KR101247528B1 - Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 상처 치유 방법 - Google Patents

Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 상처 치유 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 상처 치유 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조 방법, 및 그것을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

Ａ２Ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 상처 치유 방법{METHOD OF WOUND HEALING USING A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004 년 9 월 1 일에 출원한 미국 가특허 출원 일련 번호 60/606,675 에 대하여 우선권을 주장하며, 그것의 내용은 본원에 참조로 반영된다.
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 상처 치유 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조 방법, 및 그것을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아데노신은 A1, A2A, A2B, 및 A3 (그들 모두는 중요한 생리학적 과정을 조절함) 로 알려진 아데노신 수용체 과와 상호작용함으로써 그것의 생물학적 효과를 발휘하는 자연발생적 뉴클레오시드이다. 예를 들어, A2A 아데노신 수용체는 관상동맥 혈관확장을 조절하고, A2B 수용체는 비만 세포 활성화, 천식, 혈관확장, 세포 성장 조절, 장 기능, 및 신경분비의 조절에 연관되어 있으며 (Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참조), A3 아데노신 수용체는 세포 증식 과정을 조절한다.
아데노신 A2B 수용체는 편재성이며, 복합적인 생물학적 활성을 조절한다. 예를 들어, 아데노신은 내피 세포에서 A2B 수용체에 결합하여, 혈관신생을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관 내 평활근 세포수의 증가를 조절한다. 아데노신은 비만 세포에서 A2B 수용체를 자극하여, I 형 과민증 반응을 조절한다. 아데노신은 또한 장에서 A2B 로의 활성화에 의해서 위분비 활성을 자극한다.
앞서 검토한 바와 같이, A2B 수용체의 결합은 내피 세포의 성장을 촉진하여 혈관신생을 자극한다. 상처를 치유하는데 있어서 그러한 활성이 필요하기 때문에, A2B 수용체의 작동제가 상처 치유에 유용할 것임은 시사된 지 오래되었다. 놀랍게도, 현재 A2B 길항제 또한 상처 치유 용도에 효과적임을 발견하였다.
따라서, A2B 수용체에 대하여 완전히 또는 부분적으로 선택적인, 강력한 A2B 길항제 (즉, A2B 아데노신 수용체를 저해하는 화합물) 인 화합물의 투여에 의한 상처 치유 증대 방법을 얻기를 바라고 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 구현예에서, 치료적 유효량의 A2B 수용체 길항제의 투여에 의 한 상처 치유 증대 방법이 제공된다. A2B 수용체 길항제는 국소적으로 투여할 수 있고, 상처에 직접 투여할 수 있다.
치료할 상처는 물리적, 화학적 또는 열적 수단에 의해서 야기될 수 있고, 타박상, 벤 자국 또는 열상의 형태를 취할 수 있다. 상처는 수술시 절개의 결과일 수 있거나 당뇨병과 같은 질환 또는 장애와 연관될 수 있다. 특히, 상처는 당뇨병성 궤양일 수 있다.
본 발명의 더욱 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 A2B 수용체 길항제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 국소 전달에 적합한 약학적 제형이 제공된다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀션, 겔, 오일, 용액 등일 수 있다. 또다른 구현예에서, 약학 조성물은 전신 전달에 적합하다.
상기 제형은 하나 이상의 부가적 활성제 및/또는 첨가제 예컨대 가용화제, 피부 침투 향상제, 유백제, 보존제 (예를 들어, 항산화제), 겔화제, 완충제, 계면활성제, 유화제, 연화제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 착색제, 향료 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 투여할 A2B 수용체 길항제는 화학식 I 또는 화학식 II 의 구조를 갖는다:
Figure 112007017488267-pct00001
[식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 -D-E 기 (식 중, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이고, 단, D 가 공유 결합이면, E 는 알콕시일 수 없음) 로부터 선택되고;
R3 은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고;
X 는 임의 치환된 아릴렌 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이고;
Y 는 공유 결합, 또는 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의 대체될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 또는 -COR (여기서, R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노임) 로 임의 치환된 알킬렌이고;
Z 는 임의 치환된 단환식 아릴 또는 임의 치환된 단환식 헤테로아릴이거나;
X 가 임의 치환된 헤테로아릴렌이고, Y 가 공유 결합일 때 Z 는 수소임].
화학식 I 및 II 의 화합물의 한 가지 바람직한 군은 R1 및 R2 가 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 또는 -D-E 기 (여기서, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 임의 치환된 알키닐임) 인 것들, 특히 R3 이 수소인 것들이다.
이런 군 중에서, 제 1 부류의 화합물은 X 가 임의 치환된 페닐렌이고, Y 가 공유 결합, 또는 하나의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의로 대체될 수 있는 저급 알킬렌인 것들을 포함한다. 이 범주의 한 가지 하위군에서, R1 및 R2 는 독립적으로 시클로알킬로 임의 치환되는 저급 알킬이고, 또한 추가의 하위범주에서, R1 및 R2 는 n-프로필이고, Y 는 -OCH2- 이고, Z 는 임의 치환된 옥사디아졸, 특히 임의 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 특히 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜로 임의 치환되는 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일이다.
이런 군 중에서 제 2 부류의 화합물은 X 가 임의 치환된 피라졸렌인 것들을 포함한다. 이 부류 중에서, Y 가 공유 결합, 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 또는 -COR (식 중, R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노임) 로 임의 치환되는 저급 알킬렌이고; Z 가 수소, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 옥사디아졸릴, 임의 치환된 이속사졸릴, 또는 임의 치환된 피리딜인 한 하위부류를 한정할 수 있다.
X 가 임의 치환된 1,4-피라졸렌이고, Z 가 임의 치환된 페닐인 특정 하위부류를 또한 찾을 수 있다. 이 하위부류 중 일부 구현예에서, R1 은 시클로알킬로 임의 치환되는 저급 알킬이고, R2 는 수소이고, Y 는 -CH2- 또는 -CH(CH3) 이다. 이 하위부류 중 다른 구현예에서, R1 및 R2 는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 시클로프로필메틸이고, Y 는 히드록시, 알콕시, 임의 치환된 아미노, 또는 -COR (식 중, R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노임)로 임의 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
Z 가 임의 치환된 옥사디아졸이고, Y 가 -CH2- 또는 -CH(CH3)- 이고, R1 이 시클로알킬로 임의 치환되는 저급 알킬이고, R2 가 H 이고, 또는 R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬로 임의 치환되는 저급 알킬인 또다른 특정 하위부류를 찾을 수 있다. 또한, R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬로 임의 치환되는 저급 알킬이고, Y 는 -CH2-, - CH(CH3)- 또는 공유 결합- 이고, Z 가 수소, 임의 치환된 이속사졸릴, 또는 피리딜인 추가의 특정 하위부류를 한정할 수 있다.
현재, 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 화합물의 비제한적인 예로서 하기를 들 수 있다:
1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-부틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린- 2,6-디온;
1-프로필-8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-부틸-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-메틸-3-sec-부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-메틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-에틸-3-메틸-8-{-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(4-카르복시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로퓨린-8-일))피라졸릴]-2-페닐아세트산;
8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(시클로프로필메틸)-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산;
1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산;
3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온; 및
3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온.
도 1 은 실시예 22 에서 검토하는 바와 같이 전체 새살 조직에 대한 A2B 아데노신 수용체 길항제의 투여 결과를 도식적으로 설명한다.
정의 및 일반적인 변수
본 명세서에서 사용할 때, 하기의 단어 및 어구는 일반적으로 아래에 나타내는 의미를 갖고자 하며, 그것들을 사용한 문맥이 달리 나타내는 정도는 제외한다.
"알킬" 이라는 용어는 탄소 원자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개인 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화탄화수소 사슬을 가리킨다. 이 용어는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실과 같은 기로 예시한다.
"치환 알킬" 이라는 용어는 하기를 가리킨다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 1, 2, 3, 4 또는 5 개인, 바람직하게는 치환기가 1 내지 3 개인, 앞서 정의한 바와 같은 알킬기. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴임) 로부터 선택되는 1-10 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 치환될 수 있다; 또는
3) 앞서 정의한 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 가지고, 또한 앞서 정의한 바와 같이 1-10 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬기.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소 원자가 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개인 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화탄화수소 사슬을 가리킨다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시한다.
"치환 저급 알킬" 이라는 용어는 치환 알킬에 있어서 정의한 바와 같은 1 내지 5 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 치환기를 갖는, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환 알킬에 있어서 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬기, 또는 앞서 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 가지고, 또한 앞서 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 가리킨다.
"알킬렌" 이라는 용어는 탄소 원자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개, 바람직하게는 탄소 원자가 1-10 개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개인 분지형 또는 비분지형 포화탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시한다.
"저급 알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소 원자가 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개인 분지형 또는 비분지형 포화탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.
"치환 알킬렌" 이라는 용어는 하기를 가리킨다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 1, 2, 3, 4, 또는 5 개인, 앞서 정의한 바와 같은 알킬렌기. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴임) 로부터 선택되는 원자, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 설포닐로부터 선택되는 기 1-20 개가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬렌기; 또는
(3) 앞서 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기도 가지며, 또한 앞서 정의한 바와 같은 1-20 개의 원자가 삽입된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬렌기. 치환 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
"아르알킬" 이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합되어 있는 아릴기를 가리키며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합되어 있는 임의 치환된 아릴기를 가리킨다. 그러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시한다.
"알콕시" 라는 용어는 R-O- 기 [식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐임) 이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의되어 있음] 를 가리킨다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O- 이고, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"알킬티오" 라는 용어는 R-S- 기 (식 중, R 은 알콕시에 있어서 정의한 바와 같음) 를 가리킨다.
"알케닐" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 20 개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 10 개, 더 더욱 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 6 개이고, 이중 결합 (비닐) 이 1-6 개, 바람직하게는 1 개인 분지형 또는 비분지형 불포화탄화수소기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 결합되어 있는 경우, 이중 결합은 질소에 대해서 알파일 수 없다.
"저급 알케닐" 이라는 용어는 탄소 원자가 2 내지 6 개인, 앞서 정의한 바와 같은 알케닐을 가리킨다.
"치환 알케닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 치환기가 1, 2, 또는 3 개인, 앞서 정의한 바와 같은 알케닐기를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 20 개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 10 개, 더 더욱 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 6 개이고, 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위가 적어도 1 개, 바람직하게는 1-6 개인 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등을 포함한다. 알키닐기가 질소에 결합되어 있는 경우, 삼중 결합은 질소에 대하여 알파일 수 없다.
"치환 알키닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 치환기가 1, 2, 또는 3 개인, 앞서 정의한 바와 같은 알키닐기를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"아미노카르보닐" 이라는 용어는 -C(O)NRR 기 [식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 여기서 두 R 기가 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함] 를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"아실아미노" 라는 용어는 -NRC(O)R 기 (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴임) 를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"아실옥시" 라는 용어는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴 기를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 치환될 수 있다.
"아릴" 이라는 용어는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는, 탄소 원자가 6 내지 20 개인 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
"아릴렌" 이라는 용어는 앞서 언급한 바와 같은 아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기로 예시한다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의로 달리 한정되지 않는다면, 그러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"아릴옥시" 라는 용어는 아릴-O- 기 (식 중, 아릴기는 앞서 정의한 바와 같음) 가리키고, 또한 앞서 정의한 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. "아릴티오" 라는 용어는 R-S- 기 (식 중, R 은 아릴에 있어서 정의한 바와 같음) 를 가리킨다.
"아미노" 라는 용어는 -NH2 기를 가리킨다.
"치환 아미노" 라는 용어는 -NRR 기 (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, R 기가 둘 다 수소인 것은 아님), 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐임) 를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"카르복시알킬" 이라는 용어는 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬기 [여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가로 임의 치환될 수 있음] 를 가리킨다.
"시클로알킬" 이라는 용어는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소 원자가 3 내지 20 개인 탄소환식 기를 가리킨다. 그러한 시클로알킬기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조 예컨대 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]펩트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일), 또는 아릴기가 융합되어 있는 탄소환식 기, 예를 들어 인단 등을 포함한다.
"치환 시클로알킬" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO- 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 치환기가 1, 2, 또는 3 개인 시클로알킬기를 가리킨다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로, 및 요오도를 가리킨다.
"아실" 이라는 용어는 -C(O)R 기 (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임) 를 나타낸다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 고리 내에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 시클릭기 (즉, 완전 불포화) 로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예는 [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등뿐만 아니라 헤테로아릴 화합물을 포함하는 질소의 N-산화물 및 N-알콕시 유도체, 예를 들어 피리딘-N-산화물 유도체를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴렌" 이라는 용어는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 이 용어는 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 등과 같은 기로 예시한다. 예를 들어, 1,4-피라졸렌은 하기이다:
Figure 112007017488267-pct00002
[식 중, A 는 결합점을 나타냄].
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의로 달리 한정되지 않는다면, 그러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아르알킬" 이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합되어 있는 헤테로아릴기를 가리키고, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 헤테로아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합되어 있는 임의 치환된 헤테로아릴기를 가리킨다. 그러한 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로 예시한다.
"헤테로아릴옥시" 라는 용어는 헤테로아릴-O- 기를 가리킨다.
"헤테로시클릴" 이라는 용어는 고리 내에, 탄소 원자가 1 내지 40 개이고, 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택되는 헤테로 원자가 1 내지 10 개, 바람직하게는 헤테로 원자가 1, 2, 3 또는 4 개인, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 가리킨다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등을 포함한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의로 달리 한정되지 않는다면, 그러한 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해서 달리 한정되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1-3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"티올" 이라는 용어는 -SH 기를 가리킨다.
"치환 알킬티오" 라는 용어는 -S-치환 알킬기를 가리킨다.
"헤테로아릴티올" 이라는 용어는 -S-헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 또한 앞서 정의된 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 앞서 정의된 바와 같음) 를 가리킨다.
"설폭시드" 라는 용어는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 를 가리킨다. "치환 설폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에 정의되어 있는 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴임) 를 가리킨다.
"설폰" 이라는 용어는 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 를 가리킨다. "치환 설폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 본원에 정의되어 있는 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴임) 를 가리킨다.
"케토" 라는 용어는 -C(O)- 기를 가리킨다.
"티오카르보닐" 이라는 용어는 -C(S)- 기를 가리킨다.
"카르복시" 라는 용어는 -C(O)-OH 기를 가리킨다.
"임의" 또는 "임의로" 는 이어서 기재하는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 또는 그렇지 않을 수도 있음, 그리고 그러한 기재는 그 사건 또는 상황이 발생한 경우 그리고 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
"화학식 I 및 화학식 II 의 화합물" 이라는 용어는 나와 있는 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 프로드러그, 수화물 및 다형체를 포함함을 의미한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세믹 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수 (n 이 비대칭 중심의 개수인 경우, 2n 개의 입체이성질체가 가능함) 에 좌우된다. 개별 입체이성질체는 합성의 몇몇 적당한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 분리하여, 또는 통상의 수단으로 화학식 I 의 화합물을 분리하여 수득할 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되며, 그들 모두는 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 본 명세서의 구조로 묘사될 것이다.
"이성질체" 는 분자식이 동일한 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 포개질 수 없는 서로의 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1 : 1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. "(±)" 라는 용어를 사용하여 알맞은 라세믹 혼합물을 가리킨다.
"부분입체이성질체" 는 비대칭 원자가 둘 이상이지만, 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학을 R 또는 S 로 명시할 수 있다. 절대 배열을 알지 못하는 분리 화합물은, 그들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성- 또는 좌선성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 나타낸다.
"국소 투여" 상처 표면 및 인접 상피로의 치료제의 전달로서 정의된다.
"비경구 투여" 는 주사를 통한 환자로의 치료제의 전신 전달이다.
"치료적 유효량" 이라는 용어는, 아래에 정의하는 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 경우, 그러한 치료 효과를 보기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 사용하는 치료제의 특정 활성, 상처 유형 (물리적 또는 열적, 전체적 또는 부분적 두께 등), 상처의 크기, 상처의 깊이 (전체적 두께의 경우), 감염 여부, 상해를 가한 후의 경과 시간, 및 환자의 연령, 신체 조건, 기타 질환 상태의 존재, 및 영양 상태에 따라 변한다. 추가로, 환자가 받을 수 있는 기타 약물치료가 투여할 치료제의 치료적 유효량을 결정한다.
"치료" 또는 "치료하는" 이라는 용어는 하기를 포함하는, 포유류에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 증상이 발병하지 않도록 함;
(ii) 질환의 저해, 즉, 임상적 증상의 진전의 저지; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 증상을 퇴보시킴.
많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그에 유사한 기의 존재로 인하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 그 밖으로도 바람직하지 못하지 않은 염을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 이치환 시클로알킬 아민, 삼치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 이치환 시클로알케닐 아민, 삼치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 2개 이상의 치환기가 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 2 또는 3 개의 치환기가, 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체적인 예는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에서 사용할 때, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 도료, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질에 그러한 매질 및 작용제를 사용하는 것은 본 업계에 주지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에 그것을 사용하는 것이 고려된다. 보충적 활성 성분 또한 조성물 속에 포함할 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링을, R1 이 n-프로필이고, R2 가 n-프로필이고, R3 이 수소이고, X 가 페닐렌이고, Y 가 -O-(CH2) 이고, Z 가 5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 대표적인 화합물로 설명하며:
Figure 112007017488267-pct00003
이는 다음으로 명명된다:
8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온.
본 발명의 방법
본 발명은 적합한 A2B 아데노신 수용체 길항제의 치료적 유효량의 투여에 의한 상처 치유 증대 방법에 관한 것이다. 치료할 상처는 물리적, 화학적 또는 열적 수단에 의해서 야기될 수 있다. 상처는 타박상, 벤 자국 또는 열상일 수 있다. 상처는 또한 수술시 절개의 결과일 수 있다. 대안적으로는, 상처는 당뇨병과 같은 질환 또는 장애와 연관될 수 있으며, 여기서 상처는 당뇨병성 궤양의 형태를 취할 수 있다.
A2B 아데노신 수용체 길항제는 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 상처 부위에 국소적으로 투여된다. 이런 국소 투여는 단일 분량또는 복수 지정 간격으로 제공되는 반복적 분량일 수 있다. 당업자는 치료할 상해의 유형 및 심각성에 따라 바람직한 투약 계획이 바뀔 것임을 쉽게 인식할 것이다.
전신 투여의 경우, 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제는 비경구 경로에 의해서, 즉, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복막내 주사에 의해서 전달된다. 비경구 주사에 의한 상처 치료는, 상해 유형, 심각성, 및 위치를 포함하는 각종 요인에 따라서, 치료제의 단일, 다중, 또는 연속 투여를 수반할 수 있다.
약학적 제형물
바람직한 구현예에서, A2B 아데노신 수용체 길항제는 국소적 약물 투여에 일반적으로 맞는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 본 업계에 공지된 임의의 그와 같은 물질을 포함하는 약학적 제형물에 혼입된다. 적합한 담체는 당업자에게 주지되어 있으며, 담체의 선택은, 예를 들어, 연고, 로션, 크림, 포말, 마이크로에멀션, 겔, 오일, 용액, 스프레이, 고약 등으로서 의도하는 약학적 제형물의 형태에 좌우될 것이다. 선택한 담체는 A2B 아데노신 수용체 길항제 또는 약학적 제형물의 기타 성분에 악영향을 주지 않아야 한다.
이런 유형의 제형물에 적합한 담체는 Shephard's™ 크림, Aquaphor™, 및 Cetaphil™ 로션을 포함하는 부형제를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 기타 바람직한 담체는 연고 베이스, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-1000 (PEG-1000), 통상의 크림 예컨대 HEB 크림, 겔, 뿐만 아니라 석유 젤리 등을 포함한다. 본원에 사용하기에 적합한 담체의 예는 물, 알코올 및 기타 비독성 유기 용매, 글리세린, 미네랄 오일, 실리콘, 석유 젤리, 라놀린, 지방산, 식물성 오일, 파라벤, 왁스 등을 포함한다. 본원에서 특히 바람직한 제형물은 무색 무취의 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀션 및 겔이다.
연고는 전형적으로는 바셀린 또는 기타 석유 유도체 기재의 반고체 제제이다. 당업자가 인식하겠지만, 사용할 구체적인 연고 베이스는 최적의 약물 전달을 제공하는 것, 바람직하게는, 예를 들어, 연화성 등과 같은 기타의 원하는 특징을 제공하는 것이다. 기타 담체 또는 부형제와 함께일 때, 연고 베이스는 비활성, 안정성, 무자극성 및 비민감성이어야 한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 2000) 에서 설명하였듯이, 연고 베이스는 네 가지 부류로 구분할 수 있다: 유성 베이스; 유화가능한 베이스; 에멀션 베이스; 및 수용성 베이스. 유성 연고 베이스는, 예를 들어, 식물성 오일, 동물로부터 얻은 지방, 및 석유로부터 얻은 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화가능한 연고 베이스는, 물을 거의 또는 아예 포함하지 않으며, 예를 들어, 히드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린, 및 소수성 바셀린을 포함한다. 에멀션 연고 베이스는 유-중-수 (W/O) 에멀션 또는 수-중-유 (O/W) 에멀션이며, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 로부터 제조되며; 또한, 추가의 정보를 위해서는 상기 Remington's 를 참조할 수 있다.
로션은 마찰 없이 피부 표면에 바르는 제제이며, 전형적으로는 활성제를 포함하는 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스 중 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 보통 고체 현탁액이며, 바람직하게는 현재의 목적상, 수-중-유 유형의 액체 유성 에멀션을 포함한다. 로션은, 더욱 유동성인 조성물의 적용 용이성으로 인하여, 넓은 신체 면적을 처리하는데 바람직한 본원의 제형물이다. 일반적으로, 로션 중 불용성 물질은 미세하게 분할시킬 필요가 있다. 로션은 전형적으로는 더 양호한 분산을 위하여 현탁제 뿐만 아니라 피부와 접촉시 활성제를 집중시키고 보유하는데 유용한 화합물, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함할 것이다. 본 발명과 관련하여 사용하기에 특히 바람직한 로션은 예컨대 Beiersdorf, Inc. (Norwalk, Conn.) 으로부터 상표명 Aquaphor™ 으로 얻을 수 있는 소수성 바셀린과 혼합된 프로필렌 글리콜을 포함한다.
활성제를 포함하는 크림은, 본 업계에 공지된 바와 같이, 수-중-유 또는 유-중-수인 점성 액체 또는 반액체 에멀션이다. 크림 베이스는 수가용성이며, 오일상, 유화제, 및 수성상을 포함한다. 오일상은 일반적으로 바셀린 및 지방성 알코올 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성되며; 수성상의 부피는 보통 오일상의 부피를 능가하지만, 꼭 그래야 하는 것은 아니고, 일반적으로 습윤제를 포함한다. 상기 Remington's 에서 설명하는 바와 같이, 크림 제형물 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다.
마이크로에멀션은 계면활성제 분자의 계면 막으로 안정화되어 있는, 두 가지 비혼화성 액체, 예컨대 오일 및 물의 열역학적으로 안정하고, 등방성면에서 순수한 분산액이다 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9). 마이크로에멀션을 제조하기 위해서, 계면활성제 (유화제), 조-계면활성제 (조-유화제), 오일상, 및 수상이 필요하다. 적합한 계면활성제는 에멀션의 제조에 유용한 임의의 계면활성제, 예를 들어, 크림의 제조에 전형적으로 사용되는 유화제를 포함한다. 조-계면활성제 (즉 "조-유화제") 는 일반적으로 폴리글리세롤 유도체, 글리세롤 유도체, 및 지방성 알코올 군으로부터 선택된다. 바람직한 유화제/조-유화제 조합은 일반적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되지만, 꼭 그래야 하는 것은 아니다: 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트; 및 카프릴 및 카프르 트리글리세리드 및 올레오일 마크로골글리세리드. 수상은 물뿐만 아니라, 전형적으로는, 완충제, 글루코오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 300 및 PEG 400), 및/또는 글리세롤 등을 포함하며, 오일상은 일반적으로, 예를 들어, 지방산 에스테르, 개질 식물성 오일, 실리콘 오일, 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물, PEG 의 모노- 및 디-에스테르 (예를 들어, 올레오일 마크로골 글리세리드) 등을 포함할 것이다.
겔 제형은 작은 무기 입자 현탁액 (2-상 시스템) 또는 담체 액체 (단일 상 겔) 전반에 실질적으로 불균일하게 분산된 큰 유기 분자로 이루어지는 반고체 계이다. 단일 상 겔은 예를 들어, 활성제, 담체 액체 및 적합한 겔화제 예컨대 트래거캔스 고무 (2-5%), 나트륨 알기네이트 (2-10%), 젤라틴 (2-15%), 메틸셀룰로오스 (3-5%), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (2-5%), 카르보머 (0.3-5%) 또는 폴리비닐 알코올 (10-20%) 을 함께 조합하고, 특징적인 반고체 생성물이 제조될 때까지 혼합하여 제조할 수 있다. 기타 적합한 겔화제에는 메틸히드록시셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌, 히드록시에틸셀룰로오스 및 젤라틴이 포함된다. 겔을 통상적으로 수성 담체 액체로 사용함에도 불구하고, 알코올 및 오일을 또한 담체 액체로서 사용할 수 있다.
당업자에게 알려진 다양한 첨가제를 본 발명의 국소 제형에 포함시킬 수 있다. 첨가제의 예에는 가용화제, 피부 투과 향상제, 유백제, 방부제 (예, 산화방지제), 겔화제, 완충제, 계면활성제 (특히 비이온성 및 양쪽이온성 계면활성제), 유화제, 유연화제, 호제, 안정화제, 습윤제, 착색제, 향 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 가용화제 및/또는 피부 투과 향상제의 혼입은 특히 유화제, 유연화제, 및 방부제와 함께하는 것이 바람직하다.
가용화제의 예에는: 친수성 에테르 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (에톡시디글리콜, Transcutol™ 로서 시판됨) 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 올레에이트 (Softcutol™ 로서 시판됨); 폴리에틸렌 피마자유 유도체 예컨대 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥시 40 수소화된 피마자유 등; 폴리에틸렌 글리콜, 특히 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG 300 및 PEG 400, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 예컨대 PEG-8 카프릴/카프르 글리세라이드 (Labrasol™ 로서 시판됨); 알킬 메틸 술폭시드 예컨대 DMSO; 피롤리돈 예컨대 2-피롤리돈 및 N-메틸-2-피롤리돈; 및 DMA 가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 많은 가용화제는 흡수 향상제로서 작용할 수 있다. 단일 가용화제를 제형 내에 혼입시킬 수 있거나, 가용화제의 혼합물을 그곳에 혼입시킬 수 있다.
적합한 유화제 및 공-유화제에는 마이크로에멀션 제형에 관해 기재된 유화제 및 공-유화제 들이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 유연화제에는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트, 폴리프로필렌 글리콜-2 (PPG-2) 미리스틸 에테르 프로피오네이트 등이 포함된다.
또한 기타 활성제, 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항박테리아제, 항진균제, 항생제, 비타민, 산화방지제, 및 안트라닐레이트, 벤조페논 (특히 벤조페논-3), 캄포르 유도체, 신나메이트 (예, 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄 (예, 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산 (PABA) 및 그의 유도체, 및 살리실레이트 (예, 옥틸 살리실레이트) 가 포함되나 이에 한정되지 않는 자외선차단 제형에서 통상 발견되는 자외선차단제를 제형에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 국소 제형에서, 활성제는 제형의 대략 0.25 중량% 내지 75 중량% 의 범위의 양으로, 바람직하게는 제형의 대략 0.25 중량% 내지 30 중량% 의 범위의 양으로, 더욱 바람직하게는 제형의 대략 0.5 중량% 내지 15 중량% 의 범위의 양으로, 가장 바람직하게는 제형의 대략 1.0 중량% 내지 10 중량% 의 양으로 존재한다.
또한, 약학 제형은 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제, 완충제, 또는 삼투압에 영향을 주기 위한 염 등과 함께 멸균 또는 혼합될 수 있다. 멸균 주사가능 용액은 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물의 필요한 양을 상기 열거된 바와 같은 다양한 기타 성분과 함께 적합한 용매 중에 혼입한 후, 필요하다면, 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 부형제 내에 혼입하여 분산액을 제조한다. 멸균 주사가능 용액의 제조용 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 앞서 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말 및 임의의 추가 원하는 성분을 산출하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
A 2B 아데노신 수용체 길항제
임의의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. A2B 수용체를 상쇄하는 다수의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 특정 화합물이 그러한 활성을 갖는지를 측정하기 위한 방법도 공지되어 있다. 예를 들어, [Feoktistov and Baggioni (Pharmacological Reviews 49, 381-402 (1997)] 의 리뷰 논문은 아데노신 수용체의 모든 4 가지 서브타입에 대한 8 개의 아데노신 수용체 작동제 및 8 개의 길항제의 결합 친화성을 보고하고 있다. 여기 언급된 참조는 사용된 절차의 상세한 명세를 제공한다. (Robeva A. S., Woodward R. L., Jin X. and Gao Z., Linden J. Drug Dev. Res 39:243-252 (1996); Jacobson K. A. and Suzuki F. Drug Dev. Res. 39, 289-300, (1996); Feoktistov, I. and Baggioni, I. Molecular Pharmacology 43, 909-914 (1993)). 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 효과적인 방법은, 방사선 표지된 작동제 또는 길항제 및, 그 수용체를 함유하는 것으로 알려진 막 분획에 대한 화합물의 결합의 상호연관성을 사용한다 (예를 들어, 화합물이 A2B 길항제인지를 측정하기 위해, 막 분획은 A2B 아데노신 수용체를 함유할 것임). 화합물이 A2B 길항제인지의 여부를 측정하기 위한 또다른 특히 유효한 절차는 미국 특허 제 5,854,081 호에 보고되어 있다.
그러므로 A2B 수용체 서브타입에 대해 선택적인 화합물은 본 방법을 위해 바람직하다. 그러한 화합물의 비제한적인 예는 3-n-프로필크산틴 (엔프로필린) 이다. 또한 적합한 화합물이 미국 특허 제 6,545,002 호에 기재되어 있다. 또한 A2B 수용체 외에도 기타 수용체를 상쇄하는 화합물이 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 그러한 화합물의 한 예는 1,3-디프로필-8-(p-아클릴릭)페닐크산틴이다.
A2B 아데노신 수용체 길항제의 하나의 특히 바람직한 계열은 미국 특허 출원 제 20030139428 호로 출판된, 동시출원 및 통상 지정된 미국 특허 출원 제 10/290,921 호에 기재된 것들이다. 본 출원에 기재된 화합물은 상기 발명의 요약에 제시된 화학식 I 및 화학식 II 의 구조를 갖고, 참조에 기재되는 바와 같이 또는 하기 상술된 바와 같이 합성할 수 있다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매" 는 이와 관련해 언급되는 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 다르게 구체화되지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소하에서 수행된다.
용어 "q.s." 는 언급된 작용을 달성하기 위해 충분한 양을 첨가하는 것 (예를 들어, 용액을 원하는 부피로 만듬 (즉, 100%)) 을 의미한다.
화학식 I 및 II 의 화합물의 합성
R3 이 수소인, 화학식 I 또는 II 의 화합물의 한 바람직한 제조 방법이 반응식 I 에 제시된다.
Figure 112007017488267-pct00004
단계 1 - 화학식 (2) 의 제조
화학식 (1) 의 화합물로부터 환원 단계에 의해 화학식 (2) 의 화합물을 제조한다. 통상의 환원 기술은, 예를 들어 암모니아 수용액 중의 나트륨 디티오나이트를 사용하여 이용할 수 있다; 바람직하게는, 반응은 수소 및 금속 촉매로 수행한다. 반응은 비활성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서, 촉매, 예를 들어 탄소 상 10% 팔라듐 촉매의 존재하에서, 수소 대기하에서, 바람직하게는 예를 들어 약 30 psi 압력하에서, 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (2) 의 생성물을 통상적인 방법에 의해 단리하여, 화학식 (2) 의 화합물을 산출하다.
단계 2 - 화학식 (3) 의 제조
그 다음 화학식 (2) 의 화합물을 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과 반응시킨다. 양자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 바람직하게는 메탄올 중에서, 약 20-30℃ 의 온도, 바람직하게는 약 실온에서, 약 12-48 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (3) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압 하 용매의 제거, 및 생성물의 세척에 의해 단리한다. 대안적으로는, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 수행할 수 있다.
화학식 (3) 의 화합물의 대안적인 제조
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산을 먼저 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐, 바람직하게는 염화티오닐과의 반응에 의해 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환시킨다. 대안적으로는, 염화옥살릴, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드를 사용할 수 있다. 바람직하게는 과량의 할로겐화제를 사용하여, 용매의 부재하에서, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해 단리한다.
그 다음 생성물을 3차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서, 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 화학식 (2) 의 화합물과 반응시킨다. 초기 온도 약 0℃ 에서, 그 다음 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온하여, 약 12-48 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (3) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과 제거하고, 이후 생성물을 물로 세척하여 단리한다.
단계 3 - 화학식 I 의 제조
그 다음 화학식 (3) 의 화합물을 결정화 반응에 의해 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 양자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 바람직하게는 메탄올 중에서, 염기, 예를 들어 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 바람직하게는 수성 나트륨 히드록시드의 존재하에서, 약 50-80℃, 바람직하게는 약 80℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 반응을 수행하였다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 I 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 용매의 제거, 잔류물을 수성 산으로의 산성화, 생성물의 여과 제거, 후 생성물의 세척 및 건조에 의해 단리한다.
화학식 (1) 의 화합물을 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 한 바람직한 방법은 반응식 II 에서 제시된다.
Figure 112007017488267-pct00005
단계 1 - 화학식 (5) 의 제조
화학식 (4) 의 화합물은 시판되거나, 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조한다. 이를 양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 강염기, 예를 들어 나트륨 에톡시드의 존재하에서 에틸 시아노아세테이트와 반응시킨다. 약 4 내지 약 24 시간 동안, 약 환류 온도에서 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 그렇게 제조된 화학식 (5) 의 화합물을 통상적으로 단리한다.
단계 2 및 3 - 화학식 (7) 의 제조
화학식 (5) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시킨다. 약 40℃ 에서, 약 1 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 그렇게 제조된 화학식 (6) 의 화합물을 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트의 존재하에서 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과 반응시킨다. 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (7) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 단리하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
단계 4 - 화학식 (8) 의 제조
화학식 (7) 의 화합물을 극성 용매 중에서, 예를 들어 메탄올 중에 현탁된 수성 암모니아와 반응시킨다. 약 실온에서, 약 1-3 일 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (8) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어, 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용출하는, 예를 들어, 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 단리한다.
단계 5 - 화학식 (1) 의 제조
그 다음 화학식 (8) 의 화합물을 수성 산성 용매, 바람직하게는 아세트산 및 물, 예를 들어 50% 아세트산/물 중의 아질산나트륨과 혼합한다. 약 50-90℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (1) 의 생성물을 통상적인 방법에 의해 단리한다.
대안적으로는, 수성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 물 중에서 반응을 수행할 수 있고, 강산, 예를 들어 염산과 반응시칸다.
화학식 (8) 의 화합물을 반응식 IIA 에서 제시되는 바와 유사한 방식을 사용하여 화학식 (10) 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007017488267-pct00006
단계 2 및 3 - 화학식 (7) 의 제조
화학식 (10) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시킨다. 약 40℃ 에서, 약 1 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 그렇게 수득된 화학식 (6a) 의 화합물을 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R2Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과 반응시킨다. 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (7) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 단리하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
단계 4 - 화학식 (8) 의 제조
화학식 (7) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 메탄올 중에 현탁된 수성 암모니아와 반응시킨다. 약 실온에서, 약 1-3 일 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (8) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어, 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용출하는, 예를 들어, 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 단리한다.
또한 화학식 (3) 의 화합물을 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 바람직한 방법을 반응식 III 에 제시한다.
Figure 112007017488267-pct00007
단계 1 - 화학식 (10) 의 제조
시판되는 화합물 6-아미노우라실을 예를 들어 촉매, 예를 들어 황산암모늄의 존재하에서 용매로서 과량의 헥사메틸디실라잔과 반응시킴으로써 먼저 실릴화한다. 약 환류 온도에서, 약 1-10 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 그렇게 수득된 실릴화 화합물을 통상적으로 단리한 다음, 바람직하게는 용매의 부재하에서 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과 반응시킨다. 약 환류에서, 약 4-48 시간, 바람직하게는 약 12-16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (10) 의 생성물을 통상적 수단에 의해 단리한다.
단계 2 - 화학식 (11) 의 제조
그 다음 화학식 (10) 의 화합물을 수성 산, 예를 들어 수성 아세트산에 용해하고, 아질산나트륨과 반응시킨다. 약 20-50℃, 바람직하게는 약 30℃ 의 온도에서, 약 30 분에 걸쳐 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (11) 의 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어 여과에 의해 단리한다.
단계 3 - 화학식 (12) 의 제조
그 다음 화학식 (11) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시킨다. 일반적으로, 화학식 (11) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해시킨 다음, 환원제, 예를 들어 나트륨 히드로술파이트를 첨가한다. 약 70℃ 의 온도에서 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (12) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 단리한다.
단계 4 - 화학식 (13) 의 제조
그 다음 화학식 (12) 의 화합물을 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과 반응시킨다. 약 20-30℃ 의 온도에서, 약 12-48 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (13) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 단리한다.
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산은 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 (대안적으로는, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드를 사용할 수 있음) 과의 반응에 의해 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환된다. 바람직하게는 과량의 할로겐화제를 사용하여, 용매의 부재하에서, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해 단리한다.
그 다음 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 3차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서, 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 화학식 (12) 의 화합물과 반응시킨다. 초기 온도 약 0℃ 에서, 그 다음 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온하여, 약 12-48 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (13) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과 제거하고, 생성물을 물, 그 후 에테르로 세척하여 단리한다.
단계 5 - 화학식 (3) 의 제조
화학식 (13) 의 화합물을 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R2Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과 반응시킨다. 약 실온에서, 약 4-24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (3) 의 생성물은 통상적으로, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 단리되고, 잔류물을 통상적으로 정제할 수 있거나, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
화학식 (3) 의 화합물의 또다른 제조 방법은 반응식 IV 에 제시된다.
Figure 112007017488267-pct00008
단계 1 - 화학식 (14) 의 제조
그 다음 화학식 (5) 의 화합물을 수성 산성 용매, 바람직하게는 아세트산 및 물, 예를 들어 50% 아세트산/물 중의 아질산나트륨과 혼합한다. 약 50-90℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (14) 의 생성물을 통상적인 방법에 의해 단리한다.
대안적으로는, 수성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 물 중에서 반응을 수행할 수 있고, 강산, 예를 들어 염산과 반응시킨다.
단계 3 - 화학식 (15) 의 제조
그 다음 화학식 (14) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시킨다. 일반적으로, 화학식 (14) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해한 다음, 환원제, 예를 들어 나트륨 히드로술파이트를 첨가한다. 약 7O℃ 의 온도에서 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (15) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 단리한다.
단계 4 - 화학식 (16) 의 제조
그 다음 화학식 (15) 이 화합물을 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과 반응시킨다. 비활성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 약 20-30℃ 의 온도에서, 약 12-48 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (16) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 단리한다.
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산은 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 (대안적으로는, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드를 사용할 수 있음) 과의 반응에 의해 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환된다. 바람직하게는 과량의 할로겐화제를 사용하여, 용매의 부재하에서, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해 단리한다.
그 다음 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 3차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서, 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 화학식 (15) 의 화합물과 반응시킨다. 초기 온도 약 0℃ 에서, 그 다음 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온하여, 약 12-48 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (16) 의 생성물을 통상적으로, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과 제거하고, 생성물을 물, 그 후 에테르로 세척하여 단리한다.
단계 5 - 화학식 (3) 의 제조
화학식 (16) 의 화합물을 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과 반응시킨다. 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화학식 (3) 의 생성물은 통상적으로, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 단리되고, 잔류물을 통상적으로 정제할 수 있거나, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
Z-Y-X-CO2H (식 중, X 는 피라졸-1,4-일이고, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3-트리플루오로메틸페닐임) 의 화합물의 합성의 예를, 반응식 V 에 제시한다.
Figure 112007017488267-pct00009
에틸 피라졸-4-카르복실레이트를 탄산칼륨의 존재하에서 아세톤 중의 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠과 반응시킨다. 그 다음 생성물, 에틸 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실레이트를, 메탄올 중에서 수산화칼륨으로 가수분해하여, 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 산출한다.
유용성, 시험 및 투여
일반적 유용성
본 발명의 방법 및 약학 조성물은 상처 치유의 증가에 유효하다.
시험
상기 참조된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 명백한 방법에 의해 활성 시험을 수행한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 증명하기 위해 포함된다. 당업자에게는 하기 실시예에 기재된 기술들이 본 발명의 실시에서 잘 작용하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 것으로 명백해야만 하고, 그러므로 그 실시에 대한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려할 수 있다. 그러나, 당업자에게는 본 명세에 비추어, 기재된 특정 구현예에서 많은 변화를 행할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 유사한 여전히 결과를 수득할 수 있다는 것이 명백해야만 한다.
실시예 1
화학식 (5) 의 화합물의 제조
A. R 2 가 에틸인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00010
나트륨 에톡시드의 용액을 나트륨 (4.8 g, 226 mmol) 및 건조 에탄올 (150 ml) 로부터 제조하였다. 상기 용액에 아미노-N-에틸아미드 (1O g, 113 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (12.8 g, 113 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 감압 하에서 반응 혼합물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ml) 에 용해하고, pH 를 염산으로 7 로 조정하였다. 혼합물을 0℃ 에서 밤새 유지되도록 하였고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세턱하고, 공기-건조하여, 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 화학식 (5) 의 화합물을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 155.98 (M+), 177.99 (M+ +Na)
B. R 2 가 메틸인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 1A 의 절차에 따라, 그러나 아미노-N-에틸아미드를 아미노-N-메틸아미드로 대체하여, 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. R 2 를 달리하는 화학식 (5) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 1A 의 절차에 따라, 그러나 아미노-N-에틸아미드를 기타 화학식 (4) 의 화합물로 대체하여, 기타 화학식 (5) 의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
화학식 (6) 의 화합물의 제조
A. R 2 가 에틸인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00011
무수 N,N-디메틸아세트아미드 (25 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.7 ml, 20 mmol) 중의 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (0.77 g, 5 mmol) 의 현탁액을 40℃ 에서 90 분 동안 가온하였다. 그 다음 용매를 감 압 하 제거하고, 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올로 세척하여, 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 화학식 (6) 의 화합물을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 210.86 (M+), 232.87 (M+ +Na)
B. R 2 가 메틸인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 2A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하여, 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. R 2 를 달리하는 화학식 (6) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 2A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (5) 의 화합물로 대체하여, 기타 화학식 (6) 의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
화학식 (7) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고 R 2 가 에틸인 화학식 (7) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00012
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.5 g, 7.1 mmol) 의 용액, 탄산칼륨 (1.5 g, 11 mmol) 및 n-프로필 요오다이드 (1.54 g, 11 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 증발시키고, 화학식 (7) 의 생성물, 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 다음 반응에서 사용하였다.
B. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (7) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 3A 의 절차에 따라, 그러나 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (6) 의 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (7) 의 화합물을 제조하였다:
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로 피리미딘-2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (7) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 3A 의 절차에 따라, 그러나 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (6) 의 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (7) 의 화합물을 제조하였다:
실시예 4
화학식 (8) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고 R 2 가 에틸인 화학식 (8) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00013
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.1 g) 의 용액을 메탄올 (10 ml) 및 28% 암모니아 수용액 (20 ml) 의 혼합물에 용해하고, 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15/1) 의 혼합물로 용출하는, 실리 카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 화학식 (8) 의 화합물을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 197.82 (M+)
B. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (8) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 4A 의 절차에 따라, 그러나 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (7) 의 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (8) 의 화합물을 제조하였다:
6-아미노-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (7) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 4A 의 절차에 따라, 그러나 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (7) 의 화합물로 대체하여, 기타 화학식 (8) 의 화합물을 제조하였다.
실시예 5
화학식 (1) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고 R 2 가 에틸인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00014
50% 아세트산/물 (35 ml) 의 혼합물 중의 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.4 g, 7.1 mmol) 의 용액에 아질산나트륨 (2 g, 28.4 mmol) 을 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하 작은 부피로 농축하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하여, 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 화학식 (1) 의 화합물을 산출하였다.
MS m/z 227.05 (M+), 249.08 (M+ +Na)
B. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (1) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 5A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (8) 의 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (1) 의 화합물을 제조하였다:
6-아미노-1-메틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (1) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 5A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (8) 의 화합물로 대체하여, 기타 화학식 (1) 의 화합물을 제조하였다.
실시예 6
화학식 (2) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고 R 2 가 에틸인 화학식 (2) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00015
메탄올 (10 ml) 중의 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg) 의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 촉매 (50 mg) 를 첨가하 고, 혼합물을 수소 30 psi 하에서 2 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하 여과액으로부터 제거하여, 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 화학식 (2) 의 화합물을 산출하였다.
MS m/z 213.03 (M+), 235.06 (M+ +Na)
B. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (2) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 6A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (1) 의 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (2) 의 화합물을 제조하였다:
5,6-디아미노-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-디아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-디아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
5,6-디아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. R 1 및 R 2 를 달리하는 화학식 (2) 의 화합물의 제조
유사하게, 실시예 6A 의 절차에 따라, 그러나 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 기타 화학식 (1) 의 화합물로 대체하여, 기타 화학식 (2) 의 화합물을 제조하였다:
실시예 7
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 가 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00016
메탄올 (10 ml) 중 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (100 mg, 0.47 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (0.151 g, 0.56 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.135 g, 0.7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 Bistag 를 사용하여 잔류물을 정제하여, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.42 Hz).
B. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (3) 의 화합물의 제조
유사하게, 임의로 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (2) 의 기타 화합물로 대체하고, 임의로 1-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7 A 또는 7B 의 과정에 따라, 화학식 (3) 의 하기 화합물을 제조하였다 :
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-에틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{(2-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드; 및
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
C. R 1 및 R 2 를 달리하는, 화학식 (2) 의 화합물의 제조
유사하게, 임의로 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (2) 의 기타 화합물로 대체하고, 임의로 1-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7A 의 과정에 따라, 화학식 (3) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00017
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (80 mg, 0.17 mmol), 10% 수성 수산화나트륨 (5 ml), 및 메탄올 (5 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과제거하고, 물, 그 다음엔 메탄올로 세척하여, 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+).
B. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (3) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 8A 의 과정에 따라, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다 :
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-[1-(페닐메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피 라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-({4-[1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2,6-디옥소-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일]피라졸릴}메틸)벤젠카르보니트릴;
8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-3-메틸-1-시클로프로필메틸-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온; 및
3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온.
C. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (3) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 8 A 의 과정에 따라, 화학식 I 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 9
화학식 (1O) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필인 화학식 (10) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00018
6-아미노우라실 (5.08 g, 40 mmol), 헥사메틸디실라잔 (50 ml), 및 황산암모늄 (260 mg, 1.96 mmol) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 고체를 여과제거하고, 용매를 감압 하에 여과물로부터 제거하여, 6-아미노우라실의 트리메틸실릴화 유도체를 수득하였다.
생성물을 톨루엔 (1.5 ml) 및 요오도프로판 (7.8 ml, 80 mmol) 중에 용해시키고, 12O℃ 에서 2 시간 동안 유조에서 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 서서히 첨가하였다. 생성 침전물을 여과제거하고, 물, 톨루엔, 및 에테르로 순차로 세척하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용되는 화학식 (10) 의 화합물인 6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.43 Hz).
B. R 1 을 달리하는, 화학식 (10) 의 화합물의 제조
유사하게, 요오도프로판을 화학식 R1Hal 의 기타 알킬 할라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 9A 의 과정에 따라, 하기를 포함한 화학식 (10) 의 기타 화합물을 제조하였다 :
6-아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 10
화학식 (11) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필인 화학식 (10) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00019
70℃ 의 50% 아세트산/물 (160 ml) 의 혼합물 중 6-아미노-3-프로필-1,3-디 히드로피리미딘-2,4-디온 (5.6 g) 의 용액에 아질산나트륨 (4.5 g) 을 15 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 45 분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 작은 부피로 농축시켰다. 고체를 여과제거하고, 물로 세척하여, 화학식 (11) 의 화합물인 6-아미노-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 198.78 (M+), 220.78 (M+ +Na)
B. R 1 을 달리하는, 화학식 (11) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (10) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1OA 의 과정에 따라, 하기를 포함한 화학식 (11) 의 기타 화합물을 제조하였다 :
6-아미노-5-니트로소-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-5-니트로소-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 11
화학식 (12) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필인 화학식 (12) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00020
70℃ 의 12.5% 수성 암모니아 (135 ml) 중 6-아미노-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.4 g, 27 mmol) 의 용액에 나트륨 디티오니트 (Na2S2O4, 9.45 g, 54 mmol) 를 15 분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 5℃ 로 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, 냉수로 세척하여, 화학식 (12) 의 화합물인 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (t, 3H, J = 7.43 Hz), 1.43-1.52 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 5.56 (s, 2H); MS m/z 184.95 (M+), 206.96 (M+ +Na)
B. R 1 을 달리하는, 화학식 (12) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (11) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11A 의 과정에 따라, 하기를 포함한 화학식 (12) 의 기타 화합물을 제조하였다 :
5,6-디아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
5,6-디아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 12
화학식 (13) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3-트리플루오로메틸페닐인 화학식 (13) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00021
메탄올 (50 ml) 중 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.3 g, 126 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (3.79 g, 14 mmol) 의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.67 g, 14 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다 (더 적은 시간이 허용가능하더라도). 침전물을 여과제거하고, 물, 및 메탄올로 순차로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜, 화학식 (13) 의 화합물인 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 458.92 (M+ +Na).
B. R 1 이 n-프로필이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3-트리플루오로메틸페닐인 화학식 (3) 의 화합물의 대안적인 제조 방법
티오닐 클로라이드 (1 ml) 중 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (1 g, 3.7 mmol) 의 용액을 7O℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃ 에서 아세토니트릴 (20 ml) 중 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.3 g, 126 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml) 의 현탁액에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml) 로 중지시키고, 염산으로 산성화시키고, 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하였다. 생성물을 에테르로 세척하여, 화학식 (13) 의 화합물인 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
C. R 1 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (13) 의 화합물의 제조
유사하게, 임의로 6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (12) 의 기타 화합물로 대체하고, 임의로 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하 고는, 실시예 12A 또는 12B 의 과정에 따라, 하기를 포함한 화학식 (13) 의 기타 화합물을 수득하였다 :
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-[1-벤질]피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-[1-벤질]피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1 -[1-벤질]피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일}카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드; 및
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 13
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸 렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00022
디메틸포름아미드 (10 ml), 탄산칼륨 (552 mg, 4 mmol) 및 요오드화에틸 (0.24 ml, 3 mmol) 중의 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (872 mg, 2 mmol) 의 용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 여과물로부터 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 2 시간 동안 물로 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 메탄올 중에 용해시켰다. 다음, 용매를 감압 하에 제거하여, 화학식 (3) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M-)
B. R 1 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (13) 의 화합물의 제조
유사하게, N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (13)의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 13A 의 과정에 따라, 하기를 포함한 화학식 (3) 의 기타 화합물을 제조하였다 :
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-에틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3- 플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{(2-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드; 및
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 14
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸 렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00023
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (850 mg, 2.34 mmol), 10% 수성 수산화나트륨 (10 ml), 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 감압 하에 제거하고, 남은 혼합물을 염산으로 pH 2 로 산성화시켰다. 침전물을 여과제거하고, 물/메탄올 혼합물로 세척하여, 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+)
B. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (13) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 14A 의 과정에 따라, 실시예 8 에서 열거된 것들을 포함하여 화학식 I 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 15
화학식 (14) 의 화합물의 제조
A. R 2 가 에틸인 화학식 (14) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00024
70℃ 의 50% 아세트산/물 (50 ml) 의 혼합물 중 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.O g, 32.3 mmol) 의 용액에 아질산나트륨 (4.45 g, 64.5 mmol) 을 30 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, 물, 그 다음엔 메탄올로 세척하여, 화학식 (14) 의 화합물인 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 3.83 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS m/z 184.8 (M+), 206.80 (M+ +Na)
B. R 2 를 달리하는, 화학식 (14) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 15A 의 과정에 따라, 6-아미노-1-메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. R 2 를 달리하는, 화학식 (14) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (5) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 15A 의 과정에 따라, 화학식 (14) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 16
화학식 (15) 의 화합물의 제조
A. R 2 가 에틸인 화학식 (15) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00025
50℃ 의 14.5% 수성 암모니아 (50 ml) 중 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (3.9 g, 21.2 mmol) 의 용액에 나트륨 디티오니트 (Na2S2O4, 7.37 g, 42.4 mmol) 를 15 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 부피 30 ml 로 감압 하에 농축시키고, 5℃ 로 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, 냉수로 세척하여, 화학식 (15) 의 화합물인 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.83 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.82 (s, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
B. R 2 를 달리하는, 화학식 (15) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 의 과정에 따라, 5,6-디아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. R 2 를 달리하는, 화학식 (15) 의 화합물의 제조
유사하게, 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (14) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 의 과정에 따라, 화학식 (15) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 17
화학식 (16) 의 화합물의 제조
A. R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 (16) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00026
메탄올 (50 ml) 중 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2 g, 11.76 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (3.5 g, 12.94 mmol) 의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.47 g, 12.94 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜, 화학식 (16) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz); MS m/z 421 (M-)
B. R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (16) 의 화합물의 제조
유사하게, 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 5,6-디아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시 예 17A 의 과정에 따라, N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5--일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 제조하였다.
C. R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (16) 의 화합물의 제조
유사하게, 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (14) 의 기타 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 의 과정에 따라, 화학식 (15) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 18
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00027
디메틸포름아미드 (30 ml), 탄산칼륨 (980 mg, 7.1 mmol) 및 요오드화프로필 (724 mg, 4.26 mmol) 중의 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (1.5 g, 3.55 mmol) 의 혼합 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물 을 여과제거하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되는 화학식 (3) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M-)
B. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (3) 의 화합물의 제조
유사하게, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)) 로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 18A 의 과정에 따라 N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 제조하였다.
C. R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 을 달리하는, 화학식 (3) 의 화합물의 제조
유사하게, 임의로 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (15) 의 화합물로 대체하고, 임의로 요오드화프로필을 화학식 R1Hal 의 기타 화합물로 대 체하는 것을 제외하고는, 실시예 18A 의 과정에 따라, 화학식 (3) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 19
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, X 가 1,4- 피라졸릴이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 이 3- 트리플루오로메틸페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112007017488267-pct00028
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (300 mg, 464 mmol), 20% 수성 수산화나트륨 (5 ml), 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 감압 하에 제거하고, 남은 혼합물을 염산으로 pH 2 로 산성화시켰다. 침전물을 여과제거하고, 물 및 메탄올로 세척하여, 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+)
실시예 20
A 2B 길항제의 특징화
A 2B 아데노신 수용체에 대한 방사선리간드 결합
인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA 를 HEK-293 세포 (HEK-A2B 세포라고 함) 에 안정하게 트랜스펙션시켰다. HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS 로 1 회 세척하고, 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액 중에 수합하였다. 상기 세포를 폴리트론 내, 세팅 4 에서 1 분 동안 균질화시키고, 4℃, 29000 g 에서 15 분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액으로 1 회 세척하고, 10% 수크로스가 보충된 동일 완충액 중에 재현탁시켰다. 동결된 분취물을 -80℃ 에 보관하였다.
14 nM 3H-ZM214385 (Tocris Cookson) 를 1 Unit/mL 아데노신 디아미나제 (deaminase) 가 보충된 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 내 다양한 농도의 테스트 화합물 및 50 μg 막 단백질과 혼합함으로써 경합 어세이를 시작하였다. 상기 어세이를 90 분 동안 인큐베이션시키고, Packard Harvester 를 사용해 여과하여 중지시키고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM mgCl2, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 10 μM ZM214385 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합 물의 친화성 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 사용해 계산하였다.
기타 아데노신 수용체에 대한 방사선리간드 결합
인간 A1, A2A, A3 아데노신 수용체 cDNA 를 CHO 또는 HEK-293 세포 (CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3 라고 함) 중 어느 하나에 안정하게 트랜스펙션시켰다. 막을 상기 기술된 바와 같이 동일한 프로토콜을 사용해 상기 세포로부터 제조하였다. 0.5 nM 3H-CPX (CHO-A1 에 대해), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) 를 1 Unit/mL 아데노신 디아미나제가 보충된 TE 완충액 (CHO-A1 및 HEK-A2A 에 대해서는 50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 또는 TEM 완충액 (CHO-A3 에 대해서는 50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2) 중의 다양한 농도의 테스트 화합물 및 투시막과 혼합함으로써 경합 어세이를 시작하였다. 상기 어세이를 90 분 동안 인큐베이션시키고, Packard Harvester 를 사용해 여과에 의해 중지시키고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 1 μM CPX (CHO-A1), 1 μM ZM214385 (HEK-A2A) 및 1 μM IB-MECA (CHO-A3) 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화성 (즉, Ki 값) 을 GraphPad™ 소프트웨어를 사용해 계산하였다.
cAMP 측정
트랜스펙션된 세포의 단일층을 5 mM EDTA 를 함유하는 PBS 중에서 수합하였 다. 세포를 DMEM 으로 1 회 세척하고, 1 Unit/mL 아데노신 디아미나제를 함유하는 DMEM 중에 100,000-500,000 세포/ml 의 밀도로 재현탁시켰다. 100 μl 의세포 현탁액을 다양한 작동제 및/또는 길항제를 함유하는 25 μl 와 혼합하고, 반응을 37℃ 에서 15 분 동안 유지시켰다. 15 분 후, 125 μl 0.2N HCl 을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 세포를 1000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액 100 μl 를 제거하고, 아세틸화시켰다. 상청액 중 cAMP 의 농도를 Assay Design 사의 직접 cAMP 어세이를 사용해 측정하였다. A2A 및 A2B 아데노신 수용체를 Gs 단백질에 커플링시켜서, A2A 아데노신 수용체 (CGS21680 와 같은) 또는 A2B 아데노신 수용체 (NECA 와 같은) 에 대한 작동제가 cAMP 축적을 증가시키고, 반면 상기 수용체에의 길항제는 작동제에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 방지한다. A1 및 A3 아데노신 수용체를 Gi 단백질에 커플링시켜서, A1 아데노신 수용체 (CPA 와 같은) 또는 A3 아데노신 수용체 (IB-MECA 와 같은) 에 대한 작동제가 포르스콜린 (forskolin) 에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 억제시킨다. A1 및 A3 수용체에의 길항제는 cAMP 축적의 억제를 방지한다.
실시예 21
마우스 모델에서의 상처 치유에 있어서 A 2B 길항제의 효과
각각 5 마리의 ICR 유도 수컷 마우스 (24 ±2 g 정도의 체중) 군을 사용하였다. 테스트 기간 동안, 동물을 각각의 케이지에 한마리씩 넣어두었다. 헥 소바비탈 (hexobarbital, 90 mg/kg, IP) 마취 하에, 각 동물의 어깨 및 등부분을 면도하였다. 날카로운 펀치 (ID 12 mm) 를 사용해 육상층 및 인접 조직을 포함한 피부를 제거하였다. 1, 3, 5, 7, 9 및 11 일째에 깨끗한 플라스틱 시트 상에 남겨진 상처 부위를 Image Analyzer (Life Science Resources Vista, Version 3.0) 를 사용해 측정하였다. 테스트 성분을 총 10 일 동안 연속하여 일일 1 회 상처를 낸 직후부터 국소 투여하였다. 상처의 밀폐 (%) 및 상처 반-밀폐 시간 (CT50) 을 Graph-Pad Prism™ (Graph Pad Software USA) 을 사용해 선형 회귀분석에 의해 측정하고, unpaired Student's t test 를 사용해 3, 5, 7, 9 및 11 일째 각 측정 시점에서의 처리군 및 비히클군 사이의 비교를 하였다. P < 0.05 수준의 통계적 유의성을 차이가 있는 것으로 여긴다.
표 1 은 상기 논의된 마우스 모델을 사용하여 화합물 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온에 대해 수득된 테스트 데이타를 나타낸다. 표 2 는 1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온을 사용하여 수득된 테스트 데이타를 나타낸다. 각 경우에, 비교에 사용된 비히클은 pH 7.4 의 인산염 완충 식염수 중 1.5% 카르복시메틸셀룰로스였다.
Figure 112007017488267-pct00029
Figure 112007017488267-pct00030
실시예 22
돼지 모델에서의 상처 치유에 있어서 A 2B 길항제의 효과
돼지 피부는 대부분 인간의 피부처럼 치료되고, 따라서 돼지에서 테스트하는 것은 피부 복구 기작을 연구하는데 있어 최적의 모범적 틀을 제공한다. 본 실시예에서, 상처 치유에 있어서 A2B 길항제의 효과를 3 마리의 돼지에서 테스트하였다. PDGF (REGRANEX? (becaplermin) Gel 0.01%, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ) 을 포지티브 대조군으로 사용하였다. 약물 전달을 위한 비히클은 1.5% 메틸셀룰로스 겔 (KY gel) 이었다. 대조군 상처에는 비히클만 처치하였다. 3 가지 상이한 투여량의 A2B 길항제 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온, lμg/40μl, 4μg/40μl, 및 20μg/40μl 을 테스트하였다.
방법 : 3 마리 Yorkshire 돼지 (~75-90 lbs.) 를 사용하였다. 수술 날에, 돼지의 한쪽 면에 있는 척추주위 영역을 따라 일련의 전층 절제를 하였다. 돼지를 10 일의 마지막 날에 죽이고, 모든 상처부위를 연대적 및 면역조직화학 시험을 위해 제거하였다.
진피 ( 과립화 조직) 내 치료의 일반적인 자극에 있어서의 효과
도 1 에서 나타낸 바와 같이, A2B 아데노신 수용체 길항제는 투여량-의존적 경향으로 총 과립화 조직을 자극시켰다. 플라세보 제제와 가장 높은 투여량인 20 μg/40 μl (p = 0.035) 사이, 가장 낮은 투여량인 1 μg/40 μl 와 가장 높은 투여량인 20 μg/40 μl (p = 0.047) 사이, 및 플라세보 제제와 포지티브 대조군인 PDGF (p =0.034) 사이에는 통계학적 차이가 있었다. 따라서, 본 데이타는, A2B 아데노신 수용체 길항제로 국소 투여하면 돼지 모델에서 바람직한 생물학적 반응이 생성된다는 것을 가리킨다.

Claims (69)

  1. 3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-(트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 및 1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 A2B 수용체 길항제를 포함하는, 포유동물에서 상처 치유 가속화를 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 포유동물이 가축인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 국소적으로 투여되는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 전신적으로 투여되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상처에 대하여 직접적으로 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 상처가 물리적, 화학적 또는 열적 외상에 의해 야기되는 것인 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 상처가 수술시 절개의 결과인 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 상처가 타박상, 화상, 벤 자국, 및 열상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 상처가 질환 또는 장애와 관련된 것인 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 상처가 당뇨병성 궤양인 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 A2B 수용체 길항제가 3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-(트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온이고 하기 화학 구조를 갖는 약학 조성물:
    Figure 112012059984732-pct00031
    .
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 A2B 수용체 길항제가 1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온이고 하기 화학 구조를 갖는 약학 조성물:
    Figure 112012059984732-pct00032
    .
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