-2-fenil-acético.
37. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es ciclopropíl-metilo, R2 es metilo, Y es -CH2-, y Z es 3-trifluoro-metil-fenilo, 1-ciclopropil-metil-3-,metil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
38. El método de la reivindicación 28, en donde R y R2 son metilo, Y es -CH2-, y Z es 3-fluoro-fenilo, es decir, 1 ,3-dimetil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
39. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH(C02H)-, y Z es fenilo, es decir, 3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluoro-metil-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
40. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 3-(trifluoro-metil)-fenilo, es decir, 1,3-dipropil-8-{1-[(3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
41. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 3-fluoro-fenilo, es decir, 1,3- dipropil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidro-purina- 2,6-diona.
42. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es etilo, R2 es metilo, Y es -CH2-, y Z es 3-fluoro-fenilo, es decir, 1 -etil-3-metil-8-{1-[(3-fluoro-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
43. El método de la reivindicación 28, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 2-metoxi-fenilo, es decir, 1,3-dipropil-8-{1-[(2-metoxi-fenil)-metil]-pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
44. El método de la reivindicación 21, en donde Z es oxadiazol opcionalmente sustituido.
45. El método de la reivindicación 37, en donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es H, e Y es -CH2- ó -CH(CH3)-.
46. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es propilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, es decir, 8-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-íl)]-metil}-pirazol-4-il)-1-propil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
47. El método de la reivindicación 28, en donde R1 es butilo normal, X es 1 ,4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es 5-84-cloro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ílo, es decir, 8-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-(1 ,2,4-oxadíazol-3-il)]-metil}-pirazol-4-il)-1-butil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
48. El método de la reivindicación 37, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, e Y es -CH2- ó -CH(CH3)-.
49. El método de la reivindicación 48, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 3-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol- 5-ilo, es decir, 8-(1-{[3-(4-cloro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
50. El método de la reivindicación 48, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 3-(4-cloro-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilo, es decir, 8-(1-{[3-(4-cloro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]-metil}-pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
51. El método de la reivindicación 21, en donde Z es hidrógeno.
52. El método de la reivindicación 50, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, e Y es -CH2-, -CH(CH3)-, o un enlace covalente.
53. El método de la reivindicación 52, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, es decir, 1 ,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
54. El método de la reivindicación 52, en donde R1 es butilo secundario, R2 es metilo, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, es decir, 1-metil-3-sec-butíl-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
55. El método de la reivindicación 21, en donde Z es isoxazolilo opcionalmente sustituido.
56. El método de la reivindicación 55, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquílo, e Y es -CH2-, -CH(CH3)-, o un enlace covalente.
57. El método de la reivindicación 56, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-trifluoro-metil-fenil)-isoxazol- 3-ilo, es decir, 1 ,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metil)-pirazol-4-M]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
58. El método de la reivindicación 56, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilo, es decir, 8-(1-([5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metil)-pirazol-4-il)-3-etil-1 -propil-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
59. El método de la reivindicación 21, en donde Z es piridilo opcionalmente sustituido.
60. El método de la reivindicación 58, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, e Y es -CH2-, -CH(CH3)-, ó un enlace covalente.
61. El método de la reivindicación 60, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y Z es pirid-2-ilo, es decir, 1 ,3-dipropil-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
62. El método de la reivindicación 60, en donde R1 y R2 son prolilo normal, Y es -CH2-, y Z es 2-trifluoro-metil-pírid-3-ilo, es decir, 1,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
63. El método de la reivindicación 60, en donde R1 y R2 son propilo normal, Y es -CH2-, y 6-carboxi-pirid-2-ilo, es decir, ácido 6- {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidro-purin-8-il)-pirazolil]-metil}-piridin-2-carboxílico.
64. El método de la reivindicación 60, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 2-piridilo, es decir, 3-etil- 1 -propil-8-[1-(2-piridil-metil)-pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
65. El método de la reivindicación 60, en donde R1 es propilo normal, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 6-(trifluoro-metil)-pirid-3-ilo, es decir, 3-etil-1-propil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
66. El método de la reivindicación 60, en donde R1 es ciclopropil-metilo, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 6-(trifluoro-metil)-pirid-3-ilo, es decir, 1-(ciclopropíl-metil)-3-etil-8-(1-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
67. El método de la reivindicación 60, en donde R1 es 2-metil-propilo, R2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 6-(trifluoro-metil)-pirid-3-ilo, es decir, 3-etil- 1-(2-metil-propil)-8-(1-{[6-(trif I uoro-meti l)-(3-pirid il)]-metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidro-purina-2,6-diona.
68. Una composición farmacéutica adecuada para suministro tópico, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2B, que tiene la estructura de la Fórmula I ó de la Fórmula II: Fórmula I Fórmula II en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en donde D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcíonalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, cuando D es un enlace covalente, E no puede ser alcoxilo; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituidos; Y es un enlace covalente o alquileno, en donde un átomo de carbono puede ser opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, ó -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en donde R es hidroxilo, alcoxilo, o amino; con la condición de que, cuando la sustitución opcional es hidroxilo o amino, esta sustitución no puede estar presente sobre el átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que: (a) Z es hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente, y X es 1 ,4-pirazoleno opcionalmente sustituido unido al anillo de purina por un átomo de carbono; y (b) cuando X es arileno opcionalmente sustituido, Z es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido diferente del imidazol opcionalmente sustituido, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
69. La composición farmacéutica de la reivindicación 68, la cual es un ungüento, una crema, o un gel.
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