CN1187090C - 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药 - Google Patents

间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药 Download PDF

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Abstract

本发明提供了含有具有Rho激酶抑制活性的化合物而构成的间质性肺炎、肺纤维化症的治疗和预防药，特别是含有作为具有Rho激酶抑制活性的化合物的由通式(I)，(式中，各符号的含义与说明书中相同)表示的化合物、例如(+)-反式-4-(1-氨乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药。

Description

间质性肺炎、肺纤维化 症的预防和治疗药
发明领域
本发明是关于间质性肺炎、肺纤维化症的治疗和预防药、更具体地说，本发明是关于含有具有Rho激酶抑制活性的化合物作为有效成分的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药。
发明背景
所谓间质性肺炎，是指肺的间质即肺泡壁和末梢的支持组织的炎症。间质性肺炎有局限性间质性肺炎和扩散性间质性肺炎之分，一般情况下，所说的间质性肺炎是指扩散性间质性肺炎。这种肺炎有急性型和慢性型两种。在组织学上分为5种类型，即UIP(普通型或古典型的间质性肺炎)、BIP(阻塞性细支气管炎性间质性肺炎)、DIP(剥离性间质性肺炎)、LIP(淋巴样间质性肺炎)、GIP(巨细胞性间质性肺炎)。原因不明的间质性肺炎在日本被称为特发性间质性肺炎(IIP)，在欧美国家被称为特发性肺纤维化症(IPF)。病因明确的间质性肺炎有尘肺、过敏性肺炎、放射线肺炎、感染症等。另外，有些场合还伴随有肉状瘤病、组织细胞增多病X、胶原病等全身性疾病。在临床上表现为干咳、运动性呼吸困难、发烧、杵状变、青紫等，伴随有全身性疾病者还可以观察到其它的全身症状。在胸部听诊时可以听到细微的捻发音(fine crackle)、在胸部X射线影像中，初期呈现磨砂玻璃状影像、细微颗粒状影像，随着病情的发展，可以观察到环形影像和蜂窝状影像。在肺功能检查时，可以观察到限制性换气障碍、扩散障碍、血氧不足。在最终的影像中产生纤维化·蜂窝状肺，是一种难治性、预后不良的疾病。
间质性肺炎中的肺纤维化，在病理学上是肺泡隔膜肥厚，其主要症状是II型肺泡上皮细胞、成纤维细胞的增生和由成纤维细胞产生的胶原纤维的增加。其发病原因目前尚不清楚，被认为与各种细胞因子有关。即，与该病症有关的细胞群目前已经知道的有：构成间叶系细胞的成纤维细胞、平滑肌细胞、由血球细胞而来的巨噬细胞、淋巴细胞、中性白细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、作为上皮细胞的肺泡上皮细胞、气道上皮细胞、血管内皮细胞等，在炎症的刺激下，这些细胞分别活化，呈现各种细胞活素，另外还引起粘结分子的变化。由于这些原因，肺组织受到损害，引起II型肺泡上皮细胞和成纤维细胞的增殖，逐渐纤维化。
所谓肺纤维化症，是指在肺泡壁上引起扩散性纤维增殖，主要症状为干咳、运动性呼吸困难的疾病。肺纤维化症这一称谓，狭义地说是指间质性肺炎的终结，广义地说是指狭义的肺纤维化症与间质性肺炎并存的状态。所有的间质性肺炎都可以成为该病症的致病原因。在胸部X光影像中，扩散性的蜂窝状阴影和肺的萎缩十分明显，在肺功能检查时可以观察到限制性换气障碍、扩散障碍和血氧不足等。
另一方面，抗肿瘤剂博来霉素目前已经知道具有某些负作用，即在急性期中引起扩散性肺泡损害，在慢性期中引起间质性肺炎和肺纤维化症。在动物试验中也发现，用博来霉素给药时，在急性期中出现间质性肺炎的初期症状，在慢性期中发现肺泡壁肥厚、II型肺泡细胞和成纤维细胞增生，作为人的间质性肺炎、肺纤维化症的动物模型进行了大量的研究。
对于这类间质性肺炎、肺纤维化症，以往的治疗主要是，对于活动性的病例采用类固醇剂给药，但这种药剂不能治愈上述病症，只能抑制其活动性，使病症稳定化，因此其效用受到质疑。而且，用类固醇剂给药时引起体重减少、病情急剧恶化的病例也不少，甚至有导致死亡的发生，特别是在慢性病例中，用类固醇剂给药没有什么效果。另外，在肉状瘤病的场合，甚至导致长期预后恶化。
因此，迫切需要研制用于治疗上述间质性肺炎、肺纤维化症等疾病的药剂。
另一方面，作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，文献中报导了下述由通式(I)表示的化合物(WO98/06433)。此外，还有报导指出，某种异喹啉氨磺酰衍生物和异喹啉衍生物也具有Rho激酶抑制活性(WO98/06433和Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。
WO98/06433中公开了具有Rho激酶抑制活性的化合物的医药用途，这些化合物可以广泛地用来作为高血压治疗药、心绞痛治疗药、脑血管痉孪抑制药、哮喘治疗药、末稍循环障碍治疗药、早产预防药、动脉硬化症治疗药、抗癌药、抗炎症药、免疫抑制剂、自身免疫疾病治疗药、抗AIDS药、骨质疏松治疗药、视网膜症治疗药、脑功能改善药、避孕药、消化道感染预防药等。但是，WO98/06433中没有记载或暗示这些化合物用来预防和治疗间质性肺炎、肺纤维化症。
如所周知，由通式(I)表示的化合物可以用来作为高血压症治疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环紊乱治疗药、脑血管痉孪抑制药等冠状动脉、脑、肾和外周动脉等循环系统疾病的强效和长效预防、治疗剂，另外还可以用来作为哮喘治疗药(特开昭62-89679、特开平3-218356、特开平4-273821、特开平5-194401、特开平6-41080和WO95/28387等)。
现已知道，上述WO98/06433中记载的异喹啉磺酰胺衍生物可以用来作为血管扩张剂、高血压症治疗剂、脑功能改变剂、抗哮喘剂、心脏保护剂、血小板凝集抑制剂、精神症候治疗剂、抗炎剂、粘滞性过高综合症治疗或预防剂、青光眼治疗剂、降眼压剂、脑血栓的运动麻痹改善剂、病毒感染症预防治疗剂和转录控制因子抑制剂等(特开昭57-200366、特开昭61-227581、特开平2-256617、特开平4-264030、特开平6-56668、特开平6-80569、特开平6-293643、特开平7-41424、特开平7-277979、WO97/23222、特开平9-227381、特开平10-45598以及特开平10-87491)。
另外，人们还知道，上述文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Archivesof Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)中记载的异喹啉衍生物可以用来作为因血管痉孪引起的脑组织障碍的预防和治疗剂(WO97/28130)。
但是，目前还没有发现这些具有Rho激酶抑制活性的化合物可以用于预防和治疗间质性肺炎、肺纤维化症的记载或教导。
发明概述
本发明的目的是，解决上述问题，提供具有良好的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗效果的新的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药。
为了解决上述问题，本发明人反复进行了深入的研究，结果发现，具有Rho激酶抑制活性的化合物具有间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗效果，可以用来作为间质性肺炎的预防和治疗药，从而完成了本发明。
即，本发明可以归纳如下：
(1)间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，其特征在于，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)上述第(1)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐
式中，Ra表示下列化学式
Figure C0080796700082
[式(a)和(b)中，R表示氢、烷基或者环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化学式
Figure C0080796700091
(式中，R6表示氢、烷基或化学式：-NR8R9(其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6与R7结合，表示形成杂环的基团，所述的杂环中还可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子。)
R1表示氢、烷基或者环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R与R1结合，表示与邻接的氮原子一起形成杂环的基团，所述的杂环中还可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子。
R2表示氢原子或烷基。
R3和R4是相同的或不同的，表示氢、烷基、芳烷基、卤原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或者叠氮基。
A表示下式
(式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10和R11结合起来表示形成环烷基的基团。l、m和n分别表示0或1～3的整数。)
式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、一·二烷基氨基烷基、四氢化糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、脒基，或者表示下列化学式
(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苄基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氢、卤原子、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亚烷基。
Q2表示氢、卤素、羟基或芳烷基氧基。
X表示亚烷基。
Q3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。
Y表示单键、亚烷基、亚链烯基。)
另外，在式(c)中虚线表示单键或双键。
R5表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰基氧基或芳烷基氧基羰基氧基。]
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或一·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。
(3)上述第(1)或第(2)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐
Figure C0080796700111
式中，Ra’表示下列化学式
[式中，R’表示氢、烷基或者环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氢、烷基或者环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R’和R1结合与邻接的氮原子一起形成环中还可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的杂环的基团。
R2表示氢或烷基。
R3和R4是相同的或不同的，表示氢、烷基、芳烷基、卤原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或者叠氮基。
A表示下式
Figure C0080796700121
(式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10和R11结合起来表示形成环烷基的基团。l、m和n分别表示0或1～3的整数。)]
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或一·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。
(4)上述第(1)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自下面一组的化合物和/或其可药用的酸加成盐：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(5)上述第(1)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(6)间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物，其特征是，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制剂上允许使用的载体。
(7)上述第(6)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(8)上述第(6)或第(7)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(9)上述第(6)项所述的间质性肺炎，肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自下面一组的化合物和/或其可药用的酸加成盐：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(10)上述第(6)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(11)间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗方法，其特征是，将有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物给患者用药。
(12)上述第(11)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(13)上述第(11)或第(12)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(14)上述第(11)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自下面-组的化合物和/或其可药用的酸加成盐：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(15)上述第(11)项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(16)具有Rho激酶抑制活性的化合物用于制造间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药的用途。
(17)上述第(16)项所述的应用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(18)上述第(16)或第(17)项所述的应用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(19)上述第(16)项所述的应用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自下面一组的化合物和/或其可药用的酸加成盐：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(20)上述第(16)项所述的应用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(21)商业药盒，其特征在于，该药盒中包含有上述第(6)-(10)项中任一项所述的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗用药物组合物及其说明书，说明书中记载了可以或必须使用该药物组合物预防和治疗间质性肺炎、肺纤维化症。
附图的简要说明
图1是表示博来霉素引发的间质性肺炎(肺纤维化症)动物模型中的ROCK-II基因的表达量的曲线图。图中，纵轴表示ROCK-II基因的相对表达量(ROCK-II mRNA/GAPDH mRNA)，横轴表示博来霉素给药后的时间(天数)。□表示非博来霉素给药组，■表示博来霉素给药组(合计给药量200mg/kg)。(n＝4，*p＜0.05)
图2是表示本发明化合物(Y-27632)对于博来霉素引发的间质性肺炎(肺纤维化症)动物模型中的支气管肺泡洗净液中的炎症细胞数量的效果。图中，纵轴表示各炎症细胞的数量，横轴表示博来霉素给药后的时间(天数)。□表示分别将博来霉素和生理食盐水隔日交替给药的组(BLM组)，○表示分别将博来霉素和Y-27632隔日交替给药的组(Y-27632组)，△表示不使用博来霉素给药、隔日用生理食盐水给药的组(Normal组)。(n＝5，*p＜0.05；BLM组vs Y-27632组，§p＜0.05；BLM组vs Normal组，+p＜0.05；Y-27632组vs Normal组)
图3是表示本发明化合物(Y-27632)对于细胞趋化性的作用的曲线图。图中，纵轴表示游走细胞的数量，横轴表示Y-27632的浓度。(n＝6，*p＜0.05 Y-27632未处置组vs Y-27632处置组)
发明的详细说明
本发明中所述的间质性肺炎，是指肺的间质即肺泡壁和末梢的支持组织的炎症。间质性肺炎有局限性间质性肺炎和扩散性间质性肺炎之分，一般情况下，所说的间质性肺炎是指扩散性间质性肺炎。这种肺炎有急性型和慢性型两种。在组织学上分为5种类型，即UIP(普通型或古典型的间质性肺炎)、BIP(阻塞性细支气管炎性间质性肺炎)、DIP(剥离性间质性肺炎)、LIP(淋巴样间质性肺炎)、GIP(巨细胞性间质性肺炎)。原因不明的间质性肺炎被称为特发性间质性肺炎(IIP)。病因明确的间质性肺炎有尘肺、过敏性肺炎、放射线肺炎、感染症等。另外，有些场合还伴随有肉状瘤病、组织细胞增多病X、胶原病等全身性疾病。在临床上表现为干咳、运动性呼吸困难、发烧、杵状变、青紫等，伴随有全身性疾病者还可以观察到其它的全身症状。在胸部听诊时可以听到细微的捻发音(finecrackle)、在胸部X射线影像中，初期呈现磨砂玻璃状影像、细微颗粒状影像，随着病情的发展，可以观察到环形影像和蜂窝状影像。在肺功能检查时，可以观察到限制性换气障碍、扩散障碍、血氧不足。
本发明中所述的肺纤维化症，是指在肺泡壁上引起扩散性纤维增殖，主要症状为干咳、运动性呼吸困难的疾病。肺纤维化症这一称谓，狭义地说是指间质性肺炎的终结，但本发明中所述的肺纤维化症是广义的，是指狭义的肺纤维化症和间质性肺炎并存的状态。所有的间质性肺炎都可以成为该病症的致病原因。在胸部X射线影像中，扩散性的蜂窝状阴影和肺的萎缩十分明显，在肺功能检查时可以观察到限制性换气障碍、扩散障碍和血氧不足等。
本发明中所述的Rho激酶是指伴随Rho的活化而活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，可以举出ROKα(ROCKII：Leung，T.等J.Bio1.Chem.，270.29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-I：Ishizaki，T.等The ENBO J.，15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质。
本发明中用来作为有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要是具有Rho激酶抑制作用的化合物即可，可以使用任何一种。具体地说，可以举出上述WO98/06433和WO97/28130[特别是Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998]中记载的酰胺化合物、异喹啉磺酰胺衍生物以及异喹啉衍生物。
例如，上述酰胺化合物可以使用上面所述的由通式(I)表示的化合物，特别是由通式(I’)表示的化合物。上述异喹啉磺酰胺衍生物可以使用盐酸法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂]等。另外，上述的异喹啉衍生物可以使用：六氢-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、(S)-(+)-六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂盐酸盐、六氢-7-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、六氢-5-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂盐酸盐、(R)-(-)-六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂盐酸盐、(R)-(+)-六氢-5-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂盐酸盐。
优选的是由通式(I)表示的酰胺化合物，特别优选的是由通式(I’)表示的酰胺化合物。
另外，在本发明中，可以单独含有1种具有Rho激酶抑制活性的化合物，或者根据需要也可以含有多种具有Rho激酶抑制活性的化合物。
在本发明书中，通式(I)和通式(I’)中的各符号的定义如下。
R、R’和R1中的烷基是1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选的是1-4个碳原子的烷基。
R、R’和R1中的环烷基是表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等3-7个碳原子的环烷基。
R、R’和R1中的环烷基烷基是环烷基部分为上述3-7个碳原子的环烷基、烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链的烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。
R、R’和R1中的芳烷基是烷基部分具有1-4个碳原子的烷基的芳烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’的R1中的环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’和R1中的烷基含义相同)、烷氧基(1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R、R’和R1中的芳烷基含义相同)、卤代烷基(R、R’和R1中所示的烷基被1-5个卤原子取代的卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。
R和R1或者R’和R1结合、与邻接的氮原子一起形成环中还可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的杂环的基团是5-6员环、它们的稠合环，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代基、硫吗啉代基、1-咪唑基、2，3-二氢噻唑-3-基等。另外，可以有取代基的氮原子的取代基可以举出烷基、芳烷基、卤代烷基等。其中，烷基、芳烷基和卤代烷基与R、R’和R1中所述的含义相同。
R2中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同。
R3和R4中的卤素、烷基、烷氧基和芳烷基与R、R’和R1中所述的含义相同。
R3和R4中的酰基是表示2-6个碳原子的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等)、苯甲酰基、或者烷酰基部分是2-4个碳原子的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。
R3和R4中的烷基氨基是烷基部分具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3和R4中的酰氨基，是酰基部分为2-6个碳原子的烷酰基、苄基、或者烷酰基部分为2-4个碳原子的苯基烷酰基等的酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、三甲基乙酰氨基、苯甲酰氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3和R4中的烷硫基是烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊硫基、己硫基等。
R3和R4中的芳烷基氧基是具有烷基部分为1-4个碳原子的烷基的芳烷基的芳烷基氧基，例如苄氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基。
R3和R4中的芳烷基硫基是具有烷基部分为1-4个碳原子的烷基的芳烷基的芳烷基硫基，例如苄硫基、1-苯乙基硫基、2-苯乙基硫基、3-苯丙基硫基、4-苯丁基硫基等。
R3和R4中的烷氧基羰基，是烷氧基部分为1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3和R4中的烷基氨基甲酰基，是被1-4个碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。
R5中的烷氧基与R、R’和R1中的烷氧基含义相同。
R5中的烷氧基羰氧基，是烷氧基部分为1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基的烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、异丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基、己氧基羰氧基等。
R5中的烷酰氧基，是烷酰基部分为2-6个碳原子的烷酰基的烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰氧基，是具有其烷基部分为1-4个碳原子的烷基的芳烷基的芳烷氧基羰氧基，例如苄氧基羰氧基、1-苯乙氧基羰氧基、2-苯乙氧基羰氧基、3-苯丙氧基羰氧基、4-苯丁氧基羰氧基等。
R6中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同。另外，R8和R9中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同，R8和R9中的芳烷基与R、R’和R1中的芳烷基含义相同。
R7中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同，R7中的芳烷基与R、R’和R1中的芳烷基含义相同。
R6和R7结合形成环中还可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的杂环的基团，可以举出：咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基，或者可以具有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。其中所述的卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’和R1中所述的含义相同。
另外，上述可以有取代基的氮原子的取代基可以举出烷基、芳烷基、卤代烷基等。其中所述的烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’和R1中所述的含义相同。
R10和R11中的羟基烷基，是1-6个碳原子的直链或支链的烷基被1-3个羟基取代的羟基烷基，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。
R10和R11中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同，R10和R11中的卤代烷基、烷氧基羰基与R、R’和R1中所述的含义相同，R10和R11中的芳烷基与R、R’和R1中的芳烷基含义相同。
R10和R11结合形成的环烷基也与R、R’和R1中的环烷基含义相同。
L中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同。
L中的氨基烷基是1-6个碳原子的直链或支链的的烷基被氨基取代的氨基烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的一、二烷基氨基烷基是被1-4个碳原子的烷基一或二取代的氨基烷基，例如甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲酰基烷基是1-6个碳原子的直链或支链的的烷基被氨基甲酰基取代的氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L中的邻苯二甲酰亚氨基烷基，是1-6个碳原子的直链或支链的的烷基被邻苯二甲酰亚氨基取代的邻苯二甲酰亚氨基烷基，例如邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、1-邻苯二甲酰亚氨基乙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊基、6-邻苯二甲酰亚氨基己基等。
B中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同。
B中的烷氧基与R、R’和R1中的烷氧基含义相同。
B中的芳烷基与R、R’和R1中的芳烷基含义相同。
B中的芳烷氧基与R3和R4中的芳烷氧基含义相同。
B中的氨基烷基与L中的氨基烷基含义相同。
B中的羟基烷基与R10和R11中的羟基烷基含义相同。
B中的烷酰氧基烷基，是1-6个碳原子的直链或支链的的烷基被具有2-6个碳原子的烷酰基部分的烷酰氧基取代的烷酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基，是1-6个碳原子的直链或支链的的烷基被具有1-6个碳原子的烷氧基部分的烷氧基羰基取代的烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2和Q3中的卤素与R、R’和R1中的卤素含义相同。
Q1和Q2中的芳烷氧基与R3和R4中的芳烷氧基含义相同。
Q3中的烷氧基与R、R’和R1中的烷氧基含义相同。
W、X和Y中的亚烷基是1-6个碳原子的直链或支链的的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
Y中的亚链烯基是2-6个碳原子的直链或支链的的亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
Rb中的烷基与R、R’和R1中的烷基含义相同。
Rb中的芳烷基与R、R’和R1中的芳烷基含义相同。
Rb中的氨基烷基与L中的氨基烷基含义相同。
Rb中的一、二烷基氨基烷基与L中的一、二烷基氨基烷基含义相同。
Rc中的含氮杂环，在单环的场合表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、三唑，在稠环的场合例如表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1H-吡咯并[3，4-b]吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并[1，2-a]嘧啶、1H-咪唑并[4，5-d]嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并[1，2-a]-1，3，5-三嗪、吡咯并[2，1-f]-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶、1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并[2，3-c]哒嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并[2，3-b]吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-b]嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并[4，5-d]嘧啶、嘧啶并[5，4-d]嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并[2，3-d]嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并[1，5-a]嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并[2，3-b]吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并[2，3-d]嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并[4，5-d]嘧啶、噻唑并[5，4-d]嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并[4，5-d]嘧啶、噁唑并[5，4-d]嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并[2，3-b]吡啶、呋喃并[3，2-d]吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并[2，3-d]嘧啶、呋喃并[3，2-d]嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶等)、5，6，7，8-四氢化吡啶并[2，3-d]嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢化喹啉等，在这些环形成加氢的芳香族环的场合，环中的碳原子也可以是羰基，例如也包含2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等。
另外，这些环也可以被下列取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、一或二烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以有取代基的肼基等。
其中，可以有取代基的肼基的取代基可以举出烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基和芳烷基与R、R’和R1中的烷基、芳烷基含义相同，例如甲基肼基、乙基肼基、苄基肼基等。
由通式(I)表示的化合物，具体地可以举出下列化合物：
(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(2)1-苄氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(5)1-[3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(7)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶
(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(9)1-苄基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(10)1-(2-(4-苄氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苄基氨基甲酰基)吡啶
(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(16)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(22)1-[2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基]-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(33)1-(1-(4-苄氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(37)1-肉桂基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(41)1-(2-苯乙基)-4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]吡啶
(42)1-苄氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(44)4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲酰基]哌啶
(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶
(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(47)1-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(49)1-(4-硝基苄基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(51)1-苄氧羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(55)1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(58)1-苄氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(60)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(62)反式-4-甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(63)反式-4-二甲氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(64)N-亚苄基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲胺
(65)反式-4-苄基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(67)反式-4-烟酰基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(69)反式-4-苄氧基甲酰胺基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(71)反式-4-氨基-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(73)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基丙基)-1-环己烷羧酸
(74)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(75)(-)-反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(78)(-)-反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(79)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(82)反式-4-(氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(84)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(85)反式-4-甲氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(86)反式-4-(N-苄基-N-甲氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(88)反式-4-氨基甲基-1-[(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷
(89)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(90)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-[(3-苄氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷
(91)反式-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(92)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(94)4-(反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物
(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物
(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(97)反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(103)反式-4-苄基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(104)反式-4-(1-苄氧基甲酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(105)反式-4-苄氧基甲酰胺基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(106)反式-4-(1-乙酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(108)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(110)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(111)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(113)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(115)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨乙基)环己烷甲酰胺
(117)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(120)反式-N-(7H-咪唑并[4，5-d]嘧啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(122)反式-N-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(124)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(126)反式-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(128)反式-N-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(131)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基)-4-(1-氨乙基)环己烷甲酰胺
(135)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(137)反式-N-苄基-N-(2-苄基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)环己烷甲酰胺
(142)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(143)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(145)反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)环己烷甲酰胺
(146)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(147)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(149)反式-N-(1-苄氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(150)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-苄基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(151)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(152)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(153)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(154)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-苄基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(155)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(156)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苄氧基苯甲酰胺
(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺
(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺
(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺
(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺
(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺
(167)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺
(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺
(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺
(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨乙基)苯甲酰胺
(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺
(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺
(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺
(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺
(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺
(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲酰胺
(185)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(186)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(187)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(188)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺
(189)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(190)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺
(191)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)苯甲酰胺
(192)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(193)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(194)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(195)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺
(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(198)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(199)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺
(200)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺
(201)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-苄基-4-哌啶甲酰胺
(202)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(203)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺。
上述化合物中，优先选用化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
用来作为本发明中的具有Rho激酶抑制活性的化合物的化合物，也可以是可以药用的酸加成盐，所述的酸可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸，或者甲磺酸、富马酸、马来酸、苦杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸等有机酸。另外，具有羧基的化合物也可以是与钠、钾、钙、镁、铝等金属的盐，或者与赖氨酸等氨基酸的盐。此外，它们的1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本发明中。
由通式(I)表示的化合物，可以采用特开昭62-89679、特开平3-218356、特开平5-194401、特开平6-41080、WO95/28387和WO98/06433等记载的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中存在光学异构体、其外消旋体或顺式-反式异构体时，在本发明中它们全都可以使用，这些异构体可以采用常规方法离析，或者可以使用各异构体原料制造。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特别是由通式(I)表示的化合物、其异构体和/或其药用的酸加成盐，除了人以外，对于牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有预防和治疗间质性肺炎、肺纤维化症的效果，因此可以用来作为各种间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药。
本发明的间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药，可以制成一般的医药制剂，经口或非经口给药。
例如，可以将上述具有Rho激酶抑制活性的化合物与可以药用的载体(赋形剂、粘结剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)混合，将所得到的药物组合物或其片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂(液剂、悬浮剂等)、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、眼膏剂等制剂经口或非经口给药。
在制成固体制剂时，可以使用添加剂例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露醇、麦芽糖、右旋糖苷、淀粉类、琼脂、藻酸盐类、甲壳质类、聚氨基葡糖类、胶质类、黄芪胶类、阿拉伯树胶类、明胶类、胶原质类、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。另外，根据需要，片剂可以进行通常的包衣，例如制成糖衣片、肠溶性包衣片、薄膜包衣片或者二层包衣片、多层包衣片。
在制成半固体制剂时，可以使用动植物性油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白凡士林、固形石蜡等)、蜡类(霍霍巴油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸脂(月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等)。
这些制剂的市售品例如可以举出Witeosol(ダイナミツドノ-ベル社制造)、Farmazol(日本油脂社制造)等。
在制成液体制剂时，可以使用添加剂，例如氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。特别是在制成注射剂时，可以使用无菌水溶液例如生理食盐水、等张液、油性液例如芝麻油、大豆油。另外，必要时还可以并用适当的悬浮化剂例如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂、助溶剂例如苯甲酸苄基酯、苄醇等。此外，在制成滴眼剂时，可以使用水性液剂或水溶液，特别是可以举出无菌的注射用水溶液。在滴眼用液剂中还可以适当添加缓冲剂(为了减轻刺激最好是硼酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等张化剂、助溶剂、防腐剂、粘稠剂、螯合剂、pH调节剂(pH通常最好是调整为约6-8.5)、芳香剂等各种添加剂。
这些制剂中的有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物量，是制剂的0.1-100％(重量)，最好是1-50％(重量)。给药量可以根据患者的症状、体重和年龄等而改变，在经口给药的场合，通常成人每日1-500mg左右，可以一次给药或者分几次给药。
实施例
下面举出制剂处方例及其药理作用进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
以下通过制剂处方例说明本发明的医药制剂的制配方法。
制剂处方例1：片剂
本发明化合物                        10.0mg
乳糖                                50.0mg
玉米淀粉                            20.0mg
结晶纤维素                          29.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                   5.0mg
滑石                                5.0mg
硬脂酸镁                            0.3mg
                                    120.0mg
将本发明化合物、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素、使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液练合，使之通过20目的筛进行造粒。在50℃下干燥2小时后，使之通过24目的筛，混入滑石和硬脂酸镁，使用直径7mm的杵，制成每片120mg的片剂。
制剂处方例2：胶囊剂
本发明化合物                        10.0mg
乳糖                                70.0mg
玉米淀粉                            35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                   2.0mg
滑石                                2.7mg
硬脂酸镁                            0.3mg
                                    120.0mg
将本发明化合物、乳糖和玉米淀粉混合、使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液练合，使之通过20目的筛进行造粒。在50℃下干燥2小时后，使之通过24目的筛，混入滑石和硬脂酸镁，将其填充到硬胶囊(4号)中，制成120mg的胶囊剂。
下面通过实验例说明本发明药物的药理作用。
在下面的实验例中，具有Rho激酶抑制活性的化合物使用(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷2HCl·1H2O(以下简称Y-27632)。在各实验中，将Y-27632溶解在生理食盐水中，稀释成规定的浓度后使用。
实验例1：在博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型中的ROCK-II基因的表达
(方法)
以4只(n＝4)6周龄(约15g)的雌性C57BL/6小鼠为一组，每隔一日用博来霉素对其腹腔内给药5次(合计给药量：200mg/kg)、制成博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型。
与未用博来霉素给药的动物一起，测定博来霉素给药开始后第7、14、21和40日的肺中的ROCK-II基因的表达量。ROCK-II基因的表达量使用实时定量RT-PCR法测定。作为引物使用以下的序列[正向：CATGGTGCATTGCGACACA(序列表序列编号1)、反向：TCGCCCATAGTAACATCACCT(序列表序列编号2)]。ROCK-II基因的表达量，是以GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)基因的表达量作为基准，以(Rock-II m RNA)/(GAPDH m RNA)的形式相对地表示。结果用平均±SEM(n＝4)表示。检验按(Satical分析通过单向ANOVA检验接着进行Fisher最少显著性测试)进行。
(结果)
ROCK-II基因的表达量，博来霉素给药组第7天和第21天的数值明显地高于非博来霉素给药组(图1)。特别是第21天，比非博来霉素给药组高大约9倍。
实验例2：在博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型中的效果
使用实验例1中制备的博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型，调查本发明对于间质性肺炎(肺纤维化症)的效果。
(方法)
在博来霉素给药之前，将Y-27632腹腔内给药，从博来霉素给药开始日(第0次)直到第8日(第5次)，此后直到第40日隔日单独给药。第40天通过羟基脯氨酸含量和组织染色来分析肺的纤维化程度，羟基脯氨酸的含量按Tran等人的报告(Tran等，J.Clin.Invest.，99：608-617，1997)进行测定。另外，组织染色中的纤维化程度采用Aschcroft评分(Aschcroft等，J.Clin.Pathol.，41：467-70，1998)进行评价。
(结果)
1.羟基脯氨酸含量
Y-27632抑制了由博来霉素给药引起的羟基脯氨酸含量的升高，抑制程度依赖于用量大小(表1)。另外，将博来霉素单独给药组设定为0％抑制，将生理食盐水给药组设定为100％抑制，计算出抑制率，
                        表1
                                             抑制率(％)
博来霉素+Y-27632(100μg/kg)                  53.8
        +Y-27632(10μg/kg)                   38.6
        +Y-27632(1μg/kg)                    30.0
        +Y-27632(0.1μg/kg)                  28.2
        +Y-27632(0.01μg/kg)                 -10.6
Y-27632单独(1000μg/kg)                      92.1
2.采用组织染色法测定肺纤维化的程度
Y-27632的用量在10μg/kg以上时，抑制了博来霉素给药引起的Aschcroft评分的上升(表2)。表中，*表示：p＜0.05，**表示：p＜0.01。
                     表2
                          Aschcroft评分(平均±标准误差)
博来霉素单独                            3.54±0.43
博来霉素+Y-27632(0..1μg/kg)            2.79±0.26
        +Y-27632(10μg/kg)              1.85±0.26**
        +Y-27632(100μg/kg)             1.98±0.41*
Y-27632单独(1000μg/kg)                 1.33±0.21
生理食盐水给药组                        1.12±0.32
实验例3：对于博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型的支气管肺泡洗净液(BALF)中的炎症细胞数量的作用
(方法)
与实施例1同样，使用经过博来霉素给药的肺纤维化症模型，探讨Y-27632对于BALF中发现的各种炎症细胞数目的作用。
Y-27632的给药量为100μg/kg，与实验例2同样隔日给药。博来霉素给药开始后第7天、14天、21天和40天回收BALF，测定总细胞数、巨噬细胞数、淋巴细胞数和中性粒细胞数(n＝5)。总细胞数用血球计测定。各种细胞的数量通过用BALF细胞自旋(Auto Smer CF-12D，Chiyoda seisakusho，Tokyo，Japan)制成涂抹标本，进行May-Gruenwald染色，然后在显微镜下测定。
(结果)
结果示于图2中。图中，□表示将博来霉素、生理食盐水隔日交替给药的组(BLM组)，○表示将博来霉素、Y-27632隔日交替给药的组(Y-27632组)，△表示不用博来霉素给药、隔日将生理食盐水给药的组(Normal组)。结果用平均±SEM(n＝5)。检验按照(Satical分析通过单向ANOVA检验接着进行Fisher′最少显著性测试)进行(*P＜0.05；BLM组vs Y-27632组)(§P＜0.05；BLM组vs Normal组)(+P＜0.05；Y-27632组vs Normal组)
淋巴球数(c)在3组之间没有明显差别。与BLM组相比，Y-27632组的总细胞数(a)、巨噬细胞数(b)和中性粒细胞数(d)都明显减少。
由此可以看出，通过Y-27632处理可以抑制在BALF中的炎症细胞的浸润。
实验例4：对于细胞趋化性的作用
(方法)
使用由小鼠肺泡巨噬细胞得来的细胞株(MH-S细胞)、成纤维细胞(NIH3T3细胞)和小鼠中性粒细胞。小鼠中性粒细胞采用用酪蛋白对小鼠腹腔内给药、由6小时后的腹水中离析出的中性粒细胞。细胞趋化性用Boyden chamber(chemotaxicell，KURABO，Japan)测定。使用的过滤器的孔径大小，对于MH-S细胞和中性粒细胞是5μm，对于NIH3T3细胞是8μm。作为趋化性因子，对MH-S细胞使用脂多糖(LPS，E.coli：B-4，Sigma，StLouis，MO，USA)，对于中性粒细胞使用小鼠白细胞介素-1β(IL-1β，Genzyme/techne，USA)，对于NIH3T3细胞使用血小板活化因子(PDGF-BB，UBI，Lake Placid，USA)。趋化性因子加在下层，Y-27632以各种不同浓度添加到上层。对于MH-S细胞和NIH3T3细胞，反应在37℃下进行120分钟，对于中性粒细胞，在37℃下进行90分钟。反应结束后，用Giemsa(Muto，CO.，Ltd，Japan)将游走细胞染色，测定细胞数。细胞数用平均±SEM表示。
(结果)
在MH-S细胞中，依赖于浓度的大小，Y-27632抑制了因LPS(1μg/ml)引起的游走，其IC50值是4.8±2.0μM(n＝6)(图3(a))。在中性白细胞中，依赖于浓度的大小，Y-27632抑制了因IL-1β(5ng/ml)引起的游走，其IC50值是8.4±2.1μM(n＝6)(图3(b))。在NIH3T3细胞中，依赖于浓度的大小，Y-27632抑制了因PDGF-BB(10ng/ml)引起的游走，其IC50值是1.6±0.5μM(n＝6)(图3(c))。
产业上的应用
通过上述制剂处方例和实验例以及其它药理实验表明，具有Rho激酶抑制活性的化合物对于间质性肺炎和肺纤维化症显示出预防和治疗效果，可以用来作为间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药。
另外，本发明中使用的博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型中的ROCK-II基因的表达量明显地数值较高，这表明，ROCK-II活化与间质性肺炎和肺纤维化症表达有关。
此外还证实，本发明的具有Rho激酶抑制活性的化合物可以抑制本发明中使用的博来霉素引发间质性肺炎(肺纤维化症)模型中的各炎症细胞对于支气管肺泡的浸润，同时，可以抑制由巨噬细胞而来的细胞、或纤维细胞、中性粒细胞等各种细胞的游走。
本申请是以在日本提交的平成11年专利申请第81072号为基础，其内容全部包含在本说明书中。
                      序列表
序列表序列编号1：设计作为测序引物(正向)的低聚核苷酸
序列表序列编号2：设计作为测序引物(反向)的低聚核苷酸
                                 序列表
<110>吉富制药株式会社(Yoshitomi Pharmaceutical Industries，Ltd).
<120>用于预防和治疗间质性肺炎和肺纤维化症的药剂
<130>09352
<150>JP 11-122960
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<160>2
<210>1
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用作正向测序引物的低聚核苷酸.
<400>1
catggtgcat tgcgacaca                                              19
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用作正向测序引物的低聚核苷酸.
<400>2
tcgcccatag taacatcacc t                                          21

Claims (4)

1.具有Rho激酶抑制活性的化合物在制造间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药中的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体或其可药用的酸加成盐
式中，Ra表示下列化学式
式(a)中，R表示氢、C1-C10烷基，或者表示下面的化学式
Figure C008079670002C3
式中，R6表示氢、C1-C10烷基或化学式：-NR8R9，其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氢、C1-C10烷基，R7表示氢、C1-C10烷基；
R1表示氢、C1-C10烷基；
R2表示氢原子；
A表示下式
Figure C008079670003C1
式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氢、C1-C10烷基，l、m和n分别表示0或1～3的整数；
Rb表示氢；
Rc表示吡啶、任选被C1-C10烷基取代的吡咯并吡啶、吡唑并吡啶或吡唑并嘧啶。
2.权利要求1所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体或其可药用的酸加成盐
式中，Ra’表示下列化学式
Figure C008079670003C3
式中，R’表示氢、C1-C10烷基；
R1表示氢、C1-C10烷基；
R2表示氢；
A表示下式
Figure C008079670004C1
式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氢、C1-C10烷基，l、m和n分别表示0或1-3的整数；
Rb表示氢；
Rc表示吡啶、任选被C1-C10烷基取代的吡咯并吡啶、吡唑并吡啶或吡唑并嘧啶。
3.权利要求1所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自下面一组的化合物或其可药用的酸加成盐：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺。
4.权利要求1所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷或其可药用的酸加成盐。
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