JP4929173B2 - A2bアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒の方法 - Google Patents
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Description
本願は、2004年9月1日に出願された、米国仮特許出願第60/606,675号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第60/606,675号の全開示が、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒方法に関する。本発明はまた、このような化合物の調製方法および該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets,Drug Dev Res 45:19 Feoktistovら,Trends Pharmacol Sci 19:148−153
本発明の一つの実施形態において、治療有効量のA2Bレセプターアンタゴニストを投与することによって創傷治癒を高める方法が提供される。A2Bレセプターアンタゴニストは、局所投与してもよいし、創傷に直接投与してもよい。
R1およびR2は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基−D−Eから選択され、Dは共有結合またはアルキレンでありかつEは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり(但し、Dが共有結合である場合には、Eはアルコキシであることができないことを条件とする);
R3は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり;
Xは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Yは、共有結合であるか、あるいはアルキレンであってその1個の炭素原子が必要に応じて−O−、−S−または−NH−で置換されることができかつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、または−COR(式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである)で置換され得るアルキレンであり;
Zは、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであるか;あるいは
Zは、Xが必要に応じて置換され得るアリーレンでありかつYが共有結合である場合には水素である〕
の構造を有する。
1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−プロピル−8−[1−ベンジルピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−ブチル−8−(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−プロピル−8−[1−(フェニルエチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−ブチル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−メチル−3−sec−ブチル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジメチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−メチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−エチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(2−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
2−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル(1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル))ピラゾリル]−2−フェニル酢酸;
8−{4−[5−(2−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−{4−[5−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−{4−[5−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン
1−(シクロプロピルメチル)−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−n−ブチル−8−[1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−[1−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}メチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}安息香酸;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(3−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
6−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−エチル−1−プロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;および
3−エチル−1−(2−メチルプロピル)−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン
が挙げられるが、これらに限定されない。
定義および一般的なパラメーター
本明細書で使用される、下記の用語および語句は、これらが使用される前後関係が別に示される範囲を除いて、一般に以下に示す意味を有することを意図する。
1)前記のアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基を有する前記のアルキル基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2である)から選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る;
2)酸素、硫黄およびNRa−(式中、Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から独立して選択される1〜10個の原子で中断されている前記のアルキル基。全ての置換基は、場合によってアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2である)でさらに置換され得る;
3) 前記で定義したように1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有しかつ前記で定義したように1〜10個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキル基。
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有する前記で定義したようなアルキレン基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2である)から選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る;
(2)酸素、硫黄およびNRa−(式中、Raは水素、必要に応じて置換され得るアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基である)から独立して選択される1〜20個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基;
(3)前記で定義したように1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有しかつ前記で定義したように1〜20個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などである。
(i)疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を進行させないこと;
(ii)疾患を阻止すること、すなわち臨床症状の進行を止めることおよび/または
(iii)疾患を和らげること、すなわち臨床症状の後退を生じること
を意味する。
命名法
本発明の化合物の命名および番号付けは、R1がn−プロピルであり、R2がn−プロピルであり、R3が水素であり、Xがフェニレンであり、Yが−O−(CH2)であり、かつZが5−(2−メトキシフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルである場合の式Iの代表的な化合物
本発明の方法
本発明は、治療有効量の適当なA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの投与によって創傷治癒を高める方法に関する。処置される創傷は、機械的、化学的または熱的手段で引き起こされ得る。創傷は、挫傷、切開または裂傷であり得る。創傷はまた、外科切開の結果であり得る。あるいは、創傷は、疾患または障害、例えば創傷が糖尿病性潰瘍の形を取り得る糖尿病に関連し得る。
好ましい実施形態において、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、一般的に局所薬剤投与に適している薬学的に受容可能なキャリアを含有しかつ当該技術において公知のこのような物質を含有する薬学的製剤に配合される。適当なキャリアは、当業者には周知でありかつキャリアの選択は、意図する薬学的製剤、例えば軟膏(ointment)、ローション、クリーム、フォーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液、スプレー、軟膏(salve)などとしての形態に依存し、そして天然物質または合成物質からなり得る。選択されるキャリアはA2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト、または薬学的製剤のその他の成分に悪影響を及ぼすべきではないことが理解される。
任意のA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、本発明の方法で使用し得る。A2Bレセプターに拮抗する多数の化合物が、特定の化合物がこのような活性を有するかどうかを確認する方法であるように、当該技術で知られている。例えば、FeoktistovおよびBaggioniによる評論(Pharmacological Reviews 49,381−402(1997))には、8種類のアデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターの4つのサブタイプ全てに対する8種類のアンタゴニストの結合親和性が報告されている。本明細書で引用する文献は、使用する方法の詳細な説明を提供する。(Robeva A.S.,Woodward R.L.,Jin X. and Gao Z.,Linden J.Drug Dev.Res 39:243−252(1996);Jacobson K.A.and Suzuki F.Drag Dev.Res.39,289−300、(1996);Feoktistov,I.and Baggioni,I. Molecular Pharmacology 43,909−914(1993))。レセプターに対する化合物の結合親和性を調べる効果的な方法は、放射標識アゴニストまたはアンタゴニストおよびそのレセプターを含むことが知られている膜画分に対するその化合物の結合の相関関係を使用する;例えば、化合物がA2Bアンタゴニストであるかどうかを調べるためには、膜画分はA2Bアデノシンレセプターを含有するだろう。化合物がA2Bアンタゴニストであるかどうかを調べるための別の特に効果的な方法は、米国特許第5,854,081号明細書に報告されている。
“溶媒”、“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”という用語は、これらに関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する〔例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“THF”)、ジメチルホルムアミド(“DMF”)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを包含する〕。それと反対に明記されない限りは、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。
R3が水素である式IまたはIIの化合物を調製する一つの好ましい方法を、反応スキームIに示す。
式(2)の化合物は、式(1)の化合物から還元工程により調製される。例えば、アンモニア水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用する従来の還元技法を使用してもよい;好ましくは、還元は水素と金属触媒を用いて行う。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、触媒、例えば10%炭素担持パラジウム触媒の存在下で、水素の雰囲気下で、好ましくは加圧下で、例えば約30psiで約2時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(2)の生成物を慣用の手段によって単離し、式(2)の化合物を得る。
式(2)の化合物は、次いで式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、約20〜30℃の温度で、好ましくはほぼ室温で、約12〜48時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(3)の生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で溶媒を除去し、生成物を洗浄することによって単離する。あるいはまた、次の工程はさらに精製することなく行なうことができる。
別法として、式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニル、好ましくは塩化チオニルと反応させることによって最初に式Z−Y−X−C(O)L(式中、Lは塩素または臭素である)の酸ハロゲン化物に転化される。あるいはまた、塩化オキサリル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約60〜80℃、好ましくは約70℃の温度で、約1〜8時間、好ましくは約4時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Z−Y−X−C(O)Lの生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で過剰のハロゲン化剤を除去することによって単離する。
式(3)の化合物は、次いで環化反応によって式Iの化合物に転化させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、好ましくは水性水酸化ナトリウムの存在下で、約50〜80℃、好ましくは約80℃の温度で、約1〜8時間、好ましくは約3時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Iの生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で除去し、残留物を水性酸で酸性化し、生成物を濾過し、次いで生成物を洗浄し、乾燥することによって単離する。
式(4)の化合物は、商業的に入手できるかまたは当該技術で周知の手段で調製される。この化合物をシアノ酢酸エチルと、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で、強塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で反応させる。反応は、約還流温度で、約4〜約24時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式(5)の化合物を慣用の方法で単離する。
式(5)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約40℃で約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式(6)の化合物を、式R1Hal(式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約80℃で、約4〜24時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(7)の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。
式(7)の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で約1〜3日間行う。反応が実質的に完結した際に、式(8)の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。
式(8)の化合物を、次いで水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば50%酢酸/水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約50〜90℃、好ましくは約70℃の温度で、約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(1)の生成物を、慣用の手段で単離する。
式(10)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約40℃で約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式(6a)の化合物を、式R2Hal(式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約80℃で、約4〜24時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(7)の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。
式(7)の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約1〜3日間行う。反応が実質的に完結した際に、式(8)の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。
市販の化合物6−アミノウラシルを、最初に、例えば、溶媒としての過剰のヘキサメチルジシラザンと、触媒、例えば硫酸アンモニウムの存在下で反応させることによってシリル化する。反応は、約還流温度で、約1〜10時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして調製したシリル化化合物を、慣用の方法で単離し、次いで式R1Hal(式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合物と、好ましくは溶媒の非存在下で反応させる。反応は、ほぼ還流温度で、約4〜48時間、好ましくは約12〜16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(10)の生成物を慣用の手段で単離する。
次いで、式(10)の化合物を、水性酸、例えば水性酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応させる。反応は、約20〜50℃の温度で、好ましくは約30℃で、約30分間にわたって行う。反応が実質的に完結した際に、式(11)の生成物を慣用の手段で、例えば濾過により単離する。
次いで、式(11)の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式(11)の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約70℃の温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式(12)の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
次いで、式(12)の化合物を、式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、約20〜30℃の温度で、約12〜48時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(13)の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
式(13)の化合物を、式R2Hal(式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約4〜24時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(3)の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。
次いで、式(5)の化合物を、水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば50%酢酸/水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約50〜90℃、好ましくは約70℃の温度で、約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(14)の生成物を慣用の手段で単離する。
次いで、式(14)の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式(14)の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約70℃の温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式(15)の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
次いで、式(15)の化合物を、式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、約20〜30℃の温度で約12〜48時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(16)の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
式(16)の化合物を、式R1Hal(式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素である)の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、約80℃で、約4〜24時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式(3)の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。
(一般的な有用性)
本発明の方法および薬学的組成物は、創傷治癒の増強において有効である。
活性試験は、上記で参照した特許および特許出願明細書ならびに以下の実施例に記載のようにして、ならびに当業者に明らかな方法で行う。
(式(5)の化合物の調製)
A. R2がエチルである場合の式(5)の化合物の調製
同様に、アミノ−N−エチルアミドをアミノ−N−メチルアミドに代えた以外は実施例1Aの方法に従って、6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
C. R2を変化させた場合の式(5)の化合物の調製
同様に、アミノ−N−エチルアミドを式(4)の別の化合物に代えた以外は実施例1Aの方法に従って、式(5)の別の化合物を調製した。
(式(6)の化合物の調製)
A. R2がエチルである場合の式(6)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに代えた以外は実施例2Aの方法に従って、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
C. R2を変化させた場合の式(6)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(5)の別の化合物に代えた以外は実施例2Aの方法に従って、式(6)の他の化合物を調製した。
(式(7)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルでありかつR2がエチルである場合の式(7)の化合物の調製
同様に、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(6)の他の化合物に代えた以外は実施例3Aの方法に従って、下記の式(7)の化合物を調製した:
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン。
C. R1およびR2を変化させた場合の式(7)の化合物の調製
同様に、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(6)の別の化合物に代えた以外は実施例3Aの方法に従って、別の式(7)の化合物を調製した。
(式(8)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルでありかつR2がエチルである場合の式(8)の化合物の調製
同様に、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(7)の他の化合物に代えた以外は実施例4Aの方法に従って、下記の式(8)の化合物を調製した:
6−アミノ−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン。
同様に、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(7)の他の化合物に代えた以外は実施例4Aの方法に従って、別の式(8)の化合物を調製した。
(式(1)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルでありかつR2がエチルである場合の式(1)の化合物の調製
MS m/z 227.05(M+),249.08(M++Na)。
同様に、6−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(8)の他の化合物に代えた以外は実施例5Aの方法に従って、式(1)の下記の化合物を調製した:
6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン。
同様に、6−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(8)の他の化合物に代えた以外は実施例5Aの方法に従って、式(1)の別の化合物を調製した。
(式(2)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、かつR2がエチルである場合の式(2)の化合物の調製
MS m/z 213.03(M+),235.06(M++Na)。
同様に、6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(1)の別の化合物に代えた以外は実施例6Aの方法に従って、式(2)の下記の化合物を調製した:
5,6−ジアミノ−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−ジアミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−ジアミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
5,6−ジアミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン。
同様に、6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(1)の別の化合物に代えた以外は実施例6Aの方法に従って、式(2)の別の化合物を調製した。
(式(3)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式(3)の化合物の調製
同様に、必要に応じて5,6−ジアミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(2)の別の化合物に代えおよび必要に応じて1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例7Aまたは7Bの方法に従って、下記の式(3)の化合物を調製した:
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−エチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−プロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{(2−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド。
同様に、必要に応じて5,6−ジアミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(2)の別の化合物に代えおよび必要に応じて1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例7Aの方法に従って、式(3)の別の化合物を調製した。
(式Iの化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製
同様に、N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(3)の他の化合物に代えた以外は実施例8Aの方法に従って、下記の式Iの化合物を調製した:
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−[1−(フェニルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−({4−[1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル]ピラゾリル}メチル)ベンゼンカルボニトリル;
8−[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1−シクロプロピルメチル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−[1−ベンジルピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−エチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−(2−メチルプロピル)−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−エチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;および
3−エチル−1−プロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン。
同様に、N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(3)の他の化合物に代えた以外は実施例8Aの方法に従って、別の式Iの化合物を調製した。
(式(10)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルである場合の式(10)の化合物の調製
同様に、ヨードプロパンを式R1Halの他のハロゲン化アルキルに代えた以外は実施例9Aの方法に従って、式(10)の他の化合物、例えば:
6−アミノ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した:
(実施例10)
(式(11)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルである場合の式(11)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(10)の別の化合物に代えた以外は実施例10Aの方法に従って、式(11)の別の化合物、例えば:
6−アミノ−5−ニトロソ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−5−ニトロソ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した。
(式(12)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルである場合の式(12)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(11)の他の化合物に代えた以外は実施例11Aの方法に従って、式(12)の別の化合物、例えば:
5,6−ジアミノ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
5,6−ジアミノ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を得た。
(式(13)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式(13)の化合物の調製
1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸(1g、3.7mmol)を塩化チオニル(1ml)に溶解した溶液を、70℃で4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸留し、残留物を塩化メチレン/ヘキサンで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液を、5,6−ジアミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン(2.3g、126mmol)およびトリエチルアミン(1mI)をアセトニトリル(20ml)に懸濁した懸濁液に0℃で加え、16時間攪拌した。反応混合物を、水(5ml)を用いて反応停止させ、塩酸を用いて酸性にし、30分間攪拌し、沈殿物を濾過した。生成物をエーテルで洗浄して、N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド、すなわち式(13)の化合物を得た。
同様に、必要に応じて6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(12)の他の化合物に代え、そして必要に応じて1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例12Aまたは12Bの方法に従って、式(13)の他の化合物、例えば下記の化合物を調製した:
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル}カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;および
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド。
(式(3)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式(3)の化合物の調製
同様に、N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(13)の他の化合物に代えた以外は実施例13Aの方法に従って、別の式(3)の化合物、例えば下記の化合物を調製した:
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−エチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−プロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{(2−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド。
(式Iの化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製
同様に、N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(13)の別の化合物に代えた以外は実施例14Aの方法に従って、式Iの別の化合物、例えば実施例8に挙げた化合物を調製した。
(式(14)の化合物の調製)
A. R2がエチルである場合の式(14)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに代えた以外は実施例15Aの方法に従って、6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(5)の他の化合物に代えた以外は実施例15Aの方法に従って、式(14)の別の化合物を調製した。
(式(15)の化合物の調製)
A. R2がエチルである場合の式(15)の化合物の調製
同様に、6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに代えた以外は実施例16Aの方法に従って、5,6−ジアミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(14)の他の化合物に代えた以外は実施例16Aの方法に従って、式(15)の別の化合物を調製した。
(式(16)の化合物の調製)
A. R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式(16)の化合物の調製
同様に、5,6−ジアミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを5,6−ジアミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに代えた以外は実施例17Aの方法に従って、N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミドを調製した。
同様に、5,6−ジアミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(14)の別の化合物に代えた以外は実施例16Aの方法に従って、式(15)の別の化合物を調製した。
(式(3)の化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式(3)の化合物の調製
同様に、N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドをN−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))に代えた以外は実施例18Aの方法に従って、N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミドを調製した。
同様に、必要に応じてN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(15)の他の化合物に代え、および必要に応じてヨウ化プロピルを式R1Halの他の化合物に代えた以外は実施例18Aの方法に従って、式(3)の別の化合物を調製した。
(式Iの化合物の調製)
A. R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4−ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製
(A2Bアンタゴニストの特性決定)
A2Bアデノシンレセプターに対する放射性リガンド結合
ヒトA2BアデノシンレセプターcDNAを、HEK−293細胞(HEK−A2B細胞という)に安定的に移入した。HEK−A2B細胞の単層をPBSで1回洗浄し、10mMのHEPES(pH7.4)、10mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液に回収した。これらの細胞を、ポリトロン中にて設定4で1分間ホモジナイズし、29000gで、4℃で15分間遠心分離した。細胞ペレットを、10mMのHEPES(pH7.4)、1mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液で1回洗浄し、10%スクロースを補足した上記と同じ緩衝液に再度懸濁した。凍結させたアリコートを−80℃で保持した。
ヒトA1、A2A、A3アデノシンレセプターcDNAを、CHO細胞またはHEK−293細胞(CHO−A1、HEK−A2A、CHO−A3という)のいずれかに安定的にトランスフェクトした。これらの細胞から上記と同じプロトコールを使用して膜を調製した。競合アッセイを、0.5nMの3H−CPX(CHO−A1について)、2nMの3H−ZM214385(HEK−A2Aについて)または0.1nMの125I−AB−MECA(CHO−A3について)を、種々の濃度の供試化合物およびパースペクティブ(perspective)膜と、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを補足したTE緩衝液(CHO−A1およびHEK−A2Aについて50mMトリスおよび1mMのEDTA)またはTEM緩衝液(CHO−A3について50mMのトリス、1mMのEDTAおよび10mMのMgCl2)中で混合することによって開始した。アッセイは、90分間インキュベートし、Packard Harvesterを使用して濾過することにより停止させ、氷冷TM緩衝液(10mMのトリス、1mMのMgCl2、pH7.4)で4回洗浄した。非特異的結合を、1μMのCPX(CHO−A1)、1μMのZM214385(HEK−A2A)および1μMのIB−MECA(CHO−A3)の存在下で調べた。化合物の親和性(すなわちKi値)を、ソフトウエアGraphPad(商標)を使用して算出した。
単層のトランスフェクトされた細胞を、5mMのEDTAを含有するPBS中に回収した。細胞を、DMEMで1回洗浄し、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを含有するDMEMに100,000〜500,000細胞/mlの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液100μlを種々のアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含有する25μlと混合し、該反応液を37℃で15分間保持した。15分の終わりに、0.2NのHClを125μl加えて反応を停止させた。細胞を1000rpmで10分間遠心分離した。上清100μlを取り出し、アセチル化した。上清中のcAMPの濃度をAssay Designから直接cAMPアッセイを使用して測定した。A2AおよびA2Bアデノシンレセプターは、Gsタンパク質に結合し、このようにしてA2Aアデノシンレセプター(例えば、CGS21680)またはA2Bアデノシンレセプター(例えば、NECA)に対するアゴニストはcAMP蓄積を増加し、これに対してこれらのレセプターに対するアンタゴニストは前記アゴニストによって誘発されたcAMP蓄積の増加を抑制する。A1およびA3アデノシンレセプターは、Giタンパク質に結合し、このようにしてA1アデノシンレセプター(例えば、CPA)またはA3アデノシンレセプター(例えば、IB−MECA)に対するアゴニストは、フォルスコリンによって誘発されたcAMP蓄積の増加を阻害する。A1およびA3レセプターに対するアンタゴニストは、cAMP蓄積の阻害を抑制する。
(マウスモデルでの創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果)
ICR由来の雄性マウス(体重24±2g)それぞれ5匹の群を使用した。試験期間中、動物をそれぞれのケージに1匹で飼育した。ヘキソバルビタール(90mg/kg、IP)麻酔下で、各動物の肩および背中の領域の毛を剃った。シャープパンチ(sharp punch)(ID 12mm)を適用して皮筋層および隣接組織を含む皮膚を取り出した。1日目、3日目、5日目、7日目、9日目および11日目に透明プラスチックシート上にトレースした創傷面積を、画像分析装置(Life Science Resources Vista、Version 3.0)を使用することにより測定した。供試物質を、合計で連続した10日間に1日に1回、損傷を与えた直後に局所投与した。創傷の閉鎖(%)および創傷半閉鎖時間(CT50)を、Graph−Pad Prism(商標)(Graph Pad Software USA)を使用して直線回帰法により調べ、処置群およびビヒクル群の間の比較のために3日目、5日目、7日目、9日目および11日目に各測定時点で対応のない(unpaired)Studentのt検定を適用した。差はP<0.05の水準で統計的に有意であると考えられる。
(ブタモデルでの創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果)
ブタの皮膚はヒトの皮膚に最もよく似て治癒し、従ってこの動物に関する試験は皮膚修復メカニズムを研究するための最適パラダイムを提供する。本実施例では、創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果を3匹のブタで試験した。PDGF〔REGRANEX(登録商標)(ベカプレルミン)Gel 0.01%、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ〕をポジティブコントロールとして使用した。薬物送達用ビヒクルは、1.5%メチルセルロースゲル(KY gel)であった。対照創傷にはビヒクルを単独で投与した。A2Bアンタゴニスト 3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンの3種類の用量1μg/40μl、4μg/40μlおよび20μg/40μlを試験した。
図1に示すように、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、用量依存した方法で全肉芽組織を刺激した。プラセボ製剤と最も高い用量20μg/40μlの間(p=0.035)、最も低い用量1μg/40μlと最も高い用量20μg/40μlの間(p=0.047)およびプラセボ製剤とポジティブコントロールPDGFの間(p=0.034)に統計学的な差がある。従って、本発明者らのデータは、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストを用いた局所投与が、ブタモデルにおいて望ましい生物応答を生じることを示している。
Claims (13)
- 3−エチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンおよび1,3−ジプロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンからなる群から選択されるA2Bレセプターアンタゴニストを含有する、哺乳動物において創傷治癒を促進するための組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が家畜動物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が局所的である、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が全身性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が前記創傷に直接的である、請求項1に記載の組成物。
- 前記創傷が機械的、化学的または熱的外傷によって引き起こされるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記創傷が外科的切開の結果である、請求項7に記載の組成物。
- 前記創傷が挫傷、熱傷、切開および裂傷からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記創傷が疾患または障害に関連するものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記創傷が糖尿病性潰瘍である、請求項10に記載の組成物。
- A2Bアンタゴニストが3−エチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の組成物。
- A2Bアンタゴニストが1,3−ジプロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項1に記載の組成物。
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