TW202237125A - 用於治療皮膚疾病之jak抑制劑與維生素d類似物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽局部治療皮膚疾病，諸如牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎、魚鱗癬及角質化病症。

Description

用於治療皮膚疾病之JAK抑制劑與維生素D類似物
本發明係關於使用(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽局部治療皮膚疾病。
由Janus激酶(JAK)-信號轉導子介導之發炎為自體免疫皮膚疾病之重要特徵之一。Janus激酶(JAK)抑制劑已研發作為用於治療發炎性皮膚疾病，包括異位性皮膚炎、斑禿、牛皮癬及白斑病之藥劑。然而，對於任何治療劑，JAK抑制劑在患有發炎性皮膚疾病之所有個體中之有效性可能不同。因此需要研發包含JAK抑制劑之更有效調配物以治療患有各種發炎性皮膚疾病之更廣泛數目之個體。
考慮到此等侷限性，存在對於新治療選項之醫學需要。本發明係關於彼需要及其他需要。
本發明提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)卡泊三醇(calcipotriol)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於局部治療本文所描述之皮膚疾病。
本發明亦提供魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於局部治療本文所描述之皮膚疾病。
本發明亦提供魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其與卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽組合用於局部治療本文所描述之皮膚疾病。
本發明亦提供一種JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽組合以製造用於局部治療本文所描述之皮膚疾病之藥劑的用途。
本發明亦提供魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽組合以製造用於局部治療本文所描述之皮膚疾病之藥劑的用途。
本發明亦提供魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽與卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽組合以製造用於局部治療本文所描述之皮膚疾病之藥劑的用途。
在前述每一者之一些實施例中，患者為人類患者。
本發明亦提供一種用於局部治療本文所描述之皮膚疾病的局部調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於局部治療本文所描述之皮膚病症之局部調配物，其包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供用於局部治療本文所描述之皮膚病症之魯索替尼局部調配物，其包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種局部調配物用於製造用於局部治療本文所描述之皮膚疾病之藥劑的用途，該局部調配物包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種局部調配物用於製造用於局部治療本文所描述之皮膚病症之藥劑的用途，該局部調配物包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種局部調配物用於製造用於局部治療本文所描述之皮膚病症之藥劑的用途，該局部調配物包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)卡泊三醇其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦進一步一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一或多個實施例之細節闡述於以下描述中。本發明之其他特徵、目標及優勢將自描述及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2021年12月4日申請之美國臨時申請案第63/121,531號及2021年1月29日申請之美國臨時申請案第63/199,876號之優先權，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼磷酸鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼磷酸鹽及(b)維生素D3或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼磷酸鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a)魯索替尼磷酸鹽及(b)卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該皮膚疾病為自體免疫皮膚疾病。
本發明亦提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該皮膚疾病為自體免疫皮膚疾病。
在一些實施例中，皮膚疾病為發炎性皮膚疾病。
在一些實施例中，皮膚疾病與Th1或Th2相關。T輔助(Th)1及/或T輔助(Th)17細胞參與許多發炎性及自體免疫性皮膚疾病。舉例而言，以下疾病主要為Th17偏差：(i)牛皮癬(Fletcher,等人， Clin Exp Immunol, 201(2):121-134 (2020)，PMID編號：32379344；Liu,等人， Front Immunol, 11:594735 (2020)，PMID編號：33281823)；(ii)魚鱗癬(Czarnowicki,等人， J Invest Dermatol, 138(10):2157-2167 (2018)，PMID編號：29660300；Paller,等人， J Allergy Clin Immunol, 139(1):152-165 (2017)，PMID編號：27554821)；以及(iii)毛髮紅糠疹(Liu，見上文，PMID編號：33281823)。此外，以下疾病主要為Th1偏差：(i)斑禿(Żeberkiewicz,等人， Cent Eur J Immunol, 45(3):325-333 (2020)，PMID編號：33437185；以及(ii)白斑病(Boniface,等人， Clin Rev Allergy Immunol, 54(1):52-67 (2018)，PMID編號：28685247)。一些疾病與Th1及Th17兩者相關，該等疾病包括(i)化膿性汗腺炎(Fletcher，見上文，PMID編號：32379344；Liu，見上文，PMID編號：33281823；Banerjee,等人， Immunol Invest, 46(2):149-158 (2017)，PMID編號：27819528；Moran,等人， J Invest Dermatol, 137(11):2389-2395 (2017)，PMID編號：28652108)；以及(ii)皮膚扁平苔癬(Aghamajidi,等人， Scand J Immunol, e13000 (2020)，PMID編號：33190330)。此外，阻斷參與Th1或Th17淋巴球增殖、存活及功能之諸如IL-22及CXCL10的發炎性細胞介素可適用於治療Th1或TH17相關疾病。舉例而言，T輔助(Th)17細胞為效應CD4+ T細胞之不同譜系，其表徵為產生IL-17。 參見Liang,等人， J Exp Med, 203(10):2271-9 (2006)，PMID編號：16982811。Th17細胞已顯示以比Th1或Th2細胞顯著更高量表現IL-22。此外，IL-22產生細胞之擴增視IL-23而定。又，阻斷IL-17及IL-23為臨床上驗證牛皮癬之途徑。此途徑在治療牛皮癬(一種Th17相關疾病)中之實例包括分別阻斷IL-17及IL-23之塞庫金單抗(secukinumab)及古賽庫單抗(guselkumab)。T輔助(Th)1細胞為效應CD4+ T細胞之不同譜系，其表徵為產生IFN-γ及T-bet轉錄標記物。 參見Szabo,等人， Cell, 100(6):655-69 (2000)，PMID編號：10761931。CXCL10，亦稱為干擾素γ誘導之蛋白質10 (IP-10)，將淋巴球吸引至皮膚。此外，CXCR3為CXCL10配位體之受體。又，諸如白斑病之疾病似乎為Th1相關的，因為淋巴球浸潤至白斑皮膚中被認為係由對CXCL10配位體作出反應之CXCR3陽性Th1細胞驅動。
在一些實施例中，皮膚疾病係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。在一些實施例中，皮膚疾病係由IL-22介導。在一些實施例中，皮膚疾病係由MMP12介導。在一些實施例中，皮膚疾病係由CXCL10介導。
在一些實施例中，皮膚疾病係由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。S100a12為用於牛皮癬疾病活動之顯著標記物(Wilsmann-Theis, D,等人，J Eur Acad Dermatol Venereol, 30(7):1165-70 (2016)；數位物件識別碼：10.1111/jdv.13269，其以全文引用的方式併入本文中)。Defb4編碼人類β防禦素2 (hBD2)，一種在皮膚之發炎過程中起主要作用且對牛皮癬之發病機制至關重要的抗微生物肽(Johansen C等人，J Invest Derm, 136(8):1608-1616 (2016)；數位物件識別碼：10.1016/j.jid.2016.04.012，其以全文引用的方式併入本文中)。Serpinb4促使患有慢性皮膚疾病，包括異位性皮膚炎之患者發炎(Sivaprasad, U,等人，J Invest Derm 135(1):160-169 (2015)；數位物件識別碼：10.1038/jid.2014.353，其以全文引用的方式併入本文中)。
在一些實施例中，該皮膚疾病係選自牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎、魚鱗癬及角質化病症。
在一些實施例中，該皮膚疾病係選自牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。
在一些實施例中，該皮膚疾病為牛皮癬。在一些實施例中，牛皮癬係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。牛皮癬與IL-22、CXCL10及/或MMP12之間的關聯可見於例如IL-22、CXCL10及/或MMP12處，參見He等人，「Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis」，J Allergy Clin Immunol. 2020年7月9日；S0091-6749(20)30824-1, PMID編號：32709423，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，牛皮癬係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，牛皮癬係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，牛皮癬係由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。在一些實施例中，牛皮癬係選自斑塊型牛皮癬、指甲牛皮癬、擦爛性牛皮癬、掌蹠牛皮癬及膿皰型牛皮癬。在一些實施例中，牛皮癬為斑塊型牛皮癬。在一些實施例中，斑塊型牛皮癬係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，斑塊型牛皮癬係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，斑塊型牛皮癬係由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。
在一些實施例中，皮膚疾病為異位性皮膚炎。在一些實施例中，異位性皮膚炎係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。異位性皮膚炎與IL-22及/或MMP12之間的關聯可見於例如He等人，「Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis」J Allergy Clin Immunol.2020年7月9日；S0091-6749(20)30824-1，PMID編號：32709423。異位性皮膚炎與CXCL10之間的關聯可見於例如Brunner等人，「Nonlesional atopic dermatitis skin shares similar T-cell clones with lesional tissues」 Allergy. 2017年12月；72(12):2017-2025，PMID編號：28599078。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，異位性皮膚炎係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，異位性皮膚炎係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，異位性皮膚炎係由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為禿頭症。在一些實施例中，皮膚疾病為斑禿。斑禿與IL-22之間的關聯可見於例如Loh等人，「Role of T helper 17 cells and T regulatory cells in alopecia areata: comparison of lesion and serum cytokine between controls and patients」J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018年6月；32(6):1028-1033.，PMID編號：29283462。斑禿與CXCL10之間的關聯可見於例如Duca等人，「Frontal fibrosing alopecia shows robust T helper 1 and Janus kinase 3 skewing」Br J Dermatol. 2020年3月25日，PMID編號：32215911。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，禿頭症係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，禿頭症係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為白斑病。白斑病與IL-22之間的關聯可見於例如Czarnowicki等人，「Blood endotyping distinguishes the profile of vitiligo from that of other inflammatory and autoimmune skin diseases」，J Allergy Clin Immunol. 2019年6月；143(6):2095-2107. PMID編號：30576756。白斑病與CXCL10之間的關聯可見於例如Abdallah等人，「CXCL-10 and Interleukin-6 are reliable serum markers for vitiligo activity: A multicenter cross-sectional study」Pigment Cell Melanoma Res. 2018年3月；31(2):330-336. PMID編號：29094481。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，白斑病係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，白斑病係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為萊特爾氏症候群。萊特爾氏症候群與IL-22之間的關聯可見於例如Zhao等人，「IL-22+ CD4+ T cells in patients with rheumatoid arthritis」Int J Rheum Dis. 2013年10月；16(5):518-26，PMID編號：24164838。萊特爾氏症候群與CXCL10之間的關聯可見於例如Pandya等人，「Blood chemokine profile in untreated early rheumatoid arthritis: CXCL10 as a disease activity marker」Arthritis Res Ther. 2017年2月2日；19(1):20, PMID編號：28148302。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，萊特爾氏症候群係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，萊特爾氏症候群係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為毛髮紅糠疹。毛髮紅糠疹與IL-22之間的關聯可見於例如Feldmeyer等人，「Interleukin 23-Helper T Cell 17 Axis as a Treatment Target for Pityriasis Rubra Pilaris」JAMA Dermatol. 2017年4月1日；153(4):304-308，PMID編號：28122069。毛髮紅糠疹與CXCL10之間的關聯可見於例如Adnot-Desanlis等人「Effectiveness of infliximab in pityriasis rubra pilaris is associated with pro-inflammatory cytokine inhibition」 Dermatology 2013；226(1):41-6，PMID編號：23548788。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，毛髮紅糠疹係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，毛髮紅糠疹係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為單純性大皰性表皮鬆解症。單純性大皰性表皮鬆解症與IL-22及/或CXCL10之間的關聯可見於例如Castela等人，「Epidermolysis bullosa simplex generalized severe induces a T helper 17 response and is improved by apremilast treatment」Br J Dermatol. 2019年2月；180(2):357-364，PMID：編號：29932457，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，單純性大皰性表皮鬆解症係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，單純性大皰性表皮鬆解症係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為掌蹠角皮症。掌蹠角皮症與IL-22之間的關聯可見於例如Druetz等人，「Association of Transient Palmoplantar Keratoderma With Clinical and Immunologic Characteristics of Bullous Pemphigoid」JAMA Dermatol. 2019年2月1日；155(2):216-220，PMID編號：30484821，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，掌蹠角皮症係由介白素22 (IL-22)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為先天性厚甲症。先天性厚甲症與IL-22之間的關聯可見於例如Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」J Pathol. 2019年2月；247(2):158-165，PMID編號：30306595，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，先天性厚甲症係由介白素22 (IL-22)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為多發性皮脂腺囊瘤。多發性皮脂腺囊瘤與IL-22之間的關聯可見於例如Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」J Pathol. 2019年2月；247(2):158-165，PMID編號：30306595，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，多發性皮脂腺囊瘤係由介白素22 (IL-22)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為皮膚扁平苔癬。皮膚扁平苔癬與IL-22之間的關聯可見於例如Chen等人，「Immunoexpression of interleukin-22 and interleukin-23 in oral and cutaneous lichen planus lesions: a preliminary study」Mediators Inflamm. 2013；2013:801974，PMID編號：24376306。皮膚扁平苔癬與CXCL10之間的關聯可見於例如Domingues等人，「The dysfunctional innate immune response triggered by Toll-like receptor activation is restored by TLR7/TLR8 and TLR9 ligands in cutaneous lichen planus」Br J Dermatol. 2015年1月；172(1):48-55，PMID編號：24976336及Wenzel等人，「CXCR3 ＜-＞ ligand-mediated skin inflammation in cutaneous lichenoid graft-versus-host disease」J Am Acad Dermatol. 2008年3月；58(3):437-42，PMID編號：18280341，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，皮膚扁平苔癬係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，皮膚扁平苔癬係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為皮膚T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。皮膚T細胞淋巴瘤與IL-22及/或MMP12之間的關聯可見於例如Litvinov等人，「The Use of Transcriptional Profiling to Improve Personalized Diagnosis and Management of Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL)」Clin Cancer Res. 2015年6月15日；21(12):2820-9，PMID編號：25779945。皮膚T細胞淋巴瘤與CXCL10之間的關聯可見於例如Mehul等人，「Proteomic analysis of stratum corneum in Cutaneous T-Cell Lymphomas and psoriasis」Exp Dermatol. 2019年3月；28(3):317-321，PMID編號：30637808。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，皮膚T細胞淋巴瘤係由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為化膿性汗腺炎。化膿性汗腺炎與IL-22之間的關聯可見於例如Rumberger等人，「Transcriptomic analysis of hidradenitis suppurativa skin suggests roles for multiple inflammatory pathways in disease pathogenesis」Inflamm Res. 2020年10月；69(10):967-973，PMID編號：32661800，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，化膿性汗腺炎係由介白素22 (IL-22)介導。
在一些實施例中，皮膚疾病為接觸性皮膚炎。在一些實施例中，接觸性皮膚炎係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。接觸性皮膚炎與IL-22之間的關聯可見於例如Robb等人，「Prostaglandin E 2 stimulates adaptive IL-22 production and promotes allergic contact dermatitis」J Allergy Clin Immunol. 2018年1月；141(1):152-162，PMID編號：28583370。接觸性皮膚炎與CXCL10之間的關聯可見於例如Brans等人，「Stratum corneum levels of inflammatory mediators and natural moisturizing factor in patch test reactions to thiurams and fragrances and their possible role in discrimination between irritant and allergic reactions to hapten mixtures」Contact Dermatitis. 2020年11月21日，PMID編號：33222241。接觸性皮膚炎與MMP12之間的關聯可見於例如Meguro等人，「SOCS3 Expressed in M2 Macrophages Attenuates Contact Hypersensitivity by Suppressing MMP-12 Production」J Invest Dermatol. 2016年3月；136(3):649-657，PMID編號：27015453。本文中所引用之各文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，接觸性皮膚炎係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，接觸性皮膚炎係由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導。在一些實施例中，接觸性皮膚炎係由基質金屬肽酶12 (MMP12)介導。
在一些實施例中，該皮膚疾病為魚鱗癬。魚鱗癬與IL-22之間的關聯可見於例如Czarnowicki等人，「The Major Orphan Forms of Ichthyosis Are Characterized by Systemic T-Cell Activation and Th-17/Tc-17/Th-22/Tc-22 Polarization in Blood」 J Invest Dermatol. 2018年10月；138(10):2157-2167，PMID編號：29660300，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，魚鱗癬係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，魚鱗癬為尋常魚鱗癬、x性聯魚鱗癬、先天性大皰性魚鱗病樣紅皮症(BCIE)、先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮症(NBCIE)、片層狀魚鱗癬、花斑魚鱗癬、魚鱗癬症候群或後天性魚鱗癬。
一般而言，角質化病症為一組角化病。角質化病症與IL-22之間的關聯可見於例如Yang等人，「Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses」J Pathol. 2019年2月；247(2):158-165，PMID編號：30306595，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，角質化病症係由IL-22介導。在一些實施例中，角質化病症係選自魚鱗癬、掌蹠角皮症、毛角化病及棘層松解皮膚病。
在一些實施例中，該皮膚疾病為紅斑、牛皮癬性關節炎、真皮纖維化、硬皮病、斯皮茨痣(spitz nevi)、皮癬菌病或尋常痤瘡。在一些實施例中，該皮膚疾病為紅斑。在一些實施例中，紅斑係由介白素22 (IL-22)或C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)或其組合介導。紅斑與IL-22及CXCL10之間的關聯可見於例如參見Buhl,等人，J. Invest. Derm., 135(9), P2198-2208 (2015)，PMID編號：25848978，以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，紅斑係由介白素22 (IL-22)介導。在一些實施例中，牛皮癬為由C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)介導之紅斑。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之牛皮癬。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之真皮纖維化。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之硬斑病。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之異位性皮膚炎。在一些實施例中，該皮膚疾病為由S100a12介導之斯皮茨痣。
在一些實施例中，該皮膚疾病為由Defb4介導之牛皮癬。在一些實施例中，該皮膚疾病為由Defb4介導之牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，該皮膚疾病為由Defb4介導之皮癬菌病。在一些實施例中，該皮膚疾病為由Defb4介導之尋常痤瘡。在一些實施例中，該皮膚疾病為由Defb4介導之化膿性汗腺炎。
在一些實施例中，該皮膚疾病為由Serpinb4介導之牛皮癬。在一些實施例中，該皮膚疾病為由Serpinb4介導之牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經依序投與。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經依序投與。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少一次。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽以單獨調配物形式投與。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一調配物形式投與。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽以協同性量投與。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽之間存在協同作用。
本發明提供治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包含投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇。
在一些實施例中，(b)為維生素D3或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供如本文中所描述之方法，其中以治療有效量投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供如本文所描述之方法，其中以治療有效量投與(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在前述每一者之一些實施例中，患者為人類患者。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少兩次。
在一些實施例中，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少兩次。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽各自係以局部調配物形式投與。在一些實施例中，各局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽呈單一調配物形式。在一些實施例中，單一調配物為乳膏或洗劑。在一些實施例中，調配物之pH為約6.0至約8.0、約6.5至約7.5或約6.5至約7.0。 用於方法及局部調配物之維生素 D3 及 維生素 D3 類似物
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(I)之化合物：
Figure 02_image001
。
在一些實施例中，R 1為H或OH。在一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1為OH。
在一些實施例中，R 2及R 3各自為H。在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 2及R 3均為H。
在一些實施例中，R 2為O-R 2A且R 3為H。
在一些實施例中，R 2及R 3一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，R 2A為-C 1-4伸烷基-OH。
在一些實施例中，R 4及R 5各自為H。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 5為H。在一些實施例中，R 4及R 5均為H。
在一些實施例中，R 4及R 5一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，R 6及R 7各自為H。在一些實施例中，R 6及R 7均為H。在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 7為H。
在一些實施例中，R 6及R 7一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH=CH-。在一些實施例中，L為-CH 2-C≡C-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，R 12為H或OH。在一些實施例中，R 12為OH。在一些實施例中，R 12為H。
在一些實施例中，R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 9為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 9為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R 11為H或OH。在一些實施例中，R 11為OH。在一些實施例中，R 11為H。
在一些實施例中，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環。在一些實施例中，R 11為H。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，R 1為H或OH。在一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1為OH。
在一些實施例中，R 2及R 3各自為H。在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 2及R 3均為H。
在一些實施例中，R 2為O-R 2A且R 3為H。
在一些實施例中，R 2及R 3一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，R 2A為-C 1-4伸烷基-OH。
在一些實施例中，R 4及R 5各自為H。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 5為H。在一些實施例中，R 4及R 5均為H。
在一些實施例中，R 4及R 5一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，R 6及R 7各自為H。在一些實施例中，R 6及R 7均為H。在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 7為H。
在一些實施例中，R 6及R 7一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH=CH-。在一些實施例中，L為-CH 2-C≡C-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，R 12為H或OH。在一些實施例中，R 12為OH。在一些實施例中，R 12為H。
在一些實施例中，R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 9為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 9為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R 11為H或OH。在一些實施例中，R 11為OH。在一些實施例中，R 11為H。
在一些實施例中，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環。在一些實施例中，R 11為H。
在一些實施例中，(b)為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α-(OH) D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α,25(OH) 2D3類似物、維生素1α,24(OH) 2D3類似物或維生素1α,26(OH) 2D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α,25(OH) 2D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α,24(OH) 2D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α,26(OH) 2D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「維生素D3」(骨化三醇；膽鈣化醇)具有編號如下文所示之式(i)之配方。如本文所用，「維生素D衍生物」係指維生素D3 (膽鈣化醇)、維生素D2 (麥角鈣化醇)及式(i)之結構性類似物，共用架構，該架構由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20及21形成，其中碳20處之立體化學可為(R)或(S)。
Figure 02_image005
在一些實施例中，片語「維生素D3類似物」係指式(I)之結構類似物，共用由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20及21形成的架構，其中碳20處之立體化學可為(R)或(S)，其中化合物在碳24處不含有甲基取代基，且其中碳3、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、20及21處之取代及鍵結保持不變。在一些實施例中，碳19處之雙鍵不存在。在一些實施例中，碳19處之雙鍵存在。在一些實施例中，碳1可具有針對碳3處之羥基的羥基α。
如本文所用，片語「維生素1α-(OH) D3類似物」係指式(ii)之結構類似物，共用由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20及21形成的架構，其中各點線可為正確價數限制內之單鍵、雙鍵或三鍵，其中化合物在碳24處不含有甲基取代基且其中碳3、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、20及21處之取代保持不變。在一些實施例中，碳19處之雙鍵不存在。在一些實施例中，碳19處之雙鍵存在。
Figure 02_image007
式(ii)
如本文所用，片語「維生素1α,25-(OH) 2D3類似物」係指式(iii)之結構類似物，共用由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24及25形成的架構，其中各點線可為正確價數限制內之單鍵、雙鍵或三鍵，其中化合物在碳24處不含有甲基取代基且其中碳3、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、20及21處之取代保持不變。在一些實施例中，碳19處之雙鍵不存在。在一些實施例中，碳19處之雙鍵存在。
Figure 02_image009
式(iii)
如本文所用，片語「維生素1α,24-(OH) 2D3類似物」係指結構(iv)之結構類似物，共用由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23及24形成的架構，其中各點線可為正確價數限制內之單鍵、雙鍵或三鍵，其中化合物在碳24處不含有甲基取代基且其中碳3、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、20及21處之取代保持不變。在一些實施例中，碳19處之雙鍵不存在。在一些實施例中，碳19處之雙鍵存在。
Figure 02_image011
如本文所用，片語「維生素1α,26-(OH) 2D3類似物」係指結構(v)之結構類似物，共用由碳1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25及26形成的架構，其中各點線可為正確價數限制內之單鍵、雙鍵或三鍵，其中化合物在碳24處不含有甲基取代基且其中碳3、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、20及21處之取代結保持不變。在一些實施例中，碳19處之雙鍵不存在。在一些實施例中，碳19處之雙鍵存在。
Figure 02_image013
式(v)
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(III)之化合物：
Figure 02_image015
。
在一些實施例中，R 2及R 3各自為H。在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 2及R 3均為H。
在一些實施例中，R 2為O-R 2A且R 3為H。
在一些實施例中，R 2A為-C 1-4伸烷基-OH。
在一些實施例中，R 6及R 7各自為H。在一些實施例中，R 6及R 7均為H。在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 7為H。
在一些實施例中，R 6及R 7一起形成=CH 2基團。
在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH(R 12)-。在一些實施例中，L為-CH=CH-CH=CH-。在一些實施例中，L為-CH 2-C≡C-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，L為-O-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，R 12為H或OH。在一些實施例中，R 12為OH。在一些實施例中，R 12為H。
在一些實施例中，R 9為CH 3或CF 3。在一些實施例中，R 9為CH 3。在一些實施例中，R 9為CF 3。
在一些實施例中，R 10為CH 3或CF 3。在一些實施例中，R 10為CF 3。在一些實施例中，R 10為CH 3。
在一些實施例中，R 11為H或OH。在一些實施例中，R 11為H。在一些實施例中，R 11為OH。
在一些實施例中，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成環丙基環。在一些實施例中，R 11為H。
在一些實施例中，維生素D3為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係選自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、阿法骨化醇(alfacalcidol)、他卡西醇(tacalcitol)、馬沙骨化醇(maxacalcitol)、氟骨三醇(falecalcitriol)、艾地骨化醇(eldecalcitol)、依奈骨化醇(inecalcitol)、西奧骨化醇(seocalcitol)、雷西骨化醇(lexicalcitol)、20-表-1α,25(OH) 2D 3、CD578 (17-甲基-19-去甲-21-去甲-23-炔-26,27-F6-1α,25(OH) 2D 3)、TX527 (19-去甲-14,20-雙表-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)、2MD (2-亞甲基-19-去甲-(20S)-1α,25(OH) 2D 3)、PRI-2205 ((5E,7E)-22-烯-26,27-脫氫-1α,25(OH) 2D 3)、ILX23-7553 (16-烯-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)及MART-10(19-去甲-2α-(3-羥丙基)-1α,25(OH) 2D 3)。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係選自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、阿法骨化醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、氟骨三醇、艾地骨化醇、依奈骨化醇、西奧骨化醇及雷西骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係選自卡泊三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇及西奧骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為馬沙骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為他卡西醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為西奧骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為促鈣二醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為骨化三醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為阿法骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為氟骨三醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為艾地骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為依奈骨化醇。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為雷西骨化醇。 用於方法之維生素 D3 及 維生素 D3 類似物之調配物
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與。在一些實施例中，局部調配物為泡沫、軟膏、洗劑或乳膏。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.0001重量%至約0.1重量%的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.0001重量%至約0.02重量%的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.0001重量%至約0.005重量%的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.0004重量%至約0.005重量%的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇，其以每公克調配物包含約50微克卡泊三醇的局部調配物形式投與。
在一些實施例中，局部調配物為泡沫、軟膏、洗劑或乳膏。在一些實施例中，局部調配物進一步包含二丙酸倍他米松。在一些實施例中，二丙酸倍他米松以每公克調配物之約0.5毫克的量存在。
在一些實施例中，維生素D3類似物為他卡西醇，其以每公克調配物包含約4微克他卡西醇的局部調配物形式投與。在一些實施例中，局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。
在一些實施例中，維生素D3類似物為馬沙骨化醇，其以每公克調配物包含約6微克、約12.5微克、約25微克或約50微克馬沙骨化醇的局部調配物形式投與。在一些實施例中，局部調配物為軟膏。 用於方法及局部調配物之 JAK 抑制劑
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為抑制JAK1、JAK2、JAK3及/或TYK2之化合物。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、TYK2抑制劑、JAK1/JAK2抑制劑、泛-JAK抑制劑、JAK1/TYK2抑制劑及JAK1/JAK3抑制劑或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、巴瑞替尼(baricitinib)、奧卡替尼(oclacitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、CTP-543、AH057、甘多替尼(gandotinib)、非達替尼(fedratinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、CHZ868、優帕替尼(upadacitinib)、托法替尼(tofacitinib)、菲高替尼(filgocitinib)、阿布羅替尼(abrocitinib)、伊他替尼(itacitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、ATI-501、ATI-1777、ATI-502、德格替尼(delgocitinib)、皮非替尼(peficitinib)、古薩替尼(gusacitinib)、葫蘆素(cucurbitacin) I、賽度替尼(cerdulatinib)、得克替尼(decernotinib)、BMS-986165及瑞曲替尼(ritlecitinib)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為選擇性JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。JAK1在多種細胞介素及生長因子信號傳導路徑中起主要作用，其在失調時可導致或造成疾病狀態。舉例而言，IL6含量在類風濕性關節炎(已表明其具有有害作用之疾病)中升高(參見例如Fonesca,等人， Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009)。因為IL-6至少部分地經由JAK1進行信號傳導，所以IL-6可間接經由JAK1抑制，從而引起潛在臨床益處(參見例如Guschin,等人，Embo J 14:1421, 1995；以及Smolen,等人， Lancet371:987, 2008)。在其他自體免疫疾病及癌症中，活化JAK1之全身性發炎細胞激素含量升高亦可造成疾病及/或相關症狀。因此，患有此類疾病之患者可受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要且潛在不合需要的作用，如本文所描述。在一些實施例中，相比於JAK2，JAK1抑制劑優先對JAK1具選擇性(例如，具有JAK2/JAK1 IC 50比＞1)。在一些實施例中，如本文所提供及描述之化合物或鹽對JAK1之選擇性比對JAK2之選擇性約10倍更高。在一些實施例中，本文提供之化合物或鹽對JAK1之選擇性比對JAK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算(參見實例1)。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK2抑制劑為選擇性JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK2抑制劑對JAK2之選擇性比對JAK1、JAK3及TYK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK3抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK3抑制劑為選擇性JAK3抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK3抑制劑對JAK2之選擇性比對JAK1、JAK2及TYK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為TYK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，TYK2抑制劑為選擇性TYK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，TYK2抑制劑對TYK2之選擇性比對JAK1、JAK2及JAK3之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1/JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1及JAK2之選擇性高於對JAK3及TYK2之選擇性。在一些實施例中，JAK1/JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1及JAK2之選擇性高於對JAK3之選擇性。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1及JAK2之選擇性比對JAK3之選擇性高約10倍。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1及JAK2之選擇性比對JAK3之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為泛-JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/TYK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1/TYK2抑制劑對JAK1及TYK2之選擇性比對JAK2及JAK3之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/JAK3抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1/JAK3抑制劑對JAK1及JAK3之選擇性比對JAK2及TYK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由在1 mM ATP下量測IC 50所計算。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。魯索替尼為JAK1/JAK2抑制劑。在1 mM ATP下，魯索替尼在JAK1及JAK2處之IC 50小於10 nM。魯索替尼可藉由描述於2006年12月12日申請的US 7,598,257 (實例67)中之程序製得，該參考其以全文引用的方式併入本文中。
Figure 02_image017
魯索替尼
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為1:1磷酸盧佐替尼。磷酸鹽可如美國專利8,722,693所描述製得，該專利以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，魯索替尼或其鹽係以局部調配物形式投與。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.05重量%至約3.0重量%、約0.05重量%至約1.5重量%、約0.05重量%至約1重量%、約0.05重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約3.0重量%、約0.1重量%至約2.0重量%、約0.1重量%至約1.5重量%、約0.1重量%至約1.0重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.5重量%至約2.0重量%、約0.5重量%至約1.5重量%或約0.5重量%至約1.0重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.5重量%至約1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼，其中一或多個氫原子經氘原子置換，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為以全文引用的方式併入本文中之美國專利9,249,149中的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為CTP-543 (具有以下結構)或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image019
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為式IV化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 13係選自H及D； 各R 14係獨立地選自H及D，其限制條件為連接至共同碳之各R 14係相同的； 各R 15係獨立地選自H及D，其限制條件為連接至共同碳之各R 15係相同的； R 16係選自H及D； 各R 17係相同的且選自H及D；以及 R 18、R 19及R 20各自獨立地選自H及D；其限制條件為當R 13為H；各R 14及各R 15為H，R 16為H且R 18、R 19及R 20中之每一者為H時，則各R 17為D。
CTP-543為式IV化合物，其為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為選自下表中之以下化合物100至130之式IV化合物(其中R 18、R 19及R 20各自為H)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為選自下表中之以下化合物200至231的式IV化合物(其中R 18、R 19及R 20各自為D)或其醫藥學上可接受之鹽。
   化合物 R 13 各R 14 各R 15 R 16 各R 17   
   100 H H H D H   
   101 H H H H D   
   102 H H H D D   
   103 H H D H H   
   104 H H D D H   
   105 H H D H D   
   106 H H D D D   
   107 H D H H H   
   108 H D H D H   
   109 H D H H D   
   110 H D H D D   
   111 H D D H H   
   112 H D D D H   
   113 H D D H D   
   114 H D D D D   
   115 D H H H H   
   116 D H H D H   
   117 D H H H D   
   118 D H H D D   
   119 D H D H H   
   120 D H D D H   
   121 D H D H D   
   122 D H D D D   
   123 D D H H H   
   124 D D H D H   
   125 D D H H D   
   126 D D H D D   
   127 D D D H H   
   128 D D D D H   
   129 D D D H D   
   130 D D D D D   
   200 H H H D H   
   201 H H H H D   
   202 H H H D D   
   203 H H D H H   
   204 H H D D H   
   205 H H D H D   
   206 H H D D D   
   207 H D H H H   
   208 H D H D H   
   209 H D H H D   
   210 H D H D D   
   211 H D D H H   
   212 H D D D H   
   213 H D D H D   
   214 H D D D D   
   215 D H H H H   
   216 D H H D H   
   217 D H H H D   
   218 D H H D D   
   219 D H D H H   
   220 D H D D H   
   221 D H D H D   
   222 D H D D D   
   223 D D H H H   
   224 D D H D H   
   225 D D H H D   
   226 D D H D D   
   227 D D D H H   
   228 D D D D H   
   229 D D D H D   
   230 D D D D D   
   231 H H H H H   
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為巴瑞替尼或其醫藥學上可接受之鹽。巴瑞替尼為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為巴瑞替尼，其中一或多個氫原子經氘原子置換，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為美國專利9,540,367 (其以全文引用的方式併入本文中)中之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為奧卡替尼或其醫藥學上可接受之鹽。奧卡替尼為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。莫羅替尼為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為AH057或其醫藥學上可接受之鹽。AH057為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為甘多替尼或其醫藥學上可接受之鹽。甘多替尼為JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為非達替尼或其醫藥學上可接受之鹽。非達替尼為JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。來他替尼為JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為帕瑞替尼或其醫藥學上可接受之鹽。帕瑞替尼為JAK2抑制劑，其亦抑制fms樣酪胺酸激酶3 (FLT3)。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為CHZ868或其醫藥學上可接受之鹽。CHZ868為JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為優帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。優帕替尼為JAK1抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為非戈替尼或其醫藥學上可接受之鹽。非戈替尼為JAK1抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿布羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。阿布羅替尼為JAK1抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為伊他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。伊他替尼為JAK1抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑，其為表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為JAK1選擇性抑制劑(例如優於JAK2、JAK3及TYK2之選擇性)。藉由實例1之方法，在1 mM ATP下獲得之IC 50值展示於表1中。 表 1.
化合物編號 製劑 名稱 結構 JAK1 IC 50(nM) JAK2/ JAK1
1 伊他替尼；US 2011/0224190 (實例1) {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image023
 + ＞10
2 US 2011/ 0224190 (實例154) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺
Figure 02_image025
 + ＞10
3 US 2011/ 0224190 (實例85) [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮呾-3-基]乙腈
Figure 02_image027
 + ＞10
4 US 2014/0343030 (實例7) 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image029
 +++ ＞10
5 US 2014/0121198 (實例20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈
Figure 02_image031
 ++ ＞10
6 US 2010/ 0298334 (實例2) a 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image033
   		+ ＞10
7 US 2010/ 0298334 (實例13c) 3-(1-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image035
 + ＞10
8 US 2011/ 0059951 (實例12) 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌𠯤-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈
Figure 02_image037
 + ＞10
9 US 2011/ 0059951 (實例13) 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌𠯤-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈
Figure 02_image039
 + ＞10
10 US 2012/ 0149681 (實例7b) [反-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌𠯤-1-基)環丁基]乙腈
Figure 02_image041
 + ＞10
11 US 2012/ 0149681 (實例157) { 反-3-(4-{[4-[(3-羥基氮呾-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image043
 + ＞10
12 US 2012/ 0149681 (實例161) { 反-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image045
 + ＞10
13 US 2012/ 0149681 (實例162) { 反-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image047
 + ＞10
14 US 2012/ 0149682 (實例20) b 4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
Figure 02_image049
 + ＞10
15 US 2013/ 0018034 (實例18) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-1-基}-N-異丙基吡𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image051
 + ＞10
16 US 2013/ 0018034 (實例28) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image053
 + ＞10
17 US 2013/ 0018034 (實例34) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-1-基}-N-異丙基吡𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image055
 + ＞10
18 US 2013/ 0045963 (實例45) {1-(順-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image057
 + ＞10
19 US 2013/ 0045963 (實例65) {1-(順-4-{[4-[(乙胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image059
 + ＞10
20 US 2013/ 0045963 (實例69) {1-(順-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image061
 + ＞10
21 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-(順-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image063
 + ＞10
22 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-(順-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈
Figure 02_image065
 + ＞10
23 US 2014/ 0005166 (實例1) {反-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image067
 + ＞10
24 US 2014/ 0005166 (實例14) {反-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image069
 + ＞10
25 US 2014/ 0005166 (實例15) {反-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image071
 + ＞10
26 US 2014/ 0005166 (實例20) {反-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image073
 + ＞10
+意謂＜10 nM (參見針對分析條件之實例1) ++意謂≤100 nM (參見針對分析條件之實例1) +++意謂≤ 300 nM (參見針對分析條件之實例1) a鏡像異構物1之資料 b鏡像異構物2之資料
在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑，其為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈己二酸鹽。{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮呾-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可見於例如2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日申請之美國專利公開案第2014/0256941號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑，其為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑，其為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺氫溴酸鹽。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺硫酸鹽。4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺及其磷酸鹽之合成及製備可見於例如2014年5月16日申請之美國專利公開案第US 2014/0343030號中，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈之合成及其無水及單水合物的特徵描述於2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號及2015年4月29日申請之美國專利公開案第2015/0344497號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，表1之化合物係藉由描述於以下中之合成程序製備：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，JAK抑制劑為布雷波替尼或其醫藥學上可接受之鹽。布雷波替尼為JAK1/JAK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為ATI-501或其醫藥學上可接受之鹽。ATI-501 (Aclaris)為JAK1/JAK3抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為ATI-1777或其醫藥學上可接受之鹽。ATI-1777 (Aclaris)為JAK1/JAK3抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為ATI-502或其醫藥學上可接受之鹽。ATI-502 (Aclaris)為JAK1/JAK3抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。托法替尼抑制JAK1及JAK3。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為德格替尼或其醫藥學上可接受之鹽。德格替尼為泛-JAK抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為皮非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。皮非替尼為泛-JAK抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為古薩替尼或其醫藥學上可接受之鹽。古薩替尼為亦抑制SYK之泛-JAK抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為葫蘆素I或其醫藥學上可接受之鹽。葫蘆素I為亦抑制STAT3之泛-JAK抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。賽度替尼為泛-JAK抑制劑，其亦抑制脾酪胺酸激酶(SYK)。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為得克替尼或其醫藥學上可接受之鹽。得克替尼為JAK3抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之BMS-986165：
Figure 02_image075
或其醫藥學上可接受之鹽。BMS-986165為TYK2抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為瑞曲替尼或其醫藥學上可接受之鹽。瑞曲替尼(Pfizer)為JAK3抑制劑，其亦抑制TEC。
在一些實施例中，提供如本文中所描述之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、奧卡替尼、巴瑞替尼、莫羅替尼及CTP-543，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、奧卡替尼、巴瑞替尼、莫羅替尼、CTP-543、甘多替尼、非達替尼、來他替尼、帕瑞替尼、優帕替尼、托法替尼、菲高替尼、阿布羅替尼、伊他替尼、布雷波替尼、ATI-501、ATI-1777、ATI-502、德格替尼、皮非替尼、古薩替尼、葫蘆素I及賽度替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、奧卡替尼、巴瑞替尼、莫羅替尼、CTP-543、甘多替尼、非達替尼、來他替尼、帕瑞替尼、優帕替尼、托法替尼、菲高替尼、阿布羅替尼、伊他替尼、布雷波替尼、德格替尼、皮非替尼、古薩替尼、葫蘆素I及賽度替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可為經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。「同位素」或「輻射標記」化合物為其中一或多個原子由具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換或取代之化合物。可併入本發明化合物中的適合的放射性核種包括(但不限於) 2H (氘亦寫作D)、 3H (氚亦寫作T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如-CD 3取代-CH 3。
因此，在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為一種化合物，其中化合物中之一或多個氫原子經氘原子置換，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供如本文中所描述之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與如本文所描述之JAK抑制劑中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在一些實施例中，提供如本文中所描述之方法，其中以治療有效量投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.1重量%至約3.0重量%、約0.1重量%至約2.0重量%、約0.1重量%至約1.5重量%、約0.1重量%至約1.0重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.5重量%至約2.0重量%、約0.5重量%至約1.5重量%或約0.5重量%至約1.0重量% 的JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.5重量%至約1.5重量% 的JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，局部調配物包含按游離鹼計調配物之約0.05重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 魯索替尼之乳膏調配物
在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以包含魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽之乳膏調配物形式投與。
在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以包含魯索替尼磷酸鹽之乳膏調配物形式投與。
在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽呈乳膏調配物形式。在一些實施例中，乳膏調配物為水包油乳液。在一些實施例中，乳膏調配物描述於以全文引用的方式併入本文中之美國專利10,758,543中。特定言之，美國專利10,758,543之實例3至6 (且特定言之表3至5及隨附文本)以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，乳膏包含按游離鹼計約0.1重量%至約3.0重量%、約0.1重量%至約3.0重量%、約0.1重量%至約1.5重量%、約0.1重量%至約1.0重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.5重量%至約2.0重量%、約0.5重量%至約1.5重量%、約0.5重量%至約1.4重量%、約0.5重量%至約1.3重量%、約0.5重量%至約1.2重量%、約0.5重量%至約1.1重量%、0.6重量%至約2.0重量%、約0.6重量%至約1.5重量%、約0.6重量%至約1.4重量%、約0.6重量%至約1.3重量%、約0.6重量%至約1.2重量%、約0.6重量%至約1.1重量%、約0.7重量%至約2.0重量%、約0.7重量%至約1.5重量%、約0.7重量%至約1.4重量%、約0.7重量%至約1.3重量%、約0.7重量%至約1.2重量%、約0.7重量%至約1.1重量%、約0.8重量%至約2.0重量%、約0.8重量%至約1.5重量%、約0.8重量%至約1.4重量%、約0.8重量%至約1.3重量%、約0.8重量%至約1.2重量%、約0.8重量%至約1.1重量%、約0.9重量%至約2.0重量%、約0.9重量%至約1.5重量%、約0.9重量%至約1.4重量%、約0.9重量%至約1.3重量%、約0.9重量%至約1.2重量%、約0.9重量%至約1.1重量%、約1.0重量%至約2.0重量%、約1.0重量%至約1.5重量%、約1.0重量%至約1.4重量%、約1.0重量%至約1.3重量%、約1.0重量%至約1.2重量%、約1.0重量%至約1.1重量%或約0.5重量%至約1.0重量%之乳液的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，水包油乳液包含按游離鹼計約0.5重量%至約1.5重量%之乳液的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，水包油乳液包含按游離鹼計約0.05重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95%或2.0重量%之乳液的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，乳膏調配物之pH值為約6.5至約7.0。
在一些實施例中，乳膏調配物之pH為約2.8至約3.9。
在一些實施例中，乳膏調配物之pH為約2.8至約3.6。
在一些實施例中，乳膏包含水包油乳液，其包含魯索替尼。
在一些實施例中，乳膏包含水包油乳液，其包含魯索替尼磷酸鹽。在一些實施例中，乳膏為如描述於US 2015/0250790中之水包油乳液，其以全文引用之方式併入本文中。特定言之，US 2015/0250790之實例3至6 (且特定言之表3至5及隨附文本)以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，油組分以乳液之約10重量%至約40重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分以乳液之約10重量%至約24重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分以乳液之約15重量%至約24重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分以乳液之約18重量%至約24重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。
在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。
在一些實施例中，油組分包含閉塞劑組分。
在一些實施例中，閉塞劑組分以乳液之約2重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，閉塞劑組分以乳液之約5重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如二甲聚矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、蔬菜或動物脂肪(例如可可豆油)、蔬菜蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：羊毛脂酸脂肪醇、羊毛脂醇、石蠟脂、丙二醇、二甲聚矽氧烷、膽固醇、可可豆油、巴西棕櫚蠟及蜂蠟。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含石蠟脂。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含白石蠟脂。
在一些實施例中，白石蠟脂以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，白石蠟脂以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含硬化劑組分。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約2重量%至約8重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約3重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約4重量%至約7重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C 12-20脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C 16-18脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：鯨蠟醇及硬脂醇。
在一些實施例中，鯨蠟醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，鯨蠟醇以乳液之約3重量%的量存在。
在一些實施例中，硬脂醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，硬脂醇以乳液之約1.75重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：鯨蠟醇、硬脂醇、油醇及鯨蠟硬脂醇(cetosteryl alcohol)。
在一些實施例中，鯨蠟硬脂醇以乳液之約0.1重量%至約30重量%的量存在。
在一些實施例中，鯨蠟硬脂醇以乳液之約1重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含潤膚劑組分。
在一些實施例中，潤膚劑組分以乳液之約5重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分以乳液之約7重量%至約13重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自礦物油及三酸甘油酯之物質。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自輕質礦物油及中鏈三酸甘油酯之物質。
在一些實施例中，輕質礦物油以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，輕質礦物油以乳液之約4重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。
在一些實施例中，二甲聚矽氧烷以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，二甲聚矽氧烷以乳液之約1重量%的量存在。
在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯以乳液之約7.0重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約35重量%至約65重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約40重量%至約60重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約45重量%至約55重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約1重量%至約9重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約2重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約3重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約4重量%至約7重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液包含乳化劑組分及硬化劑組分，其中乳化劑組分及硬化劑組分之組合量為乳液之至少約8重量%。
在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯。
在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，硬脂酸甘油酯以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，硬脂酸甘油酯以乳液之約3重量%的量存在。
在一些實施例中，聚山梨醇酯20以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，聚山梨醇酯20以乳液之約1.25重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分包含非離子界面活性劑。
在一些實施例中，非離子界面活性劑為聚西托醇1000或泊洛沙姆407。
在一些實施例中，聚西托醇1000以乳液之約0.01重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，聚西托醇1000以乳液之約0.1重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407。
在一些實施例中，泊洛沙姆407以乳液之約0.01重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分進一步包含硬脂酸甘油酯及PEG-100硬脂酸酯，諸如Arlacel TM165。
在一些實施例中，硬脂酸甘油酯及PEG-100硬脂酸酯以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含穩定劑組分。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.05重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.1重量%至約2重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。
在一些實施例中，穩定劑組分包含三仙膠。
在一些實施例中，三仙膠以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，三仙膠以乳液之約0.2重量%至約0.6重量%的量存在。
在一些實施例中，三仙膠以乳液之約0.4重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含溶劑組分。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約10重量%至約35重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約15重量%至約30重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約20重量%至約25重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：PEG200、PEG300、PEG400、丙二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含PEG300及丙二醇。
在一些實施例中，PEG300以乳液之約7重量% w/w的量存在。
在一些實施例中，溶劑為PEG400及丙二醇的組合。
在一些實施例中，PEG400以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，丙二醇以乳液之約6.5重量%存在。在一些實施例中，溶劑組分包含二乙二醇單乙醚，諸如Transcutol ®P。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚以乳液之約0.1重量%至約30重量% w/w的量存在。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚以乳液之約0.1重量%至約20重量% w/w的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約10重量%至約40重量%的油組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約10重量%至約40重量%的油組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分； 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約10重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約10重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分； 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約15重量%至約30重量%的油組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約15重量%至約30重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約15重量%至約30重量%的油組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約15重量%至約30重量%的溶劑組分； 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約15重量%至約30重量%的油組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約15重量%至約24重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約15重量%至約30重量%的油組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約15重量%至約24重量%的溶劑組分； 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約15重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約15重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約15重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的乳化劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約15重量%至約24重量%的油組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的乳化劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中： 油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯； 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇；以及 穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。
在一些實施例中： 油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20； 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇；以及 穩定劑組分包含三仙膠。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約2重量%至約15重量%的閉塞劑組分； 乳液之約2重量%至約8重量%的硬化劑組分； 乳液之約5重量%至約15重量%的潤膚劑組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分；以及 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分。 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分；在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約2重量%至約15重量%的閉塞劑組分； 乳液之約2重量%至約8重量%的硬化劑組分； 乳液之約5重量%至約15重量%的潤膚劑組分； 乳液之約1重量%至約9重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分； 乳液之約10重量%至約35重量%的溶劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約2重量%至約8重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約12重量%的潤膚劑組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑；以及 乳液之約15重量%至約30重量%的溶劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約40重量%至約60重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約2重量%至約8重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約12重量%的潤膚劑組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分； 乳液之約15重量%至約30重量%的溶劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約3重量%至約6重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約13重量%的潤膚劑組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約3重量%至約6重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約13重量%的潤膚劑組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約13重量%的潤膚劑組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；以及 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的硬化劑組分； 乳液之約7重量%至約13重量%的潤膚劑組分； 乳液之約4重量%至約7重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分； 乳液之約20重量%至約25重量%的溶劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液進一步包含： 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約7重量%的閉塞劑組分； 乳液之約4.5重量%至約5重量%的硬化劑組分； 乳液之約10重量%的潤膚劑組分； 乳液之約4重量%至約4.5重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.4重量%的穩定劑組分；以及 乳液之約22重量%的溶劑組分。
在一些實施例中，乳液包含：按游離鹼計 乳液之約45重量%至約55重量%的水； 乳液之約7重量%的閉塞劑組分； 乳液之約4.5重量%至約5重量%的硬化劑組分； 乳液之約10重量%的潤膚劑組分； 乳液之約4重量%至約4.5重量%的乳化劑組分； 乳液之約0.4重量%的穩定劑組分； 乳液之約22重量%的溶劑組分；以及 乳液之0.5%至1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以魯索替尼磷酸鹽形式存在。
在一些實施例中，乳液包含乳液之1.5重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液包含乳液之1.5重量%的魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，乳液包含乳液之1.1重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液包含乳液之1.1重量%的魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，乳液包含乳液之0.75重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，乳液包含乳液之0.75重量%的魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，硬化劑組分及乳化劑組分之組合量為乳液之至少約8重量%。
在一些實施例中： 閉塞劑組分包含石蠟脂； 硬化劑組分包含一或多種獨立地選自一或多種脂肪醇之物質； 潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：礦物油及三酸甘油酯； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯； 穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質；以及 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇。
在一些實施例中： 閉塞劑組分包含白石蠟脂； 硬化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：鯨蠟醇及硬脂醇； 潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20； 穩定劑組分包含三仙膠；以及 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇。
在一些實施例中，乳液進一步包含抗微生物防腐劑組分。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分以乳液之約0.05重量%至約3重量%的量存在。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分以乳液之約0.1重量%至約1重量%的量存在。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：對羥苯甲酸烷酯及苯氧基乙醇。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯氧基乙醇。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸甲酯以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸甲酯以乳液之約0.1重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸丙酯以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸丙酯以乳液之約0.05重量%的量存在。
在一些實施例中，苯氧基乙醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，苯氧基乙醇以乳液之約0.5重量%的量存在。
在一些實施例中，苯氧基乙醇以乳液之約0.1重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，乳膏之pH經調節至約4.0、約5.5或約7.0。
在一些實施例中，乳膏之pH經調節至約4.0、約5.5、約6.5或約7.0。
在一些實施例中，乳膏之pH經調節至約6.5至約7.0的範圍。
在一些實施例中，藉由三乙醇胺及/或磷酸調節乳膏之pH。在一些實施例中，藉由三乙醇胺調節乳膏之pH。在一些實施例中，藉由磷酸調節乳膏之pH。在一些實施例中，藉由三乙醇胺及磷酸調節乳膏之pH。
在一些實施例中，乳液進一步包含抗氧化劑。
在一些實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)或生育酚，或其組合。
在一些實施例中，乳液進一步包含螯合劑組分。
在一些實施例中，螯合劑組分包含依地酸二鈉(edetate disodium)。
在一些實施例中，依地酸二鈉以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，依地酸二鈉以乳液之約0.001重量%至約1重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含卡泊三醇穩定劑。
在一些實施例中，卡泊三醇穩定劑為抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸或檸檬酸，或其組合。
在一些實施例中，乳液進一步包含保濕劑。
在一些實施例中，保濕劑為甘油。
在一些實施例中，甘油以乳液之約0.01重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，甘油以乳液之約0.1重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含界面活性劑。
在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其以乳液之約0.01重量%至約15重量%的量存在。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
魯索替尼可如美國專利7,598,257及美國專利公開案第2009/0181959號中所描述來製備，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。魯索替尼之1:1磷酸鹽可如美國專利公開案第2008/0312259號中所描述來製備，其以引用的方式併入本文中。
如將瞭解，本文所描述之乳膏(乳液)之一些組分可擁有多種功能。舉例而言，既定物質可充當乳化劑組分及穩定劑兩者。在一些此類情況下，給定組分之功能可視為單一的，但其特性可允許多種功能性。在一些實施例中，調配物之各組分包含不同物質或物質之混合物。 醫藥調配物 ( 固定劑量組合 )
本文所提供且描述之醫藥調配物可用於本發明中所描述之方法中。
上文所描述之JAK抑制劑、維生素D3或維生素D3類似物或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽之濃度亦可用於如下所描述之固定劑量組合調配物中。如本文所用，用於局部治療皮膚疾病之「醫藥調配物」與「局部調配物」可互換使用。
本發明進一步提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計調配物之約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的量存在。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)魯索替尼磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.01% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
調配物描述於先前段落中，其中維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係選自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、阿法骨化醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、氟骨三醇、艾地骨化醇、依奈骨化醇、西奧骨化醇、雷西骨化醇、20-表-1α,25(OH) 2D 3、CD578 (17-甲基-19-去甲-21-去甲-23-炔-26,27-F6-1α,25(OH) 2D 3)、TX527 (19-去甲-14,20-雙表-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)、2MD (2-亞甲基-19-去甲-(20S)-1α,25(OH) 2D 3)、PRI-2205 ((5E,7E)-22-烯-26,27-脫氫-1α,25(OH) 2D 3)、ILX23-7553 (16-烯-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)及MART-10(19-去甲-2α-(3-羥丙基)-1α,25(OH) 2D 3)。在一些實施例中，維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇。在一些實施例中，維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為他卡西醇。在一些實施例中，維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為馬沙骨化醇。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a)按游離鹼計，約1.1% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物為乳膏。在一些實施例中，上文所描述之魯索替尼之乳膏調配物亦可用於如下文所描述之固定劑量組合調配物中。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物為洗劑。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物進一步包含水。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約80重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約70重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約60重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約70重量%、約10重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約60重量%或約20重量%至約50重量%。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH不超過約3.6。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH為約2.7至約3.9。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH為約2.7至約3.6。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH為約4至約8。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH為約6.0至約7.0。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物之pH為約6.5至約7.0。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物的pH為約6.5至約7.5。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物為水包油乳液。
在一些實施例中，水包油乳液包含水、油組分及乳化劑或穩定劑組分。在一些實施例中，水包油乳液包含水、油組分及乳化劑組分。
在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約80重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約70重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約60重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，水佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約70重量%、約10重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約60重量%或約20重量%至約50重量%。
在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約80重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約50重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約30重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約20重量%。在一些實施例中，油組分佔醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約5重量%至約80重量%、約5重量%至約70重量%、約5重量%至約60重量%、約5重量%至約50重量%或約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，油組分包含脂肪醇、堅果油及/或礦物油。在一些實施例中，油組分包含本文所描述之油組分中之一者，包括潤膚劑、硬化劑或其他油組分。
在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分佔醫藥調配物之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分佔醫藥調配物之約5重量%至約25重量%。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分佔醫藥調配物之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分佔醫藥調配物之約1重量%至約30重量%或約5重量%至約25重量%。在一些實施例中，乳化劑組分包含非離子界面活性劑。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分包含聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇、聚乙二醇脂肪醚、脂肪甘油酯及/或聚乙二醇脂肪酯。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分包含本文所描述之乳化劑、穩定劑或界面活性劑中之一者。
在一些實施例中，乳化劑或穩定劑組分包含非離子界面活性劑。在一些實施例中，非離子界面活性劑為聚西托醇1000或泊洛沙姆407。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含用於溶解魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約1重量%至約40重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約2重量%至約30重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約5重量%至約30重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約5重量%至約25重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約5重量%至約20重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，溶劑組分佔醫藥調配物之約5重量%至約20重量%、約2重量%至約30重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約20重量%或約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，溶劑組分包含二乙二醇單乙醚，諸如Transcutol ®P。在一些實施例中，溶劑組分包含本文所描述之溶劑組分中之一者。在一些實施例中，丙二醇以乳液之約6.5重量%存在。在一些實施例中，溶劑組分包含二乙二醇單乙醚，諸如Transcutol ®P。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚以乳液之約0.1重量%至約30重量% w/w的量存在。在一些實施例中，二乙二醇單乙醚以乳液之約0.1重量%至約20重量% w/w的量存在。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)或生育酚，或其組合。在一些實施例中，抗氧化劑佔醫藥調配物之約0.01重量%至約10重量%、約0.01重量%至約5重量%、約0.01重量%至約2重量%、約0.01重量%至約1重量%或約0.1重量%至約10重量%。
在一些實施例中，將pH調節至約6.0至約7.0、約6.5至約7.0。在一些實施例中，藉由三乙醇胺調節pH。
在一些實施例中，油組分以乳液之約10重量%至約40重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分以乳液之約15重量%至約30重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分以乳液之約20重量%至約28重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。
在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。
在一些實施例中，油組分包含閉塞劑組分。
在一些實施例中，閉塞劑以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，閉塞劑組分以乳液之約2重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，閉塞劑組分以乳液之約5重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如二甲聚矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、蔬菜或動物脂肪(例如可可豆油)、蔬菜蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：羊毛脂酸脂肪醇、羊毛脂醇、石蠟脂、丙二醇、二甲聚矽氧烷、膽固醇、可可豆油、巴西棕櫚蠟及蜂蠟。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含石蠟脂。
在一些實施例中，閉塞劑組分包含白石蠟脂。
在一些實施例中，白石蠟脂以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含硬化劑組分。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約2重量%至約8重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分以乳液之約3重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C12-20脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C16-18脂肪醇之物質。
在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：鯨蠟醇及硬脂醇。
在一些實施例中，鯨蠟醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，鯨蠟醇以乳液之約3重量%的量存在。
在一些實施例中，硬脂醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，硬脂醇以乳液之約1.75重量%的量存在。
在一些實施例中，油組分包含潤膚劑組分。
在一些實施例中，潤膚劑組分以乳液之約0.1重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分以乳液之約5重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分以乳液之約10重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。
在一些實施例中，輕質礦物油以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，輕質礦物油以乳液之約4重量%的量存在。
在一些實施例中，二甲聚矽氧烷以乳液之約1重量%的量存在。
在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯以乳液之約10重量%的量存在。
在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：礦物油、三酸甘油酯、聚矽氧油及堅果油。
在一些實施例中，堅果油為杏仁油。在一些實施例中，杏仁油為甜杏仁油。在一些實施例中，甜杏仁油以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。在一些實施例中，甜杏仁油以乳液之約0.1重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約20重量%至約80重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約35重量%至約65重量%的量存在。
在一些實施例中，水以乳液之約45重量%至約65重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約0.5重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約1重量%至約10重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約2重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施例中，乳化劑組分以乳液之約3重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液包含乳化劑組分及硬化劑組分，其中乳化劑組分及硬化劑組分之組合量為乳液之至少約8重量%。
在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種非離子乳化劑。
在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯。
在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，硬脂酸甘油酯以乳液之約3重量%的量存在。
在一些實施例中，聚山梨醇酯20以乳液之約1.25重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含穩定劑組分。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.05重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.1重量%至約2重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分以乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的量存在。
在一些實施例中，穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。
在一些實施例中，穩定劑組分包含三仙膠。
在一些實施例中，乳液進一步包含溶劑組分。在一些實施例中，溶劑組分為用於JAK抑制劑(例如魯索替尼)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約1重量%至約35重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約5重量%至約25重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分以乳液之約10重量%至約20重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：PEG200、PEG300、PEG400及丙二醇。
在一些實施例中，溶劑組分包含PEG300及丙二醇。
在一些實施例中，PEG300以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，溶劑為PEG400及丙二醇的組合。
在一些實施例中，PEG400以乳液之約7重量%的量存在。
在一些實施例中，丙二醇以乳液之約6.5重量%存在。
在一些實施例中，該水包油乳液進一步包含： 乳液之約20重量%至約80重量%的水； 乳液之約10重量%至約40重量%的油組分； 乳液之約1重量%至約10重量%的乳化劑組分； 乳液之約1重量%至約35重量%的溶劑組分以及 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，該水包油乳液進一步包含： 乳液之約35重量%至約65重量%的水； 乳液之約15重量%至約35重量%的油組分； 乳液之約2重量%至約6重量%的乳化劑組分； 乳液之約5重量%至約25重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，該水包油乳液進一步包含： 乳液之約40重量%至約65重量%的水； 乳液之約20重量%至約28重量%的油組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約20重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，該水包油乳液進一步包含： 乳液之約40重量%至約65重量%的水； 乳液之約20重量%至約28重量%的油組分； 乳液之約3重量%至約5重量%的乳化劑組分； 乳液之約10重量%至約20重量%的溶劑組分；以及 乳液之約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分。
在一些實施例中，本文中描述之醫藥調配物為包含水包油乳液之水包油乳液，其包含水、油組分及乳化劑組分，其中： 油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯； 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇；以及 穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。
在一些實施例中，本文中描述之醫藥調配物為包含水包油乳液之水包油乳液，其包含水、油組分及乳化劑組分，其中： 油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷； 乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20； 溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇；以及 穩定劑組分包含三仙膠。
在一些實施例中，乳液進一步包含抗微生物防腐劑組分。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分以乳液之約0.05重量%至約3重量%的量存在。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分以乳液之約0.1重量%至約1重量%的量存在。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：對羥苯甲酸烷酯及苯氧基乙醇。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯氧基乙醇。
在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸甲酯以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸甲酯以乳液之約0.1重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸丙酯以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，對羥基苯甲酸丙酯以乳液之約0.05重量%的量存在。
在一些實施例中，苯氧基乙醇以乳液之約0.1重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施例中，苯氧基乙醇以乳液之約0.5重量%的量存在。
在一些實施例中，乳膏之pH為約4至約8。
在一些實施例中，乳膏之pH為約6.5至約7.0。
在一些實施例中，乳液進一步包含抗氧化劑。
在一些實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)或生育酚，或其組合。
在一些實施例中，丁基化羥基甲苯以乳液之約0.01重量%至約15重量% w/w的量存在。在一些實施例中，丁基化羥基甲苯以乳液之約0.1重量%至約10重量%的量存在。在一些實施例中，丁基化羥基甲苯以乳液之約0.1重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施例中，丁基羥基苯甲醚以乳液之約0.001重量%至約5重量%的量存在。在一些實施例中，丁基羥基苯甲醚以乳液之約0.01重量%至約1重量%的量存在。
在一些實施例中，乳液進一步包含卡泊三醇穩定劑。
在一些實施例中，卡泊三醇穩定劑為抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、反丁烯二酸或檸檬酸，或其組合。
在一些實施例中，本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物(或替代地，如實施例1至75中任一項之方法)，其中調配物為水包油乳液，其包含按游離鹼計約1.5% w/w魯索替尼磷酸鹽、約0.005% w/w卡泊三醇、約55% w/w純化水、約0.05% w/w二鈉EDTA、約7% w/w PEG300、約6.5% w/w丙二醇、約0.1% w/w對羥基苯甲酸甲酯、約0.05% w/w對羥基苯甲酸丙酯、約0.4% w/w三仙膠、約7% w/w白石蠟脂、約4% w/w輕質礦物油、約3% w/w甘油硬脂酸酯SE、約3% w/w鯨蠟醇、約1.75% w/w硬脂醇、約1% w/w二甲聚矽氧烷、約7% w/w中鏈三酸甘油酯、約1.25% w/w 聚山梨醇酯20及約0.5% w/w苯氧基乙醇。
在一些實施例中，本發明亦提供一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物(或替代地，如實施例1至75中任一項之方法)，其中調配物為水包油乳液，其包含按游離鹼計約1.5% w/w魯索替尼磷酸鹽、約0.005% w/w卡泊三醇、約55% w/w純化水、約0.05% w/w二鈉EDTA、約7% w/w PEG400、約6.5% w/w丙二醇、約0.1% w/w對羥基苯甲酸甲酯、約0.05% w/w對羥基苯甲酸丙酯、約0.4% w/w三仙膠、約7% w/w白石蠟脂、約4% w/w輕質礦物油、約3% w/w甘油硬脂酸酯SE、約3% w/w鯨蠟醇、約1.75% w/w硬脂醇、約1% w/w二甲聚矽氧烷、約7% w/w中鏈三酸甘油酯、約1.25% w/w 聚山梨醇酯20及約0.5% w/w苯氧基乙醇。
在一些實施例中，藉由三乙醇胺(trolamine/triethanolamine)調節本文所描述之醫藥調配物的pH。在一些實施例中，藉由磷酸調節本文所描述之醫藥調配物的pH。
在一些實施例中，上文所描述之魯索替尼之乳液調配物亦可用於如下文所描述之固定劑量組合調配物中。上文所描述之局部調配物可以任何適合組合利用上文所描述之維生素D衍生物、維生素D3類似物及JAK抑制劑中之任一者。
如在「局部治療皮膚疾病」之上下文中所用，「局部」意謂針對皮膚之投藥。
用於投藥至皮膚之局部投藥之醫藥調配物可包括溶液、懸浮液、泡沫、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、噴霧、液體及散劑。習知醫藥載劑、水溶液、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。在一些實施例中，組合物經調配用於藉由溶液、懸浮液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、噴霧、泡沫、液體及散劑局部投藥。
對於如本文中所描述之皮膚疾病之治療，能夠穿透皮膚障壁且提供有限的全身性效果之局部藥物尤其重要。
局部(真皮/真皮內)調配物通常為溶液、懸浮液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、噴霧及泡沫。較佳的局部調配物應為物理及化學穩定的，不造成皮膚刺激，且以將產生治療反應(具有有限全身性暴露)之濃度將活性劑遞送於皮膚之適當層上。
在一些實施例中，投藥為局部的且由具有一或多種醫藥學上(例如皮膚病學上)可接受之賦形劑的調配物構成。皮膚病學上可接受之賦形劑的實例包括但不限於pH調節劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝、黏度構成劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑或其任何組合或混合物。在一些實施例中，局部調配物經局部投與至患者(例如在病變部位處投與)。
在一些實施例中，pH調節劑係選自酸、酸式鹽、鹼、鹼式鹽及緩衝液，或其任何混合物。例示性酸包括但不限於乳酸、乙酸、檸檬酸及苯甲酸及其鹽。例示性緩衝液包括但不限於檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、依地酸鹽/依地酸、乳酸鹽/乳酸等。
在一些實施例中，螯合劑為單一賦形劑。在一些實施例中，螯合劑為兩種或更多種螯合劑之混合物。例示性螯合劑包括但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽。在一些實施例中，螯合劑包含螯合劑及抗氧化劑之混合物，其中螯合劑及抗氧化劑預防、最小化或減小組合物中之氧化降解反應。例示性抗氧化劑包括但不限於丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、生育酚及沒食子酸丙酯。
在一些實施例中，該組合物包含一或多種防腐劑。在一些實施例中，該組合物包含兩種或更多種防腐劑之混合物。在一些實施例中，該組合物包含一至五種防腐劑。例示性防腐劑包括但不限於苯甲醇、苯甲醯化壬醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及咪唑啶基脲。
在一些實施例中，該組合物包含一或多種共溶劑。在一些實施例中，該組合物包含兩種或更多種共溶劑之混合物。在一些實施例中，該組合物包含一至五種共溶劑。例示性溶劑包括但不限於水、丙二醇、二乙二醇單乙醚、二甲基異山梨醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇、丙二醇(propanediol/propylene glycol)、聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400及類似者)。在一些實施例中，溶劑為非水可溶劑。例示性非水可溶劑包括但不限於癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯及中鏈三酸甘油酯。
在一些實施例中，該組合物包含一或多種滲透增強劑。在一些實施例中，該組合物包含兩種或更多種滲透增強劑之混合物。在一些實施例中，該組合物包含一至五種滲透增強劑。滲透增強劑可充當溶劑及滲透增強劑兩者。例示性滲透增強劑包括但不限於脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯啶酮、亞碸、醇、二醇及多元醇，或其任何混合物。在一些實施例中，本文提供之共溶劑為滲透增強劑。
在一些實施例中，該組合物包含一或多種增稠劑、膠凝劑或黏度構成劑。在一些實施例中，該組合物包含兩種或更多種增稠劑、膠凝劑或黏度構成劑之混合物。在一些實施例中，該組合物包含一至五種增稠劑、膠凝劑或黏度構成劑。例示性增稠劑、膠凝劑或黏度構成劑包括但不限於纖維素衍生物(例如羥基乙基纖維素(HEC)、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC))及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
界面活性劑為降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力之化合物。界面活性劑可為兩種或更多種界面活性劑之混合物。例示性界面活性劑包括但不限於乙氧基化脂肪醇醚(例如硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-2、鯨蠟硬脂醇醚-10及類似者)、PEG酯(例如PEG-4二月桂酸酯、PEG-20硬脂酸酯及類似者)、甘油基酯或其衍生物(例如二油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯及類似者)、聚合醚(例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407及類似者)、脫水山梨糖醇衍生物(例如聚山梨醇酯80、脫水山梨糖醇、單硬脂酸酯及類似者)、脂肪醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇及類似者)及乳化蠟(例如乳化蠟NF、鯨蠟硬脂醇及聚山梨醇酯60之混合物及類似者)。
局部(例如真皮內)投藥提供以下益處：局部治療如本文所描述之皮膚疾病及/或病症，使與全身性暴露相關聯之潛在不良事件降至最低且允許在必要時更容易中斷療法。另外，諸如乳膏、軟膏及凝膠之一些局部劑型具有賦形劑之益處，該等賦形劑可充當潤膚劑或閉塞劑，其可在治療期間增加患者健康及順應性。諸如經口、非經腸及吸入之其他給藥途徑可引起超治療性全身性藥物含量、提高的不良事件之可能性、藥物-藥物相互作用及活性/毒性代謝物產生，此可致使治療中斷及患者順應性不足。
既定用於經皮遞送之局部調配物通常為溶液、懸浮液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、噴霧及泡沫，且可含有如本文所描述之一或多種習知載劑。調配組合物應按將活性成分遞送至皮膚之適當層、使全身性暴露降至最低且防止皮膚刺激之目標來製備。另外，醫藥組合物應為物理及化學穩定的。視選定劑型而定，如本文所描述之一或多種額外賦形劑可為必需的，例如pH調節劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透增強劑、保濕劑、增稠劑、膠凝劑、黏度構成劑、界面活性劑、推進劑、芳香劑、著色劑或其任何組合或混合物。
在一些實施例中，局部調配物可含有如本文所描述之一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，其選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白石蠟脂等。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分，諸如甘油、羥乙基纖維素及類似者組合來調配凝膠。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。
當前所主張之標的之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，其實例在上文中列出。 組合療法
本文中所描述之方法可進一步包含投與一或多種額外治療劑。可向患者同時或依序投與一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗生素。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素(clindamycin)、多西環素(doxycycline)、二甲胺四環素(minocycline)、曲美普林(trimethoprim)-磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)、紅黴素、甲硝噠唑(metronidazole)、利福平(rifampin)、莫西沙星(moxifloxacin)、達普松(dapsone)或其組合。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素、多西環素、二甲胺四環素、曲美普林-磺胺甲基異㗁唑或紅黴素與甲硝噠唑的組合。在一些實施例中，抗生素為利福平、莫西沙星及甲硝噠唑的組合。在一些實施例中，抗生素為莫西沙星及利福平的組合。
在一些實施例中，額外治療劑為類視黃素。在一些實施例中，類視黃素為阿達帕林(adapalene)、依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)或異維甲酸(isotretinoin)。
在一些實施例中，額外治療劑為類固醇。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，類固醇為諸如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟輕松(fluocinolone)、可體松(cortisone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或氟米松(flumetholone)。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑為甲胺喋呤或環孢素A。在一些實施例中，免疫抑制劑為黴酚酸酯或黴酚酸鈉。
在一些實施例中，額外治療劑為壬二酸。
在一些實施例中，額外治療劑係用於局部治療。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療異位性皮膚炎。在一些實施例中，額外治療劑為吡美莫司(pimecrolimus)。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療牛皮癬。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療禿頭症。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療白斑病。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療萊特爾氏症候群。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療毛髮紅糠疹。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療單純性大皰性表皮鬆解症。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療掌蹠角皮症。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療先天性厚甲症。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療多發性皮脂腺囊瘤。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療皮膚扁平苔癬。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療化膿性汗腺炎。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療接觸性皮膚炎。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療魚鱗癬。
在一些實施例中，額外治療劑為克里博羅(crisaborole)。
在一些實施例中，額外治療劑為他克莫司。
在一些實施例中，額外治療劑為吡美莫司。 套組
本發明亦包括適用於例如治療及/或預防如本文所描述之皮膚疾病，諸如牛皮癬、禿頭症及白斑病之醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之如本文所描述之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。視需要，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外的容器等，如對於熟習此項技術者將顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投藥指南及/或用於混合組分之指南。
應進一步瞭解，為明晰起見而描述於獨立實施例的上下文中之當前所主張之標的的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中之當前所主張之標的的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。 定義
如本文所用，「患病皮膚區域」係指患有如本文所描述之皮膚疾病之患者的皮膚的區域。
如本文所用，「魯索替尼磷酸鹽」意謂魯索替尼之磷酸鹽，其中魯索替尼與磷酸呈1:1比率。
如本文所用，「乳膏」意謂用於施加至皮膚之乳液，半固體劑型。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C 3-4環烷基」係指具有3至4個碳原子之非芳族單環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。例示性C 3-4環烷基包括環丙基、環丁基及類似者。在一些實施例中，環烷基為環丙基。在一些實施例中，環烷基為環丁基。
如本文所用，當與藥劑或化合物之組合之功效的描述結合使用時，術語「協同性」或「協同作用」意謂該組合之任何量測作用，其大於根據個別藥劑或化合物之作用的總和預測的作用。舉例而言，如本文中所描述，(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽之間存在分別抑制IL-22、MMP12及CXCL10的協同作用，此意謂(a)與(b)之組合之總抑制作用大於(a)及(b)之單獨抑制作用之總和。
如本文所用，「統計顯著」意謂p值＜0.05 (較佳地＜0.001，且最佳＜0.0001)。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之」意謂適合用於與人類及動物之組織接觸的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內。在一些實施例中，「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之管制機構批准或在美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認之藥典中列出適用於動物且更特定言之適用於人類。
當前所主張之標的亦包括本文所描述的化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似者。當前所主張之標的之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之親本化合物的習知無毒鹽。當前所主張之標的之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(MeCN)為較佳。適合之鹽的清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為磷酸鹽、硫酸鹽或順丁烯二酸鹽。
如本文所用，在一個態樣中，術語「乳化劑組分」係指在流體介質內將元素或粒子維持於懸浮液中之物質或物質混合物。在一些實施例中，乳化劑組分允許油相在與水組合時形成乳液。在一些實施例中，乳化劑組分係指一或多種非離子界面活性劑。
如本文所用，術語「閉塞劑組分」係指在皮膚上形成閉塞膜之疏水性劑或疏水性劑之混合物，其藉由防止水自角質層蒸發來減少經表皮水損失(TEWL)。
如本文所用，術語「硬化劑組分」係指增加乳膏之黏度及/或稠度或改良乳膏之流變學的物質或物質混合物。
如本文所用，術語「潤膚劑組分」係指軟化或舒緩皮膚或舒緩刺激內表面之藥劑。
如本文所用，術語「穩定劑組分」係指改良乳膏之穩定性及/或乳膏中組分相容性之物質或物質混合物。在一些實施例中，穩定劑組分防止乳液聚結且使水包油乳液中之液滴穩定。
如本文所用，術語「溶劑組分」為能夠使如本文所描述之JAK抑制劑，諸如魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽或其他物質在乳膏中溶解之液體物質或液體物質混合物。在一些實施例中，溶劑組分為液體物質或液體物質之混合物，其中魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽具有合理的溶解度。舉例而言，魯索替尼(游離鹼)或其磷酸鹽(1:1鹽)之溶解度報導於表1中。在一些實施例中，溶劑為物質或其混合物，其中魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽(無論使用哪個)之溶解度為至少約10 mg/mL或更高、至少約15 mg/mL或更高或至少約20 mg/mL或更高。
如本文所用，片語「抗微生物防腐劑組分」為抑制乳膏中微生物生長之物質或物質混合物。
如本文所用，片語「螯合劑組分」係指能夠與金屬離子強力結合之化合物或化合物之混合物。
如本文所用，「乳液之重量%」意謂乳液中組分之濃度百分比係以重量/重量計。舉例而言，1% w/w之組分A=[(組分A之質量)/(乳液之總質量)]×100。
如本文所用，如本文所描述之JAK抑制劑，諸如魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的「按游離鹼計乳液之重量%」意謂基於總乳液中魯索替尼之重量計算% w/w。舉例而言，魯索替尼磷酸鹽之「按游離鹼計之1.5% w/w」意謂對於100公克總調配物，乳液中存在1.98公克魯索替尼磷酸鹽(其等於1.5公克游離鹼，魯索替尼)。
如本文所用，如本文所描述之JAK抑制劑，諸如魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的「按游離鹼計按調配物之重量計%」意謂基於總調配物中魯索替尼之重量計算% w/w。舉例而言，魯索替尼磷酸鹽之「按游離鹼計之1.5% w/w」意謂對於100公克總調配物，調配物中存在1.98公克魯索替尼磷酸鹽(其等於1.5公克游離鹼，魯索替尼)。
如本文所用，術語「組分」可意謂一種物質或物質之混合物。
如本文所用，術語「脂肪酸」係指飽和或不飽和之脂族酸。在一些實施例中，脂肪酸呈不同脂肪酸之混合物形式。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約八至約三十個碳。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約12至20個、14至20個或16至18個碳。適合脂肪酸包括但不限於：鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八酸、倍半異十八酸、二十二烷酸、異二十二烷酸及二十碳四烯酸，或其混合物。
如本文所用，術語「脂肪醇」係指飽和或不飽和的脂族醇。在一些實施例中，脂肪醇呈不同脂肪醇之混合物形式。在一些實施例中，脂肪醇平均具有約12至約20個、約14至約20個或約16至約18個碳。適合脂肪醇包括但不限於硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、癸醯醇、辛醯醇、油醇、次亞麻油醇、二十碳四烯酸醇、二十二烷醇、異二十二烷醇、鯊油醇、鮫肝醇及亞油醇，或其混合物。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「聚伸烷二醇」係指含有氧基伸烷基單體單元之聚合物，或不同氧基伸烷基單體單元之共聚物，其中伸烷基具有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「氧基伸烷基」係指式-O-伸烷基-之基團。在一些實施例中，聚伸烷二醇為聚乙二醇。
如本文所用，術語「脫水山梨糖醇脂肪酯」包括衍生自脫水山梨糖醇或山梨糖醇及脂肪酸之產物及視情況聚(乙二醇)單元，包括脫水山梨糖醇酯及聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯。在一些實施例中，脫水山梨糖醇脂肪酯為聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯。
如本文所用，術語「脫水山梨糖醇酯」係指衍生自山梨糖醇與至少一種脂肪酸之酯化的化合物或化合物之混合物。適用於衍生出脫水山梨糖醇酯之脂肪酸包括(但不限於)本文所描述之彼等脂肪酸。適合之脫水山梨糖醇酯包括但不限於Span™系列(購自Uniqema)，其包括Span 20 (脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40 (脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60 (脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65 (脫水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80 (脫水山梨糖醇單油酸酯)及85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)。其他適合之脫水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 第5版中所列之彼等脫水山梨糖醇酯，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯」係指衍生自脫水山梨糖醇酯之乙氧基化的化合物或其混合物。化合物之聚氧乙烯部分可位於脂肪酯與脫水山梨糖醇部分之間。如本文所用，術語「脫水山梨糖醇酯」係指衍生自山梨糖醇與至少一種脂肪酸之酯化的化合物或化合物之混合物。適用於衍生出聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯之脂肪酸包括但不限於本文所描述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約80個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧乙烯部分具有約4至約20個氧化乙烯單元。適合之聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯包括但不限於Tween™系列(購自Uniqema)，其包括Tween 20 (POE(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、21 (POE(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40 (POE(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60 (POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、60K (POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、61 (POE(4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65 (POE(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80 (POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)、80K (POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)、81 (POE(5)脫水山梨糖醇單油酸酯)及85 (POE(20)脫水山梨糖醇三油酸酯)。如本文所用，縮寫「POE」係指聚氧乙烯。POE縮寫後面之數目係指化合物中之氧化乙烯重複單元之數目。其他適合之聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 第5版中所列之聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯為聚山梨醇酯。在一些實施例中，聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯為聚山梨醇酯20。
如本文所用，術語「甘油脂肪酯」係指脂肪酸之單甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯。甘油脂肪酯可視情況經磺酸基或其醫藥學上可接受之鹽取代。用於衍生出脂肪酸之甘油酯的適合脂肪酸包括但不限於本文所描述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，甘油脂肪酯為具有12至18個碳原子之脂肪酸之單酸甘油酯。在一些實施例中，甘油脂肪酯為硬脂酸甘油酯。
如本文所用，術語「三酸甘油酯」係指脂肪酸之三酸甘油酯。在一些實施例中，三酸甘油酯為中鏈三酸甘油酯。
如本文所用，術語「烷二醇」係指式-O-伸烷基-之基團，其中伸烷基具有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。在一些實施例中，烷二醇為丙二醇(1,2-丙二醇)。
如本文所用，術語「聚乙二醇」係指式-O-CH 2-CH 2-之含有乙二醇單體單元之聚合物。適合之聚乙二醇可在聚合物分子之各端處具有游離羥基，或可具有用低碳數烷基，例如甲基醚化之一或多個羥基。具有可酯化羧基之聚乙二醇衍生物亦為適合的。適用於本發明之聚乙二醇可為具有任何鏈長或分子量之聚合物，且可包括分支。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約9000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約5000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約900。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約400。適合之聚乙二醇包括但不限於聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600及聚乙二醇-900。在名稱中之破折號後面之數目係指聚合物之平均分子量。
如本文所用，「含有」等效於「包含」。
如本文所用，可互換使用之術語「個體(subject/individual)」或「患者」係指人類。在一些實施例中，「個體(subject/individual)」或「患者」需要該治療。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥調配物、其局部調配物以治療有效量投與。如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀的個體之疾病、病狀或病症(亦即遏制病變及/或症狀之進一步發展)；(2)緩解疾病；例如緩解正經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變及/或症狀)，諸如減小疾病之嚴重程度；或(3)預防可能易患疾病、病狀或病症，但尚未經歷或展現疾病之病變或症狀的個體之疾病、病狀或病症。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療為預防疾病。
在一些實施例中，組分以精確指定之範圍存在(例如不存在術語「約」)。在一些實施例中，「約」意謂加或減10%之值。
本發明亦提供以下非限制性實施例：
為了能更高效地理解本文中所揭示之實施例，下文提供實例。應理解，此等實例僅出於說明性目的且不應解釋為以任何方式限制實施例。
在一些實施例中，提供以下實施例: 1. 一種治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如實施例1之方法，該皮膚疾病為自體免疫性皮膚疾病。 3. 如實施例1或2之方法，該皮膚疾病為發炎性皮膚疾病。 4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中該皮膚疾病為Th1或Th17相關皮膚疾病。 5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。 6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由IL-22介導。 7. 如實施例1至5中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由MMP12介導。 8. 如實施例1至5中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由CXCL10介導。 9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該皮膚疾病係選自牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。 10.      如實施例9之方法，其中該皮膚疾病為牛皮癬。 11.      如實施例9之方法，其中該皮膚疾病為禿頭症。 12.      如實施例11之方法，其中該禿頭症為斑禿。 13.      如實施例9之方法，其中該皮膚疾病為白斑病。 14.      如實施例1至13中任一項之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經同時投與。 15.      如實施例1至13中任一項之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經依序投與。 16.      如實施例1至15中任一項之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少一次。 17.      如實施例1至15中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。 18.      如實施例1至15中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。 19.      如實施例1至18中任一項之方法，其中該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。 20.      如實施例1至18中任一項之方法，其中該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。 21.      如實施例1至20中任一項之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽以單獨調配物形式投與。 22.      如實施例1至14中任一項之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一調配物形式投與。 23.      如實施例22之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與一次。 24.      如實施例22之方法，其中(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與兩次。 25.      如實施例1至24中任一項之方法，其中該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽以協同性量投與。 26.      如實施例1至24中任一項之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽之間存在協同作用。 27.      如實施例1至26中任一項之方法，其進一步包含投與額外治療劑。 28.      如實施例27之方法，其中該額外治療劑為皮質類固醇。 29.      如實施例1至28中任一項之方法，其中該患者為人類患者。 30.      如實施例1至29中任一項之方法，其中該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(I)之化合物：
Figure 02_image077
， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。 31.      如實施例1至29中任一項之方法，其中該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
Figure 02_image079
， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。 32.      如實施例1至29中任一項之方法，其中(b)為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 33.      如實施例32之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α-(OH) D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 34.      如實施例32之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素1α,25(OH) 2D3類似物、維生素1α,24(OH) 2D3類似物或維生素1α,26(OH) 2D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 35.      如實施例32之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(III)之化合物：
Figure 02_image081
， 其中 R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-、-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為CH 3或CF 3； R 10為CH 3或CF 3； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成環丙基環；且R 11為H。 36.      如實施例32之方法，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽選自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、阿法骨化醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、氟骨三醇、艾地骨化醇、依奈骨化醇、西奧骨化醇、雷西骨化醇、20-表-1α,25(OH) 2D 3、CD578 (17-甲基-19-去甲-21-去甲-23-炔-26,27-F6-1α,25(OH) 2D 3)、TX527 (19-去甲-14,20-雙表-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)、2MD (2-亞甲基-19-去甲-(20S)-1α,25(OH) 2D 3)、PRI-2205 ((5E,7E)-22-烯-26,27-脫氫-1α,25(OH) 2D 3)、ILX23-7553 (16-烯-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)及MART-10(19-去甲-2α-(3-羥丙基)-1α,25(OH) 2D 3)。 37.      如實施例32之方法，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇。 38.      如實施例32之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為馬沙骨化醇。 39.      如實施例32之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為他卡西醇。 40.      如實施例32至39中任一項之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與。 41.      如實施例40之方法，其中該局部調配物為泡沫、軟膏、洗劑或乳膏。 42.      如實施例40或41之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含調配物之約0.0001重量%至約0.1重量%的維生素D3類似物。 43.      如實施例40或41之方法，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以局部調配物形式投與，該局部調配物包含調配物之約0.0004重量%至約0.005重量%的維生素D3類似物。 44.      如實施例32之方法，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽，其以每公克調配物包含約50微克卡泊三醇的局部調配物形式投與。 45.      如實施例44之方法，其中該局部調配物為泡沫、軟膏、洗劑或乳膏。 46.      如實施例44或45之方法，其中該局部調配物進一步包含二丙酸倍他米松。 47.      如實施例46之方法，其中該二丙酸倍他米松以每公克調配物約0.5毫克的量存在。 48.      如實施例33之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為他卡西醇，其以每公克調配物包含約4微克他卡西醇之局部調配物形式投與。 49.      如實施例48之方法，其中該局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。 50.      如實施例33之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為馬沙骨化醇，其以每公克調配物包含約6微克、約12.5微克、約25微克或約50微克馬沙骨化醇的局部調配物形式投與。 51.      如實施例50之方法，其中該局部調配物為軟膏。 52.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、TYK2抑制劑、JAK1/JAK2抑制劑、JAK1/JAK3抑制劑、泛-JAK抑制劑及JAK1/TYK2抑制劑或醫藥學上可接受的鹽。 53.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 54.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 55.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/JAK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 56.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/JAK3抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 57.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為泛-JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 58.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/TYK2抑制劑或醫藥學上可接受之鹽。 59.      如實施例1至51中任一項之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、巴瑞替尼、奧卡替尼、莫羅替尼、CTP-543、AH057、甘多替尼、非達替尼、來他替尼、帕瑞替尼、CHZ868、優帕替尼、托法替尼、菲高替尼、阿布羅替尼、伊他替尼、布雷波替尼、ATI-501、ATI-1777、ATI-502、德格替尼、皮非替尼、古薩替尼、葫蘆素I、賽度替尼、得克替尼、BMS-986165及瑞曲替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。 60.      如實施例1至51中任一項之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自魯索替尼、奧卡替尼、巴瑞替尼、莫羅替尼、CTP-543、甘多替尼、非達替尼、來他替尼、帕瑞替尼、優帕替尼、托法替尼、菲高替尼、阿布羅替尼、伊他替尼、布雷波替尼、德格替尼、皮非替尼、古薩替尼、葫蘆素I及賽度替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。 61.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 62.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 63.      如實施例61或62之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以乳膏調配物形式投與。 64.      如實施例63之方法，其中該乳膏調配物為水包油乳液。 65.      如實施例63或64之方法，其中該乳膏調配物之pH為約2.8至約3.9。 66.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為德格替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 67.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 68.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為ATI-1777或其醫藥學上可接受之鹽。 69.      如實施例1至51中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為布雷波替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 70.      如實施例1至69中任一項之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以治療有效量投與。 71.      如實施例1至70中任一項之方法，其中(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以治療有效量投與。 72.      一種治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) 魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 73.      一種治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) 魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 74.      如實施例73之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇或其醫藥學上可接受之鹽。 75.      如實施例72至74中任一項之方法，其中該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 76.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地，如實施例1至75中任一者的方法，其中調配物包含) (a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 77.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地，如實施例1至75中任一者的方法，其中該調配物包含) (a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 78.      如實施例77之調配物(或替代地方法)，其中魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以按游離鹼計調配物之約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的量存在。 79.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中調配物包含)，其包含(a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 80.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 81.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 82.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 83.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL至約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 84.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 85.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 86.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 87.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 88.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 89.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約1 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 90.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約10 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 91.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約50 µg/mL的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 92.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.01% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 93.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物。 94.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 95.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 96.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 97.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 98.      一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)按游離鹼計，約0.005% w/w的維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 99.      如實施例77至98中任一項之調配物(或替代地如實施例77至98中任一項之方法)，其中魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 100.    如實施例76至99中任一項之調配物(或替代地如實施例76至99中任一項之方法)，其中維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 101.    如實施例100之調配物(或替代地方法)，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係選自骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、阿法骨化醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、氟骨三醇、艾地骨化醇、依奈骨化醇、西奧骨化醇、雷西骨化醇、20-表-1α,25(OH) 2D 3、CD578 (17-甲基-19-去甲-21-去甲-23-炔-26,27-F6-1α,25(OH) 2D 3)、TX527 (19-去甲-14,20-雙表-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)、2MD (2-亞甲基-19-去甲-(20S)-1α,25(OH) 2D 3)、PRI-2205 ((5E,7E)-22-烯-26,27-脫氫-1α,25(OH) 2D 3)、ILX23-7553 (16-烯-23-炔-1α,25(OH) 2D 3)及MART-10(19-去甲-2α-(3-羥丙基)-1α,25(OH) 2D 3)。 102.    如實施例100之調配物(或替代地方法)，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇。 103.    如實施例100之調配物(或替代地方法)，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為他卡西醇。 104.    如實施例100之調配物(或替代地方法)，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為馬沙骨化醇。 105.    一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。 106.    一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約0.75% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。 107.    一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(或替代地如實施例1至75中任一項之方法，其中該調配物包含) (a)按游離鹼計，約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及(b)約0.005% w/w的卡泊三醇。 108.    如實施例105至107中任一項之調配物(或替代地方法)，其中魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 109.    如實施例76至108中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物為乳膏。 110.    如實施例76至108中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物為洗劑。 111.    如實施例76至110中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物進一步包含水。 112.    如實施例76至111中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物之pH不超過約3.6。 113.    如實施例76至111中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物之pH為約2.7至約3.9。 114.    如實施例76至111中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物之pH為約2.7至約3.6。 115.    如實施例76至111中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物之pH為約4至約8。 116.    如實施例76至115中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該調配物為水包油乳液。 117.    如實施例116之調配物(或替代地方法)，其中該水包油乳液包含水、油組分及乳化劑組分。 118.    如實施例117之調配物(或替代地方法)，其中該油組分以乳液之約10重量%至約40重量%之量存在。 119.    如實施例117之調配物(或替代地方法)，其中該油組分以乳液之約15重量%至約30重量%之量存在。 120.    如實施例117之調配物(或替代地方法)，其中該油組分以乳液之約20重量%至約28重量%之量存在。 121.    如實施例117至120中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。 122.    如實施例117至120中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。 123.    如實施例117至120中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該油組分包含閉塞劑組分。 124.    如實施例123之調配物(或替代地方法)，其中該閉塞劑組分以乳液之約2重量%至約15重量%之量存在。 125.    如實施例123之調配物(或替代地方法)，其中該閉塞劑組分以乳液之約5重量%至約10重量%之量存在。 126.    如實施例123至125中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該閉塞劑組分包含白石蠟脂。 127.    如實施例117至126中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該油組分包含硬化劑組分。 128.    如實施例127之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分以乳液之約2重量%至約8重量%之量存在。 129.    如實施例127之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分以乳液之約3重量%至約6重量%之量存在。 130.    如實施例127之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分以乳液之約4重量%至約7重量%之量存在。 131.    如實施例127至130中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分包含一或多種獨立地選自脂肪醇之物質。 132.    如實施例131之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C 12-20脂肪醇之物質。 133.    如實施例131之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C 16-18脂肪醇之物質。 134.    如實施例127至130中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該硬化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：鯨蠟醇及硬脂醇。 135.    如實施例117至134中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該油組分包含潤膚劑組分。 136.    如實施例135之調配物(或替代地方法)，其中該潤膚劑組分以乳液之約0.1重量%至約20重量%之量存在。 137.    如實施例135之調配物(或替代地方法)，其中該潤膚劑組分以乳液之約5重量%至約20重量%之量存在。 138.    如實施例135之調配物(或替代地方法)，其中該潤膚劑組分以乳液之約10重量%至約15重量%之量存在。 139.    如實施例135至138中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。 140.    如實施例135至138中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。 141.    如實施例117至140中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該水以乳液之約20重量%至約80重量%之量存在。 142.    如實施例117至140中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該水以乳液之約35重量%至約65重量%之量存在。 143.    如實施例117至140中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該水以按乳液之約40重量%至約65重量%之量存在。 144.    如實施例117至143中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分以乳液之約0.5重量%至約15重量%之量存在。 145.    如實施例117至143中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分以乳液之約1重量%至約10重量%之量存在。 146.    如實施例117至143中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分以乳液之約2重量%至約6重量%之量存在。 147.    如實施例117至143中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分以乳液之約3重量%至約5重量%之量存在。 148.    如實施例117至147中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：甘油脂肪酯及脫水山梨糖醇脂肪酯。 149.    如實施例117至147中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳化劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20。 150.    如實施例117至149中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳液進一步包含穩定劑組分。 151.    如實施例150之調配物(或替代地方法)，其中該穩定劑組分以乳液之約0.05重量%至約5重量%之量存在。 152.    如實施例150之調配物(或替代地方法)，其中該穩定劑組分以乳液之約0.1重量%至約2重量%之量存在。 153.    如實施例150之調配物(或替代地方法)，其中該穩定劑組分以乳液之約0.3重量%至約0.5重量%之量存在。 154.    如實施例150至153中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多糖之物質。 155.    如實施例150至153中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該穩定劑組分包含三仙膠。 156.    如實施例117至155中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該乳液進一步包含溶劑組分。 157.    如實施例156之調配物(或替代地方法)，其中該溶劑組分以乳液之約1重量%至約35重量%之量存在。 158.    如實施例156之調配物(或替代地方法)，其中該溶劑組分以乳液之約5重量%至約25重量%之量存在。 159.    如實施例156之調配物(或替代地方法)，其中該溶劑組分以乳液之約10重量%至約20重量%之量存在。 160.    如實施例156至159中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：烷二醇及聚伸烷二醇。 161.    如實施例156至159中任一項之調配物(或替代地方法)，其中該溶劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：丙二醇及聚乙二醇。 162.    一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 163.    如實施例162之醫藥調配物，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；且該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 164.    如實施例163之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 165.    如實施例165之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 166.    如實施例162至165中任一項之醫藥調配物，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
Figure 02_image083
， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。 167.    如實施例162至166中任一項之醫藥調配物，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇或馬沙骨化醇或其醫藥學上可接受之鹽。 168.    如實施例163之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為卡泊三醇。 169.    如實施例163之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為馬沙骨化醇。 170.    如實施例164至169中任一例之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5% w/w的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 171.    如實施例164至169中任一例之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計調配物之約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 172.    如實施例163至171中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.01% w/w的維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 173.    如實施例163至171中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 174.    如實施例163至171中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.01% w/w或約0.0001% w/w至約0.005% w/w的維生素D3類似物。 175.    如實施例163至171中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.005% w/w的維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 176.    如實施例162至175中任一項之醫藥調配物，其中該調配物為乳膏或洗劑。 177.    如實施例162至176中任一項之醫藥調配物，其中該調配物為水包油乳液。 178.    如實施例162至177中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含水、油組分及乳化劑或穩定劑組分。 179.    如實施例178之醫藥調配物，其中該水佔該醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約70重量%、約10重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約60重量%或約20重量%至約50重量%。 180.    如實施例178至179中任一項之醫藥調配物，其中該油組分佔該醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約5重量%至約80重量%、約5重量%至約70重量%、約5重量%至約60重量%、約5重量%至約50重量%或約5重量%至約40重量%。 181.    如實施例178至180中任一項之醫藥調配物，其中該乳化劑或穩定劑組分佔該醫藥調配物之約1重量%至約30重量%或約5重量%至約25重量%。 182.    如實施例178至180中任一項之醫藥調配物，其進一步包含用於溶解魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑組分。 183.    如實施例182之醫藥調配物，其中該溶劑組分佔該醫藥調配物之約5重量%至約20重量%、約2重量%至約30重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約20重量%或約10重量%至約20重量%。 184.    如實施例163至183中任一項之醫藥調配物，其中該調配物之pH為約6.0至約8.0、約6.5至約7.5或約6.5至約7.0。 185.    如實施例184之醫藥調配物，其中該調配物之pH經三乙醇胺調節。 186.    一種治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 187.    如實施例186之方法，其中JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；且維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。 188.    如實施例187之方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 189.    如實施例187之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。 190.    如實施例187至189中任一項之方法，其中維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
Figure 02_image085
， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。 191.    如實施例187至189中任一項之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇或馬沙骨化醇或其醫藥學上可接受之鹽。 192.    如實施例187之方法，其中JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且維生素D3類似物為卡泊三醇。 193.    如實施例187之方法，其中JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且維生素D3類似物為馬沙骨化醇。 194.    如實施例187至193中任一項之方法，該皮膚疾病為自身免疫或發炎性皮膚疾病。 195.    如實施例187至193中任一項之方法，其中該皮膚疾病為Th1或Th17相關皮膚疾病。 196.    如實施例187至193任一項之方法，其中該皮膚疾病係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。 197.    如實施例187至193中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。 198.    如實施例187至193中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由絲聚蛋白/FLG、兜甲蛋白(Loricin)/LOR、IL-31、TSLP、CAMP、CCL17、CCL22、DefB4a、干擾素-γ、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-33、IL-4或TNFSF18介導。 199.    如實施例187至193中任一項之方法，其中該皮膚疾病係選自牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。 200.    如實施例187至193中任一項之方法，其中該皮膚疾病為紅斑、牛皮癬性關節炎、真皮纖維化、硬皮病、斯皮茨痣、皮癬菌病或尋常痤瘡。 201.    如實施例187至200中任一項之方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽之間存在協同作用。 202.    如實施例187至201中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少一次。 203.    如實施例187至201中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少兩次。 204.    如實施例187至203中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係同時投與。 205.    如實施例187至203中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係依序投與。 206.    如實施例187至205中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單獨調配物形式投與。 207.    如實施例187至204中任一項之方法，其中(a) JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一調配物形式投與。 208.    如實施例206之方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽各自以局部調配物形式投與。 209.    如實施例207之方法，其中JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一局部調配物形式投與。 210.    如實施例208之方法，其中各局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。 211.    如實施例209之方法，其中單一局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。 212.    如實施例211之方法，其中單一局部調配物為乳膏或洗劑。 213.    如實施例211之方法，其中單一局部調配物為乳膏調配物。 214.    如實施例211至213中任一項之方法，其中單一局部調配物之pH為約6.0至約8.0，約6.5至約7.5或約6.5至約7.0。 215.    如實施例187至214中任一項之方法，其進一步包含投與額外治療劑。 216.    如實施例215之方法，其中額外治療劑為皮質類固醇。 217.    如實施例216之方法，其中皮質類固醇為二丙酸倍他米松。 實例
當前所主張之標的將藉助於特定實例得到更詳細描述。出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制當前所主張之標的。熟習此項技術者將容易地識別出多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。
活體外實驗之所有統計分析係使用克拉斯卡-瓦立斯檢定(Kruskal-Wallis-Test)及曼-惠特尼U檢定(Mann-Whitney U test)藉由GraphPad prism軟體(版本7)執行。基因表現係使用威爾齊t檢定(Welch's t-test)藉由Partek Flow基因體分析軟體及Subio Platform軟體v1.22.5266分析。信賴區間經測定在95%下。 P＜0.05視為「顯著」(*)， p＜0.01視為「高度顯著」(**)。使用DAVID v6.8 (用於註解、可視化及整合發現之資料庫)將KEGG路徑定位至不同表現之基因。 實例 1 . 活體外 JAK 激酶分析
根據描述於Park等人， Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中之以下活體外分析測試可用於治療細胞介素相關之疾病或病症的JAK1抑制劑對於JAK目標的抑制活性。具有N末端His標籤之人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)及JAK3 (a.a. 781-1124)之催化域使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現且經純化。藉由量測生物素標記肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)來偵測磷酸化肽。在40 μL反應物中量測化合物針對各激酶之IC 50，該等反應物含有酶ATP及含500 nM肽之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液以及100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA。對於1 mM IC 50量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。在室溫下進行反應1小時且接著藉由含20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20之分析緩衝液(Perkin Elmer, Boston, MA)終止。與銪標記之抗體的結合進行40分鐘且在Fusion盤式讀取器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。表1中之化合物在此分析中進行測試且展示具有表1中之IC 50值。 實例 2 ： 關於 JAK 抑制劑及維生素 D3 類似物之組合的活體外皮膚藥力學實驗 材料及方法
本發明中所描述之藥力學分析涉及與引發TH17反應之範例類似的引發Th1、Th2及Th17反應之範例，由Susan H. Smith,等人，Development of a Topical Treatment for Psoriasis Targeting RORγ: From Bench to Skin. PlosOne. 出版：2016年2月發表，該文獻以全文引用方式併入。此範例用於評估局部調配物中之活性化合物對於皮膚病(亦即牛皮癬、白斑病及禿頭症)之治療潛能。
可使用Integra ®皮刀將自整容縮小手術新鮮切除之健康人類皮膚取得大致厚度為750±100 μm的皮膚。接著將取得的皮膚進一步分割成7 mm活組織切片用於基底外側或局部給藥，小心的以避免不同厚度或條紋的區域。將活組織切片置放於6.5 mm滲透膜Transwell ®插入物中，以供基底外側或局部給藥。將人類皮膚置放於Transwell ®插入物中，角質層( Stratum corneum)側頂端，基底皮膚組織與滲透膜之間有少量膠原蛋白。Transwell ®插入物之示意圖展示於 圖 4中。藉由8個單獨皮膚供體執行全尺度實驗，n=4用於基底外側給藥；或2個單獨皮膚供體用於局部給藥。一個供體可根據用於基底外側給藥之方法A或用於局部給藥之方法B採用所需濃度之JAK抑制劑及維生素D3類似物的每個組合。 方法 A ( 基 底外側給藥 ) (i)        採用平均表面積為大致0.33 cm 2且體積為0.5 mL之Transwell ®可穿透插入物(n=4/治療)。 (ii)      將如本文所描述製備之皮膚置放於Transwell ®插入物中，角質層側頂端，基底皮膚組織與滲透膜之間有少量膠原蛋白。 (iii)     基底腔室經填充有0.5 mL培養基且將藥物(JAK抑制劑及/或維生素D3類似物)以指定最終濃度添加至培養基中以在37℃下在加濕保溫箱中預處理隔夜(大約16小時)。 (iv)     次日，對來自各插入物之基底腔室的內含物進行真空抽吸且替換為0.5 mL含有測試化合物及新鮮刺激混合液之預溫熱(大約37℃)角化培養基。 (v)       可將培養物儲存於溫度為37℃之含濕氣培育箱中。 (vi)     可在刺激後24小時採集組織外植體。將二分之一組織置於RNALater中以藉由RT-qPCR分析細胞介素產生。 (vii)   組織均質化：將組織試管置於Omni均質器中且以5 m/s及10秒暫停設定操作3個週期，持續30秒。在各操作之間在冰上歷時1分30秒重複均質化4次，總計12個週期，以冷卻樣本。最終操作之後，將組織試管在冰上冷卻相同持續時間。 (viii)  按具有40週期臨限值之Applied Biosystems Quant 6標準RT-qPCR程式，利用GAPDH作為管家基因，一式兩份地對樣本運行RT-PCR。
可基於化合物之IC 50測定JAK抑制劑及維生素D3類似物之適當濃度。舉例而言，JAK抑制劑魯索替尼抑制人類T細胞中之IL-23刺激之IL-22產生的IC 50為50 nM，且在人類全血TPO誘導之STAT3磷酸化分析中之IC50為281 nM (Fridman,等人，J Invest Dermatol, 2011年9月；131(9):1838-44 (PMID編號：21677670)；以及Fridman,等人，J Immunol, 2010年5月1日；184(9):5298-307 (PMID編號：20363976))。類似地，他卡西醇、卡泊三醇及馬沙骨化醇以濃度依賴性方式降低角質細胞細胞株增殖，其中IC 50為約10至100 nM (Takahasi,等人， J Dermatol Sci, 2003年2月；31(1):21-8 (PMID: 12615360))。低於(降至0)及高於IC 50濃度之濃度可用於JAK抑制劑(例如魯索替尼、德格替尼等)及維生素D3類似物(例如他卡西醇、卡泊三醇及馬沙骨化醇)。 方法 B ( 局部給藥 ) (i)        採用平均表面積為大致0.33 cm 2且體積為0.5 mL之Transwell ®可穿透插入物(n=4/治療)。 (ii)      將如本文所描述製備之皮膚置放於Transwell ®插入物中，角質層側底外側，基底皮膚組織與滲透膜之間有少量膠原蛋白。 (iii)     基底腔室經填充有0.5 mL培養基。將藥物(JAK抑制劑及/或維生素D3類似物)局部施加至取得的皮膚之頂端側(約18 ul/cm 2)以預處理16或24小時，在37℃下在含濕氣培育箱中隔夜。 (iv)     次日，對來自各插入物之基底腔室的內含物進行真空抽吸。將培養基替換為0.5 mL含有新鮮刺激混合液之預溫熱(大約37℃)角化培養基。 (v)       可將培養物儲存於溫度為37℃之含濕氣培育箱中。 (vi)     可在刺激後24小時採集組織外植體。將二分之一組織置放於RNALater中以藉由RT-qPCR分析細胞介素產生。 (vii)   組織均質化：將組織試管置於Omni均質器中且以5 m/s及10秒暫停設定操作3個週期，持續30秒。在各操作之間在冰上歷時1分30秒重複均質化4次，總計12個週期，以冷卻樣本。最終操作之後，將組織試管在冰上冷卻相同持續時間。 (viii)  按具有40週期臨限值之Applied Biosystems Quant 6標準RT-qPCR程式，利用GAPDH作為管家基因，一式兩份地對樣本運行RT-PCR。 魯索替尼及卡泊三醇基底外側給藥 ( 方法 A)
針對魯索替尼磷酸鹽及卡泊三醇，如上文在實例2之材料及方法( 方法 A)部分中所描述進行實驗。用於藉由添加魯索替尼磷酸鹽(按游離鹼計算)及/或卡泊三醇刺激Th1或Th17的供體2及3之處理條件清單分別如表2及3中所示。 表 2
供體2
   卡泊三醇(nM) 魯索替尼(nM) 刺激
a 0 0 無
b 0 0 Th1
c 2250 0 Th1
d 750 0 Th1
e 250 0 Th1
f 83.3 0 Th1
g 27.8 0 Th1
h 0 500 Th1
i 0 166.7 Th1
j 0 55.6 Th1
k 0 18.5 Th1
l 2250 500 Th1
m 2250 18.5 Th1
n 750 166.7 Th1
o 750 55.6 Th1
p 250 166.7 Th1
q 250 55.6 Th1
r 83.3 166.7 Th1
s 83.3 55.6 Th1
t 27.8 500 Th1
表 3
供體3
   卡泊三醇(nM) 魯索替尼(nM) 刺激
a 0 0 無
b 0 0 Th17
c 2250 0 Th17
d 750 0 Th17
e 250 0 Th17
f 83.3 0 Th17
g 27.8 0 Th17
h 0 500 Th17
i 0 166.7 Th17
j 0 55.6 Th17
k 0 18.5 Th17
l 2250 500 Th17
m 2250 18.5 Th17
n 750 166.7 Th17
o 750 55.6 Th17
p 250 166.7 Th17
q 250 55.6 Th17
r 83.3 166.7 Th17
s 83.3 55.6 Th17
t 27.8 500 Th17
應注意：在100% DMSO中以1000X溶解測試化合物中之每一者之後，將儲備液儲存於-20℃。
量化關於測試化合物以及其組合的諸如IL-22、CXCL10及MMP12之生物標記之含量且相對於未處理對照組計算基因表現之倍數變化。出乎意料地且意外地，卡泊三醇及魯索替尼之組合在降低IL-22、CXCL10及MMP12含量中顯示出協同作用，如 圖 1至 圖 3中所展示。舉例而言，測試組合顯著降低IL-22含量且此類降低作用為統計顯著的。測試組合亦有效地降低CXCL10含量且此類降低作用為統計顯著的。測試組合有效地降低MMP12含量且此類降低作用為統計顯著的。出於若干原因，此等結果係意外且出人意料的。一個原因係此項技術中通常已知，人體中維生素D之主要來源為在日光存在下之皮膚合成，且迄今為止JAK抑制劑對皮膚疾病之消炎功效尚未與地理位置或日光暴露相關。另一原因係維生素D3類似物之臨床功效被認為主要藉由其使角質細胞過度增殖正規化及調節表皮分化之能力來驅動，且此等機制與利用JAK路徑之發炎性細胞介素無關。參見Hu等人「Reciprocal role of vitamin D receptor on β-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation」J Steroid Biochem Mol Biol. 2014年10月；144 Pt A:237-41，PMID編號：24239508，其以全文引用的方式併入本文中。此外，關於牛皮癬之當前研究展示來自經局部卡泊三醇處理之牛皮癬患者的皮膚活組織切片展現CD8(+) IL-17(+) T細胞顯著減少，但牛皮癬病變中IL-22(+)或IFN-γ(+)細胞之頻率無變化。參見Dyring-Andersen等人，「The Vitamin D Analogue Calcipotriol Reduces the Frequency of CD8+ IL-17+ T Cells in Psoriasis Lesions. Scand J Immunol」2015年7月；82(1):84-91, PMID編號：25904071，其以全文引用的方式併入本文中。因此，意外且出乎意料地發現在卡泊三醇與魯索替尼之間發現降低IL-22、CXCL10及MMP12含量之協同作用。
另外，亦相對於測試化合物(魯索替尼及卡泊三醇)以及其組合量化其他基因標記物含量。相對於未處理對照組計算基因表現之絕對倍數變化。 圖 6A至 圖 6B顯示與未處理對照組相比，卡泊三醇及魯索替尼之組合引起某些基因之＞2或＞4絕對倍數變化(白色指示＜2絕對倍數變化，灰色指示＞2絕對倍數變化且黑色指示＞4絕對倍數變化)。在具有最高絕對倍數變化之基因中，障壁功能基因(絲聚蛋白/FLG及兜甲蛋白/LOR)涉及多種皮膚病學疾病；IL-31及TSLP涉及發癢，在多種皮膚病學疾病中為普遍的，且CAMP及DefB4為涉及障壁破壞(其可增大感染)之皮膚疾病的抗微生物肽。 魯索替尼及馬沙骨化醇 - 基 底外側給藥 ( 方法 A)
針對魯索替尼磷酸鹽及馬沙骨化醇，如上文在實例2之材料及方法( 方法 A)部分中所描述進行實驗。用於藉由添加魯索替尼磷酸鹽(按游離鹼計算)及/或 馬沙骨化醇刺激Th1或Th17的供體2及3之處理條件清單分別如表4及5中所示。 表 4
   魯索替尼(nM) 馬沙骨化醇(nM) 刺激
a 0 0 無
b 0 0 Th1
c 18.519 0 Th1
d 6.173 0 Th1
e 0 0 Th1
f 0 0 Th1
g 0 540 Th1
h 0 0 Th1
i 18.519 0 Th1
j 18.519 0 Th1
k 18.519 240 Th1
l 18.519 0 Th1
m 6.173 0 Th1
n 6.173 0 Th1
o 6.173 240 Th1
p 6.173 0 Th1
表 5
   魯索替尼(nM) 馬沙骨化醇(nM) 刺激
a 0 0 無
b 0 0 Th17
c 18.519 0 Th17
d 6.173 0 Th17
e 0 0 Th17
f 0 0 Th17
g 0 540 Th17
h 0 0 Th17
i 18.519 0 Th17
j 18.519 0 Th17
k 18.519 240 Th17
l 18.519 0 Th17
m 6.173 0 Th17
n 6.173 0 Th17
o 6.173 240 Th17
p 6.173 0 Th17
應注意：在100% DMSO中以1000X溶解測試化合物中之每一者之後，將儲備液儲存於-20℃。
量化關於測試化合物以及其組合的諸如IL-22及CXCL10之生物標記之含量且相對於未處理對照組計算基因表現之倍數變化。出乎意料地且意外地，馬沙骨化醇及魯索替尼之組合在降低IL-22及CXCL10含量中顯示出協同作用，如 圖 7A至 圖 7B中所展示。 魯索替尼及卡泊三醇 - 局部給藥 ( 方法 B)
根據以下程序使用魯索替尼磷酸鹽及卡泊三醇製備呈單獨及組合形式之魯索替尼磷酸鹽及卡泊三醇之水性類溶液(參見表6)： (i)     首先將BHT添加至琥珀色藍蓋瓶(Duran)中之二乙二醇單乙醚(Transcutol P)中，且以500 RPM攪拌直至目測均相。 (ii)    將來自步驟(i)之溶液添加至琥珀色藍蓋瓶中之剩餘極性相賦形劑中，且藉由磁性攪拌棒以500 RPM攪拌直至目測均相。 (iii)   將魯索替尼磷酸鹽添加至來自步驟(ii)之極性相中且以500 RPM攪拌5 min，在此步驟中，魯索替尼磷酸鹽不會完全溶解。 (iv)   藉由三乙醇胺將來自步驟(iii)之懸浮液之pH調節至pH 6.5至7.0，且在此步驟期間，魯索替尼磷酸鹽溶解。 (v)    將卡泊三醇單水合物添加至來自步驟(iv)之極性相中且在65℃下以500 RPM攪拌1小時，接著在環境試驗室溫度下攪拌隔夜以溶解。 (vi)   用水使量充足至100%。 表 6
組分 媒劑 魯索替尼1.5% w/w +卡泊三醇0.005% (w/w) 魯索替尼0.75% w/w+卡泊三醇0.005% (w/w) 卡泊三醇0.005% (w/w) 魯索替尼1.5% (w/w) 魯索替尼0.75% (w/w)
魯索替尼磷酸鹽 - 1.982 0.99 - 1.982 0.99
卡泊三醇單水合物 - 0.0052 0.0052 0.0052 - -
水 57.00 55.00 56.00 57.00 55.00 56.00
二乙二醇單乙醚 27.50 27.50 27.50 27.50 27.50 27.50
PEG 400 6.50 6.50 6.50 6.50 6.50 6.50
苯氧基乙醇 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
聚乙二醇35 蓖麻油 5.30 5.30 5.30 5.30 5.30 5.30
磷酸 三乙醇胺 達至pH 6.5-7.0 達至pH 6.5-7.0 達至pH 6.5-7.0 達至pH 6.5-7.0 達至pH 6.5-7.0 達至pH 6.5-7.0
第2次添加水 適量 適量 適量 適量 適量 適量
總計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
針對魯索替尼磷酸鹽及卡泊三醇，如上文在實例2之材料及方法( 方法 B)部分中所描述測試表6中展示的水溶液。用於藉由添加魯索替尼磷酸鹽(按游離鹼計算)及/或卡泊三醇刺激Th1或Th17的供體1及2之處理條件清單分別如表7及8中所示。 表 7
供體1
   魯索替尼(w/w) 卡泊三醇(w/w/) 刺激 預處理時間
a 0 0 無 16小時
b 0 0 Th1 16小時
c 1.5 % 0 Th1 16小時
d 0.75% 0 Th1 16小時
e 0 0.005% Th1 16小時
f 0 0.005% Th1 16小時
g 1.5% 0.005% Th1 16小時
h 0.75% 0.005% Th1 16小時
i 0 0 無 24小時
j 0 0 Th1 24小時
k 1.5 % 0 Th1 24小時
l 0.75% 0 Th1 24小時
m 0 0.005% Th1 24小時
n 0 0.005% Th1 24小時
o 1.5% 0.005% Th1 24小時
p 0.75% 0.005% Th1 24小時
表 8
供體2
   魯索替尼(w/w) 卡泊三醇(w/w/) 刺激 預處理時間
a 0 0 無 16小時
b 0 0 Th17 16小時
c 1.5% 0 Th17 16小時
d 0.75% 0 Th17 16小時
e 0 0.005% Th17 16小時
f 0 0.005% Th17 16小時
g 1.5% 0.005% Th17 16小時
h 0.75% 0.005% Th17 16小時
i 0 0 無 24小時
j 0 0 Th17 24小時
k 1.5% 0 Th17 24小時
l 0.75% 0 Th17 24小時
m 0 0.005% Th17 24小時
n 0 0.005% Th17 24小時
o 1.5% 0.005% Th17 24小時
p 0.75% 0.005% Th17 24小時
量化關於測試化合物以及其組合的諸如S100a12、Defb4、Serpinb4、MMP12、IL-22及CXCL10之生物標記之含量且相對於未處理對照組計算基因表現之倍數變化( 圖 8A 至圖 8C 及 圖 9A 至圖 9C)。意外地且出乎意料地，在局部施用之水性類溶液中組合的卡泊三醇及魯索替尼在降低S100a12、Defb4、Serpinb4及MMP12含量中顯示協同作用，如 圖 8A 至圖 8C及 圖 9A中所展示。S100a12為牛皮癬疾病活動之顯著標記物(Wilsmann-Theis, D,等人，J Eur Acad Dermatol Venereol, 30(7):1165-70 (2016)；數位物件識別碼：10.1111/jdv.13269)。Defb4編碼人類β-防禦素2 (hBD2)，一種在皮膚之發炎性過程中起重要作用且在牛皮癬之發病機制中至關重要的抗微生物肽(Johansen C,等人，J Invest Derm, 136(8):1608-1616 (2016)；數位物件識別碼：10.1016/j.jid.2016.04.012)。Serpinb4促使患有慢性皮膚疾病，包括異位性皮膚炎之患者發炎(Sivaprasad, U,等人，J Invest Derm 135(1):160-169 (2015)；數位物件識別碼：10.1038/jid.2014.353)。出於若干原因，此等結果係意外且出人意料的。一個原因係此項技術中通常已知，人體中維生素D之主要來源為在日光存在下之皮膚合成，且迄今為止JAK抑制劑對皮膚疾病之消炎功效尚未與地理位置或日光暴露相關。另一原因係維生素D3類似物之臨床功效被認為主要藉由其使角質細胞過度增殖正規化及調節表皮分化之能力來驅動，且此等機制與利用JAK路徑之發炎性細胞介素無關。因此，意外且出乎意料地發現在卡泊三醇與魯索替尼之間發現降低S100a12、Defb4、Serpinb4及MMP12含量之協同作用。局部施用之水性類溶液中組合的卡泊三醇及魯索替尼亦降低IL-22及CXCL10之基因表現( 圖 9B 至圖 9C)；然而，水溶液中之高魯索替尼含量(0.75%及1.5%)亦對基因表現具有強作用，使其難以評估局部施加之協同性，但此類協同性在基底外側施加(方法A)之低濃度下仍可見。 實例 3 ： 用於製備魯索替尼乳膏及製備魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏之方法。
用於製備含有按游離鹼計1.5% w/w魯索替尼之魯索替尼乳膏(調配物#1、#2、#4及#5)及製備含有按游離鹼計1.5% w/w魯索替尼及50微克/公克卡泊三醇之魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏(調配物#3及#6)之方法如本文所描述。
為製備魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏，將魯索替尼併入水相中，且首先使卡泊三醇溶解於中鏈三酸甘油酯中，且接著添加至水包油乳液中。製備步驟之細節如下： 1.在中鏈三酸甘油酯中製備1 mg/g卡泊三醇溶液。經由在約60℃下加熱使卡泊三醇以1 mg/g溶解於中鏈三酸甘油酯中。當卡泊三醇完全溶解時，終止加熱。用鋁箔覆蓋所得儲備溶液以避免光。 2.製備水相。將純化水、二鈉EDTA、低分子量PEG及魯索替尼磷酸鹽根據如表10中所描述之其各別重量%混合在一起且在約55℃至約60℃下加熱所得混合物，同時攪拌以溶解二鈉EDTA及魯索替尼以形成水相。 3.製備對羥基苯甲酸酯相。將對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯根據如表10中所描述之其各別重量%添加至丙二醇中，以形成混合物。在約55℃至約60℃下加熱所得混合物，同時攪拌以溶解對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以形成對羥基苯甲酸酯相。 4.製備三仙膠相。將三仙膠與丙二醇根據表10中所描述的各別重量%混合且在約55℃至約60℃下加熱所得混合物，以形成呈分散液形式之三仙膠相。 5.製備油相。將白石蠟脂、輕質礦物油、甘油硬脂酸酯SE、鯨蠟醇、硬脂醇、二甲聚矽氧烷、中鏈三酸甘油酯及聚山梨醇酯20根據表10中所描述的各別重量%混合且將所得混合物加熱至約65℃至約68℃，同時攪拌直至所有賦形劑熔融以形成油相。 6.將水相加熱至約65℃至約68℃，同時以約600至800 rpm攪拌。 7.根據表10中所描述的百分比將對羥基苯甲酸酯相轉移至加熱水相中且充分攪拌所得混合物並維持在約65℃至約68℃下，將攪拌速度維持在約600至800 rpm下。 8.根據表10中所描述的百分比將三仙膠相轉移至水相及對羥基苯甲酸酯相之混合物中，且充分攪拌所得混合物並維持在約65℃至約68℃下，將攪拌速度維持在約600至800 rpm下。 9.製備水包油乳液。根據表10中所描述的百分比將油相轉移至水相、對羥基苯甲酸酯相及三仙膠相之混合物中。充分攪拌所得混合物並維持在約65℃至約68℃下，將攪拌速度維持在約600至800 rpm下，以形成水包油乳液。 10.將水包油乳液冷卻至約38℃至約40℃。 11.根據表10中所描述的百分比將苯氧基乙醇添加至冷卻的水包油乳液中。將所得混合物之溫度維持在約38℃至約40℃下，且將攪拌速度維持在約600至800 rpm下。
對於魯索替尼及卡泊三醇(調配物#3及#6)之組合乳膏，根據表10中所描述的各別百分比將含卡泊三醇溶液之中鏈三酸甘油酯及輕質礦物油添加至水包油乳液中。將所得混合物維持在約38℃至約40℃下，以及將攪拌速度維持在約600至800 rpm下。對於僅魯索替尼乳膏(調配物#1、#2、#4及#5)，根據表10中所描述的各別百分比將中鏈三酸甘油酯及輕質礦物油添加至水包油乳液中。將所得混合物維持在約38℃至約40℃下，以及將攪拌速度維持在約600至800 rpm下。在冷卻所得混合物且停止攪拌之後，形成乳膏(調配物#1至#6)並收集。
表9列出乳膏調配物#1至#6之不同相之重量%。表10列出乳膏調配物#1至#6中魯索替尼磷酸鹽、卡泊三醇及賦形劑之重量%。 表 9.魯索替尼乳膏(調配物#1、#2、#4及#5)及魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏(調配物#3及#6)之不同相的重量%。應注意，魯索替尼磷酸鹽對於調配物#1至#6之量為1.98 wt%，其對應於按游離鹼計之1.5% w/w魯索替尼。卡泊三醇對於調配物#3及#6之量為0.005% w/w或50微克/公克。調配物#1、#2、#4及#5不含有卡泊三醇。
成分 功能 #1 (% w/w) #2 (% w/w) #3 (% w/w) #4 (% w/w) #5 (% w/w) #6 (% w/w)
水相
純化水    55.42 53.42 55.42 55.42 53.42 55.42
二鈉EDTA 螯合劑 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
PEG300 溶劑 7 7 7 0 0 0
PEG400 溶劑 0 0 0 7 7 7
魯索替尼磷酸鹽 活性 1.98 1.98 1.98 1.98 1.98 1.98
對羥基苯甲酸酯相
丙二醇 溶劑 1.5 3.5 1.5 1.5 3.5 1.5
對羥基苯甲酸甲酯 抗微生物防腐劑 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
對羥基苯甲酸丙酯 抗微生物防腐劑 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
三仙膠相
丙二醇 溶劑 5 5 5 5 5 5
三仙膠 穩定劑 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
油相
白石蠟脂 閉塞劑 7 7 7 7 7 7
輕質礦物油 潤膚劑 2 2 2 2 2 2
甘油硬脂酸酯SE 乳化劑 3 3 3 3 3 3
鯨蠟醇 硬化劑 3 3 3 3 3 3
硬脂醇 硬化劑 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75
二甲聚矽氧烷 潤膚劑；護膚劑 1 1 1 1 1 1
中鏈三酸甘油酯 潤膚劑 2 2 2 2 2 2
聚山梨醇酯20 乳化劑 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
在低溫(38 至40 ℃) 下添加至水包油乳液中
苯氧基乙醇 抗微生物防腐劑 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
含卡泊三醇之中鏈三酸甘油酯(1 mg/g) 活性 0 0 5 0 0 5
中鏈三酸甘油酯 潤膚劑 5 5 0 5 5 0
輕質礦物油 潤膚劑 2 2 2 2 2 2
表 10.用於調配物#1至#6之魯索替尼磷酸鹽、卡泊三醇及賦形劑之重量%。
成分 #1 (% w/w) #2 (% w/w) #3 (% w/w) #4 (% w/w) #5 (% w/w) #6 (% w/w)
魯索替尼磷酸鹽 1.98 1.98 1.98 1.98 1.98 1.98
卡泊三醇 0 0 0.005 0 0 0.005
純化水 55.42 53.42 55.42 55.42 53.42 55.42
二鈉EDTA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
PEG300 7 7 7 0 0 0
PEG400 0 0 0 7 7 7
丙二醇 6.5 8.5 6.5 6.5 8.5 6.5
對羥基苯甲酸甲酯 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
對羥基苯甲酸丙酯 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
三仙膠 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
白石蠟脂 7 7 7 7 7 7
輕質礦物油 4 4 4 4 4 4
甘油硬脂酸酯SE 3 3 3 3 3 3
鯨蠟醇 3 3 3 3 3 3
硬脂醇 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75
二甲聚矽氧烷 1 1 1 1 1 1
中鏈三酸甘油酯 7.0 7.0 6.995 7.0 7.0 6.995
聚山梨醇酯20 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
苯氧基乙醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
調配物#1至#6之乳膏形式如 圖 5中所展示。乳膏調配物#1至#3含有7.0% w/w PEG 300；而乳膏調配物#4至#6含有7.0% w/w PEG400。乳膏調配物#1、#3、#4及#6中之丙二醇含量為6.5% w/w，而乳膏調配物#2及#5中之丙二醇含量為8.5% w/w。在所有乳膏調配物#1至#6中，按游離鹼計，魯索替尼含量為1.5% w/w。調配物#3及#6為含有魯索替尼(按游離鹼計1.5% w/w)及卡泊三醇(0.005% w/w)兩者之魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏。
製備含有按游離鹼計1.1% w/w魯索替尼及0.0005 w/w卡泊三醇之另一調配物(調配物#7)。
對於製備魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏，將魯索替尼併入水相中，且在加熱時使卡泊三醇溶解於液體油相中，將固體油相賦形劑加熱至熔融，且接著將水相、液體油相及熔融固體油相賦形劑組合且均質化，以產生調配物，接著冷卻該調配物。將抗微生物防腐劑添加至冷卻調配物中且攪拌所得調配物直至目測均相，視需要調節該調配物之pH且向其中添加水以視需要補充體積。製備步驟之細節如下： (i)        首先將EDTA添加至琥珀色藍蓋瓶中之水中，且以500 RPM攪拌直至目測均相。 (ii)      首先將BHA添加至琥珀色藍蓋瓶中之二乙二醇單乙醚中，且以500 RPM攪拌直至目測均相。 (iii)     將來自步驟(i)及(ii)溶液添加至琥珀色藍蓋瓶中之剩餘水相賦形劑(甘油)中，且藉由磁性攪拌棒以500 RPM攪拌直至目測均相。 (iv)     將魯索替尼磷酸鹽添加至來自步驟(iii)之水相中且以500 RPM攪拌5 min，在此步驟中，魯索替尼磷酸鹽不會完全溶解。 (v)       藉由三乙醇胺將來自步驟(iv)之懸浮液之pH調節至pH 6.0至7.0，且在此步驟期間，魯索替尼磷酸鹽溶解。 (vi)     在單獨琥珀色藍蓋瓶中，將BHT添加至油醇及甜杏仁油中且將其置於250 RPM攪拌下，直至目測均相。 (vii)   將來自步驟(vi)之溶液添加至剩餘液體油相賦形劑(聚山梨醇酯80及輕質礦物油)中且以500 RPM攪拌3至5 min，直至目測均相。 (viii)  將卡泊三醇單水合物添加至來自步驟(vii)之液體油相中且在65℃下以500 RPM攪拌1小時，且接著在環境試驗室溫度下攪拌隔夜以溶解。 (ix)     在步驟(viii)中之卡泊三醇溶解後，藉由以500 RPM攪拌而使泊洛沙姆407分散在來自步驟(viii)之溶液中。 (x)       將固體油相賦形劑稱量至單獨琥珀色藍蓋瓶中，置於70℃之水浴中直至熔融。亦將來自步驟(v)之水相、來自步驟(ix)之液體油相及均勻器頭(silverson，方孔，高剪切篩)置於水浴中，保持3 min。 (xi)     將各相合併且以10,000 RPM均質化2 min。 (xii)   使用IKA錨定槳葉以100 RPM攪拌來自步驟(xi)之調配物，直至調配物已冷卻至環境試驗室溫度。 (xiii)  將苯氧基乙醇添加至來自步驟(xii)之調配物中且手動攪拌直至目測均相。 (xiv)  檢查調配物之pH，視需要調節，藉由水補充體積且進一步手動攪拌直至目測均相。
表11列出調配物#7之重量% 表 11.乳膏調配物#7之組成。應注意，魯索替尼磷酸鹽之量為1.464 wt%，其對應於按游離鹼計之1.1% w/w魯索替尼。卡泊三醇之量為0.005% w/w。
賦形劑 %w/w 功能性
水相
純化水 32.021 溶劑
依地酸二鈉(EDTA) 0.050 蟄合劑
丁基羥基苯甲醚(BHA) 0.020 抗氧化劑
二乙二醇單乙醚 16.090 溶劑/增溶劑
甘油 8.045 保濕劑
魯索替尼磷酸鹽 1.464 (按游離鹼計之1.1%) API
三乙醇胺 1 達至pH 6.0至7.0 緩衝劑
油相
丁基羥基甲苯(BHT) 0.500 抗氧化劑
油醇 5.000 乳化劑
甜杏仁油 2.000 潤膚劑
聚山梨醇酯80 2.011 界面活性劑
輕質礦物油 10.000 潤膚劑，溶劑
卡泊三醇單水合物 0.0052 API
泊洛沙姆407 1.000 界面活性劑/穩定劑
鯨蠟硬酯醇 12.000 硬化劑、稠度改良劑
聚西托醇1000 1.962 乳化劑/界面活性劑
Arlacel 165 (硬脂酸甘油酯(及)PEG-100硬脂酸酯) 2.538 乳化劑
冷卻後添加
苯氧基乙醇 1.000 防腐劑
三乙醇胺 達至pH 6.5至7.0 1 緩衝劑
磷酸 緩衝劑
純化水 適量達至100% 溶劑
總計 100.000   
1三乙醇胺及磷酸可用於調節pH且可添加額外水以將調配物#7補充為100 w/w%。 實例 4. 具有 其他賦形劑濃度之魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其具有以按游離鹼計約0.75% w/w量存在的魯索替尼磷酸鹽，視需要調節實例3中之水的百分比。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中丙二醇為約6.5% w/w至約15% w/w (例如約6.5% w/w、約7% w/w、約7.5% w/w、約8% w/w、約8.5% w/w、約9% w/w、約9.5% w/w、約10% w/w、約10.5% w/w、約11% w/w、約11.5% w/w、約12% w/w、約12.5% w/w、約13% w/w、約13.5% w/w、約14% w/w、約14.5% w/w或約15% w/w)，視需要調節實例3中之水的百分比。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中各種低分子量聚乙二醇(PEG)作為共溶劑，包括PEG200、PEG300、PEG400或其組合。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中對羥基苯甲酸甲酯含量介於0與約0.1% w/w之間，且其中對羥基苯甲酸丙酯含量介於0至約0.05% w/w (視需要調節實例3中之水的百分比)。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中可製備三仙膠含量為約0.2至約0.6% w/w (視需要調節實例3中之水的百分比)。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中單獨或組合使用丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)及生育酚，添加至油相中(視需要調節實例3中之水的百分比)。
如實例3中所描述來製備乳膏調配物，其中添加抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸或檸檬酸或其組合以提高卡泊三醇之穩定性。 實例 5.IL-23 誘導之類牛皮癬疾病之小鼠模型中之魯索替尼及卡泊三醇組合乳膏
在已建立的IL-23誘導之類牛皮癬疾病之小鼠模型中測試組合乳膏調配物(實例3之調配物#7) (Rizzo HL,等人，「IL-23-mediated psoriasis-like epidermal hyperplasia is dependent on IL-17A,」J Immunol 186:1495-1502 (2011)；T.P. Singh,等人，「IL-23- and Imiquimod-induced models of experimental psoriasis in mice,」 Curr. Protoc. Immunol. e71, (2019); 10.1002/cpim.71)，該類牛皮癬疾病包括棘層增生及炎症細胞在表皮及真皮兩者中的積聚導致皮膚局部增厚。在第0天、第2天、第4天及第7天將IL-23真皮內注射至一個耳朵。將局部乳膏媒劑或調配物#7 (實例3)局部施加至IL-23誘導之類牛皮癬小鼠之一個耳朵。每天兩次(B.I.D)施加乳膏(20微克/次施加)，持續8天。藉由工程規格之測徑規量測耳朵之腫脹。與經媒劑處理之小鼠相比，在用調配物#7處理之小鼠中量測到耳朵增稠之統計顯著減小(p ＜0.001) ( 圖 10)。
除本文所描述之修改以外，根據前述描述，當前所主張之標的之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本發明中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案以全文引用的方式併入本文中。
圖1描繪在刺激後24小時，基底外側經各種濃度魯索替尼、卡泊三醇及其組合處理之皮膚的IL-22含量相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化及p值。 圖2描繪刺激後24小時，基底外側經各種濃度之魯索替尼、卡泊三醇及其組合處理的皮膚之CXCL10含量相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化及p值。 圖3描繪刺激後24小時，基底外側經各種濃度之魯索替尼、卡泊三醇及其組合處理之皮膚之MMP12含量相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化及p值。 圖4描繪Transwell ®插入物之示意圖。 圖5描繪乳膏調配物#1至#6之照片。 圖6A至6B分別描繪在Th1或Th17刺激之後，與未處理對照相比，用卡泊三醇及魯索替尼之組合處理後某些基因表現之絕對倍數變化(白色指示＜2絕對倍數變化，灰色指示＞2絕對倍數變化，且黑色指示＞4絕對倍數變化)。 圖7A至7B分別描繪在刺激後24小時，基底外側經各種濃度之魯索替尼、馬沙骨化醇(maxacalcitol)及其組合處理之皮膚的IL-22含量及CXCL10相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化(具有平均+SEM) (JAKi為魯索替尼；Vit D為馬沙骨化醇；且Combo為魯索替尼及馬沙骨化醇的組合)。 圖8A至8C分別描繪在刺激後24小時，局部經各種濃度之魯索替尼、卡泊三醇及其組合處理之皮膚的S100a12、Defb4及Serpinb4相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化(具有平均+SEM) (JAKi為魯索替尼；Vit D為卡泊三醇；且Combo為魯索替尼及卡泊三醇的組合)。 圖9A至9C分別描繪在刺激後24小時，局部經各種濃度之魯索替尼、卡泊三醇及其組合處理之皮膚的MMP12、IL-22及CXCL10相對於正常(健康)未刺激及經刺激人類皮膚之倍數變化(具有平均+SEM) (JAKi為魯索替尼；Vit D為卡泊三醇；且Combo為魯索替尼及卡泊三醇的組合)。 圖10描繪藉由用媒劑或魯索替尼及卡泊三醇之組合乳膏進行處理的IL-23誘導之類牛皮癬活體內小鼠模型之耳厚度之變化(***指示p＜0.001) (JAKi為魯索替尼；Vit D為卡泊三醇；且Combo為魯索替尼及卡泊三醇的組合)。

Claims (56)

  1. 一種用於局部治療皮膚疾病之醫藥調配物，其包含(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；且該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥調配物，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
    Figure 03_image087
    ， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥調配物，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇(calcipotriol)或馬沙骨化醇(maxacalcitol)或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項2之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為卡泊三醇。
  8. 如請求項2之醫藥調配物，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為馬沙骨化醇。
  9. 如請求項3至8中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.05%至約3.0%或約0.05%至約1.5% w/w之該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項3至8中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計該調配物之約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.35重量%、約0.4重量%、約0.45重量%、約0.5重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1.0重量%、約1.05重量%、約1.1重量%、約1.15重量%、約1.2重量%、約1.25重量%、約1.3重量%、約1.35重量%、約1.4重量%、約1.45重量%、約1.5重量%、約1.55重量%、約1.6重量%、約1.65重量%、約1.7重量%、約1.75重量%、約1.8重量%、約1.85重量%、約1.9重量%、約1.95重量%、約2.0重量%、約2.5重量%或約3.0重量%的該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項2至10中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.01% w/w之該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項2至10中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.005% w/w該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項2至10中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.0001% w/w至約0.01% w/w或約0.0001% w/w至約0.005% w/w之該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項2至10中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含按游離鹼計約0.005% w/w之該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥調配物，其中該調配物為乳膏或洗劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥調配物，其中該調配物為水包油乳液。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含水、油組分及乳化劑或穩定劑組分。
  18. 如請求項17之醫藥調配物，其中該水佔該醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約70重量%、約10重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約60重量%或約20重量%至約50重量%。
  19. 如請求項17至18中任一項之醫藥調配物，其中該油組分佔該醫藥調配物之約5重量%至約90重量%、約5重量%至約80重量%、約5重量%至約70重量%、約5重量%至約60重量%、約5重量%至約50重量%或約5重量%至約40重量%。
  20. 如請求項17至19中任一項之醫藥調配物，其中該乳化劑或穩定劑組分佔該醫藥調配物之約1重量%至約30重量%或約5重量%至約25重量%。
  21. 如請求項17至20中任一項之醫藥調配物，其進一步包含用於溶解魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑組分。
  22. 如請求項21之醫藥調配物，其中該溶劑組分佔該醫藥調配物之約5重量%至約20重量%、約2重量%至約30重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約20重量%或約10重量%至約20重量%。
  23. 如請求項2至22中任一項之醫藥調配物，其中該調配物之pH為約6.0至約8.0、約6.5至約7.5或約6.5至約7.0。
  24. 如請求項23之醫藥調配物，其中該調配物之pH用三乙醇胺調節。
  25. 一種治療有需要之患者之皮膚疾病的方法，其包含向該患者之患病區域局部投與(a) JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)維生素D3、維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項25之方法，其中該JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；且該維生素D3、該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項26之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項26之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(II)之化合物：
    Figure 03_image089
    ， 其中： R 1為H或OH； R 2及R 3各自為H；或 R 2為O-R 2A；且R 3為H；或 R 2及R 3一起形成=CH 2基團； R 2A為-C 1-4伸烷基-OH； R 4及R 5各自為H；或 R 4及R 5一起形成=CH 2基團； R 6及R 7各自為H；或 R 6及R 7一起形成=CH 2基團； L為-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH(R 12)-、-CH=CH-CH(R 12)-、-CH=CH-CH=CH-、-CH 2-C≡C-、-O-CH 2-CH 2-或-O-CH 2-CH 2-CH 2-，其中R 12為H或OH； R 9為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 10為C 1-3烷基或C 1-4鹵烷基； R 11為H或OH； 或替代地，R 9及R 10連同其所連接之碳原子形成C 3-4環烷基環；且R 11為H。
  30. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽為卡泊三醇或馬沙骨化醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項26之方法，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為卡泊三醇。
  32. 如請求項26之方法，其中該JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且該維生素D3類似物為馬沙骨化醇。
  33. 如請求項26至32中任一項之方法，該皮膚疾病為自身免疫或發炎性皮膚疾病。
  34. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病為Th1或Th17相關皮膚疾病。
  35. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由介白素22 (IL-22)、C-X-C模體趨化因子10 (CXCL10)、基質金屬肽酶12 (MMP12)或其組合介導。
  36. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由Defb4、S100a12或Serpinb4介導。
  37. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病係由絲聚蛋白/FLG、兜甲蛋白(Loricin)/LOR、IL-31、TSLP、CAMP、CCL17、CCL22、DefB4a、干擾素-γ、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-33、IL-4或TNFSF18介導。
  38. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病係選自牛皮癬、異位性皮膚炎、禿頭症、白斑病、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、毛髮紅糠疹、單純性大皰性表皮鬆解症、掌蹠角皮症、先天性厚甲症、多發性皮脂腺囊瘤、皮膚扁平苔癬、皮膚T細胞淋巴瘤、化膿性汗腺炎、接觸性皮膚炎及魚鱗癬。
  39. 如請求項26至32中任一項之方法，其中該皮膚疾病為紅斑、牛皮癬性關節炎、真皮纖維化、硬皮病、斯皮茨痣(spitz nevi)、皮癬菌病或尋常痤瘡。
  40. 如請求項26至39中任一項之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽之間存在協同作用。
  41. 如請求項26至40中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少一次。
  42. 如請求項26至40中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係每天投與至少兩次。
  43. 如請求項26至42中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經同時投與。
  44. 如請求項26至42中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽經依序投與。
  45. 如請求項26至44中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單獨調配物形式投與。
  46. 如請求項26至43中任一項之方法，其中(a)該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(b)該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一調配物形式投與。
  47. 如請求項45之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽各自以局部調配物形式投與。
  48. 如請求項46之方法，其中該JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及該維生素D3類似物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一局部調配物形式投與。
  49. 如請求項47之方法，其中各局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。
  50. 如請求項48之方法，其中該單一局部調配物為軟膏、乳膏或洗劑。
  51. 如請求項50之方法，其中該單一局部調配物為乳膏或洗劑。
  52. 如請求項50之方法，其中該單一局部調配物為乳膏調配物。
  53. 如請求項50至52中任一項之方法，其中該單一局部調配物之pH為約6.0至約8.0，約6.5至約7.5或約6.5至約7.0。
  54. 如請求項26至53中任一項之方法，其進一步包含投與額外治療劑。
  55. 如請求項54之方法，其中該額外治療劑為皮質類固醇。
  56. 如請求項55之方法，其中該皮質類固醇為二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)。
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