JP2003525845A - 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 - Google Patents
勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Abstract
(57)【要約】
哺乳動物雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法が提供される。この方法は、ホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくは誘導体の、有効投与レジメの状況での局所投与を含む。好ましい投与の態様は、経尿道である。薬学的処方物およびキットもまた提供される。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、勃起機能不全を処置するための方法及び薬学的組成物に関
し；より詳細には、本発明は、勃起機能不全を処置するためのホスホジエステラ
ーゼインヒビターの局所投与に関する。
し；より詳細には、本発明は、勃起機能不全を処置するためのホスホジエステラ
ーゼインヒビターの局所投与に関する。
【０００２】
（背景技術）
インポテンスとは、性交渉について、充分強固な勃起を達成または維持するこ
とが一貫して不可能なことである。近年では、約１０００万人の米国人男性がイ
ンポテンスであると見積もられている（Ｒ．Ｓｈａｂｓｉｇｈら、「Ｅｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ
３２：８３−９０（１９８８）；Ｗ．Ｌ．Ｆｕｒｌｏｗ、「Ｐｒｅｖａｌｅｎ
ｃｅ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ
」、Ｍｅｄ．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｈｕｍ．Ｓｅｘ．１９：１３−６（１９８５））
。インポテンスは、年齢依存障害であることが認識されており、４０歳で１．９
％、そして６５歳で２５％の発症率を伴う（Ａ．Ｃ．Ｋｉｎｓｅｙら、「Ａｇｅ
ａｎｄ Ｓｅｘｕａｌ Ｏｕｔｌｅｔ」、Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ
ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｅ；Ａ．Ｃ．Ｋｉｎｓｅｙら編、Ｐｈｉｌａ
ｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、２１８−２６２（１９４８
））。１９８５年には、米国において、インポテンスは、数十万を超える内科医
への外来患者の理由となっている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ
Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
Ｄｉｓｃｈａｒｇｅ Ｓｕｒｖｅｙ、１９８５、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ，Ｄｅ
ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ、１９８９ ＤＨＨＳ刊行物第８７−１７５１号）。この問題の性質および原
因に依存して、処置としては、性心理治療、ホルモン治療、血管拡張剤（例えば
、ニトログリセリンおよびαアドレナリン作用性ブロック剤（「αブロッカー」
）の投与、他の薬学的因子の投与、血管手術、陰茎人工器官の移植、真空狭窄デ
バイス、および陰茎または陰茎狭窄リングを支持して陰茎を通る血流を変更する
、陰茎副子のような外部の補助が挙げられる。
とが一貫して不可能なことである。近年では、約１０００万人の米国人男性がイ
ンポテンスであると見積もられている（Ｒ．Ｓｈａｂｓｉｇｈら、「Ｅｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ
３２：８３−９０（１９８８）；Ｗ．Ｌ．Ｆｕｒｌｏｗ、「Ｐｒｅｖａｌｅｎ
ｃｅ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ
」、Ｍｅｄ．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｈｕｍ．Ｓｅｘ．１９：１３−６（１９８５））
。インポテンスは、年齢依存障害であることが認識されており、４０歳で１．９
％、そして６５歳で２５％の発症率を伴う（Ａ．Ｃ．Ｋｉｎｓｅｙら、「Ａｇｅ
ａｎｄ Ｓｅｘｕａｌ Ｏｕｔｌｅｔ」、Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ
ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｅ；Ａ．Ｃ．Ｋｉｎｓｅｙら編、Ｐｈｉｌａ
ｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、２１８−２６２（１９４８
））。１９８５年には、米国において、インポテンスは、数十万を超える内科医
への外来患者の理由となっている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ
Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
Ｄｉｓｃｈａｒｇｅ Ｓｕｒｖｅｙ、１９８５、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ，Ｄｅ
ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ、１９８９ ＤＨＨＳ刊行物第８７−１７５１号）。この問題の性質および原
因に依存して、処置としては、性心理治療、ホルモン治療、血管拡張剤（例えば
、ニトログリセリンおよびαアドレナリン作用性ブロック剤（「αブロッカー」
）の投与、他の薬学的因子の投与、血管手術、陰茎人工器官の移植、真空狭窄デ
バイス、および陰茎または陰茎狭窄リングを支持して陰茎を通る血流を変更する
、陰茎副子のような外部の補助が挙げられる。
【０００３】
多数のインポテンスの原因が同定され、これには、血管性、神経性、内分泌性
、および精神性が含まれる。血管性インポテンスは、陰茎へまたはそこからの血
流の変化によって生じるが、最も頻度の高いインポテンスの基本的な原因である
と考えられる。血管性インポテンスについての共通する危険因子には、高血圧、
糖尿病、喫煙、骨盤外傷などが含まれる。神経性インポテンスは、脊髄損傷、多
発性硬化症、糖尿病またはアルコール症によって生じる末梢神経障害、および前
立腺手術後の陰茎への自律神経供給の断絶と関連している。勃起機能不全はまた
、内分泌機能における障害と関連しており、これは、テストステロンの低循環レ
ベル、およびプロラクチンのレベル上昇をもたらす。
、および精神性が含まれる。血管性インポテンスは、陰茎へまたはそこからの血
流の変化によって生じるが、最も頻度の高いインポテンスの基本的な原因である
と考えられる。血管性インポテンスについての共通する危険因子には、高血圧、
糖尿病、喫煙、骨盤外傷などが含まれる。神経性インポテンスは、脊髄損傷、多
発性硬化症、糖尿病またはアルコール症によって生じる末梢神経障害、および前
立腺手術後の陰茎への自律神経供給の断絶と関連している。勃起機能不全はまた
、内分泌機能における障害と関連しており、これは、テストステロンの低循環レ
ベル、およびプロラクチンのレベル上昇をもたらす。
【０００４】
インポテンスはまた、種々のクラスの薬物の副作用であり得、特に、中枢神経
内分泌制御または陰茎平滑筋の局所的神経血管制御を阻害するものであり得る。
Ｋｒａｎｅら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ ３２１：１６４８（１９８９）。陰茎勃起は、（１）海綿体の腔への血流
を調節する動脈の拡張、（２）血液での陰茎の膨張を容易にする小柱平滑筋の弛
緩、および（３）小柱壁を拡張して静脈流出を減少することによる細静脈の圧縮
を必要とする。
内分泌制御または陰茎平滑筋の局所的神経血管制御を阻害するものであり得る。
Ｋｒａｎｅら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ ３２１：１６４８（１９８９）。陰茎勃起は、（１）海綿体の腔への血流
を調節する動脈の拡張、（２）血液での陰茎の膨張を容易にする小柱平滑筋の弛
緩、および（３）小柱壁を拡張して静脈流出を減少することによる細静脈の圧縮
を必要とする。
【０００５】
小柱平滑筋の緊張は、アドレナリン作用性（収縮因子）、コリン作用性（拡張
因子）、および非アドレナリン作用性、非コリン作用性（拡張因子）神経支配に
よって、ならびに内皮誘導血管作用性物質（例えば、血管作用性腸ポリペプチド
（ＶＩＰ）、プロスタノイド、エンドセリンおよび一酸化窒素）によって局所的
に制御される。高度な交感神経緊張（ノルアドレナリン作用性）は、勃起機能不
全に関連しており、そして幾人かの患者において、この障害は、ノルアドレナリ
ン作用性レセプターアンタゴニストを用いて首尾よく処置され得る。例えば、Ｋ
ｒａｎｅら、前出を参照のこと。
因子）、および非アドレナリン作用性、非コリン作用性（拡張因子）神経支配に
よって、ならびに内皮誘導血管作用性物質（例えば、血管作用性腸ポリペプチド
（ＶＩＰ）、プロスタノイド、エンドセリンおよび一酸化窒素）によって局所的
に制御される。高度な交感神経緊張（ノルアドレナリン作用性）は、勃起機能不
全に関連しており、そして幾人かの患者において、この障害は、ノルアドレナリ
ン作用性レセプターアンタゴニストを用いて首尾よく処置され得る。例えば、Ｋ
ｒａｎｅら、前出を参照のこと。
【０００６】
ドパミン作用性機構が勃起機能に関与するという証左もまた存在する。例えば
、ドパミンの脳レベルを上昇させるか、または脳のドパミンレセプターを刺激す
る薬理学的薬剤は、動物における性的活動を増加させる（例えば、Ｇｅｓｓａお
よびＴａｇｌｉａｍｏｎｔｅ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４：４２５（１
９７４）；Ｄａ Ｐｒａｄａら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：３８３
（１９７３）を参照のこと）。
、ドパミンの脳レベルを上昇させるか、または脳のドパミンレセプターを刺激す
る薬理学的薬剤は、動物における性的活動を増加させる（例えば、Ｇｅｓｓａお
よびＴａｇｌｉａｍｏｎｔｅ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４：４２５（１
９７４）；Ｄａ Ｐｒａｄａら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：３８３
（１９７３）を参照のこと）。
【０００７】
ドパミンの前駆体であるＬ−ドパの投与は、雄性ラットにおける性的活動を増
強する。Ｌ−ドパは、パーキンソン病の処置において使用されてきており、そし
て幾人かの患者において催淫剤として作用することが公知である（Ｇｅｓｓａお
よびＴａｇｌｉａｍｏｎｔｅ、前出；Ｈｙｐｐａら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｉｃ Ｓｃａｎｄ．４６：２２３（補遺４３、１９７０））。特定のドパミン
アゴニストが勃起機能に対するその作用について研究されている。アポモルヒネ
、（ｎ−プロピル）ノルアポモルヒネ、ブロモクリプチン、アマンタジン（ａｍ
ａｎｔｉｄｉｎｅ）、フェンフルラミン、Ｌ−ドパおよび種々の他の中枢性ドパ
ミン作用性レセプターの薬理学的活性化因子が、雄性ラットにおいて陰茎勃起の
エピソードを増加させることが見い出されている（Ｂｅｎａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｌ
ｌｉら、Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２４２：２４１（１９７
９）；Ｐｏｇｇｉｏｌｉら、Ｒｉｖ．ｄｉ Ｆａｒｍ．＆Ｔｅｒａｐ．９：２１
３（１９７８）；Ｆａｌａｓｃｈｉら、Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｏｔ
ｈｅｒ Ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、１：１１７−１２１（Ｇｅｓｓａ
およびＧｏｒｓｉｎｉ編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．））。さらに、米
国特許第４，５２１，４２１号（Ｆｏｒｅｍａｎ）は、哺乳動物における性的機
能不全を処置するためのキノリン化合物の経口または静脈内投与に関する。
強する。Ｌ−ドパは、パーキンソン病の処置において使用されてきており、そし
て幾人かの患者において催淫剤として作用することが公知である（Ｇｅｓｓａお
よびＴａｇｌｉａｍｏｎｔｅ、前出；Ｈｙｐｐａら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｉｃ Ｓｃａｎｄ．４６：２２３（補遺４３、１９７０））。特定のドパミン
アゴニストが勃起機能に対するその作用について研究されている。アポモルヒネ
、（ｎ−プロピル）ノルアポモルヒネ、ブロモクリプチン、アマンタジン（ａｍ
ａｎｔｉｄｉｎｅ）、フェンフルラミン、Ｌ−ドパおよび種々の他の中枢性ドパ
ミン作用性レセプターの薬理学的活性化因子が、雄性ラットにおいて陰茎勃起の
エピソードを増加させることが見い出されている（Ｂｅｎａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｌ
ｌｉら、Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２４２：２４１（１９７
９）；Ｐｏｇｇｉｏｌｉら、Ｒｉｖ．ｄｉ Ｆａｒｍ．＆Ｔｅｒａｐ．９：２１
３（１９７８）；Ｆａｌａｓｃｈｉら、Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｏｔ
ｈｅｒ Ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、１：１１７−１２１（Ｇｅｓｓａ
およびＧｏｒｓｉｎｉ編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．））。さらに、米
国特許第４，５２１，４２１号（Ｆｏｒｅｍａｎ）は、哺乳動物における性的機
能不全を処置するためのキノリン化合物の経口または静脈内投与に関する。
【０００８】
現在利用可能なドパミンアゴニストは、わずかな例外を除いて、勃起機能不全
の処置において、その末梢性の副作用のために、使用が限定されることが認めら
れている。これらの副作用は、悪寒および嘔吐、体位性低血圧、不整脈、頻拍、
不快気分、精神病、幻覚症状、嗜眠状態、および運動障害を含む（例えば、Ｍａ
ｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１
版、１１５１〜１１６８頁を参照のこと）。
の処置において、その末梢性の副作用のために、使用が限定されることが認めら
れている。これらの副作用は、悪寒および嘔吐、体位性低血圧、不整脈、頻拍、
不快気分、精神病、幻覚症状、嗜眠状態、および運動障害を含む（例えば、Ｍａ
ｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１
版、１１５１〜１１６８頁を参照のこと）。
【０００９】
勃起機能不全を処置するための他の薬学的方法もまた、問題があることがわか
ってきた。例えば、ごく最近導入された経口薬物治療であるＶｉａｇｒａ（登録
商標）を用いると、顕著な副作用に遭遇するのみならず、他の全身投与医薬との
相互作用が多大な危険を引き起こし、そして実際に多数の致死例が報告されてい
る。
ってきた。例えば、ごく最近導入された経口薬物治療であるＶｉａｇｒａ（登録
商標）を用いると、顕著な副作用に遭遇するのみならず、他の全身投与医薬との
相互作用が多大な危険を引き起こし、そして実際に多数の致死例が報告されてい
る。
【００１０】
本明細書において記載される本発明は、勃起機能不全を処置する薬理学的に活
性な薬物の全身投与に伴って遭遇する上記の問題を回避する手段を提供する。詳
細には、本発明は、選択された活性薬剤を局所的に投与することによって勃起機
能不全を有効に処置するための方法および処方物に関し、ここで、その活性薬剤
は、ホスホジエステラーゼのインヒビタ−である。
性な薬物の全身投与に伴って遭遇する上記の問題を回避する手段を提供する。詳
細には、本発明は、選択された活性薬剤を局所的に投与することによって勃起機
能不全を有効に処置するための方法および処方物に関し、ここで、その活性薬剤
は、ホスホジエステラーゼのインヒビタ−である。
【００１１】
ホスホジエステラーゼは、第二のメッセンジャーヌクレオチド環状アデノシン
一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の代謝に関与
する細胞内酵素のクラスである（例えば、Ｄｏｈｅｒｔｙ、「Ｏｒａｌ、Ｔｒａ
ｎｓｄｅｒｍａｌ、ａｎｄ Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ
ｆｏｒ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｍａｌｅ Ｉｎｆｅ
ｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ編、第
３４節（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ、１９９７）を参照のこと）。多数のホスホジエステラ
ーゼインヒビターが、種々の治療用途について、既に文献に記載されており、こ
れには、閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、アンギナ、鬱血性心不全および抑
鬱が含まれる（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ 第９版
、第３４節を参照のこと）。ホスホジエステラーゼインビビターの経口および非
経口投与はまた、上記に記載したように、勃起機能不全の処置について示唆され
ている（Ｄｏｈｅｒｔｙ、前出；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／１６６４４号および同
第ＷＯ９４／２８９０２号もまた参照のこと）。ホスホジエステラーゼは、アミ
ノ酸またはＤＮＡ配列に基づいて、７つの主要なファミリーであるＩ型〜ＶＩＩ
型に分類されている。このファミリーのメンバーは、その組織、細胞および細胞
成分の分布において、ならびにｃＡＭＰ経路およびｃＧＭＰ経路に対するそれら
の関連において変動する。例えば、海綿体は以下を含む：ＩＩＩ型ホスホジエス
テラーゼ（これは、ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害性である）；ＩＶ型ホスホジエ
ステラーゼ（高親和性で高度に特異的なｃＡＭＰ特異的形態）；ならびにＶ型ホ
スホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的形態の１つ）。
一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の代謝に関与
する細胞内酵素のクラスである（例えば、Ｄｏｈｅｒｔｙ、「Ｏｒａｌ、Ｔｒａ
ｎｓｄｅｒｍａｌ、ａｎｄ Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ
ｆｏｒ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｍａｌｅ Ｉｎｆｅ
ｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ編、第
３４節（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ、１９９７）を参照のこと）。多数のホスホジエステラ
ーゼインヒビターが、種々の治療用途について、既に文献に記載されており、こ
れには、閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、アンギナ、鬱血性心不全および抑
鬱が含まれる（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ 第９版
、第３４節を参照のこと）。ホスホジエステラーゼインビビターの経口および非
経口投与はまた、上記に記載したように、勃起機能不全の処置について示唆され
ている（Ｄｏｈｅｒｔｙ、前出；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／１６６４４号および同
第ＷＯ９４／２８９０２号もまた参照のこと）。ホスホジエステラーゼは、アミ
ノ酸またはＤＮＡ配列に基づいて、７つの主要なファミリーであるＩ型〜ＶＩＩ
型に分類されている。このファミリーのメンバーは、その組織、細胞および細胞
成分の分布において、ならびにｃＡＭＰ経路およびｃＧＭＰ経路に対するそれら
の関連において変動する。例えば、海綿体は以下を含む：ＩＩＩ型ホスホジエス
テラーゼ（これは、ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害性である）；ＩＶ型ホスホジエ
ステラーゼ（高親和性で高度に特異的なｃＡＭＰ特異的形態）；ならびにＶ型ホ
スホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的形態の１つ）。
【００１２】
種々の化合物がホスホジエステラーゼのインヒビターとして公知であり、これ
には、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、
エノキシモン、ペロキシモン、ベスナリノン、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４
、ザプリナスト、ジピリダモール、ペントキシフィリン、クエン酸シルデナフィ
ル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ドキサゾシン、パパベリン、プラゾシン、テ
ラゾシン、トリマゾシン、およびヒドララジンが含まれる。ＰＣＴ公開第ＷＯ９
４／２８９０２号は、一連のピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンｃ
ＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターを開示する。ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／
１６６４４号はまた、種々のｃＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターを開示
し、これには、グリセオール酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、２−
フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合および縮合したピリミ
ジン類；ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニ
ルピリミジノン誘導体、イミダゾキノサキリノン誘導体類またはそのアザアナロ
グ；フェニルピリドン誘導体などが含まれる。
には、ビンポセチン、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、
エノキシモン、ペロキシモン、ベスナリノン、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４
、ザプリナスト、ジピリダモール、ペントキシフィリン、クエン酸シルデナフィ
ル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ドキサゾシン、パパベリン、プラゾシン、テ
ラゾシン、トリマゾシン、およびヒドララジンが含まれる。ＰＣＴ公開第ＷＯ９
４／２８９０２号は、一連のピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンｃ
ＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターを開示する。ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／
１６６４４号はまた、種々のｃＧＭＰホスホジエステラーゼインヒビターを開示
し、これには、グリセオール酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、２−
フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、融合および縮合したピリミ
ジン類；ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニ
ルピリミジノン誘導体、イミダゾキノサキリノン誘導体類またはそのアザアナロ
グ；フェニルピリドン誘導体などが含まれる。
【００１３】
以下の文献は、陰茎へ薬理学的に活性な薬剤を局所的に送達することによる勃
起機能不全の処置に関する範囲で、興味深い。
起機能不全の処置に関する範囲で、興味深い。
【００１４】
米国特許第４，１２７，１１８号（Ｌａｔｏｒｒｅ）は、勃起組織へ血液を供
給する動脈を拡張するために陰茎の海綿体に血管拡張薬物を注入し、それにより
勃起を誘発することを記載する。
給する動脈を拡張するために陰茎の海綿体に血管拡張薬物を注入し、それにより
勃起を誘発することを記載する。
【００１５】
米国特許第５，４３９，９３８号（Ｓｎｙｄｅｒ）は、持続勃起に起因する陰
茎勃起を阻害するためおよび尿失禁を処置するために、局所薬物投与または経尿
道薬物投与により、海綿体への薬物の直接投与による一酸化窒素（ＮＯ）シンタ
ーゼインヒビターの投与を記載する。
茎勃起を阻害するためおよび尿失禁を処置するために、局所薬物投与または経尿
道薬物投与により、海綿体への薬物の直接投与による一酸化窒素（ＮＯ）シンタ
ーゼインヒビターの投与を記載する。
【００１６】
Ｖｉｒａｇら、Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ−Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａ
ｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（１９８４年２月）、７９〜８７頁、Ｂｒｉｎｄｌｅｙ、
Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４３：３３２−３３７（１９８３）および
Ｓｔｉｅｆら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、ＸＸＸＩ：４８３−４８５（１９８８）はそれ
ぞれ、パパベリン（平滑筋弛緩剤）、フェノキシベンザミンまたはフェントール
アミン（αレセプターブロッカー）およびフェノトールアミン−パパベリン混合
物を海綿内に注入して勃起機能不全を処置することを記載する。
ｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（１９８４年２月）、７９〜８７頁、Ｂｒｉｎｄｌｅｙ、
Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４３：３３２−３３７（１９８３）および
Ｓｔｉｅｆら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、ＸＸＸＩ：４８３−４８５（１９８８）はそれ
ぞれ、パパベリン（平滑筋弛緩剤）、フェノキシベンザミンまたはフェントール
アミン（αレセプターブロッカー）およびフェノトールアミン−パパベリン混合
物を海綿内に注入して勃起機能不全を処置することを記載する。
【００１７】
そして、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１６０２１号、米国特許第４，８０１，５８
７号（Ｖｏｓｓら）、ならびに米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７
４，５３５号、同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３，０２０号（
すべて、Ｐｌａｃｅら）は、雄性尿道へ血管作用性薬剤を送達することによる勃
起機能不全の処置に関する。
７号（Ｖｏｓｓら）、ならびに米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７
４，５３５号、同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３，０２０号（
すべて、Ｐｌａｃｅら）は、雄性尿道へ血管作用性薬剤を送達することによる勃
起機能不全の処置に関する。
【００１８】
本発明は、上記のように、薬理学的に活性な薬剤を局所投与して勃起機能不全
を処置することに関する。この薬剤は、好ましくは（ただし、必ずしも必要では
ないが）、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターである。驚くべきことに、本
発明者らによって、本明細書において、本明細書において開示したこれらのホス
ホジエステラーゼインヒビターの局所投与が勃起機能不全、特に血管性インポテ
ンスの処置において非常に有効であることが今回見い出された。ホスホジエステ
ラーゼインヒビターの局所投与および特に経尿道薬物投与は、一般に、低薬物投
薬の使用を可能にし、投与の他の態様にともなって遭遇する多くの副作用を回避
し、そして個体が摂取し得る他の全身投与される医薬との相互作用を回避する。
従って、ホスホジエステラーゼインヒビター、特にＶ型ホスホジエステラーゼイ
ンヒビターを局所投与して勃起機能不全を処置することは、インポテンスおよび
他の勃起障害の処置において重要な進歩を示す。
を処置することに関する。この薬剤は、好ましくは（ただし、必ずしも必要では
ないが）、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターである。驚くべきことに、本
発明者らによって、本明細書において、本明細書において開示したこれらのホス
ホジエステラーゼインヒビターの局所投与が勃起機能不全、特に血管性インポテ
ンスの処置において非常に有効であることが今回見い出された。ホスホジエステ
ラーゼインヒビターの局所投与および特に経尿道薬物投与は、一般に、低薬物投
薬の使用を可能にし、投与の他の態様にともなって遭遇する多くの副作用を回避
し、そして個体が摂取し得る他の全身投与される医薬との相互作用を回避する。
従って、ホスホジエステラーゼインヒビター、特にＶ型ホスホジエステラーゼイ
ンヒビターを局所投与して勃起機能不全を処置することは、インポテンスおよび
他の勃起障害の処置において重要な進歩を示す。
【００１９】
（発明の開示）
本発明の主要な目的は、当該分野における上記の必要性を、そのような治療を
必要とする個体へ、選択したホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を局所
投与することによって勃起機能不全を処置するための新規な方法を提供すること
によって検討することである。
必要とする個体へ、選択したホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を局所
投与することによって勃起機能不全を処置するための新規な方法を提供すること
によって検討することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、そのホスホジエステラーゼインヒビターが経尿道的に投
与されるそのような方法を提供することである。
与されるそのような方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、そのホスホジエステラーゼインヒビターが海綿体
注入を介して投与されるそのような方法を提供することである。
注入を介して投与されるそのような方法を提供することである。
【００２２】
本発明のなお別の目的は、そのホスホジエステラーゼインヒビターが局所投与
されるそのような方法を提供することである。
されるそのような方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、そのホスホジエステラーゼインヒビターが経皮的に
投与されるそのような方法を提供することである。
投与されるそのような方法を提供することである。
【００２４】
本発明のなおさらなる目的は、上記の方法を行うための薬学的処方物を提供す
ることである。
ることである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供されるようなホスホジエステラーゼ
インヒビターの自己投与のために個体によって使用され得るキットを提供するこ
とである。
インヒビターの自己投与のために個体によって使用され得るキットを提供するこ
とである。
【００２６】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下の記載において部分的
に示され、そして部分的には以下を精査することによって当業者に明らかになる
か、または本発明の実施によって学習され得る。
に示され、そして部分的には以下を精査することによって当業者に明らかになる
か、または本発明の実施によって学習され得る。
【００２７】
本発明の第一の局面において、勃起機能不全、特に血管性勃起機能不全になり
やすい個体を処置するための方法が提供され、この方法は、ホスホジエステラー
ゼインヒビターを含む薬学的処方物をその個体に局所投与する工程を包含する。
その薬学的処方物の投与は、その薬剤が勃起機能不全の処置に有効であるような
所定の投薬レジメの状況において実施される。この方法は、血管性インポテンス
の処置において特に有用であるが、他の型の勃起機能不全もまた、本発明の処方
物を用いて処置され得る。薬物送達は、好ましくは、経尿道的に行われ得るが、
その薬物はまた、海綿体内注入を介するか、または局所投与もしくは経皮投与を
用いて投与され得る。
やすい個体を処置するための方法が提供され、この方法は、ホスホジエステラー
ゼインヒビターを含む薬学的処方物をその個体に局所投与する工程を包含する。
その薬学的処方物の投与は、その薬剤が勃起機能不全の処置に有効であるような
所定の投薬レジメの状況において実施される。この方法は、血管性インポテンス
の処置において特に有用であるが、他の型の勃起機能不全もまた、本発明の処方
物を用いて処置され得る。薬物送達は、好ましくは、経尿道的に行われ得るが、
その薬物はまた、海綿体内注入を介するか、または局所投与もしくは経皮投与を
用いて投与され得る。
【００２８】
本発明の別の局面において、勃起機能不全を処置するために本発明の方法を実
行するための薬学的処方物が提供される。この薬学的処方物は、有効量のホスホ
ジエステラーゼインヒビター、キャリアもしくはビヒクル（好ましくは、選択し
た投与態様に適切である）、および必要に応じて透過増強剤を含む。この処方物
は、１つ以上のさらなる活性薬剤（例えば、ドパミン作用性薬物、平滑筋弛緩剤
、血管作用性薬物、および添加剤（例えば、賦形剤、界面活性剤、保存剤（例え
ば、抗酸化剤）、安定剤、キレート剤、酵素インヒビター、抗菌剤など）を、薬
物処方物調製および送達の分野の当業者によって理解されるように含み得る。
行するための薬学的処方物が提供される。この薬学的処方物は、有効量のホスホ
ジエステラーゼインヒビター、キャリアもしくはビヒクル（好ましくは、選択し
た投与態様に適切である）、および必要に応じて透過増強剤を含む。この処方物
は、１つ以上のさらなる活性薬剤（例えば、ドパミン作用性薬物、平滑筋弛緩剤
、血管作用性薬物、および添加剤（例えば、賦形剤、界面活性剤、保存剤（例え
ば、抗酸化剤）、安定剤、キレート剤、酵素インヒビター、抗菌剤など）を、薬
物処方物調製および送達の分野の当業者によって理解されるように含み得る。
【００２９】
別の局面において、本発明の方法を実施するための薬物投与において個体を補
助するためのキットが提供される。一般的に、このキットは、以下の成分を備え
る：投与されるべきホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物；こ
の薬学的処方物の送達を行うためのデバイス；保存の間および使用前にその薬学
的処方物を収容する容器；ならびに勃起機能不全を処置するに有効な様式で薬物
投与を実施するための指示書。
助するためのキットが提供される。一般的に、このキットは、以下の成分を備え
る：投与されるべきホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物；こ
の薬学的処方物の送達を行うためのデバイス；保存の間および使用前にその薬学
的処方物を収容する容器；ならびに勃起機能不全を処置するに有効な様式で薬物
投与を実施するための指示書。
【００３０】
（発明の実施の形態）
（定義）
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、そのようなものが変動し得るので、
特定の薬物または薬物送達系に限定されないことが理解される。本明細書におい
て使用される用語は、特定の実施態様を記載するための目的のみのためであり、
そして限定を意図しないこともまた、理解される。
特定の薬物または薬物送達系に限定されないことが理解される。本明細書におい
て使用される用語は、特定の実施態様を記載するための目的のみのためであり、
そして限定を意図しないこともまた、理解される。
【００３１】
本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「
ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明白にそうでないことを言及しない限り
、その複数形を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「ａ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」との言及は、２
つ以上のそのような化合物の混合物を含み、「ａ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎ
ｈａｎｃｅｒ」との言及は、２つ以上のｅｎｈａｎｃｅｒ（増強剤）の混合物を
包含し、そして以下同様である。
ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明白にそうでないことを言及しない限り
、その複数形を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「ａ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」との言及は、２
つ以上のそのような化合物の混合物を含み、「ａ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎ
ｈａｎｃｅｒ」との言及は、２つ以上のｅｎｈａｎｃｅｒ（増強剤）の混合物を
包含し、そして以下同様である。
【００３２】
本発明を記載し、その請求の範囲を記載する際には、以下の用語は、以下に示
す定義に従って使用される。
す定義に従って使用される。
【００３３】
用語「勃起機能不全」とは、全ての型の勃起機能不全をいずれも包含すること
が意図され、これには、血管性、神経性、内分泌性および精神性のインポテンス
（ここで使用される「インポテンス」は、その最も広義で用いられて、性交渉の
ために充分強固な勃起を達成または支持することに対して周期的または一貫して
不能であることを示す；米国特許第５，２４２，３９１号（Ｐｌａｃｅら）上記
で引用を参照のこと）；ペーロニー症候群；プリアピズム；早漏；および、その
原因または起源とは関係なく、ヒト性応答（すなわち、欲求、興奮およびオルガ
ズム）の３つの相の少なくとも１つを阻害する、任意のほかの状態、疾患または
障害（Ｋａｐｌａｎ、Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ
（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｍａｚｅｌ Ｂｏｏ
ｋ Ｉｎｃ．、１９７９））が含まれる。
が意図され、これには、血管性、神経性、内分泌性および精神性のインポテンス
（ここで使用される「インポテンス」は、その最も広義で用いられて、性交渉の
ために充分強固な勃起を達成または支持することに対して周期的または一貫して
不能であることを示す；米国特許第５，２４２，３９１号（Ｐｌａｃｅら）上記
で引用を参照のこと）；ペーロニー症候群；プリアピズム；早漏；および、その
原因または起源とは関係なく、ヒト性応答（すなわち、欲求、興奮およびオルガ
ズム）の３つの相の少なくとも１つを阻害する、任意のほかの状態、疾患または
障害（Ｋａｐｌａｎ、Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ
（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｍａｚｅｌ Ｂｏｏ
ｋ Ｉｎｃ．、１９７９））が含まれる。
【００３４】
用語「処置（する）」および「処置」とは、本明細書において使用される場合
、症状の重篤度および／または頻度の低減、症状および／または根本原因の除去
、症状の発生および／またはその根本原因の予防、ならびに損傷の改善または治
癒をいう。従って、本発明の勃起機能不全を「処置」する方法は、本明細書にお
いて使用される場合、素因のある個体における症状の予防および臨床症状を有す
る個体における症状の処置の両方を包含する。
、症状の重篤度および／または頻度の低減、症状および／または根本原因の除去
、症状の発生および／またはその根本原因の予防、ならびに損傷の改善または治
癒をいう。従って、本発明の勃起機能不全を「処置」する方法は、本明細書にお
いて使用される場合、素因のある個体における症状の予防および臨床症状を有す
る個体における症状の処置の両方を包含する。
【００３５】
用語「ホスホジエステラーゼインヒビター」とは、本明細書において使用され
る場合、任意の１つ以上のホスホジエステラーゼの活性を阻害し得るかまたは選
択的に低減し得る因子を意味することが意図される。
る場合、任意の１つ以上のホスホジエステラーゼの活性を阻害し得るかまたは選
択的に低減し得る因子を意味することが意図される。
【００３６】
用語「活性薬剤（有効薬剤）」「薬物」および「薬理学的に活性（有効）な薬
剤」とは、本明細書において交換可能に用いられて、所望の効果を誘導する化学
物質または化合物をいう。本明細書において好ましい実施態様では、これらの用
語は、局所的、好ましくは経尿道的に送達され得るホスホジエステラーゼインヒ
ビターをいう。また所望の効果を誘導すると特に言及されたこれらの化合物また
は化合物クラスの誘導体およびアナログも包含される。
剤」とは、本明細書において交換可能に用いられて、所望の効果を誘導する化学
物質または化合物をいう。本明細書において好ましい実施態様では、これらの用
語は、局所的、好ましくは経尿道的に送達され得るホスホジエステラーゼインヒ
ビターをいう。また所望の効果を誘導すると特に言及されたこれらの化合物また
は化合物クラスの誘導体およびアナログも包含される。
【００３７】
本明細書において投与の好ましい態様を特定する用語「経尿道」「尿道内」お
よび「尿道（の、性）」は、交換可能に用いられて、薬物が尿道の壁と接触し、
そしてそこを通過するような、尿道への薬物の送達をいう。本明細書において他
に注記するように、本発明の方法は、好ましくは、尿道内へ少なくとも３ｃｍ、
および好ましくは尿道内へ少なくとも７ｃｍの薬物の送達を含む。
よび「尿道（の、性）」は、交換可能に用いられて、薬物が尿道の壁と接触し、
そしてそこを通過するような、尿道への薬物の送達をいう。本明細書において他
に注記するように、本発明の方法は、好ましくは、尿道内へ少なくとも３ｃｍ、
および好ましくは尿道内へ少なくとも７ｃｍの薬物の送達を含む。
【００３８】
用語「海綿体内」とは、本明細書において使用される場合、薬物投与の別の態
様をいい、そして陰茎の海綿体組織の一方または両方への注入を含む。
様をいい、そして陰茎の海綿体組織の一方または両方への注入を含む。
【００３９】
用語「経皮」送達は、出願人は、経皮（または「経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏ
ｕｓ）」）および経粘膜投与の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を介して、
そして血流への薬物の通過による送達を包含することを意図する。用語「体表面
」は、ときに、本明細書において使用されて、皮膚または粘膜組織のいずれかを
いう。「経皮」送達はまた、陰嚢組織を横切る通過による薬物の送達もまた包含
することが意図される。
ｕｓ）」）および経粘膜投与の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を介して、
そして血流への薬物の通過による送達を包含することを意図する。用語「体表面
」は、ときに、本明細書において使用されて、皮膚または粘膜組織のいずれかを
いう。「経皮」送達はまた、陰嚢組織を横切る通過による薬物の送達もまた包含
することが意図される。
【００４０】
用語「局所投与」は、その通常の意味で用いられて、局所的な薬物もしくは薬
理学的に活性な薬剤の、皮膚または粘膜への送達を意味する。
理学的に活性な薬剤の、皮膚または粘膜への送達を意味する。
【００４１】
「浸透増強」または「透過増強」は、本明細書において使用される場合、選択
された薬理学的に活性な薬剤に対して尿道壁の透過性が増加し、すなわち、その
結果薬物が尿道壁を通って透過する速度が増加することに関連する。
された薬理学的に活性な薬剤に対して尿道壁の透過性が増加し、すなわち、その
結果薬物が尿道壁を通って透過する速度が増加することに関連する。
【００４２】
「キャリア」または「ビヒクル」とは、本明細書において使用される場合、局
所的な薬物投与に適したキャリア物質をいう。本明細書において有用であるキャ
リアおよびビヒクルは、当該分野で公知の任意のそのような物質を含み、この物
質は、非毒性であり、そして有害な様式でその組成物の他の成分と相互作用しな
い。
所的な薬物投与に適したキャリア物質をいう。本明細書において有用であるキャ
リアおよびビヒクルは、当該分野で公知の任意のそのような物質を含み、この物
質は、非毒性であり、そして有害な様式でその組成物の他の成分と相互作用しな
い。
【００４３】
薬物または薬理学的に活性な薬剤の「有効」量とは、非毒性であるが、所望の
効果、すなわち、勃起機能不全の処置を提供するに充分なその薬物または薬剤の
量を意味する。
効果、すなわち、勃起機能不全の処置を提供するに充分なその薬物または薬剤の
量を意味する。
【００４４】
（勃起不全の処置のための活性薬剤）
本発明の方法を行うために、選択されたホスホジエステラーゼインヒビターが
、勃起機能不全になりやすい個体に局所投与される。
、勃起機能不全になりやすい個体に局所投与される。
【００４５】
本明細書において活性な薬剤は、ホスホジエステラーゼの活性を阻害するに有
効である任意に薬剤であり得る。適切なホスホジエステラーゼインヒビターは、
ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害性の形態）、ＩＶ
型ホスホジエステラーゼ（高親和性高特異性ｃＡＭＰ形態）およびＶ型ホスホジ
エステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的な形態）のインヒビターを包含するが、これらに
限定されない。本発明に関して使用され得るさらなるインヒビターは、Ｖ型イン
ヒビター以外のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである。
効である任意に薬剤であり得る。適切なホスホジエステラーゼインヒビターは、
ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ特異的ｃＧＭＰ阻害性の形態）、ＩＶ
型ホスホジエステラーゼ（高親和性高特異性ｃＡＭＰ形態）およびＶ型ホスホジ
エステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的な形態）のインヒビターを包含するが、これらに
限定されない。本発明に関して使用され得るさらなるインヒビターは、Ｖ型イン
ヒビター以外のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである。
【００４６】
投与され得るＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターの例は、ビピリジン
（例えば、ミルリノンおよびアムリノン）、イミダゾロン（例えば、ピロキシモ
ンおよびエノキシモン）、ジヒドロピリダジノン（例えば、イマゾダン、５−メ
チルイマゾダン、インドリダンおよびＩＣＩ１１８２３３）、キノリノロン化合
物（例えば、シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノン）、ならびに
他の分子（例えば、ベモラダン、アネルグレリド、シグアゾダン、トレキンシン
、ピモベンダン、ＳＫＦ−９４１２０、ＳＫＦ−９５６５４、リキサジノンおよ
びイソマゾール）を包含するがそれらに限定されない。
（例えば、ミルリノンおよびアムリノン）、イミダゾロン（例えば、ピロキシモ
ンおよびエノキシモン）、ジヒドロピリダジノン（例えば、イマゾダン、５−メ
チルイマゾダン、インドリダンおよびＩＣＩ１１８２３３）、キノリノロン化合
物（例えば、シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノン）、ならびに
他の分子（例えば、ベモラダン、アネルグレリド、シグアゾダン、トレキンシン
、ピモベンダン、ＳＫＦ−９４１２０、ＳＫＦ−９５６５４、リキサジノンおよ
びイソマゾール）を包含するがそれらに限定されない。
【００４７】
本明細書において適切であるＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターの例は
、ロリプラムおよびロリプラム誘導体（例えば、ＲＯ２０−１７２４）、ニトラ
カゾンおよびニトラカゾン誘導体（例えば、ＣＰ−７７０５９およびＲＳ−２５
３４４−００）、キサンチン誘導体（例えば、デンブフィリンおよびＩＣＩ６３
１９７）、ならびに他の化合物（例えば、ＥＭＤ５４６２２、ＬＡＳ−３１０２
５およびエタゾレート）を包含するがそれらに限定されない。
、ロリプラムおよびロリプラム誘導体（例えば、ＲＯ２０−１７２４）、ニトラ
カゾンおよびニトラカゾン誘導体（例えば、ＣＰ−７７０５９およびＲＳ−２５
３４４−００）、キサンチン誘導体（例えば、デンブフィリンおよびＩＣＩ６３
１９７）、ならびに他の化合物（例えば、ＥＭＤ５４６２２、ＬＡＳ−３１０２
５およびエタゾレート）を包含するがそれらに限定されない。
【００４８】
Ｖ型のホスホジエステラーゼインヒビターの例は、ザプリナスト、ＭＹ５４４
５、ジピリダモール、およびシルデナフィルを含むがそれらに限定されない。他
のＶ型のホスホジエステラーゼインヒビターは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９４／２８９
０２およびＷＯ９６／１６６４４に開示されている。
５、ジピリダモール、およびシルデナフィルを含むがそれらに限定されない。他
のＶ型のホスホジエステラーゼインヒビターは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９４／２８９
０２およびＷＯ９６／１６６４４に開示されている。
【００４９】
ＰＣＴ公開第ＷＯ９４／２８９０２に記載される化合物は、ピラゾロピリミジ
ノンである。このインヒビター化合物の例は、５−（２−エトキシ−５−モルホ
リノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノア
セチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２
−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２
−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］−フ
ェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル］−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−［２−エトキシ−５−（１−メチ
ル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを含む。
ノンである。このインヒビター化合物の例は、５−（２−エトキシ−５−モルホ
リノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノア
セチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２
−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２
−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］−フ
ェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル］−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−［２−エトキシ−５−（１−メチ
ル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを含む。
【００５０】
ＰＣＴ公開ＷＯ９６／１６６４４に記載されたホスホジエステラーゼインヒビ
ターは、グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリド
ン誘導体、融合および縮合ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合
物、キナゾリン化合物、フェニルピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン
誘導体、またはそれらのアザ（ａｚａ）アナログ、フェニルピリドン誘導体など
を含む。ＷＯ９６／１６６４４に開示されるホスホジエステラーゼインヒビター
の特定の例は、１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−
プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキ
シアミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−
４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ
−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド、１−エ
チル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−
フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、
５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プ
ロピルオキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［
シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プ
リン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチル
−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］
−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニル
メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、
１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロ
ロベンジル）６−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール、および２−（４−
カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６−ニトロキナゾリン、ならびに２−フェニル−８−エトキシシクロヘプトイミ
ダゾールを含む。
ターは、グリセオール酸誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリド
ン誘導体、融合および縮合ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合
物、キナゾリン化合物、フェニルピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン
誘導体、またはそれらのアザ（ａｚａ）アナログ、フェニルピリドン誘導体など
を含む。ＷＯ９６／１６６４４に開示されるホスホジエステラーゼインヒビター
の特定の例は、１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン、６−（２−
プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキシピリジン−３−カルボキ
シアミド、２−（２−プロポキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−
４（３Ｈ）−オン、７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、６−ヒドロキシ
−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド、１−エ
チル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、４−
フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン、
５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プ
ロピルオキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン、５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［
シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プ
リン］４’（５’Ｈ）−オン、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチル
−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］
−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４−オン、１−ｔ−ブチル−３−フェニル
メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミド−４−オン、
１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、２−ブチル−１−（２−クロ
ロベンジル）６−エトキシ−カルボニルベンズイミダゾール、および２−（４−
カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６−ニトロキナゾリン、ならびに２−フェニル−８−エトキシシクロヘプトイミ
ダゾールを含む。
【００５１】
本発明に関して有用であるさらに他のＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター
は：ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ）；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−
６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１
−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−
クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンーカルボン酸一ナトリウム塩；（
＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａーヘキサヒドロ−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダ
ゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシ
ル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペ
ント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−
（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４
−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニ
ル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホ
リノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キ
ナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏ
ｊｅｃｔｓ第４５１６号（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５
０６４号（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６
９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；およびＳｃｈ−５１８６６を含む。
は：ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ）；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−
６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１
−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−
クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンーカルボン酸一ナトリウム塩；（
＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａーヘキサヒドロ−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダ
ゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシ
ル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペ
ント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−
（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４
−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニ
ル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホ
リノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キ
ナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏ
ｊｅｃｔｓ第４５１６号（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５
０６４号（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒ
ｏｊｅｃｔｓ第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６
９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；およびＳｃｈ−５１８６６を含む。
【００５２】
本発明の方法において使用され得る他のホスホジエステラーゼインヒビターは
、テオフィリン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリンおよびパパベリンのような非特
異的なホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにヒドララジンのような直接
の血管拡張剤を含む。
、テオフィリン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリンおよびパパベリンのような非特
異的なホスホジエステラーゼインヒビター、ならびにヒドララジンのような直接
の血管拡張剤を含む。
【００５３】
活性薬剤は、所望であれば、塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導
体が薬理学的に適切、すなわち、本発明の方法において有効である限り、塩、エ
ステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与され得る。活性薬剤の
塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび誘導体は、合成有機化学の当業者に
公知の標準的な方法を用いて調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２）に記載される。例えば、
酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離塩基から調製され、そして適切な酸との
反応を含む。一般的にその薬物の塩基形態を、メタノールまたはエタノールのよ
うな極性有機溶媒中に溶解し、そしてそこに酸を添加する。得られた塩は、沈澱
するか、またはあまり極性ではない溶媒の添加によって溶液から析出させ得るか
のいずれかである。酸付加塩を調製するために適切な酸は、有機酸（例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サ
リチル酸など）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など）の両方を含む。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離塩基へ
と再変換され得る。本明細書において特に好ましい活性薬剤の酸付加塩は、ハラ
イド塩（例えば、塩酸または臭化水素酸を用いて調製され得るようなもの）であ
る。逆に、ホスホジエステラーゼインヒビター分子上に存在し得る酸部分の塩基
性塩の調製物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなど）を用
いて類似の様式で調製される。本明細書において特に好ましい塩基性塩は、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）および銅塩である。エステルの調製は、薬
物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官
能化が含まれる。このエステルは、代表的に、遊離アルコール基のアシル置換誘
導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そして好まし
くは、低級アルキルである）のカルボン酸から誘導体化された部分である。エス
テルは、所望であれば、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて遊離酸へ
と再変換され得る。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかま
たは適切な文献において記載される技術を用いて調製され得る。例えば、アミド
は、エステルから、適切なアミン反応剤を用いて調製され得るか、それらはアン
モニアとの反応による無水物または酸塩化物もしくは低級アルキルアミンから調
製され得る。プロドラッグは、代表的に、個体の代謝系によって改変されるまで
治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
体が薬理学的に適切、すなわち、本発明の方法において有効である限り、塩、エ
ステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与され得る。活性薬剤の
塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび誘導体は、合成有機化学の当業者に
公知の標準的な方法を用いて調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２）に記載される。例えば、
酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離塩基から調製され、そして適切な酸との
反応を含む。一般的にその薬物の塩基形態を、メタノールまたはエタノールのよ
うな極性有機溶媒中に溶解し、そしてそこに酸を添加する。得られた塩は、沈澱
するか、またはあまり極性ではない溶媒の添加によって溶液から析出させ得るか
のいずれかである。酸付加塩を調製するために適切な酸は、有機酸（例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サ
リチル酸など）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など）の両方を含む。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離塩基へ
と再変換され得る。本明細書において特に好ましい活性薬剤の酸付加塩は、ハラ
イド塩（例えば、塩酸または臭化水素酸を用いて調製され得るようなもの）であ
る。逆に、ホスホジエステラーゼインヒビター分子上に存在し得る酸部分の塩基
性塩の調製物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなど）を用
いて類似の様式で調製される。本明細書において特に好ましい塩基性塩は、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）および銅塩である。エステルの調製は、薬
物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官
能化が含まれる。このエステルは、代表的に、遊離アルコール基のアシル置換誘
導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そして好まし
くは、低級アルキルである）のカルボン酸から誘導体化された部分である。エス
テルは、所望であれば、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて遊離酸へ
と再変換され得る。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかま
たは適切な文献において記載される技術を用いて調製され得る。例えば、アミド
は、エステルから、適切なアミン反応剤を用いて調製され得るか、それらはアン
モニアとの反応による無水物または酸塩化物もしくは低級アルキルアミンから調
製され得る。プロドラッグは、代表的に、個体の代謝系によって改変されるまで
治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
【００５４】
（薬学的処方物および投与の態様）
活性薬剤を局所的に投与して、勃起機能不全を処置し、そして従って局所投与
に適切な薬学的処方物で投与する。
に適切な薬学的処方物で投与する。
【００５５】
その特定の「局所」投与態様に依存して、薬学的組成物は、固体、半固体また
は液体投薬形態の形態（例えば、坐剤、粉末、液体、懸濁物、クリーム、軟膏、
ローションなど、好ましくは、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態で
）であり得る。この組成物は、ホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を、
薬学的に受容可能なキャリアと共に含み、さらに他の薬学的薬剤、アジュバント
、希釈剤、緩衝剤などを含み得る。
は液体投薬形態の形態（例えば、坐剤、粉末、液体、懸濁物、クリーム、軟膏、
ローションなど、好ましくは、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態で
）であり得る。この組成物は、ホスホジエステラーゼインヒビターの有効量を、
薬学的に受容可能なキャリアと共に含み、さらに他の薬学的薬剤、アジュバント
、希釈剤、緩衝剤などを含み得る。
【００５６】
固形組成物について、従来の非毒性固形キャリアは、例えば、薬学的等級のマ
ンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナ
トリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムな
どを含む。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される
ような活性化合物、および必要に応じて賦形剤（例えば、水、生理食塩水、デキ
ストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）中に薬学的アジュバントを
溶解、分散などすることによって調製されて、それによって溶液または懸濁液を
形成し得る。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物
質（例えば、湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム
、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン
酸トリエタノールアミン）などを含み得る。このような投薬形態を調製する実際
の方法は、公知であるか、当業者には明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記で参照される
）を参照のこと）。
ンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナ
トリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムな
どを含む。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される
ような活性化合物、および必要に応じて賦形剤（例えば、水、生理食塩水、デキ
ストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）中に薬学的アジュバントを
溶解、分散などすることによって調製されて、それによって溶液または懸濁液を
形成し得る。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物
質（例えば、湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム
、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン
酸トリエタノールアミン）などを含み得る。このような投薬形態を調製する実際
の方法は、公知であるか、当業者には明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記で参照される
）を参照のこと）。
【００５７】
例えば、処方物は、経尿道で投与され得る。経尿道投与のために、この処方物
は、活性薬剤を含む尿道投薬形態、および１つ以上の選択されたキャリアまたは
賦形剤（例えば、水、シリコーン、蝋、石油ゼリー、ポリエチレングリコール（
「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、糖類（例えば
、マンニトールおよびラクトース）、および／または種々の他の物質（ここで、
ポリエチレングリコールおよびその誘導体が特に好ましい）を含む。
は、活性薬剤を含む尿道投薬形態、および１つ以上の選択されたキャリアまたは
賦形剤（例えば、水、シリコーン、蝋、石油ゼリー、ポリエチレングリコール（
「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム、糖類（例えば
、マンニトールおよびラクトース）、および／または種々の他の物質（ここで、
ポリエチレングリコールおよびその誘導体が特に好ましい）を含む。
【００５８】
投与される特定のホスホジエステラーゼインヒビターに依存して、その尿道投
薬形態中に経尿道透過増強剤を組み込むことが望ましくあり得る。適切な経尿道
透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムア
ミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメ
チルスルホキシド（「Ｃ10ＭＳＯ」）ポリエチレングリコールモノラウレート（
「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシク
ロヘプタン−２−オン類、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタンー
２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃ
ｏ．、Ｉｒｖｉｎｅから商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）で入手可能である）、ＳＥ
ＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ、Ｃｏ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡか
ら入手可能である）、アルコール（例えば、エタノール）、上記に記載の界面活
性剤（例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録
商標）およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ならびに低級アルカノール（例えば
、エタノール）を含む。
薬形態中に経尿道透過増強剤を組み込むことが望ましくあり得る。適切な経尿道
透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムア
ミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメ
チルスルホキシド（「Ｃ10ＭＳＯ」）ポリエチレングリコールモノラウレート（
「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシク
ロヘプタン−２−オン類、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタンー
２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃ
ｏ．、Ｉｒｖｉｎｅから商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）で入手可能である）、ＳＥ
ＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ、Ｃｏ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡか
ら入手可能である）、アルコール（例えば、エタノール）、上記に記載の界面活
性剤（例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録
商標）およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ならびに低級アルカノール（例えば
、エタノール）を含む。
【００５９】
経尿道処方物は、さらに、尿道に存在し得る薬物分解酵素を阻害するのに有効
な１つ以上の酵素インヒビターを含み得る。このような酵素阻害化合物は、適切
な文献を参照して、そして／または慣用実験法を用いて、当業者によって決定さ
れ得る。さらに、必要に応じた化合物として、賦形剤、保存剤（例えば、抗酸化
剤）、キレート剤、可溶化剤（例えば、界面活性剤）なども、薬物処方物調製お
よび送達の当業者によって理解されるように包含される。
な１つ以上の酵素インヒビターを含み得る。このような酵素阻害化合物は、適切
な文献を参照して、そして／または慣用実験法を用いて、当業者によって決定さ
れ得る。さらに、必要に応じた化合物として、賦形剤、保存剤（例えば、抗酸化
剤）、キレート剤、可溶化剤（例えば、界面活性剤）なども、薬物処方物調製お
よび送達の当業者によって理解されるように包含される。
【００６０】
経尿道薬物投与（Ｐｌａｃｅらに対する、米国特許第５，２４２，３９１号、
同第５，４７４，５３５号、同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３
，０２０号に説明される通り）は、種々の尿道投薬形態を用いる多数の異なる方
法で行われ得る。例えば、薬物は、可撓性チューブ、圧搾ビン、ポンプまたはエ
アロゾルスプレーから尿道に導入され得る。薬物はまた、コーティング、ペレッ
トまたは坐剤に含まれ得、これらは、尿道に吸収されるか、融解されるか、また
は生体腐食（ｂｉｏｅｒｏｄｅ）される。特定の実施態様において、薬物は、陰
茎挿入物の外部表面上のコーティングに含まれる。経尿道的に薬物を投与するた
めの好ましい薬物送達デバイスは、図１に示される。必須ではないが、薬物は、
尿道内に少なくとも約３ｃｍ送達されることが好ましく、そして好ましくは、尿
道内に少なくとも約７ｃｍ送達される。一般的に、尿道内への少なくとも約３ｃ
ｍ〜約８ｃｍの送達は、本方法に関連して有効な結果を提供する。
同第５，４７４，５３５号、同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３
，０２０号に説明される通り）は、種々の尿道投薬形態を用いる多数の異なる方
法で行われ得る。例えば、薬物は、可撓性チューブ、圧搾ビン、ポンプまたはエ
アロゾルスプレーから尿道に導入され得る。薬物はまた、コーティング、ペレッ
トまたは坐剤に含まれ得、これらは、尿道に吸収されるか、融解されるか、また
は生体腐食（ｂｉｏｅｒｏｄｅ）される。特定の実施態様において、薬物は、陰
茎挿入物の外部表面上のコーティングに含まれる。経尿道的に薬物を投与するた
めの好ましい薬物送達デバイスは、図１に示される。必須ではないが、薬物は、
尿道内に少なくとも約３ｃｍ送達されることが好ましく、そして好ましくは、尿
道内に少なくとも約７ｃｍ送達される。一般的に、尿道内への少なくとも約３ｃ
ｍ〜約８ｃｍの送達は、本方法に関連して有効な結果を提供する。
【００６１】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道坐剤処方物は、本明細書中で特に好まし
い尿道投薬形態であり、当業者に認識されるように、そして適切な文献および薬
学のテキストに記載されるように、従来の技術（例えば、圧縮成形、加熱成形な
ど）を用いて都合良く処方され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版
（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）
を参照のこと。これは、尿道坐剤の形態で薬学的組成物を調製する代表的な方法
を開示する。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は、好ましくは、約２００〜２５００の
範囲、より好ましくは、約１０００〜２０００の範囲の分子量Ｍwを有する。適
切なポリエチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
（例えば、ポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル）、ポリエチレン
グリコールソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート）などを含む。尿道坐
剤が、ＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクル中の活性薬剤の溶解度を増加するに有効
な１つ以上の可溶化剤を含むこともまた、好ましい。
い尿道投薬形態であり、当業者に認識されるように、そして適切な文献および薬
学のテキストに記載されるように、従来の技術（例えば、圧縮成形、加熱成形な
ど）を用いて都合良く処方され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版
（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）
を参照のこと。これは、尿道坐剤の形態で薬学的組成物を調製する代表的な方法
を開示する。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は、好ましくは、約２００〜２５００の
範囲、より好ましくは、約１０００〜２０００の範囲の分子量Ｍwを有する。適
切なポリエチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
（例えば、ポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル）、ポリエチレン
グリコールソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート）などを含む。尿道坐
剤が、ＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクル中の活性薬剤の溶解度を増加するに有効
な１つ以上の可溶化剤を含むこともまた、好ましい。
【００６２】
可溶化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性薬剤
であり得る。非イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる：長鎖脂肪酸
、すなわち、構造式ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＯＯＨを有する酸であって、ここでｍは
８〜１６の範囲の整数である；脂肪アルコール、すなわち、構造式ＣＨ3（ＣＨ2 ）mＣ（Ｈ）ＯＨを有するアルコールであって、例えば、ラウリルアルコール、
セチルアルコールおよびステアリルアルコール；グリセリルエステル、例えば天
然に存在するモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド；ならびに脂
肪アルコールまたは他のアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、ソルビタン、スクロース、およびコレステロール）のエステル
。水溶性非イオン性界面活性薬剤の誘導体の例としては、以下が挙げられる：ソ
ルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）の商品名で販売されて
いるもの）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥ
Ｎ（登録商標）の商品名で販売されているもの）、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル（例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商品名で販売されているもの）、ポリ
オキシエチレンステロイドエステル、ポリオキシプロピレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンステロイ
ドエステル、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）の商
品名で販売されているもの）、ポリグリコールエーテル（例えば、Ｔｅｒｇｉｔ
ｏｌ（登録商標）の商品名で販売されているもの）など。本明細書中で可溶化剤
として使用するための好ましい非イオン性界面活性薬剤は、以下である：ポリグ
リコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタントリオレアート、ソルビタン
モノパルミテート、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン４−ラウリルエー
テル、プロピレングリコール、およびそれらの混合物。本明細書中で可溶化剤と
して使用され得る陰イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる：長鎖ア
ルキルスルホネート、カルボキシレート、およびスルフェート、ならびにアルキ
ルアリールスルホネートなど。好ましい陰イオン性界面活性薬剤は、以下である
：ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（例えば、ビ
ス−（２−エチルエキシル）−スルホコハク酸ナトリウム）、７−エチル−２−
メチル−４−ドデシル硫酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナト
リウム。活性薬剤を可溶化するために使用され得る陽イオン性界面活性薬剤は、
一般的に以下である：長鎖アミン塩または四級アンモニウム塩（例えば、デシル
トリメチル−アンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド
、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアン
モニウムクロリド）など。両性界面活性薬剤は、必ずしもそうではないが、一般
的に、陰イオンとしてカルボン酸基またはリン酸基、および陽イオンとしてアミ
ノ部分または四級アンモニウム部分を含む化合物である。これらは、例えば、種
々のポリペプチド、タンパク質、アルキルベタイン、および天然のリン脂質（例
えば、レシチンおよびケファリン）を含む。他の適切な可溶化剤（例えば、グリ
セリン）もまた、当業者によって理解されるように、使用され得る。可溶化剤は
、約０．０１重量％〜４０重量％の範囲、より好ましくは約５．０重量％〜４０
重量％の範囲、および最も好ましくは約１０．０重量％〜４０重量％の範囲で存
在する。
であり得る。非イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる：長鎖脂肪酸
、すなわち、構造式ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＯＯＨを有する酸であって、ここでｍは
８〜１６の範囲の整数である；脂肪アルコール、すなわち、構造式ＣＨ3（ＣＨ2 ）mＣ（Ｈ）ＯＨを有するアルコールであって、例えば、ラウリルアルコール、
セチルアルコールおよびステアリルアルコール；グリセリルエステル、例えば天
然に存在するモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド；ならびに脂
肪アルコールまたは他のアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、ソルビタン、スクロース、およびコレステロール）のエステル
。水溶性非イオン性界面活性薬剤の誘導体の例としては、以下が挙げられる：ソ
ルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）の商品名で販売されて
いるもの）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥ
Ｎ（登録商標）の商品名で販売されているもの）、ポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル（例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商品名で販売されているもの）、ポリ
オキシエチレンステロイドエステル、ポリオキシプロピレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンステロイ
ドエステル、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）の商
品名で販売されているもの）、ポリグリコールエーテル（例えば、Ｔｅｒｇｉｔ
ｏｌ（登録商標）の商品名で販売されているもの）など。本明細書中で可溶化剤
として使用するための好ましい非イオン性界面活性薬剤は、以下である：ポリグ
リコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタントリオレアート、ソルビタン
モノパルミテート、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン４−ラウリルエー
テル、プロピレングリコール、およびそれらの混合物。本明細書中で可溶化剤と
して使用され得る陰イオン性界面活性薬剤としては、以下が挙げられる：長鎖ア
ルキルスルホネート、カルボキシレート、およびスルフェート、ならびにアルキ
ルアリールスルホネートなど。好ましい陰イオン性界面活性薬剤は、以下である
：ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（例えば、ビ
ス−（２−エチルエキシル）−スルホコハク酸ナトリウム）、７−エチル−２−
メチル−４−ドデシル硫酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナト
リウム。活性薬剤を可溶化するために使用され得る陽イオン性界面活性薬剤は、
一般的に以下である：長鎖アミン塩または四級アンモニウム塩（例えば、デシル
トリメチル−アンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド
、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアン
モニウムクロリド）など。両性界面活性薬剤は、必ずしもそうではないが、一般
的に、陰イオンとしてカルボン酸基またはリン酸基、および陽イオンとしてアミ
ノ部分または四級アンモニウム部分を含む化合物である。これらは、例えば、種
々のポリペプチド、タンパク質、アルキルベタイン、および天然のリン脂質（例
えば、レシチンおよびケファリン）を含む。他の適切な可溶化剤（例えば、グリ
セリン）もまた、当業者によって理解されるように、使用され得る。可溶化剤は
、約０．０１重量％〜４０重量％の範囲、より好ましくは約５．０重量％〜４０
重量％の範囲、および最も好ましくは約１０．０重量％〜４０重量％の範囲で存
在する。
【００６３】
尿道投薬形態で活性薬剤を送達することが望ましくあり得、これは、この薬剤
の制御された放出または持続性放出を提供する。このような場合、投薬形態は、
代表的に、生体適合性の生分解性物質（代表的には、生分解性ポリマー）を含む
。このようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリ
レート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプ
ンが挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００５４号に説明されるよ
うに、これらおよび他のポリマーは、制御されかつ持続性の薬物放出を可能にし
、次に必要な投薬頻度を最小化する生分解性微粒子を提供するために使用され得
る。
の制御された放出または持続性放出を提供する。このような場合、投薬形態は、
代表的に、生体適合性の生分解性物質（代表的には、生分解性ポリマー）を含む
。このようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリ
レート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプ
ンが挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００５４号に説明されるよ
うに、これらおよび他のポリマーは、制御されかつ持続性の薬物放出を可能にし
、次に必要な投薬頻度を最小化する生分解性微粒子を提供するために使用され得
る。
【００６４】
尿道投薬形態は、好ましくは、２〜２０ｍｍ（好ましくは５〜１０ｍｍ）の長
さかつ約５ｍｍ未満（好ましくは約２ｍｍ未満）の幅のオーダーである坐剤を含
む。坐剤の重量は、代表的には、約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、約
１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。しかし、当業者には、坐剤のサイズは、薬物の
効力、処方物の性質、および他の要因に依存して変化し得、そして変化すること
が理解される。
さかつ約５ｍｍ未満（好ましくは約２ｍｍ未満）の幅のオーダーである坐剤を含
む。坐剤の重量は、代表的には、約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、約
１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。しかし、当業者には、坐剤のサイズは、薬物の
効力、処方物の性質、および他の要因に依存して変化し得、そして変化すること
が理解される。
【００６５】
図１において、適切な経尿道薬物送達デバイスは、一般的に１０で示される。
このデバイスは、容易に握ることが可能なセグメント１２を備える経尿道挿入機
１１を備え、セグメント１２は、２つの指によって保持するために適合された逆
向きの対称な凹表面１３および１４を備える。薬物は、シャフト１５内の尿道坐
剤（示さず）内に含まれ、シャフト１５は、尿道内にフィットするようなサイズ
である。縦型プランジャー（この先端は、１６で見られる）は、シャフト１５内
に含まれる縦型ボアに滑らせて挿入することが可能である。薬物を尿道内に押し
出すために、シャフト１５は尿道内に挿入され、そしてプランジャーの先端１６
は、セグメント１２内に押される。次いで、挿入機１１は除去される。使用の前
に、かつ保存の間に、このデバイスは、細長いキャップ１７で栓をされ、このキ
ャップ１７は、シャフト１５の近位端でフランジ１８を覆ってぴったりフィット
する。キャップ１７は、一連の平行隆線１９を伴って提供され、キャップを握る
ことおよび挿入機１１からの除去を容易にする。
このデバイスは、容易に握ることが可能なセグメント１２を備える経尿道挿入機
１１を備え、セグメント１２は、２つの指によって保持するために適合された逆
向きの対称な凹表面１３および１４を備える。薬物は、シャフト１５内の尿道坐
剤（示さず）内に含まれ、シャフト１５は、尿道内にフィットするようなサイズ
である。縦型プランジャー（この先端は、１６で見られる）は、シャフト１５内
に含まれる縦型ボアに滑らせて挿入することが可能である。薬物を尿道内に押し
出すために、シャフト１５は尿道内に挿入され、そしてプランジャーの先端１６
は、セグメント１２内に押される。次いで、挿入機１１は除去される。使用の前
に、かつ保存の間に、このデバイスは、細長いキャップ１７で栓をされ、このキ
ャップ１７は、シャフト１５の近位端でフランジ１８を覆ってぴったりフィット
する。キャップ１７は、一連の平行隆線１９を伴って提供され、キャップを握る
ことおよび挿入機１１からの除去を容易にする。
【００６６】
図１に示される経尿道薬物送達デバイスは、本明細書における使用のための好
ましいデバイスを示すが、再度、広範な種々のデバイス構成および尿道投薬形態
が使用され得ることが強調されるべきである。薬物を経尿道的に送達するのに適
した他のデバイスの例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１６０２１号ならびにＰｌａ
ｃｅらに対する米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７４，５３５号、
同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３，０２０号に記載および例示
されるデバイスである。
ましいデバイスを示すが、再度、広範な種々のデバイス構成および尿道投薬形態
が使用され得ることが強調されるべきである。薬物を経尿道的に送達するのに適
した他のデバイスの例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１６０２１号ならびにＰｌａ
ｃｅらに対する米国特許第５，２４２，３９１号、同第５，４７４，５３５号、
同第５，６８６，０９３号、および同第５，７７３，０２０号に記載および例示
されるデバイスである。
【００６７】
このデバイスは、滅菌条件下で製造されて、それにより、製造後の滅菌の必要
性を排除し得るか、または非滅菌条件下で製造されて、次いで、任意の適切な技
術（例えば、放射線滅菌）によって続いて滅菌され得るかのいずれかである。こ
のデバイスは、代表的なプラスチック成形および当該分野で公知のコーティング
プロセスによって製造され得、これには押出成形、加熱成形、浸漬コーティング
などが含まれる。
性を排除し得るか、または非滅菌条件下で製造されて、次いで、任意の適切な技
術（例えば、放射線滅菌）によって続いて滅菌され得るかのいずれかである。こ
のデバイスは、代表的なプラスチック成形および当該分野で公知のコーティング
プロセスによって製造され得、これには押出成形、加熱成形、浸漬コーティング
などが含まれる。
【００６８】
経尿道薬物送達は、イオン注入、エレクトロポレーションまたはホノホレーシ
ス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）のような、「能動的な」送達機構を包含し得
る。このようにして薬物を送達するためのデバイスおよび方法は、当該分野で周
知である。イオン注入により補助される薬物送達は、例えば、上記で引用したＰ
ＣＴ公開第ＷＯ９６／４００５４に記載される。簡単に述べると、活性薬剤は、
外部電極から尿道プローブ内に含まれるかまたは尿道プローブに添付される二次
電極までを通過した電流によって、尿道壁を通り抜ける。
ス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）のような、「能動的な」送達機構を包含し得
る。このようにして薬物を送達するためのデバイスおよび方法は、当該分野で周
知である。イオン注入により補助される薬物送達は、例えば、上記で引用したＰ
ＣＴ公開第ＷＯ９６／４００５４に記載される。簡単に述べると、活性薬剤は、
外部電極から尿道プローブ内に含まれるかまたは尿道プローブに添付される二次
電極までを通過した電流によって、尿道壁を通り抜ける。
【００６９】
「局所」薬物投与の他のモデルもまた、使用され得る。例えば、選択された活
性薬剤は、海綿内注射によって投与され得るか、または軟膏、ゲルなどの中で局
所的に投与され得るか、もしくは従来の経皮薬物送達系を用いて経皮的に（経陰
嚢的に（ｔｒａｎｓｓｃｒｏｔａｌｌｙ）を含む）投与され得る。
性薬剤は、海綿内注射によって投与され得るか、または軟膏、ゲルなどの中で局
所的に投与され得るか、もしくは従来の経皮薬物送達系を用いて経皮的に（経陰
嚢的に（ｔｒａｎｓｓｃｒｏｔａｌｌｙ）を含む）投与され得る。
【００７０】
海綿内注射は、シリンジまたは適切な任意のデバイスの使用によって行われ得
る。本明細書中で有用な皮下シリンジの例（これは、両方の体への同時注射に使
用され得る）は、Ｌａｔｏｒｒｅに対する米国特許第４，１２７，１１８号に記
載される。注射は、各背静脈の側面への針の配置およびそれを体に深く挿入する
ことによって、陰茎背でなされる。
る。本明細書中で有用な皮下シリンジの例（これは、両方の体への同時注射に使
用され得る）は、Ｌａｔｏｒｒｅに対する米国特許第４，１２７，１１８号に記
載される。注射は、各背静脈の側面への針の配置およびそれを体に深く挿入する
ことによって、陰茎背でなされる。
【００７１】
海綿内注射に関して、投与されるべき活性薬剤は、滅菌液体調製物、代表的に
は、水性または油性の媒体中の溶液または懸濁物に取り込まれる。この溶液また
は懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切なキャリア、分散剤、湿潤剤
、希釈剤、懸濁剤などを用いて処方され得る。使用され得る受容可能なビヒクル
および溶媒の中でも、水、等張性生理食塩水、植物油、脂肪エステル、およびポ
リオールである。
は、水性または油性の媒体中の溶液または懸濁物に取り込まれる。この溶液また
は懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切なキャリア、分散剤、湿潤剤
、希釈剤、懸濁剤などを用いて処方され得る。使用され得る受容可能なビヒクル
および溶媒の中でも、水、等張性生理食塩水、植物油、脂肪エステル、およびポ
リオールである。
【００７２】
本明細書中で有用なホスホジエステラーゼインヒビターもまた、皮膚を通して
、従来の経皮薬物送達系（すなわち、経皮「パッチ」）を用いて送達され得、こ
こでこの薬剤は、代表的には、皮膚に添付される薬物送達デバイスとして作用す
る積層構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、代表的には
、上部裏打ち層の下に敷かれる層（すなわち、「リザーバ」）に含まれる。積層
デバイスは、単一のリザーバを含み得るか、または複数のリザーバを含み得る。
１つの実施態様において、このリザーバは、薬学的に受容可能な接触接着性物質
のポリマー性マトリックスを含み、この物質は、薬物送達の間に皮膚に系を添付
するように作用する。適切な皮膚接触接着性物質の例としては、ポリエチレン、
ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙
げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触
接着剤は、別々かつ個別の層として存在し、この接着剤はリザーバの下に、この
リザーバは、この場合、上記のポリマー性マトリックスであり得るか、または液
体もしくはヒドロゲルリザーバであり得るか、またはいくつかの他の形態を採り
得るかのいずれかである。これらの積層体における裏打ち層（これは、デバイス
の上部上面として作用する）は、積層構造の一次構造エレメントとして機能し、
そしてその可撓性の大部分をデバイスに与える。裏打ち層について選択された物
質は、実質的に、存在する活性薬剤および任意の他の物質に不浸透性であるべき
である。
、従来の経皮薬物送達系（すなわち、経皮「パッチ」）を用いて送達され得、こ
こでこの薬剤は、代表的には、皮膚に添付される薬物送達デバイスとして作用す
る積層構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、代表的には
、上部裏打ち層の下に敷かれる層（すなわち、「リザーバ」）に含まれる。積層
デバイスは、単一のリザーバを含み得るか、または複数のリザーバを含み得る。
１つの実施態様において、このリザーバは、薬学的に受容可能な接触接着性物質
のポリマー性マトリックスを含み、この物質は、薬物送達の間に皮膚に系を添付
するように作用する。適切な皮膚接触接着性物質の例としては、ポリエチレン、
ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙
げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触
接着剤は、別々かつ個別の層として存在し、この接着剤はリザーバの下に、この
リザーバは、この場合、上記のポリマー性マトリックスであり得るか、または液
体もしくはヒドロゲルリザーバであり得るか、またはいくつかの他の形態を採り
得るかのいずれかである。これらの積層体における裏打ち層（これは、デバイス
の上部上面として作用する）は、積層構造の一次構造エレメントとして機能し、
そしてその可撓性の大部分をデバイスに与える。裏打ち層について選択された物
質は、実質的に、存在する活性薬剤および任意の他の物質に不浸透性であるべき
である。
【００７３】
本明細書における局所薬物送達に好ましい処方物は、軟膏およびクリームであ
る。軟膏は、半固形調製物であり、これは代表的には、ワセリンまたは他のワセ
リン誘導体に基づく。選択された活性薬剤を含有するクリームは、当該分野で公
知のように、粘性の液体または半固形のエマルジョン（水中油型または油中水型
のいずれか）である。クリーム基剤は水洗可能であり、そして油相、乳化剤およ
び水相を含む。油相（時には、「内部」相とも呼ばれる）は、一般的に、ワセリ
ンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコー
ル）から構成される；水相は、必ずしもそうではないが、通常、容量で油相を超
え、そして一般的には、湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に
は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性薬剤である。当
業者に理解されるように、使用されるべき特定の軟膏またはクリーム基剤は、至
適薬物送達を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルに関してと同様
に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、かつ非感作性であるべきである。
る。軟膏は、半固形調製物であり、これは代表的には、ワセリンまたは他のワセ
リン誘導体に基づく。選択された活性薬剤を含有するクリームは、当該分野で公
知のように、粘性の液体または半固形のエマルジョン（水中油型または油中水型
のいずれか）である。クリーム基剤は水洗可能であり、そして油相、乳化剤およ
び水相を含む。油相（時には、「内部」相とも呼ばれる）は、一般的に、ワセリ
ンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコー
ル）から構成される；水相は、必ずしもそうではないが、通常、容量で油相を超
え、そして一般的には、湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に
は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性薬剤である。当
業者に理解されるように、使用されるべき特定の軟膏またはクリーム基剤は、至
適薬物送達を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルに関してと同様
に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、かつ非感作性であるべきである。
【００７４】
さらなる薬理学的に活性薬剤は、一次活性薬剤（すなわち、ホスホジエステラ
ーゼインヒビター）とともに送達され得る。血管作用剤（特に、血管拡張薬）は
、好ましいさらなる薬剤である。適切な血管作用剤としては、以下が挙げられる
がこれらに限定されない：ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝
酸エリトリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン（ｍｏ
ｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロルヒドレート（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎ
ｅ ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チル−ｄ，１−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン
、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（「ＳＮＯ−ＧＬＵ」）およびジアゼニウム
ジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅ）（「ＮＯＮＯａｔｅ」）の
ようなニトレートおよび同様の化合物；フェノキシベンザミン、ジベナミン、ド
キサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン
、プラゾシン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、アルフゾシン（ａｌｆ
ｕｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）およびインドラミンの
ような長時間作用型および短時間作用型αブロッカー；エルゴタミンおよびエル
ゴタミンアナログ（例えば、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブ
ラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロールゴトリ
ル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、
マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌ
ｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇ
ｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニ
セルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロ
テルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）およびテルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄ
ｅ）のような麦角アルカロイド；ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジ
ルのような抗高血圧薬；ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル（ｐ
ｉｎａｃｉｄｉｌ）、シクランデレートおよびイソクスプリンのような血管拡張
薬；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；Ｒｅｃ１５／２７３９；
トラゾドン；ＰＥＧ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロ
キシ−ＰＧＡ1、１９-ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＡ2、ＰＧＢ2、１９
−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ3、ＰＧＦ3αのよ
うな天然に存在するプロスタグランジン；カルボプロストトロメタミン、ジノプ
ロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、
ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（
ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）を含む天然
のプロスタグランジンの半合成または合成誘導体；ならびに血管作用性腸管ペプ
チド。プラゾシン、プロスタグランジンＥ0、プロスタグランジンＥ1およびプロ
スタグランジンＥ2は、活性薬剤とともに同時投与される特に好ましい血管作用
剤である。
ーゼインヒビター）とともに送達され得る。血管作用剤（特に、血管拡張薬）は
、好ましいさらなる薬剤である。適切な血管作用剤としては、以下が挙げられる
がこれらに限定されない：ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝
酸エリトリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン（ｍｏ
ｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロルヒドレート（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎ
ｅ ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チル−ｄ，１−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン
、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（「ＳＮＯ−ＧＬＵ」）およびジアゼニウム
ジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅ）（「ＮＯＮＯａｔｅ」）の
ようなニトレートおよび同様の化合物；フェノキシベンザミン、ジベナミン、ド
キサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン
、プラゾシン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、アルフゾシン（ａｌｆ
ｕｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）およびインドラミンの
ような長時間作用型および短時間作用型αブロッカー；エルゴタミンおよびエル
ゴタミンアナログ（例えば、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブ
ラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロールゴトリ
ル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、
マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌ
ｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇ
ｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニ
セルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロ
テルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）およびテルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄ
ｅ）のような麦角アルカロイド；ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジ
ルのような抗高血圧薬；ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル（ｐ
ｉｎａｃｉｄｉｌ）、シクランデレートおよびイソクスプリンのような血管拡張
薬；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；Ｒｅｃ１５／２７３９；
トラゾドン；ＰＥＧ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロ
キシ−ＰＧＡ1、１９-ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＡ2、ＰＧＢ2、１９
−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ3、ＰＧＦ3αのよ
うな天然に存在するプロスタグランジン；カルボプロストトロメタミン、ジノプ
ロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、
ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（
ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）を含む天然
のプロスタグランジンの半合成または合成誘導体；ならびに血管作用性腸管ペプ
チド。プラゾシン、プロスタグランジンＥ0、プロスタグランジンＥ1およびプロ
スタグランジンＥ2は、活性薬剤とともに同時投与される特に好ましい血管作用
剤である。
【００７５】
投与される活性薬剤の量および使用される投薬レジメは、当然のことながら、
選択される特定の薬物、処置される被験体の年齢および全身の状態、被験体の状
態の重篤度、および処方医の判断に依存する。一般的に、局所投与される場合、
毎日の投薬は、投与の全身態様に関連して通常与えられる投薬量未満であり、代
表的には、薬物は、毎日１〜４回投与されるか、またはいくつかの活性薬剤とと
もに、性交の直前に投与される。あるいは、最初の大負荷用量は、薬剤の有効な
レベルを達成するために使用され得、そして続いて、より少ない用量が、それら
のレベルを維持するために使用され得る。局所投与される場合の活性薬剤の代表
的な毎日の用量は、一般的に、約０．１〜５００ｍｇの範囲である。薬物の半減
期および選択された投与経路を介しての利用可能性に依存して、投薬レジメは、
射精の開始の満足な制御を達成するために、調節され得る。薬物の局所投与によ
って、全身性（例えば、経口）薬物投与の副作用、薬物相互作用および疾患の検
討は、精神療法薬物治療と関連する徴候である場合、回避される。
選択される特定の薬物、処置される被験体の年齢および全身の状態、被験体の状
態の重篤度、および処方医の判断に依存する。一般的に、局所投与される場合、
毎日の投薬は、投与の全身態様に関連して通常与えられる投薬量未満であり、代
表的には、薬物は、毎日１〜４回投与されるか、またはいくつかの活性薬剤とと
もに、性交の直前に投与される。あるいは、最初の大負荷用量は、薬剤の有効な
レベルを達成するために使用され得、そして続いて、より少ない用量が、それら
のレベルを維持するために使用され得る。局所投与される場合の活性薬剤の代表
的な毎日の用量は、一般的に、約０．１〜５００ｍｇの範囲である。薬物の半減
期および選択された投与経路を介しての利用可能性に依存して、投薬レジメは、
射精の開始の満足な制御を達成するために、調節され得る。薬物の局所投与によ
って、全身性（例えば、経口）薬物投与の副作用、薬物相互作用および疾患の検
討は、精神療法薬物治療と関連する徴候である場合、回避される。
【００７６】
キット：
本発明はまた、局所薬物療法を用いて早漏を処置する本方法を実施するための
患者用キットを包含する。このキットは、投与される薬学的処方物、この処方物
を投与するためのデバイス（例えば、図１に示すような経尿道薬物送達デバイス
）、保存の間および使用前に薬物およびデバイスを格納するための容器（好まし
くは、封印されている）、および効果的な様式で薬物投与を実施するための説明
書を含む。この処方物は、単位投薬形態の薬物から構成され得る。このキットは
、同じ薬剤の異なる投薬量の複数の処方物を含み得る。このキットはまた、異な
る活性薬剤の複数の処方物も含み得る。説明書は、書面および図面形態であり得
るか、またはオーディオテープ、ビデオテープなどを含む記録媒体であり得る。
患者用キットを包含する。このキットは、投与される薬学的処方物、この処方物
を投与するためのデバイス（例えば、図１に示すような経尿道薬物送達デバイス
）、保存の間および使用前に薬物およびデバイスを格納するための容器（好まし
くは、封印されている）、および効果的な様式で薬物投与を実施するための説明
書を含む。この処方物は、単位投薬形態の薬物から構成され得る。このキットは
、同じ薬剤の異なる投薬量の複数の処方物を含み得る。このキットはまた、異な
る活性薬剤の複数の処方物も含み得る。説明書は、書面および図面形態であり得
るか、またはオーディオテープ、ビデオテープなどを含む記録媒体であり得る。
【００７７】
静脈流制御（「ＶＦＣ］）デバイスとの組み合わせ使用：
本発明の代替の実施態様において、選択されたホスホジエステラーゼインヒビ
ターを含む薬学的処方物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／４７２６０号（表題「Ｖｅ
ｎｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｅｌｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｍａｉｎｔａ
ｉｎｉｎｇ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ」）に記載されるような、静脈流
制御デバイスと組み合わせて投与される。好ましいデバイスは、陰茎に適用され
る場合に、静脈流制御の容易な調節を提供するように、一体型締付け手段（ｉｎ
ｔｅｇｒａｌ ｆａｓｔｅｎｉｎｇ ｍｅａｎ）を有する長さのある可撓性チュ
ーブから形成される。このデバイスは、性交の前および間に陰茎の基部に適用さ
れ、その結果、動脈流入を実質的に妨害しないか、または勃起過程の間に収縮し
過ぎずに、陰茎内の血液の保持を効果的に増強する。ＶＦＣデバイスの使用はま
た、活性薬剤が陰茎内に保持される点で、局所薬物療法の有効性の増強を可能に
し、このことは海綿体への移動を可能にする。これは、平滑筋応答および一貫し
た勃起応答を生じる。この実施態様において、キットは、デバイスを使用するた
めの説明書とともに、上記の構成要素に加えて、静脈流制御デバイスを含む。
ターを含む薬学的処方物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／４７２６０号（表題「Ｖｅ
ｎｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｅｌｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｍａｉｎｔａ
ｉｎｉｎｇ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ」）に記載されるような、静脈流
制御デバイスと組み合わせて投与される。好ましいデバイスは、陰茎に適用され
る場合に、静脈流制御の容易な調節を提供するように、一体型締付け手段（ｉｎ
ｔｅｇｒａｌ ｆａｓｔｅｎｉｎｇ ｍｅａｎ）を有する長さのある可撓性チュ
ーブから形成される。このデバイスは、性交の前および間に陰茎の基部に適用さ
れ、その結果、動脈流入を実質的に妨害しないか、または勃起過程の間に収縮し
過ぎずに、陰茎内の血液の保持を効果的に増強する。ＶＦＣデバイスの使用はま
た、活性薬剤が陰茎内に保持される点で、局所薬物療法の有効性の増強を可能に
し、このことは海綿体への移動を可能にする。これは、平滑筋応答および一貫し
た勃起応答を生じる。この実施態様において、キットは、デバイスを使用するた
めの説明書とともに、上記の構成要素に加えて、静脈流制御デバイスを含む。
【００７８】
本発明はその好ましい特定の実施態様に関して記載されているが、前述の説明
ならびに続く実施例は、本発明の範囲を例示するが限定しないことが意図される
ことが理解されるべきである。本発明の範囲内他の局面、利点および改変は、本
発明が属する分野の当業者に明らかである。
ならびに続く実施例は、本発明の範囲を例示するが限定しないことが意図される
ことが理解されるべきである。本発明の範囲内他の局面、利点および改変は、本
発明が属する分野の当業者に明らかである。
【００７９】
（実施例１）
尿道投薬形態の調製：ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）（Ｖ型ホスホジエ
ステラーゼインヒビター）を含む経尿道薬学的処方物を、０．２〜１．５ｇのザ
プリナストを適切な量のポリエチレングリコール（代表的には、１〜５ｇ、分子
量（Ｍw）約２０００）と混合し、そして混合物を薬物−ポリマー溶融物を生成
するに十分なちょうどの高さの温度まで加熱することによって調製する。次いで
、この混合物を、坐剤を提供するに適切な鋳型に流し入れ得、そして放冷し得る
。このように提供される坐剤は、経尿道投与に適切な単位投薬形態である。この
手順を、種々のホスホジエステラーゼインヒビター、ＰＥＧ、およびさらなる成
分（例えば、増強剤など）とともに使用し得る。
ステラーゼインヒビター）を含む経尿道薬学的処方物を、０．２〜１．５ｇのザ
プリナストを適切な量のポリエチレングリコール（代表的には、１〜５ｇ、分子
量（Ｍw）約２０００）と混合し、そして混合物を薬物−ポリマー溶融物を生成
するに十分なちょうどの高さの温度まで加熱することによって調製する。次いで
、この混合物を、坐剤を提供するに適切な鋳型に流し入れ得、そして放冷し得る
。このように提供される坐剤は、経尿道投与に適切な単位投薬形態である。この
手順を、種々のホスホジエステラーゼインヒビター、ＰＥＧ、およびさらなる成
分（例えば、増強剤など）とともに使用し得る。
【００８０】
上述の方法を使用して、活性薬剤として他のホスホジエステラーゼインヒビタ
ーを含む尿道坐剤も調製し得る。
ーを含む尿道坐剤も調製し得る。
【００８１】
（実施例２）
ザプリナストでコートされた陰茎挿入物を以下のように調製する。エチレンビ
ニルアセテートロッドを、球状の先の丸い先端を備える約１０ｃｍ長の軸を有す
る挿入物に成形する。５０−５０重量ブレンドのＰＥＧ １４５０およびＰＥＧ
４０００ならびにコーティング中での所望の濃度を達成するに十分なザプリナ
ストを含む浸漬浴を調製し、そして７０℃まで加熱する。この挿入物を、そのヘ
ッドによって吊り下げ、浸漬浴に浸漬し、そして取り出す。経尿道投与に適切な
陰茎挿入物を、このように提供する。
ニルアセテートロッドを、球状の先の丸い先端を備える約１０ｃｍ長の軸を有す
る挿入物に成形する。５０−５０重量ブレンドのＰＥＧ １４５０およびＰＥＧ
４０００ならびにコーティング中での所望の濃度を達成するに十分なザプリナ
ストを含む浸漬浴を調製し、そして７０℃まで加熱する。この挿入物を、そのヘ
ッドによって吊り下げ、浸漬浴に浸漬し、そして取り出す。経尿道投与に適切な
陰茎挿入物を、このように提供する。
【００８２】
上述の手順を使用して、かなり多数の他のホスホジエステラーゼインヒビター
でコートされた陰茎挿入物をその上調製し得る。
でコートされた陰茎挿入物をその上調製し得る。
【００８３】
（実施例３）
有効なホスホジエステラーゼを阻害する用量を、以下の手順を用いて決定し得
る。
る。
【００８４】
経尿道投与：陰茎血管不全を伴う患者に、ＰＥＧベースの尿道坐剤中０．５ｇ
のホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ザプリナスト）の単位用量を経
尿道的に与える。このインヒビターを投与する前および投与した約３時間後、血
液サンプルを採取し、そして、例えば、Ｌｅｅら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ ４２１：２３７−２４４（１９８７）に記載されるような蛍光測定検出
とともに高速液体クロマトグラフィーを用いて、血漿ホスホジエステラーゼ活性
についてアッセイする。この手順を、必要なように調整した投薬量を用いて、２
４時間間隔で繰り返す。
のホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ザプリナスト）の単位用量を経
尿道的に与える。このインヒビターを投与する前および投与した約３時間後、血
液サンプルを採取し、そして、例えば、Ｌｅｅら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ ４２１：２３７−２４４（１９８７）に記載されるような蛍光測定検出
とともに高速液体クロマトグラフィーを用いて、血漿ホスホジエステラーゼ活性
についてアッセイする。この手順を、必要なように調整した投薬量を用いて、２
４時間間隔で繰り返す。
【００８５】
（実施例４）
実施例１および２の薬学的調製物を使用して、個体の勃起機能不全を処置し得
る。ここでこの機能不全は、例えば、血管不全に関連する。投薬を、実施例３の
方法論を用いて調整し得る。全ての例において、個体は、ポジティブに応答する
と予期されるが、勃起の強度および持続時間における変動は、用量、処方および
環境に依存して観察され得る。一般に、薬物投与後約２０分と９０分との間で、
勃起が達成され得ると予期される。
る。ここでこの機能不全は、例えば、血管不全に関連する。投薬を、実施例３の
方法論を用いて調整し得る。全ての例において、個体は、ポジティブに応答する
と予期されるが、勃起の強度および持続時間における変動は、用量、処方および
環境に依存して観察され得る。一般に、薬物投与後約２０分と９０分との間で、
勃起が達成され得ると予期される。
【００８６】
（実施例５）
この実験では、ザプリナスト（Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビター）を、
麻酔した雄ネコにおいて勃起を誘導する能力について評価した。成体雄ネコ（３
．５〜５．０ｋｇ）を、ケタミンを用いて最初に落ち着かせ、次いで麻酔し、そ
して左外頸静脈に挿入されたポリエチレンカテーテルを通して投与したペントバ
ルビタールの補充用量を用いて維持した。恥骨領域の暴露後、２５ゲージの針を
、海綿内圧の測定のために左海綿体においた。ビヒクルおよび種々の用量のザプ
リナスト（５、１０、５０、１００および２００μｇ）を、３０ゲージの針を用
いて右海綿体に直接注射することによって投与した。全ての注射を、２００μｌ
の総容量を用いて行った。実験の最後に、各動物に、１．６５ｍｇのパパベリン
、２５μｇのフェントラミン、および０．５μｇのプロスタグランジンＥ1を含
むコントロール薬物溶液を与えて、各被験体における最大応答を確立した。ザプ
リナストは、海綿内圧および陰茎長において、用量に関連した増加を引き起こし
た。１００μｇの用量で最大効果が観察された。この用量で、海綿内圧（７０．
５ｍｍＨｇ）および陰茎長（２５．７５ｍｍ）は、コントロール薬物溶液の注射
後に見られる応答（それぞれ、８７．６ｍｍＨｇおよび２６．４０ｍｍ）の８０
．５％および９７．５％であった。これらの結果は、選択性Ｖ型ホスホジエステ
ラーゼインヒビターは、局所投与される場合、雄哺乳動物において勃起応答にお
ける有意な増加を誘導し得ることを示唆する。尿道坐剤の投与の際には同じかま
たはより高い効果が予期される。
麻酔した雄ネコにおいて勃起を誘導する能力について評価した。成体雄ネコ（３
．５〜５．０ｋｇ）を、ケタミンを用いて最初に落ち着かせ、次いで麻酔し、そ
して左外頸静脈に挿入されたポリエチレンカテーテルを通して投与したペントバ
ルビタールの補充用量を用いて維持した。恥骨領域の暴露後、２５ゲージの針を
、海綿内圧の測定のために左海綿体においた。ビヒクルおよび種々の用量のザプ
リナスト（５、１０、５０、１００および２００μｇ）を、３０ゲージの針を用
いて右海綿体に直接注射することによって投与した。全ての注射を、２００μｌ
の総容量を用いて行った。実験の最後に、各動物に、１．６５ｍｇのパパベリン
、２５μｇのフェントラミン、および０．５μｇのプロスタグランジンＥ1を含
むコントロール薬物溶液を与えて、各被験体における最大応答を確立した。ザプ
リナストは、海綿内圧および陰茎長において、用量に関連した増加を引き起こし
た。１００μｇの用量で最大効果が観察された。この用量で、海綿内圧（７０．
５ｍｍＨｇ）および陰茎長（２５．７５ｍｍ）は、コントロール薬物溶液の注射
後に見られる応答（それぞれ、８７．６ｍｍＨｇおよび２６．４０ｍｍ）の８０
．５％および９７．５％であった。これらの結果は、選択性Ｖ型ホスホジエステ
ラーゼインヒビターは、局所投与される場合、雄哺乳動物において勃起応答にお
ける有意な増加を誘導し得ることを示唆する。尿道坐剤の投与の際には同じかま
たはより高い効果が予期される。
【００８７】
実質的に同じ結果は、その上、他のＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、
ならびにＩＩＩ型およびＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。
ならびにＩＩＩ型およびＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。
【図１】
図１は、本発明の方法とともに用いられ得る経尿道治療デバイスの１つの実施
態様の展開図である。
態様の展開図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１０月４日（２０００．１０．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
実質的に同じ結果は、その上、他のＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、
ならびにＩＩＩ型およびＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。 本発明の実施態様は、次の通りである。 １ 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であって、該個体に、
有効量のホスホジエステラーゼインヒビターまたはそれの薬学的に受容可能な塩
、エステル、アミドもしくはプロドラッグを局所的に投与する工程であって、該
ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビタ
ー、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターおよびそれらの組合せからなる群よ
り選択される、工程を包含する、方法。 ２ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＩＶ型ホスホジエステラーゼイン
ヒビターである、上記１に記載の方法。 ３ 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム；ニトラカゾ
ン；キサンチン類；ＥＭＤ５４６２２；ＬＡＳ−３１０２５；エタゾラート；そ
れらの塩、エステル、およびアナログ、ならびに上記のいずれかの組合せからな
る群より選択される、上記２に記載の方法。 ４ 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、ニトラカゾ
ン、デンブフィリンおよびエタゾラートからなる群より選択される、上記３に記
載の方法。 ５ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＶ型ホスホジエステラーゼインヒ
ビターである、上記１に記載の方法。 ６ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ザプリナスト；ジピリダモ
ール；ピラゾロピリミジノン類；グリセオール酸誘導体；２−フェニルプリノン
；フェニルピリドン誘導体；ピリミジン類；ピリミドピリミジン類；プリン類；
キナゾリン類；フェニルピリミジノン類；イミダゾキノサキリノン類またはその
アザアナログ；フェニルピリドン；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）
−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−
クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（
＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダ
ゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシジン（ｆｕｒａｚｌｏｃ
ｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，
９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン
−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインド
ール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）
−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン
；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミ
ジン−７−オン；ならびに１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
メチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン
酸一ナトリウム塩からなる群より選択される、上記５に記載の方法。 ７ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナストである、上記６
に記載の方法。 ８ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリミジノンである
、上記６に記載の方法。 ９ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがシルデナフィル（ｓｉｌｄｅ
ｎａｆｉｌ）またはその薬学的に受容可能な塩である、上記８に記載の方法。 １０ 前記投与が経尿道で行われる、上記１に記載の方法。 １１ 前記投与が海綿体内注射を介して行われる、上記１に記載の方法。 １２ 前記投与が局所的で行われる、上記１に記載の方法。 １３ 前記個体に、約０．２〜１．５ｇ／日の範囲内の一日用量で、ホスホジエ
ステラーゼインヒビターが与えられる、上記１に記載の方法。 １４ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが２４時間の期間内に１〜４回投
与される、上記１に記載の方法。 １５ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが単回投薬の薬学的処方物内に含
まれる、上記１に記載の方法。 １６ 前記薬学的処方物が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体からなる
群より選択される薬学的に受容可能なキャリアを含有する尿道坐剤を含む、上記
１０に記載の方法。 １７ 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であって、該個体に
、有効量のＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを経尿道で投与する工程を包
含する、方法。
ならびにＩＩＩ型およびＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを用いて予期
される。 本発明の実施態様は、次の通りである。 １ 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であって、該個体に、
有効量のホスホジエステラーゼインヒビターまたはそれの薬学的に受容可能な塩
、エステル、アミドもしくはプロドラッグを局所的に投与する工程であって、該
ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビタ
ー、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターおよびそれらの組合せからなる群よ
り選択される、工程を包含する、方法。 ２ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＩＶ型ホスホジエステラーゼイン
ヒビターである、上記１に記載の方法。 ３ 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム；ニトラカゾ
ン；キサンチン類；ＥＭＤ５４６２２；ＬＡＳ−３１０２５；エタゾラート；そ
れらの塩、エステル、およびアナログ、ならびに上記のいずれかの組合せからな
る群より選択される、上記２に記載の方法。 ４ 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、ニトラカゾ
ン、デンブフィリンおよびエタゾラートからなる群より選択される、上記３に記
載の方法。 ５ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＶ型ホスホジエステラーゼインヒ
ビターである、上記１に記載の方法。 ６ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ザプリナスト；ジピリダモ
ール；ピラゾロピリミジノン類；グリセオール酸誘導体；２−フェニルプリノン
；フェニルピリドン誘導体；ピリミジン類；ピリミドピリミジン類；プリン類；
キナゾリン類；フェニルピリミジノン類；イミダゾキノサキリノン類またはその
アザアナログ；フェニルピリドン；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）
−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−
クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（
＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダ
ゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシジン（ｆｕｒａｚｌｏｃ
ｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，
９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン
−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインド
ール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）
−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン
；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミ
ジン−７−オン；ならびに１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
メチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン
酸一ナトリウム塩からなる群より選択される、上記５に記載の方法。 ７ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナストである、上記６
に記載の方法。 ８ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリミジノンである
、上記６に記載の方法。 ９ 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがシルデナフィル（ｓｉｌｄｅ
ｎａｆｉｌ）またはその薬学的に受容可能な塩である、上記８に記載の方法。 １０ 前記投与が経尿道で行われる、上記１に記載の方法。 １１ 前記投与が海綿体内注射を介して行われる、上記１に記載の方法。 １２ 前記投与が局所的で行われる、上記１に記載の方法。 １３ 前記個体に、約０．２〜１．５ｇ／日の範囲内の一日用量で、ホスホジエ
ステラーゼインヒビターが与えられる、上記１に記載の方法。 １４ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが２４時間の期間内に１〜４回投
与される、上記１に記載の方法。 １５ 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが単回投薬の薬学的処方物内に含
まれる、上記１に記載の方法。 １６ 前記薬学的処方物が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体からなる
群より選択される薬学的に受容可能なキャリアを含有する尿道坐剤を含む、上記
１０に記載の方法。 １７ 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であって、該個体に
、有効量のＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを経尿道で投与する工程を包
含する、方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517
31/519 31/519
31/52 31/52
31/5377 31/5377
Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ
Ｐ
(72)発明者 プレイス， バーギル エイ．
アメリカ合衆国 ハワイ 96743， カワ
イハエ， ピー．オー． ボックス
44555， アラ カフア 10
(72)発明者 スミス， ウイリアム エル．
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94611，
オークランド， ウッド ドライブ
6404
Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA07 AA08 AA09 AA17
BB28 CC17 EE23A
4C084 AA17 NA14 ZA811 ZC202
4C086 AA01 AA02 BC17 BC41 BC42
BC45 CB06 CB07 CB08 CB10
CB22 MA01 MA02 MA04 MA05
MA16 MA28 MA31 MA56 MA66
NA14 ZA81
Claims (24)
- 【請求項１】 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であっ
て、該個体に、有効量のホスホジエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に
受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを局所的に投与する工程
であって、該ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラー
ゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターおよびそれらの組合せ
からなる群より選択される、工程、を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＩＶ型ホスホジエ
ステラーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラ
ム；ニトラカゾン；キサンチン類；ＥＭＤ５４６２２；ＬＡＳ−３１０２５；エ
タゾラート；それらの塩、エステル、およびアナログ、ならびに上記のいずれか
の組合せからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラ
ム、ニトラカゾン、デンブフィリンおよびエタゾラートからなる群より選択され
る、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターがＶ型ホスホジエス
テラーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ザプリナス
ト；ジピリダモール；ピラゾロピリミジノン類；グリセオール酸誘導体；２−フ
ェニルプリノン；フェニルピリドン誘導体；ピリミジン類；ピリミドピリミジン
類；プリン類；キナゾリン類；フェニルピリミジノン類；イミダゾキノサキリノ
ン類またはそのアザアナログ；フェニルピリドン；４−ブロモ−５−（ピリジル
メチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）
ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）
アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナ
トリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−
［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−
４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシジン（ｆ
ｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，
６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，
１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−
プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジル
メチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ
）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポ
キシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，
３−ｄ）ピリミジン−７−オン；ならびに１−［４−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル」−４−ピペ
リジンカルボン酸一ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項５に記載の
方法。 - 【請求項７】 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナスト
である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリ
ミジノンである、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがシルデナフィ
ル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項８
に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記投与が経尿道で行われる、請求項１に記載の方法。
- 【請求項１１】 前記投与が海綿体内注射を介して行われる、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項１２】 前記投与が局所的で行われる、請求項１に記載の方法。
- 【請求項１３】 前記個体に、約０．２〜１．５ｇ／日の範囲内の一日用量
で、ホスホジエステラーゼインヒビターが与えられる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが２４時間の期間
内に１〜４回投与される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが単回投薬の薬学
的処方物内に含まれる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記薬学的処方物が、ポリエチレングリコールおよびその
誘導体からなる群より選択される薬学的に受容可能なキャリアを含有する尿道坐
剤を含む、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１７】 雄性個体における勃起機能不全を処置するための方法であ
って、該個体に、有効量のＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを経尿道で投
与する工程、を包含する、方法。 - 【請求項１８】 個体における勃起機能不全を処置するための薬学的処方物
であって、尿道投薬形態のホスホジエステラーゼインヒビター、経尿道薬物投与
に適したキャリア、および必要に応じて経尿道透過増強剤を含有する、薬学的処
方物。 - 【請求項１９】 前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型、Ｉ
Ｖ型、およびＶ型のホスホジエステラーゼインヒビターからなる群より選択され
る、請求項１８に記載の薬学的処方物。 - 【請求項２０】 前記尿道投薬形態が坐剤を含む、請求項１９に記載の薬学
的処方物。 - 【請求項２１】 前記尿道投薬形態が、ホスホジエステラーゼインヒビター
および海綿体内注入のために適したキャリアを含有する滅菌液体組成物を含む、
請求項１９に記載の薬学的処方物。 - 【請求項２２】 前記尿道投薬形態が、局所処方物を含む、請求項１９に記
載の薬学的処方物。 - 【請求項２３】 前記局所処方物が、軟膏、クリーム、ジェルまたはローシ
ョンである、請求項２２に記載の薬学的処方物。 - 【請求項２４】 個体における勃起機能不全を処置するためのキットであっ
て、以下： ホスホジエステラーゼインヒビターを含む薬学的処方物： 該処方物を投与するための手段； 該処方物および薬物送達手段を収容するための容器；ならびに 勃起機能不全を処置するに有効な投薬レジメの状況において該処方物を投与す
るための該薬物送達手段を用いるための指示書、 を備える、キット。
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1998
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Legal Events
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
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| A601 | Written request for extension of time |
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| A521 | Written amendment |
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| A02 | Decision of refusal |
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