CN101043889A - 使用a2b腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用A2B腺苷受体拮抗剂的伤口愈合方法。本发明也涉及用于制备这种化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

Description

使用A2B腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年9月1日提交的美国临时专利申请第60/606,675号的优先权，将其披露的全部内容以引用方式结合于本文作为参考。
技术领域
本发明涉及使用A2B腺苷受体拮抗剂促使伤口愈合的方法。本发明也涉及这样的化合物的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与称作A1、A2A、A2B以及A3的腺苷受体的家族进行相互作用来产生其生物效应，所有这些腺苷受体都调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管扩张，A2B受体则与肥大细胞活化、哮喘、血管扩张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见Adenosine A2BReceptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45：198；Feoktistov etal.，Trends Pharmacol Sci 19：148-153)，而A3腺苷受体调节细胞增殖过程。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并调节多种生理活性。例如，腺苷结合至内皮细胞上的A2B受体，由此刺激血管生成。腺苷也调节血管中平滑肌细胞群体的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体，因此调节I-型超敏性反应。腺苷还通过与肠内A2B活化作用来刺激胃分泌活动。
如上所讨论的，A2B受体的结合通过促进内皮细胞生长而刺激血管生成。已经间接证明，由于这种活性在伤口愈合中是必需的，所以A2B受体的激动剂在伤口愈合中是有用的。令人惊讶的是，现在已经发现，A2B拮抗剂也在伤口愈合的应用中发挥有效作用。
因此，需要提供这样一种增强伤口愈合的方法：给予对于A2B受体有完全或部分选择性的、有效A2B拮抗剂的化合物(即，抑制A2B腺苷受体的化合物)。
发明内容
在本发明的一种实施方式中，提供了一种通过给予有效治疗量的A2B受体拮抗剂而用于增强伤口愈合的方法。A2B受体拮抗剂可以局部给药，并且可以直接施用至伤口。
待治疗的伤口可以是由于机械、化学或热方式所致，并且可以是挫伤、割伤或撕裂伤形式。伤口可以是由于外科手术切口所致的伤口或者可以是与疾病或失调病症如糖尿病相关的伤口。具体而言，伤口可以是糖尿病性溃疡。
在本发明又一实施方式中，提供了适于局部递送药物的药物制剂，其包含治疗学上有效剂量的A2B受体拮抗剂，以及至少一种药用的载体。在一个具体的实施方式中，药物组合物可以是药膏、洗剂、霜剂、微乳剂、凝胶剂、油、溶液等。在另一个具体实施方式中，药物组合物适用于全身递送。
制剂可以含有一种或多种附加活性剂和/或添加剂如增溶剂、皮肤渗透增强剂、遮光剂/不透明剂、防腐剂(例如，抗氧化剂)、胶凝剂、缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、润肤剂、增稠剂、稳定剂、湿润剂、着色剂、芳香剂等。
在本发明的一些具体实施方式中，所给予的A2B受体拮抗剂具有以下化学式I或化学式II的结构：
Figure A20058003556400151
      化学式I                  化学式II
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时，E不能是烷氧基；
R3是氢，可选取代的烷基或可选取代的环烷基；
X是可选取代的亚芳基或可选取代的杂亚芳基；
Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-取代的亚烷基，并可选地被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基、烷氧基或氨基的-COR取代；以及
Z是可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；或
当X是可选取代的杂亚芳基且Y是共价键时，则Z是氢。
一组优选的化学式I和II的化合物是其中R1和R2独立地是氢、可选取代的低级烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的苯基、可选取代的环烷基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基的化合物，特别是其中R3是氢的化合物。
在该组化合物中，第一类化合物包括这些化合物：其中X是可选取代的亚苯基，而Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-取代的低级亚烷基。在这类化合物的一个子类中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而在另一子类中R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，Z是可选取代的噁二唑，尤其是可选取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基，特别是被可选取代的苯基或可选取代的吡啶基可选取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
在该组化合物中的第二类化合物，包括其中X是可选取代的亚吡唑基的化合物。在该类化合物中，一个子类可以定义为其中Y为共价键，被羟基、烷氧基、可选取代的氨基或其中R是羟基、烷氧基或氨基的-COR可选取代的低级亚烷基；而Z是氢、可选取代的苯基、可选取代的噁二唑基、可选取代的异噁唑基或可选取代的吡啶基。
也可以找到一个特定的子类，其中X是可选取代的1，4-亚吡唑基，而Z是可选取代的苯基。在属于该子类的一些具体实施方式中，R1是被环烷基可选取代的低级烷基，R2是氢，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。在属于该子类的其它具体实施方式中，R1和R2独立地是甲基、乙基、正丙基或环丙基甲基，而Y是可以被羟基、烷氧基、可选取代的氨基或其中R是羟基、烷氧基或氨基的-COR-可选取代的亚甲基或亚乙基。
可以找到另一特定的子类，其中Z是可选取代的噁二唑，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，而R1是被环烷基可选取代的低级烷基并且R2是氢，或者R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基。还有另一特定子类可以定义为其中R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共价键，且Z是氢、可选取代的异噁唑基或吡啶基。
目前，用于本发明的优选化合物包括但不限于：
1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯乙酸；
8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(环丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；
1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；
3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(1-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及
3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
附图说明
图1图解地描述了如在实施例22中所讨论的在整个肉芽组织上给予A2B腺苷受体拮抗剂的结果。
具体实施方式
定义和一般参数
如在本说明书中所使用的，以下单词和词组除在其中所使用的上下文中另有说明外，通常具有如以下所描述的含义。
术语“烷基”是指具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20个碳原子的单价支链或无支链饱和烃链。该术语是通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等来加以举例说明的。
术语“取代(的)烷基”是指：
1)如上定义的烷基基团，且具有1，2，3，4或5个取代基，优选1至3个取代基，其中所述取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1，2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2；或
2)如上所定义的烷基基团，且被独立地选自氧、硫以及NRa-的1至10个原子所中断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。所有取代基可以可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，并且n是0、1或2；或
3)既具有如上所述的1，2，3，4或5个取代基又被如上所述的1至10个原子所中断的如上所定义的烷基基团。
术语“低级烷基”是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的单价支链或无支链饱和烃链。该术语是通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来加以举例说明的。
术语“取代的低级烷基”是指如上所定义的低级烷基，且具有如针对“取代烷基”所定义的1至5个取代基，优选1，2或3个取代基，或者是如上所定义的低级烷基基团，且具有1，2，3，4或5个在“取代烷基”中定义的原子所中断，或者是既具有如上所述的1，2，3，4或5个取代基又被如上所述的1至5个原子所中断的如上所定义的烷基基团。
术语“亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20个碳原子，优选1～10个碳原子，更优选1，2，3，4，5或6个碳原子。该术语是通过诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团来加以举例说明的。
术语“低级亚烷基”是指优选具有1，2，3，4，5或6个碳原子的支链或无支链饱和烃链的双基。
术语“取代的亚烷基”是指：
(1)如上所定义的亚烷基基团，其具有1，2，3，4或5个取代基，其中所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1，2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2；或
(2)如上所定义的亚烷基基团，其被独立地选自氧、硫以及NRa-的1至20个原子所中断，其中Ra是选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧酰胺和磺酰基的基团；或
(3)如上所定义的亚烷基基团，且具有如上所定义的1，2，3，4或5个取代基并且被如上所定义的1～20个原子所中断。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基((-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基在本文中有定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团是通过苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等来加以举例说明的。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或者R是基团-Y-Z-，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基在本文中所定义。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语“烯基”是指支链或无支链的不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子以及甚至更优选2至6个碳原子，并且具有1～6个，优选1个双键(乙烯基)。优选的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等等。在烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级烯基”是指如上所定义的具有2至6个碳原子的烯基。
术语“取代的烯基”是指如上所定义的烯基基团，其具有1，2，3，4或5个取代基，优选1，2或3个取代基，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1，2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个，优选1～6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基与氮相连的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”是指如上所定义的炔基基团，其具有1，2，3，4或5个取代基，优选1，2或3个取代基，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1，2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每一R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳香族碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)或多稠环(例如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等等。
术语“亚芳基”是指如上所定义的芳基基团的双基。该术语是通过诸如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4’-亚联苯基等来加以举例说明的。
除非针对芳基或亚芳基取代基的定义另有限定，上述芳基或亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基如上定义，并且包括如上所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基以及杂环基组成的组，条件是两个R基团不都是氢，或基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基，而Z是烯基、环烯基或炔基，除非通过定义另有限制，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基、或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义，并且可以可选地进一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的碳环基团，其具有单环或多个稠环。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，或稠合有芳基基团的碳环基团，例如茚满，以及类似基团。
术语“取代的环烷基”是指环烷基基团，其具有1，2，3，4或5个取代基，优选1，2或3个取代基，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“卤素”或“卤代”是指氟代、溴代、氯代、以及碘代。
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指衍生自芳香族基团(即，完全不饱和的)的基团，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个碳原子，以及在至少一个环内的1，2，3或4个选自氧、氮和硫的杂原子。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基(indolizinyl)、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于：[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹嗪、噌啉(肉啉)、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等，以及含杂芳基化合物如吡啶-N-氧化物衍生物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物。
术语“杂亚芳基”是指如上所定义的杂芳基的双基。该术语是通过诸如2，5-咪唑啉亚基、3，5-[1，2，4]噁二唑亚基、2，4-噁唑亚基、1，4-吡唑亚基等来加以举例说明的。例如，1，4-吡唑亚基是：
Figure A20058003556400291
其中A代表连接点。
除非针对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另有限定，这样的杂芳基或杂亚芳基可以可选地被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“ 杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基如在本文中所定义。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团是通过3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等来加以举例说明的。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基，，是指具有单环或多个稠环的单价饱和或部分不饱和基团，其具有1至40个碳原子以及在环内的1至10个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子，优选1，2，3或4个杂原子。杂环基基团可以具有单环或多个稠环，并且可以包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基等等。
除非针对杂环基取代基的定义另有限定，这样的杂环基基团可以可选地被1，2，3，4或5个，优选1，2或3个取代基取代，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1～3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“硫羟基”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指-S-取代烷基的基团。
术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上所定义，包括如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“酮”是指基团-C(O)-。
术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。
术语“式I和式II的化合物”用来包括如所披露的本发明的化合物，以及这样的化合物的药用盐、药用酯、药物前体、水合物以及多晶型物(多形体)。另外，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可以制成外消旋混合物或制成单个对映体或非对映异构体。在式I的任何给定的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的不对称中心的数目(存在着2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。通过在合成的某些合适步骤中解析中间体的外消旋或非消旋混合物，或者通过常规方法解析式I的化合物，就可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都包含在本发明的范围内，除非另有特殊说明，所有这些是通过本说明书的结构加以描述的。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是差别仅在于原子在空间的排列方式不同的异构体。
“对映体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S体系确定的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳原子处的立体化学性能可以通过R或S加以说明。绝对构型未知的解析化合物可以表示为(+)或(-)，其取决于它们在钠D线的波长处旋转偏振光平面的方向(右旋-或左旋-)。
“局部给药”应该定义为递送治疗药剂至伤口和靠近上皮的表面。
“非肠道给药”是经由对患者注射治疗药剂的全身递送方法。
术语“治疗有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物给药时，式I的化合物的量足以实现如下文所定义的有效治疗。治疗有效量随以下因素而变化：待使用的治疗剂的具体活性、伤口类型(机械或热，全部或部分厚度等)、伤口的大小、伤口的深度(如果是全部厚度的)、有没有感染、自受伤以来的时间、以及患者的年龄、身体状况、其他疾病的存在状况以及营养状况。另外，患者可能正接受的其他药物治疗也将影响对所给药的治疗药剂的有效治疗量的。
术语“治疗”或“处理”是指对哺乳动物的疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，本发明的化合物借助氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在而能够形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐”是指这样的盐，其保持化学式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物学上或其他方面不是不合需要的。药用的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。仅以举例说明，由无机碱衍生的盐包括：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于：伯胺盐、仲胺盐以及叔胺盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等组成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基和氨基氮一起形成杂环基或杂芳基基团。
仅以举例说明，合适胺的特定实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。
药用的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。由其可以衍生盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。由其可以衍生盐的有机酸包括：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
如在本文中所使用的，“药用载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和制剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规介质或制剂与活性成分不相容，可以考虑将其用于药物组合物中。也可以将辅助的活性组分加入到组合物中。
命名
本发明的化合物的命名和编号是利用化学式I的一个典型化合物来说明的，在该典型化合物中，R1是正丙基，R2是正丙基、R3是氢、X是亚苯基，Y是-O-(CH2)，而Z是5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基：
其被命名为：
8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
本发明的方法
本发明涉及通过给予治疗有效量的合适A2B腺苷受体拮抗剂来增强伤口愈合的方法。待治疗的伤口可以是由机械、化学或热所导致。该伤口可以是挫伤、割伤或撕裂伤。该伤口也可以是外科手术切割所致。可替换地，所述伤口可以与疾病或失调病症如糖尿病相关，其中伤口可能是糖尿病性溃疡形式。
A2B腺苷受体拮抗剂可以局部或全身给予，但是一般是局部施用至伤口部位。这种局部给药可以是以一次剂量给予，或者在多个指定时间间隔以重复剂量给予。本领域的普通技术人员很容易理解，优选的剂量方案将随待治疗的损害类型和严重程度而变化。
当进行全身给药时，A2B腺苷受体拮抗剂的治疗有效量是通过非肠胃途径，即通过皮下、静脉、肌肉或腹膜注射加以递送的。通过非肠胃注射治疗伤口可以涉及治疗制剂的单次、多次或连续给药，这取决于各种因素，包括受伤类型、严重程度和损害位置。
药物制剂
在优选的具体实施方式中，将A2B腺苷受体拮抗剂引入到含药用载体的药物制剂中，这些载体一般适于局部药物给药，并且包括本领域已知的任何此类物质。对于本领域的普通技术人员来说，合适的载体是众所周知的，载体的选择将取决于所期望的药物制剂的形式，例如药膏、洗剂、霜剂、泡沫、微乳剂、凝胶、油、溶液、喷剂、软膏等，并且可以包含天然存在或人工合成的物质。应该理解到，所选择的载体不应该不利地影响A2B腺苷受体拮抗剂或其他药物制剂成分的效用。
用于这些类型的制剂的合适载体包括但不限于：包括Shephard′sTM Cream，AquaphorTM和CetaphilTM洗剂的赋形剂。其他优选的载体包括软膏基质如聚乙二醇-1000(PEG-1000)，传统的霜剂如HEB霜剂、胶凝剂，以及矿脂(凡士林油)等等。本文中所使用的合适载体的实例包括：水、醇和其他无毒有机溶剂、甘油、矿物油、硅酮、矿脂、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯类(parabens)、蜡等等。在本文中特别优选的制剂是无色无味的软膏、洗剂、霜剂、微乳剂和凝胶。
半固体制剂的软膏通常基于矿脂或其它石油衍生物。如本领域的普通技术员所明了的，待使用的具体软膏基质是那些提供最佳药物递送，优选提供其他所期望的特性，以及，例如软化作用等的基质。与其它载体或赋形剂一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非敏化的。正如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，2000)中所解释的那样，软膏基质可以归成四种类型：油脂性基质；可乳化基质；乳剂性基质和水溶性基质。油脂性软膏基质包括，例如，植物油、获自动物的脂肪、以及从矿脂获得的半固体烃类。可乳化软膏基质，也称作吸收性软膏基质，含有极其微量的水或无水，并且包括，例如，羟基硬脂硫酸酯(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂、以及亲水性矿脂。乳剂软膏基质要么是油包水(W/O)乳剂，要么是水包油(O/W)乳剂，并且包括，例如，十六醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是由各种分子量的聚乙二醇(PEG)制备的，为了获得进一步的信息，可以再次参考Remington′s，supra。
洗剂是施用于皮肤表面勿需摩擦的制剂，通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒包括活性剂，存在于水或醇基质中。洗剂通常是固体悬浮液，出于本发明的目的，优选含有水包油型的液体油状乳剂。因为其易于施用更多的液体组合物，所以洗剂是本文中优选用于治疗大面积身体部位的制剂。一般而言，有必要将洗剂中的不溶性物质精细化。洗剂典型地含有悬浮剂，以实现更好的分散，还含有用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物，例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。与本发明化合物连用的一种特别优选的洗剂制剂含有与亲水性矿脂混合的丙二醇，这种矿脂例如可以从Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Conn.)以商标名AquaphorTM出售而获得。
含有活性剂的霜剂在本领域是已知的粘性液体或半固体乳剂，要么是水包油要么是油包水的。霜剂基质是水可冲洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相一般含有矿脂和脂肪醇如十六(烷)醇或硬脂醇；水相尽管在体积上没有必要超过油相，但通常含有湿润剂。如在Remington′s supra中所解释说明的那样，霜剂制剂中的乳化剂一般是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
微乳剂是热力学稳定的两种不混溶液体的各向同性清澈的分散体系，如油和水，其通过表面活性剂分子的界面膜加以稳定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New York：MarcelDekker，1992)，volume 9)。对于微乳剂的制备，表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相和水相是必不可少的。合适的表面活性剂包括任何有用于乳剂制备的表面活性剂，例如，一般用于霜剂制备中的乳化剂。助表面活性剂(或“助乳化剂”)一般选自由聚甘油衍生物、甘油衍生物以及脂肪醇组成的组。尽管不是必要的，但优选的乳化剂/助乳化剂组合一般选自下列构成的组：甘油单硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)。水相不仅包括水，而且一般包括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇优选低分子量的聚乙二醇(例如，PEG300和PEG400)，和/或甘油等等，同时油相一般含有，例如，脂肪酸酯、改性的植物油、硅油、甘油单酸脂，甘油二酸脂和甘油三酸酯的混合物，PEG单酯和双酯(例如，油酰聚乙二醇甘油酯)等。
凝胶制剂是半固体系统，或者由较小无机颗粒悬浮液构成(两相系统)，或者由基本均匀分布于载体液体之中的大的有机分子构成(单相凝胶)。单相凝胶可以，例如通过将活性剂、载体液体和合适的胶凝剂如黄蓍胶(2～5％)、藻酸钠(2～10％)、明胶(2～15％)、甲基纤维素(3～5％)、羧甲基纤维素钠(2～5％)、卡波姆(0.3～5％)或聚乙烯醇(10～20％)组合到一起，并混合直到生成半固体特征的产物而制成。其他合适的胶凝剂包括甲基羟基纤维素、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯、羟乙基纤维素和明胶。尽管凝胶一般采用含水载体液体，也可以使用醇和油作为载体液体。
对于本领域的普通技术人员已知的各种添加剂，可以包括在本发明的局部制剂中。添加剂的实例包括但不限于：增溶剂、皮肤渗透增强剂、遮光剂、防腐剂(例如，抗氧化剂)、胶凝剂、缓冲剂、表面活性剂(尤其是非离子和两性表面活性剂)、乳化剂、润肤剂、增稠剂、稳定剂、湿润剂、着色剂、芳香剂等等。特别优选包含增溶剂和/或皮肤渗透增强剂，以及乳化剂、润肤剂和防腐剂一起使用。
增溶剂的实例包括但不限于以下物质：亲水性醚，如二乙二醇单乙醚(乙氧基二甘醇，以商标TranscutolTM商购获得)和二乙二醇单乙醚油酸酯(以SoftcutolTM商购获得)；聚乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇，例如PEG300和PEG400，以及聚乙二醇衍生物，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以LabrasolTM商购获得)；烷基甲基亚砜，例如DMSO；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；以及DMA。许多增溶剂也可以起吸收增强剂作用。可以将单一增溶剂引入到制剂中，或也可以将增溶剂的混合物引入其中。
合适的乳化剂和助乳化剂包括但不限于：关于微乳剂制剂所描述的那些乳化剂和助乳化剂。润肤剂包括，例如，丙二醇、甘油、肉豆蔻酸异丙酯、聚丙二醇-2-(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等等。
其他活性剂也可以包括在该制剂中，例如消炎剂、镇痛剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗生素、维生素、抗氧化剂和防晒剂，防晒剂一般用于遮光剂制剂，包括但不限于：邻氨基苯甲酸盐(酯)、二苯甲酮(特别是二苯甲酮-3)、樟脑衍生物、肉桂酸盐(酯)(例如，甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲酰甲烷(例如，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷)、对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、以及水杨酸盐(酯)(例如，水杨酸辛酯)。
在本发明优选的局部施用制剂中，活性剂的含量范围为制剂的约0.25wt％～75wt％，优选在制剂的约0.25wt％～30wt％，更优选制剂的约0.5wt％～15wt％，最优选制剂的约1.0wt％～10wt％的范围。
而且，药物制剂可以进行灭菌或与助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或用于影响渗透压的盐等进行混合。通过在适当的溶剂(当需要时，具有如以上所列举的各种其它组分)中加入所需量的化学式I或化学式II的化合物、接着过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。通常，可以通过将各种经灭菌的活性组分加入至无菌赋形剂中来制备分散体系，其中无菌赋形剂含有基本分散介质和所需要的来自以上所列举的其它组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，该技术从先前的无菌过滤溶液产生活性组分粉末以及任何其他所希望组分的粉末。
A2B腺苷受体拮抗剂
任何A2B腺苷受体拮抗剂都可以用于本发明的方法中。许多拮抗A2B受体的化合物在本领域中是已知的，用于确定某种特定的化合物是否具有这种活性的方法也是如此。例如，由Feoktistov和Baggioni所写的综述(Pharmacological Reviews 49，381-402(1997))报道了八种腺苷受体激动剂和对于所有四种子类型的腺苷受体的八种拮抗剂的结合力。其中所引用的参考文献提供了所使用方法的详细描述(Robeva A.S.，Woodward R.L.，Jin X.and Gao Z.，Linden J.Drug Dev.Res 39：243-252(1996)；Jacobson K.A.and Suzuki F.DrugDev.Res.39，289-300，(1996)；Feoktistov，I.and Baggioni，I.Molecular Pharmacology 43，909-914(1993))。用于确定化合物对受体的结合力的有效方法，使用放射性同位素示踪的激动剂或拮抗剂，以及该化合物对已知含有那种受体的膜片断的结合的相关性，例如，为确定化合物是否是A2B拮抗剂，所述膜片断应含有A2B腺苷受体。另一种用于确定化合物是否是A2B拮抗剂的特别有效的方法报道于美国专利第5,854,081号中。
因此，对于A2B受体子类型有选择性的化合物对于本发明的方法是优选的。这样的化合物的非限制性的实例是3-正丙基黄嘌呤(恩丙茶碱)。合适的化合物也公开于美国专利第6,545,002号中。对除A2B受体之外的其他受体起拮抗作用的化合物也适合用于本发明中。这样的化合物的一个实例是1，3-二丙基-8-(对-丙烯酸)苯基黄嘌呤。
特别优选的一类A2B腺苷受体拮抗剂是公开于另案待审的普通转让美国专利申请序列第10/290,921号中的那些，该专利公布为美国专利申请20030139428。在申请中公开的化合物具有如在上面发明内容中提出的化学式I和化学式II的结构，并且可以如在参考文献中所描述的或以下详细描述来合成。
合成的反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在对其描述的反应条件下为惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等等]。除非有相反的规定，在本发明的反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂，所述反应是在惰性气体，优选氮气下进行的。
术语“足量”是指加入足以达到所述功能的量，例如使溶液达到所希望的体积(即，100％)。
化学式I和II的化合物的合成
化学式I或化学式II(其中R3是氢)的化合物的一个优选制备方法示于反应图解I中。
反应图解I
                        化学式I
步骤1-化学式(2)的制备
化学式(2)的化合物是由化学式(1)的化合物通过一个还原步骤制得的。可以使用传统还原技术，例如，在氨水溶液中使用连二硫酸钠；优选地，利用氢气和金属催化剂实施还原反应。使反应在惰性溶剂例如甲醇中，在催化剂例如10％的碳载钯催化剂存在下，在氢气氛下，优选在例如约30psi的压力下进行约2小时。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(2)的产物，以获得化学式(2)的化合物。
步骤2-化学式(3)的制备
然后，使化学式(2)的化合物在碳二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的情况下与化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸进行反应。使反应在质子溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等，优选在甲醇中，在约20～30℃，优选约室温的温度下进行约12～48h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(3)的产物，例如，通过减压下除去溶剂，并冲洗产物。可替换地，可以进行下一步骤，而无需任何进一步纯化。
化学式(3)的化合物的可替换的制备方法
可替换地，首先，将化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸通过与卤化剂，例如亚硫酰(二)氯或亚硫酰溴，优选亚硫酰氯，进行反应而转化成化学式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性卤化物。可替换地，可以使用草酰氯、五氯化磷或三氯氧磷。反应优选在无溶剂条件下，使用过量的卤化剂，例如在约60～80℃，优选约70℃的温度下进行约1～8h，优选约4h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式Z-Y-X-C(O)L的产物，例如通过减压下除去过量的卤化剂。
然后使产物在惰性溶剂如乙腈中，在叔碱例如三乙胺存在的情况下与化学式(2)的化合物反应。在约0℃的初始温度下进行反应，然后使升温至20～30℃，优选在约室温下，进行约12～48h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(3)的产物，例如通过用水稀释反应混合物，然后滤出产物，并用水冲洗产物，接着用乙醚冲洗产物。
步骤3-化学式I的制备
然后使化学式(3)的化合物通过环化反应而转化成化学式I的化合物。反应的进行是在质子溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙醇等，优选甲醇，并在碱例如氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，优选氢氧化钠水溶液存在下，在约50～80℃，优选约80℃的温度下，进行约1～8h，优选约3h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式I的产物，例如通过在减压下除去溶剂，用含水酸酸化残留物，滤出产物，然后冲洗并干燥产物。
可以通过各种方法来制备化学式(1)的化合物。一种优选的方法示于反应图解II中。
反应图解II
Figure A20058003556400431
步骤1-化学式(5)的制备
化学式(4)的化合物可以商购获得，或可以通过本领域技术人员熟知的方法加以制备。使其与氰乙酸乙酯在质子溶剂例如乙醇中，在强碱如乙醇钠存在的情况下进行反应。使反应在约回流温度下进行约4至约24h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离由此生成的化学式(5)的化合物。
步骤2和3-化学式(7)的制备
使化学式(5)的化合物在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛进行反应。反应在约40℃下进行约1h。当反应基本完成时，使由此生成的化学式(6)的化合物与化学式R1Hal(其中Hal是氯、溴、或碘)的化合物在碱如碳酸钾存在下进行反应。使反应在约80℃进行约4～24h。当反应基本完成时，以常规方式来分离化学式(7)的化合物，例如通过减压下蒸发溶剂，并将残留物用于下一反应中，而勿需进一步纯化。
步骤4-化学式(8)的制备
使化学式(7)的化合物在极性溶剂例如悬浮于甲醇中与氨水反应。使反应在约室温下进行约1～3天。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(8)的产物，例如通过在硅胶柱上的色谱层析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脱而完成。
步骤5-化学式(1)的制备
然后，使化学式(8)的化合物在含水酸性溶剂(优选乙酸和水，例如50％乙酸/水)中与亚硝酸钠混合。使反应在约50～90℃，优选约70℃下进行约1h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(1)的产物。
可替换地，反应可以在含水溶剂例如二甲基甲酰胺和水中进行，并与强酸例如盐酸进行反应。
化学式(8)的化合物可以由化学式(10)的化合物采用类似的方法加以制备，如反应图解IIA所示。
反应图解IIA
Figure A20058003556400451
步骤2和3-化学式(7)的制备
使化学式(10)的化合物在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛反应。反应在约40℃下进行约1h。当反应基本完成时，使由此生成的化学式(6a)的化合物与化学式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在碱例如碳酸钾存在下进行反应。使反应在约80℃进行约4～24h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(7)的产物，例如通过减压下蒸发溶剂，并将残留物用于下一反应而无需进一步纯化。
步骤4-化学式(8)的制备
使化学式(7)的化合物在极性溶剂例如悬浮于甲醇中与氨水进行反应。使反应在约室温下进行约1～3天。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(8)的产物，例如通过在硅胶柱上的色谱层析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脱而完成。
化学式(3)的化合物也可以通过各种方法加以制备。一种优选的方法示于反应图解III中。
反应图解III
步骤1-化学式(10)的制备
首先，使可商业购得的化合物6-氨基尿嘧啶例如通过与作为溶剂的过量的六甲基二硅氮烷在催化剂例如硫酸铵存在下反应而甲硅烷基化。使反应在约回流温度下进行约1～10h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离由此生成的甲硅烷基化的化合物，然后与化学式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物优选在无溶剂的情况下进行反应。使反应在约回流温度下进行约4～48h，优选约12～16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(10)的产物。
步骤2-化学式(11)的制备
然后，将化学式(10)的化合物溶解于含水酸例如含水乙酸中，并与亚硝酸钠反应。使反应在约20～50℃，优选约30℃的温度下进行超过约30min。当反应基本完成时，通过常规方法例如通过过滤来分离化学式(11)的产物。
步骤3-化学式(12)的制备
然后，将化学式(11)的化合物还原成二氨基衍生物。一般而言，将化学式(11)的化合物溶解于氨水中，然后加入还原剂例如亚硫酸氢钠。在约70℃的温度下进行反应。当反应基本完成时，通过常规方法，例如通过过滤冷却的反应混合物来分离化学式(12)的产物。
步骤4-化学式(13)的制备
然后，使化学式(12)的化合物在碳二亚胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下与化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸反应。反应在约20～30℃的温度下进行约12～48h。当反应基本完成时，通过常规方法，例如通过过滤冷却的反应混合物来分离化学式(13)的产物。
可替换地，通过与卤化剂，例如亚硫酰(二)氯或亚硫酰(二)溴反应，将化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸转化成化学式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性卤化物。可替换地，可以使用五氯化磷或磷酰氯(三氯氧磷)。反应优选在无溶剂条件下，使用过量的卤化剂，例如在约60～80℃优选约70℃的温度下，进行约1～8h，优选约4h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式Z-Y-X-C(O)L的产物，例如通过在减压下除去过量的卤化剂。
然后，使化学式Z-Y-X-C(O)L的产物在惰性溶剂如乙腈中，在叔碱例如三乙胺存在下与化学式(12)的化合物进行反应。在约0℃的初始温度下进行反应，然后允许升温至20～30℃，优选在约室温下，反应约12～48h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(13)的产物，例如通过用水稀释反应混合物，滤出产物，并用水冲洗，接着用醚冲洗。
步骤5-化学式(3)的制备
使化学式(13)的化合物与化学式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在碱如碳酸钾存在下进行反应。使反应在约室温下进行约4～24h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(3)的化合物，例如通过减压下蒸发溶剂，而残余物可以通过传统方法进行纯化，或者可以用于下一反应中而无需进一步纯化。
化学式(3)的化合物的另一种制备方法示于反应图解IV中。
反应图解IV
Figure A20058003556400491
步骤1-化学式(14)的制备
然后，使化学式(5)的化合物在含水酸性溶剂(优选乙酸和水，例如50％乙酸/水)中与亚硝酸钠混合。使反应在约50～90℃，优选约70℃的温度下进行约1h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(14)的产物。
可替换地，反应可以在含水溶剂，例如二甲基甲酰胺和水中进行，并与强酸例如盐酸进行反应。
步骤3-化学式(15)的制备
然后，将化学式(14)的化合物还原成二氨基衍生物。一般而言，将化学式(14)的化合物溶解于氨水中，然后加入还原剂例如亚硫酸氢钠。在约70℃的温度下进行反应。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(15)的产物，例如通过过滤冷却的反应混合物。
步骤4-化学式(16)的制备
然后，使化学式(15)的化合物在碳二亚胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下与化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸进行反应。使反应在惰性溶剂如甲醇中，在约20～30℃的温度下进行约12～48h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(16)的产物，例如通过过滤冷却的反应混合物。
可替换地，通过与卤化剂，例如亚硫酰二氯或亚硫酰二溴反应而将化学式Z-Y-X-CO2H的羧酸转化成化学式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性卤化物。可替换地，可以使用五氯化磷或磷酰氯。反应优选在无溶剂条件下，使用过量的卤化剂，例如在约60～80℃优选约70℃的温度下，进行约1～8h，优选约4h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式Z-Y-X-C(O)L的产物，例如通过在减压下除去过量的卤化剂。
然后，使化学式Z-Y-X-C(O)L的产物在惰性溶剂例如乙腈中，并在叔碱例如三乙胺存在下与化学式(15)的化合物反应。在约0℃的初始温度下进行反应，然后允许升温至20～30℃，优选约室温下，反应约12～48h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(16)的产物，例如通过用水稀释反应混合物，然后滤出产物，并用水冲洗，接着用乙醚冲洗。
步骤5-化学式(3)的制备
使化学式(16)的化合物与化学式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物在碱如碳酸钾存在下进行反应。使反应在约80℃进行约4～24h，优选约16h。当反应基本完成时，通过常规方法来分离化学式(3)的化合物，例如通过减压下蒸发溶剂，残余物可以通过传统方法进行纯化，或者可以用于下一反应中而无需进一步纯化。
化合物Z-Y-X-CO2H(其中X是吡唑-1，4-基，Y是亚甲基，而Z是3-三氟甲基苯基)的一个合成实例示于反应图解V。
反应图解V
Figure A20058003556400511
使吡唑-4-甲酸乙酯与1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯在丙酮中在碳酸钾存在下进行反应。然后，产物1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸乙酯，在甲醇中用氢氧化钾进行水解，以获得1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸。
                应用，试验以及给药
一般应用
本发明的方法和药物组合物在增强伤口愈合中是有效的。
试验
如在引用的那些专利和专利申请以及以下的实施例中所描述的，并且通过对本领域技术人员来说显而易见的方法进行活性试验。
以下所包括的实施例用来说明本发明优选的具体实施方式。本领域技术人员应当明了，在以下实施例中披露的技术代表由本发明人发现的并在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此，可以认为构成了其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应当明了，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对所披露的特定的具体实施方式作出多种变化，并仍然获得相同或类似的结果。
                      实施例1
              化学式(5)的化合物的制备
A.化学式(5)的化合物的制备，其中R2是乙基
由钠(4.8g，226mmol)和干乙醇(150mL)制备乙醇钠溶液。向该溶液中加入氨基-N-乙基酰胺(10g，113mmol)和氰基乙酸乙酯(12.8g，113mmol)。使该反应混合物在回流温度下搅拌6h，冷却，并在减压下从反应混合物中除去溶剂。将残留物溶解于水(50mL)中，并用盐酸将pH值调节至7。使混合物在0℃下静置过夜，滤出沉淀，用水冲洗，并空气干燥，以获得化学式(5)的化合物：6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，6.79(s，2H)，4.51(s，1H)，3.74-3.79(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 155.98(M+)，177.99(M++Na)
B.化学式(5)的化合物的制备，其中R2是甲基
类似地，按照以上实施例1A的步骤，但用氨基-N-甲基酰胺代替氨基-N-乙基酰胺，制得6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(5)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照以上实施例1A的步骤，但用化学式(4)的其它化合物代替氨基-N-乙基酰胺，制得化学式(5)的其它化合物。
                  实施例2
          化学式(6)的化合物的制备
化学式(6)的化合物的制备，其中R2是乙基
Figure A20058003556400531
将6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(0.77g，5mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中的悬浮液和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.7ml，20mmol)混合，并升温到40℃保持维持90min。在减压下除去溶剂，用乙醇研磨残留物，过滤，并用乙醇洗涤，以获得化学式(6)的化合物：6-[2-(二甲氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.62(s，1H)，8.08(s，1H)，4.99(s，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.13(s，3H)，2.99(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 210.86(M+)，232.87(M++Na)。
B.化学式(6)的化合物的制备，其中R2是甲基
类似地，按照以上实施例2A的步骤，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(6)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照以上实施例2A的步骤，但用化学式(5)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(6)的其它化合物。
                       实施例3
                化学式(7)的化合物的制备
A.化学式(7)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基
Figure A20058003556400551
将6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.5g，7.1mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液、碳酸钾(1.5g，11mmol)和正丙基碘(1.54g，11mmol)的混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物冷却到室温，过滤，蒸发掉溶剂，化学式(7)的产物6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮可以如此用于下一反应。
B.化学式(7)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例3A的步骤，但用化学式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(7)的以下化合物：
6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-甲基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]1-乙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(7)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例3A的步骤，但用化学式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(7)的其它化合物。
                      实施例4
               化学式(8)的化合物的制备
A.化学式(8)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基
将6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2.1g)的溶液溶解于甲醇(10mL)和28％的氨水溶液(20mL)的混合物中，并在室温下搅拌72h。然后，在减压下除去溶剂，残留物通过层析法在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(15/1)的混合物进行洗脱而纯化，以获得化学式(8)的化合物6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 6.80(s，2H)，4.64(s，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.03Hz)，0.80(t，3H，J＝7.42Hz)；MS m/z 197.82(M+)。
B化学式(8)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例4A的步骤，但用化学式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(7)的以下化合物：
6-氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-甲基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-乙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
C.化学式(8)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例4A的步骤，但用化学式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮杂乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(8)的其它化合物。
                     实施例5
              化学式(1)的化合物的制备
化学式(1)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基
Figure A20058003556400571
向6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.4g，7.1mmol)在50％乙酸/水(35mL)混合物的溶液中，用10min分批加入亚硝酸钠(2g，28.4mmol)。混合物在70℃搅拌1h，然后在减压下将反应混合物浓缩到低体积。滤出固体，并用水冲洗，以获得化学式(1)的化合物：6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 227.05(M+)，249.08(M++Na)
B.化学式(1)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例5A的步骤，但用化学式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(1)的以下化合物：
6-氨基-1-甲基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-甲基-3-环丙基甲基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-乙基-3-环丙基甲基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(1)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例5A的方法，但用化学式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(1)的其它化合物。
                     实施例6
             化学式(2)的化合物的制备
化学式(2)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基
Figure A20058003556400591
向6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(300mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的碳载钯催化剂(50mg)，使混合物在30psi的氢气气氛下氢化2h。通过硅藻土过滤混合物，并在减压下从滤液中除去溶剂，以获得化学式(2)的化合物：5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 213.03(M+)，235.06(M++Na)
B.化学式(2)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例6A的步骤，但用化学式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(2)的以下化合物：
5，6-二氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-甲基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-乙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
5，6-二氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
C.化学式(2)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例6A的步骤，但用化学式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(2)的其它化合物。
                     实施例7
               化学式(3)的化合物的制备
A.化学式(3)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400601
向5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，0.47mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(0.151g，0.56mmol)的甲醇(10mL)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.135g，0.7mmol)，然后使反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，通过采用Bistag用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化残留物，以获得N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59-7.71(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，1.47-1.55(m，2H)，1.14(t，3H，J＝7.03Hz)，0.85(t，3H，J＝7.42Hz)；
R.化学式(3)的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例7A或7B的步骤，但用化学式(2)的其它化合物可选地代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并用化学式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可选地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化学式(3)的以下化合物：
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；以及
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化学式(2)的化合物的制备，其中改变R1和R2
类似地，按照以上实施例7A的步骤，但用化学式(2)的其它化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并用化学式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可选地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化学式(3)的其它化合物。
                      实施例8
               化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400631
将N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺(80mg，0.17mmol)、10％的氢氧化钠水溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在100℃下搅拌2h。使混合物冷却，在减压下除去甲醇，用水稀释残留物，并用盐酸酸化。滤出沉淀并用水洗涤，然后用甲醇洗涤，以获得化学式I的化合物：3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)。
B.化学式I的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例8A的步骤，但用化学式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化学式I的以下化合物：
1-环丙基甲基-3-甲基-8-[1-(苯基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-环丙基甲基-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-({4-[1-(环丙基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1，3，7-三氢嘌呤-8-基]吡唑基}甲基)苯甲腈；
8-[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-3-甲基-1-环丙基甲基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(2-甲基丙基)-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；以及
3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
C.化学式I的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例8A的步骤，但用化学式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化学式I的其它化合物。
                      实施例9
            化学式(10)的化合物的制备
A.化学式(10)的化合物的制备，其中R1是正丙基
Figure A20058003556400651
使6-氨基尿嘧啶(5.08g，40mmol)、六甲基二硅氮烷(50mL)和硫酸铵(260mg，1.96mmol)的混合物回流12h。冷却后，滤出固体，在减压下从滤液中除去溶剂，以获得6-氨基尿嘧啶的三甲基硅烷化衍生物。
将产物溶于甲苯(1.5mL)和碘代丙烷(7.8mL，80mmol)中，并在120℃下在油浴中加热2h。然后，将反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入饱和的碳酸氢钠水溶液。滤出所得沉淀，并依次用水、甲苯和醚洗涤，以获得化学式(10)的化合物：6-氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.34(s，1H)，6.16(s，2H)，4.54(s，1H)，3.57-3.62(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.43Hz)。
B.化学式(10)的化合物的制备，其中改变R1
类似地，按照以上实施例9A的步骤，但用化学式R1Hal的其它卤代烷代替碘丙烷，制得化学式(10)的其它化合物，包括：
6-氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；和
6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
                  实施例10
          化学式(11)的化合物的制备
A.化学式(11)的化合物的制备，其中R1是正丙基
向在50％乙酸/水(160mL)混合物中的6-氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(5.6g)的70℃溶液中，在15min内分批加入亚硝酸钠(4.5g)。混合物在使70℃下搅拌45min，然后在减压下将反应混合物浓缩至低体积。滤出固体，并用水洗涤，以获得化学式(11)的化合物：6-氨基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.42(s，1H)，7.98(s，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.33(s，1H)，1.55-1.64(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.43Hz)；MS m/z 198.78(M+)，220.78(M++Na)。
B.化学式(11)的化合物的制备，其中改变R1
类似地，按照以上实施例10A的步骤，但用化学式(10)的其它化合物代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(11)的其它化合物，包括：
6-氨基-5-亚硝基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-氨基-5-亚硝基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
                    实施例11
           化学式(12)的化合物的制备
A.化学式(12)的化合物的制备，其中R1是正丙基
向在12.5％氨水(135mL)中的6-氨基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(5.4g，27mmol)的70℃溶液，在15min内分批加入连二硫酸钠(Na2S2O4，9.45g，54mmol)，并将混合物搅拌20min。在减压下浓缩溶液，冷却至5℃，滤出沉淀，并用冷水洗涤，以获得化学式(12)的化合物：5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.81(t，3H，J＝7.43Hz)，1.43-1.52(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，5.56(s，2H)；MS m/z 184.95(M+)，206.96(M++Na)。
B.化学式(12)的化合物的制备，其中改变R1
类似地，按照以上实施例11A的步骤，但用化学式(11)的其它化合物代替6-氨基-5-亚硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4二酮，制得化学式(12)的其它化合物，包括：
5，6-二氨基-3-环丙基甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；和
5，6-二氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例12
化学式(13)的化合物的制备
A.化学式(13)的化合物的制备，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亚甲基而Z是3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400681
向在甲醇(50mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.79g，14mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.67g，14mmol)，然后使反应混合物在室温下搅拌3天(尽管更少的时间也是可接受的)。滤出沉淀，并依次用水和甲醇洗涤，在真空下干燥产物，以获得化学式(13)的化合物：N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56-7.71(m，3H)，6.02(s，1H)，5.49(s，2H)，3.62-3.66(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.43Hz)；
MS m/z 458.92(M++Na)。
B.化学式(13)的化合物的可替换的制备，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亚甲基而Z是3-三氟甲基苯基
将在亚硫酰(二)氯(1mL)中的1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(1.0g，3.7mmol)溶液在70℃加热4h。蒸馏出过量的亚硫酰(二)氯，并用二氯甲烷/己烷处理残留物。在减压下除去溶剂，并将残留物溶于乙腈中。将该溶液加入到在乙腈(20mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和三乙胺(1mL)的0℃悬浮液中，并搅拌16h。用水(5mL)骤冷反应混合物(停止反应)，用盐酸酸化，搅拌30min，然后滤出沉淀。用醚洗涤产物，以得到化学式(13)的化合物：N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4基)甲酰胺。
C.化学式(13)的化合物的制备，其中改变R1、X、Y和Z
类似地，按照实施例12A或12B的步骤，但用化学式(12)的其它化合物可选地代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，并用化学式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可选地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化学式(13)的其它化合物，包括：
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基苯基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；以及
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
                      实施例13
               化学式(3)的化合物的制备
A.化学式(3)的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基，
X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
将在二甲基甲酰胺(10mL)中的N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(872mg，2mmol)溶液、碳酸钠(552mg，4mmol)和碘代乙烷(0.24mL，3mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并在减压下从滤液中蒸发掉溶剂。残留物在室温下用水搅拌2h，然后滤出沉淀，用水洗涤，接着溶解于甲醇中。然后在减压下除去溶剂，以获得化学式(3)的化合物：N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.1 3(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)。
B.化学式(13)的化合物的制备，其中改变R1、X、Y和Z
类似地，按照实施例13A的方法，但用化学式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化学式(3)的其它化合物，包括：
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-环丙基甲基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(环丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-丙基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；以及
N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基)][1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺。
                        实施例14
                  化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
将N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(850mg，2.34mmol)、10％的NaOH水溶液(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在100℃下搅拌18h。冷却混合物，在减压下除去甲醇，将残留的混合物用盐酸酸化至pH值为2。滤出沉淀，然后用水/甲醇混合物洗涤，以获得化学式I的化合物：3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)
B.化学式I的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例14A的步骤，但用化学式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得化学式I的其它化合物，包括列于实施例8中的那些化合物。
                    实施例15
            化学式(14)的化合物的制备
A.化学式(14)的化合物的制备，其中R2为乙基
Figure A20058003556400751
向在50％乙酸/水混合物(50mL)中的6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(5.0g，32.3mmol)的70℃溶液中，用30min时间分批加入亚硝酸钠(4.45g，64.5mmol)。使反应混合物在70℃下再搅拌30min。将反应混合物冷却，然后滤出沉淀，并用水洗涤，接着用甲醇洗涤，以获得化学式(14)的化合物：6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 11.52(s，1 H)，9.1 6(s，1 H)，3.83(q，2H，J＝7.0Hz)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)；MS m/z 184.8(M+)，206.80(M++Na)
B.化学式(14)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照实施例15A的步骤，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制备6-氨基-1-甲基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(14)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照以上实施例15A的步骤，但用化学式(5)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(14)的其他化合物。
                     实施例16
           化学式(15)的化合物的制备
A.化学式(15)的化合物的制备，其中R2为乙基
Figure A20058003556400761
向在14.5％氨水(50mL)中的6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(3.9g，21.2mmol)50℃溶液中，用15min时间分批加入连二硫酸钠(Na2S2O4，7.37g，42.4mmol)，并将混合物搅拌20min。在减压下将溶液浓缩至30mL的体积，冷却至5℃，滤出沉淀，并用冷水洗涤，以获得化学式(15)的化合物：5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 10.58(s，1H)，6.18(s，2H)，3.83(q，2H，J＝7.2Hz)，2.82(s，2H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)。
B.化学式(15)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照以上实施例16A的步骤，但用6-氨基-1-甲基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
C.化学式(15)的化合物的制备，其中改变R2
类似地，按照以上实施例16A的步骤，但用化学式(14)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得化学式(15)的其他化合物。
                       实施例17
               化学式(16)的化合物的制备
A.化学式(16)的化合物的制备，其中R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400771
向在甲醇(50ml)中的5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(2g，11.76mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.5g，12.94mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.47g，12.94mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂，用水和甲醇冲洗残留物。在真空下干燥产物，以获得化学式(16)的化合物：N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.69(s，2H)，5.50(s，2H)，3.87(q，2H，J＝7.2 Hz)，1.11(t，3H，7.2 Hz)；MS m/z 421(M+)
B.化学式(16)的化合物的制备，其中改变R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例17A的步骤，但用5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化学式(16)的化合物的制备，其中改变R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例16A的方法，但用化学式(14)的其他化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，制备化学式(15)的其他化合物。
                         实施例18
                 化学式(3)的化合物的制备
A.化学式(3)的化合物的制备，其中R1为正丙基、R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400781
使在二甲基甲酰胺(30mL)中的N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(1.5g，3.55mmol)的溶液、碳酸钾(980mg，7.1mmol)和碘代丙烷(724mg，4.26mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，然后滤出沉淀，以获得化学式(3)的化合物：N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)
B.化学式(3)的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例18A的步骤，但用N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化学式(3)的化合物的制备，其中改变R1、R2、X、Y和Z
类似地，按照以上实施例18A的步骤，但用化学式(15)的其他化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得化学式(3)的其他化合物。
                     实施例19
                化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R1为正丙基，R2为乙基，X为1，4-吡唑基，Y为亚甲基而Z为3-三氟甲基苯基
Figure A20058003556400801
将N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氢嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺(300mg，464mmol)、20％的NaOH水溶液(5mL)和甲醇(10mL)的混合物在80℃下搅拌3h。冷却混合物，在减压下除去甲醇，然后将残留的混合物用盐酸酸化至pH值为2。滤出沉淀，用水和甲醇冲洗，以获得化学式I的化合物：3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；
MS m/z 447.2(M+)
                    实施例20
                A2B拮抗剂的表征
A2B腺苷受体的放射配体结合
将人A2B腺苷受体cDNA稳定地转染入HEK-293细胞(称为HEK-A2B细胞)。单层HEK-A2B细胞用PBS洗一次，然后收获在含有10mM HEPES(pH＝7.4)、10mM EDTA和蛋白酶抑制剂的缓冲液中。将这些细胞用Polytron匀浆器在设置4(setting4)下均化1min，然后在4℃、在29000g下离心15min。细胞团(cell pellet)用含10mM HEPES(pH＝7.4)、1mM EDTA和蛋白酶抑制剂的缓冲溶液冲洗一次，并再悬浮于用10％蔗糖补充的相同缓冲液中。使冷冻的等份试样保持在-80℃。
通过将14nM 3H-ZM214385(Tocris Cookson)与在TE缓冲液(50mM Tris和1Mm EDTA，且用1单位/mL的腺苷脱氨酶补充)中的各种浓度的试验化合物和50μg的膜蛋白混合，而开始竞争分析。将试样培养90min，通过利用Packard Harvester过滤停止培育，并用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)冲洗四次。在10μM ZM214385存在的情况下，没有检测到特异性结合。使用GraphPad软件计算化合物的结合力(即，Ki值)。
其他腺苷受体的放射配体结合
将人类的A1、A2A、A3腺苷受体cDNA稳定地转染入CHO或HEK-293细胞(称作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)中。使用如上述的相同方案由这些细胞制备膜。通过使0.5nM 3H-CPX(CHO-A1)、2nM 3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM 125I-AB-MECA(CHO-A3)与在TE缓冲液(对于CHO-A1和HEK-A2A，50mM Tris和1mMEDTA)中或TEM缓冲液(对于CHO-A3，50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2)中的各种浓度试验化合物和透视膜(perspectivemembrane)混合，而开始竞争测定，其中，缓冲液用1单位/mL的腺苷脱氨酶补充。将试样培养90min，通过利用Packard Harvester过滤停止培育，并用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)冲洗四次。在1μM CPX(CHO-A1)，1μM ZM214385(HEK-A2A)和1μM IB-MECA(CHO-A3)存在的情况下，没有检测到特异性结合。使用GraphPadTM软件计算化合物的结合力(即，Ki值)。
cAMP测定
将单层转染细胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。细胞用DMEM冲洗一次，并以100000～500000个细胞/mL的密度再悬浮于含有1单位/mL腺苷脱氨酶的DMEM中。使100μL的细胞悬浮液与25μL含不同激动剂和/或拮抗剂的混合，然后使反应在37℃维持15min。在15min结束时，加入125μL 0.2N的HCl，以终止反应。以1000rpm将细胞离心10min。除去100μL的上清液，并乙酰化。利用来自Assay Design的直接cAMP分析法测定上清液中cAMP的浓度。将A2A和A2B腺苷受体结合于Gs蛋白，这样，A2A腺苷受体(例如，CGS21680)的激动剂或A2B腺苷受体(例如，NECA)的激动剂增大cAMP的累积，而这些受体的拮抗剂则阻止增大激动剂诱导的cAMP的累积。将A1和A3腺苷受体结合于Gi蛋白，这样，A1腺苷受体(例如，CPA)的激动剂或A3腺苷受体(例如，IB-MECA)的激动剂抑制福斯高林诱导的cAMP累积的增大。A1和A3受体的拮抗剂阻止这种对cAMP累积的抑制。
                 实施例21
      A2B拮抗剂对老鼠模型伤口愈合的影响
使用了每组5个ICR雄小鼠的组(重24±2g)。在测试期间，这些动物在每个笼子里被单独隔开。在用环己巴比妥(90mg/kg，IP)麻醉后，将每只鼠的上背部和后背部区削下来。使用锋利的穿孔器(punch，ID 12mm)除去包括肉膜和粘着组织的皮肤。在1、3、5、7、9和11天，伤口印痕于透明塑料板上，使用图像分析器(LifeScience Resources Vista，Version 3.0)测定伤口面积。自受伤开始，立即局部给药测试物质，每天1次，共计连续10日。通过使用Graph-Pad PrismTM(Graph Pad Software USA)的线性回归来测定所述伤口闭合百分数(％)和伤口半愈合时间(CT50)，在3、5、7、9和11天的每一个测定时间点采用不配对样本(student)t-检验比较治疗组和赋形剂对照组。在P＜0.05水平的差异被认为统计显著。
表1示出了使用上述的鼠模型而获得的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮的试验数据。表2示出了使用1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮获得的试验数据。在每一种情况下，用于比较的赋形剂是1.5％羧甲基纤维素的磷酸缓冲盐溶液(pH 7.4)。
表1
治疗   剂量                                                     伤口愈合百分数   CT50天数
第1天   第2天   第3天   第4天 第5天   第6天   第7天   第8天   第9天   第10天   第11天
赋形剂   20μL/鼠   XSEM 0   21.73.2   31.53.0   44.12.1 48.03.1   52.82.9   60.12.7   68.81.6   73.21.5   77.70.8   80.31.6   5.90.3
3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮   2μg/鼠   XSEM 0   35.6*4.1   46.5*3.5   57.4*2.5 62.41.3   68.3*1.3   73.3*1.0   78.8*1.2   82.2*1.5   89.2*2.8   91.6*2.4   4.4*0.2
  0.5μg/鼠   XSEM 0   43.2*3.1    51.2*3.4   56.0*1.8 58.8*2.0   64.3*1.1   72.5*0.9   78.2*1.6   82.5*1.2   83.1*1.3   87.1*0.8   4.3*0.2
测定了伤口愈合百分数和半愈合时间(CT50)，独立样本t-检验用于比较治疗组和赋形剂(每组n＝5)之间获得的数据。*p＜0.05，统计显著性。
表2
治疗 剂量                             伤口愈合百分数 CT50天数
    第3天     第5天     第7天     第9天     第11天
赋形剂 20μL/鼠   XSEM     28.42.2     44.32.1     54.22.9     66.42.2     72.40.7     6.80.2
1，3-二丙基-8(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮 0.5μg/鼠 XSEM 41.9*1.4 53.5*2.7 65.8*1.9 77.1*1.7 85.3*1.1 5.5*0.1
测定了伤口愈合百分数和半愈合时间(CT50)，独立样本t-检验用于比较治疗组和赋形剂(每组n＝5)之间获得的数据。*p＜0.05，统计显著性
                    实施例22
A2B拮抗剂对猪模型中伤口愈合的影响
猪皮的愈合最像人类皮肤，因此对这种动物的测试提供了一个研究皮肤修复机制的最佳范例。在该实施例中，在三头猪中测试了A2B拮抗剂对伤口愈合的影响。使用PDGF(REGRANEX(becaplermin)Gel 0.01％，Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)作为阳性对照。用于药物递送的赋形剂是1.5％的甲基纤维素凝胶(KY凝胶)。对照伤口只接受赋形剂。测试了3种不同剂量的A2B拮抗剂3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮(1μg/40μl，4μg/40μl和20μg/40μl)。
方法：使用了三头Yorkshire猪(～75-90lbs.)。在手术的那一天，沿猪一侧的椎旁区域产生一系列的全层切伤，在10天末猪被宰杀，切除所有的伤口以作组织学和免疫组织化学检测。
在真皮(肉芽组织)中对伤口愈合的一般刺激的影响
如图1所示，A2B腺苷受体拮抗剂以剂量依赖方式刺激总的肉芽组织。在空白对照剂制剂和最高剂量20μg/40μl(p＝0.035)之间，最低剂量1μg/40μl与最高剂量20μg/40μl(p＝0.047)之间，以及空白对照剂制剂和阳性对照PDGF(p＝0.034)之间存在统计差异。因此，本发明的数据表明，局部给以A2B腺苷受体拮抗剂在猪模型中产生了期望的生物响应。

Claims (69)

1.一种加速哺乳动物伤口愈合的方法，包括给予所述哺乳动物有效治疗量的A2B受体拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是家养动物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述给予是局部给药。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述给予是全身给药。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述给予是直接施用于伤口。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述伤口是由机械、化学或热导致的外伤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述伤口是外科手术切割所致。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述伤口选自由挫伤、烧伤、割伤以及撕裂伤组成的组。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述伤口与疾病或失调病症有关。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述伤口是糖尿病性溃疡。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A2B受体拮抗剂具有以下化学式I或化学式II的结构：
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时，E不能是烷氧基；
R3是氢，可选取代的烷基或可选取代的环烷基；
X是可选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-替代的亚烷基，并可选地被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基、烷氧基或氨基的-COR取代；
条件是当可选的取代基是羟基或氨基时，所述取代不能出现在相邻于杂原子的碳原子上；以及
Z是氢、可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；条件是：
(a)只有当Y是共价键且X是通过碳原子连接于嘌呤环的可选取代的1，4-亚吡唑基时，Z是氢；和
(b)当X是可选取代的亚芳基时，Z是除可选取代的咪唑之外的可选取代的单环杂芳基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中：
R1和R2独立地是氢、可选取代的低级烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的苯基、可选取代的环烷基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基；以及R3是氢。
14.根据权利要求13所述的方法，其中：
X是可选取代的亚苯基；以及
Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或
-NH-替代的低级亚烷基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，而Z是可选取代的噁二唑。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，Z是5-(2-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，Z是5-(3-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，Z是5-(4-氟苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
20.根据权利要求13所述的方法，其中：
X是可选取代的亚吡唑基；
Y是共价键，以及被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基、烷氧基或氨基的-COR可选地取代的低级亚烷基；以及
Z是氢、可选取代的苯基、可选取代的噁二唑基、可选取代的异噁唑基、或可选取代的吡啶基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，X是可选取代的1，4-亚吡唑基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，Z是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，R1是被环烷基可选取代的低级烷基，R2是氢，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-正丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH(CH3)-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
28.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是环丙基甲基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即1-(环丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
29.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是6-三氟甲基吡啶-3-基，即1-正丁基-8-[1-((6-三氟甲基)吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
30.根据权利要求22所述的方法，其中，R1和R2独立地是甲基、乙基、正丙基、或环丙基甲基，而Y是可以被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基，烷氧基或氨基的-COR可选取代的亚甲基或亚乙基。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基、Y是-CH2-，而Z是3-(1，2，3，4-四唑-5-基)苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]甲基}吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
32.根据权利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
33.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CH3)-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
34.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是4-羧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
35.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-羧基苯基，即3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8基)吡唑基]甲基}苯甲酸。
36.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸。
37.根据权利要求28所述的方法，其中，R1是环丙基甲基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟甲基苯基，即1-环丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
38.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二甲基-8-{1-[(3-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
39.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
40.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(三氟甲基)苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
41.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
42.根据权利要求28所述的方法，其中，R1是乙基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
43.根据权利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-甲氧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
44.根据权利要求21所述的方法，其中，Z是可选取代的噁二唑。
45.根据权利要求37所述的方法，其中，R1是被环烷基可选取代的低级烷基，R2是氢，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
46.根据权利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
47.根据权利要求28所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亚吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
48.根据权利要求37所述的方法，其中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
51.根据权利要求21所述的方法，其中，Z是氢。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共价键。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是共价键，而Z是氢，即1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
54.根据权利要求52所述的方法，其中，R1是仲丁基，R2是甲基，Y是共价键，而Z是氢，即1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
55.根据权利要求21所述的方法，其中，Z是可选取代的异噁唑基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共价键。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-3-基，即1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-异噁唑-3-基，即8-(1-{[5-[4-氯苯基]异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
59.根据权利要求21所述的方法，其中，Z是可选取代的吡啶基。
60.根据权利要求58所述的方法，其中，R1和R2独立地是被环烷基可选取代的低级烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共价键。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是吡啶-2-基，即1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
62.根据权利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-三氟甲基吡啶-3-基，即1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
63.根据权利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是6-羧基-吡啶-2-基，即6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
64.根据权利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
65.根据权利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
66.根据权利要求60所述的方法，其中，R1是环丙基甲基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即1-(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
67.根据权利要求60所述的方法，其中，R1是2-甲基丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮。
68.一种适合于局部递送的药物组合物，包含有效治疗量的具有化学式I或化学式II结构的A2B受体拮抗剂以及药用载体，
Figure A2005800355640011C1
其中
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，而E是可选取代的烷氧基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环基、可选取代的烯基、或可选取代的炔基，条件是当D是共价键时，E不能是烷氧基；
R3是氢，可选取代的烷基或可选取代的环烷基；
X是可选取代的亚芳基或杂亚芳基；
Y是共价键或其中一个碳原子可以可选地被-O-、-S-、或-NH-替代的亚烷基，并可选地被羟基、烷氧基、可选取代的氨基、或其中R为羟基、烷氧基或氨基的-COR取代；
条件是当可选的取代基是羟基或氨基时，所述取代不能出现在相邻于杂原子的碳原子上；以及
Z是氢、可选取代的单环芳基或可选取代的单环杂芳基；条件是：
(a)只有当Y是共价键且X是通过碳原子连接于嘌呤环的可选地取代的1，4-亚吡唑基时，Z是氢；和
(b)当X是可选取代的亚芳基时，Z是除可选取代的咪唑之外的可选取代的单环杂芳基。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其是一种药膏、霜剂或凝胶剂。
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