JPH05221872A - Ws7622aモノまたはジ硫酸エステルを含む医薬組成物 - Google Patents

Ws7622aモノまたはジ硫酸エステルを含む医薬組成物

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JPH05221872A
JPH05221872A JP4321931A JP32193192A JPH05221872A JP H05221872 A JPH05221872 A JP H05221872A JP 4321931 A JP4321931 A JP 4321931A JP 32193192 A JP32193192 A JP 32193192A JP H05221872 A JPH05221872 A JP H05221872A
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JP
Japan
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ws7622a
acid ester
mono
disease
active ingredient
Prior art date
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Pending
Application number
JP4321931A
Other languages
English (en)
Inventor
Noriaki Inamura
典昭 稲村
Yasuhiko Shingu
保彦 新宮
Kunio Nakahara
邦夫 中原
Katsutada Nozu
克忠 野津
Masanori Okamoto
正則 岡本
Shigehiro Takase
茂弘 高瀬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ストレプトミセス・レシストミシフィクスの
培養によって生産することができるWS7622Aを硫
酸エステル化して得られるヒト白血球エラスターゼ阻害
活性を有するWS7622Aモノもしくはジ硫酸エステ
ルおよび医薬として許容されるそれらの塩の新医薬用
途。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、WS7622Aモノ
もしくはジ硫酸エステルまたは医薬として許容されるそ
の塩を有効成分とする医薬組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】この発明の発明者らは、先にヒト白血球
エラスターゼ阻害活性を有するWS7622Aモノもし
くはジ硫酸エステルおよびそれを含有する医薬組成物の
発明を完成し、特許出願した(特願平3−245283
号)が、この発明者らは、その後この出願の明細書に開
示のないWS7622Aモノもしくはジ硫酸エステルお
よび医薬として許容されるその塩の新しい医薬用途の発
明を完成した。
【0003】
【課題を解決するための手段】この発明は、WS762
2Aモノもしくはジ硫酸エステルまたは医薬として許容
されるその塩を有効成分とする関節硬化症、歯周炎、肺
線維症、慢性気道感染、慢性閉塞性肺疾患、びまん性汎
細気管支炎、水泡症、ショック、全身性エリテマトーデ
ス(SLE)、クローン病、播種性血管凝固症(DI
C)、破水(早産)、虚血再潅流障害および(または)
角膜瘢痕組織の形成もしくは線維芽細胞増殖の予防・治
療剤である。
【0004】この発明で使用するWS7622Aモノも
しくはジ硫酸エステルおよびそれらの医薬として許容さ
れる塩類は新規化合物であり、公知のWS7622Aま
たはその塩(特開平3−218387号公報)を硫酸エ
ステル化することによって製造することができるが、そ
れらのうち、WS7622Aジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩およびWS7622Aジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩はそれぞれ下記の物理化学的性質を有する。
【0005】WS7622Aジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩: 外観:無色の結晶 溶解性:可溶:水、メタノール 不溶:クロロホルム、n−ヘキサン 融点:257〜263℃(分解) 比旋光度:[α]23 D +37.5°(C=1, メタノール) 分子式:C47H61N9O19S2Na2 元素分析: 計算値:(C47H61N9O19S2Na2・6H2Oとして): C 44.30, H 5.77, N 9.89, S 5.03, Na 3.61 % 実測値:C 44.98, H 5.90, N 10.06, S 5.00, Na 3.98 % 分子量:FAB-MS m/z 1188 (M+Na)+ 薄層クロマトグラフィー:
【表1】 赤外吸収スペクトル: νKBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1380, 1250, 1200,1060, 1030, 940, 890 cm-1
【0006】1H核磁気共鳴スペクトル: (400MHz,D2O)δ 7.50 (1H,s) 7.27 (1H,s) 7.33-7.24 (3H,m) 6.94 (1H,q,J=7Hz) 6.85 (2H,br d,J=8Hz) 5.53 (1H,m) 5.37 (1H,m) 4.80 (1H,br s) 4.63-4.57 (2H,m) 4.53 (1H,m) 4.06 (1H,m) 3.99 (1H,d,J=10Hz) 3.56 (1H,br d,J=14Hz) 3.46 (1H,m) 2.97 (3H,s) 2.97-2.88 (2H,m) 2.72 (1H,m) 2.59 (1H,m) 2.51-2.38 (2H,m) 2.09-1.91 (4H,m) 1.82-1.60 (3H,m) 1.77 (3H,d,J=7Hz) 1.50 (3H,d,J=6.5Hz) 1.40 (1H,m) 1.11 (6H,d,J=7Hz) 0.99 (3H,d,J=6.5Hz) 0.97 (3H,d,J=6.5Hz)
【0007】13C核磁気共鳴スペクトル: (100MHz,D2O)δ 183.6 (s) 177.9 (s) 177.7 (s) 174.8 (s) 173.8 (s) 173.3 (s) 172.4 (s) 167.8 (s) 161.5 (s) 145.5 (s) 144.9 (s) 139.6 (d) 139.0 (s) 137.0 (s) 136.0 (s) 132.3 (d) × 2 131.0 (d) × 2 129.6 (d) 127.4 (d) 125.9 (d) 77.4 (d) 75.1 (d) 63.8 (d) 62.7 (d) 59.1 (d) 55.9 (d) 54.9 (d) 51.9 (d) 41.9 (t) 37.2 (d) 36.9 (t) 34.1 (q) 32.3 (d) 31.9 (t) 31.8 (t) 31.2 (t) 27.5 (t) 23.7 (t) 21.7 (q) 21.4 (q) × 2 21.3 (q) 21.1 (q) 15.5 (q)
【0008】アミノ酸分析:WS7622Aジ硫酸エス
テルの二ナトリウム塩(1mg)を6規定塩酸(1m
l)、110℃、20時間の条件で加水分解し、減圧乾
固して得た混合物を日立835型自動アミノ酸分析計に
より測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光
純薬工業(株)のタイプH(和光コード013−083
91)とタイプB(016−08641)を使用した。
その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アンモニアと数種の未知ニンヒドリン陽性成
分が検出された。
【0009】WS7622Aジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案さ
れる。
【化1】
【0010】WS7622Aジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩: 外観:無色無定形粉末 溶解性:可溶:水、メタノール 不溶:クロロホルム、n−ヘキサン 融点:230〜237℃(分解) 比旋光度:[α]23 D +34°(C=1, メタノール) 分子式:C47H61N9O19S2K2 元素分析: 計算値:(C47H61N9O19S2K2・6H2Oとして): C 43.21, H 5.63, N 9.65, S 4.91, K 5.99 % 実測値:C 43.96, H 5.44, N 9.97, S 5.09, K 4.49 % 分子量:FAB-MS m/z 1236 (M+K)+ 薄層クロマトグラフィー:
【表2】 赤外吸収スペクトル: νKBr max 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500,
1405, 1380, 1250,1200, 1050, 1030, 940, 890 cm-1
【0011】1H核磁気共鳴スペクトル: (400MHz,D2O)δ 7.52 (1H,s) 7.28 (1H,s) 7.34-7.25 (3H,m) 6.96 (1H,q,J=7Hz) 6.87 (2H,br d,J=8Hz) 5.56 (1H,m) 5.40 (1H,m) 4.84 (1H,br s) 4.70-4.55 (3H,m) 4.10 (1H,m) 4.03 (1H,m) 3.60 (1H,br d,J=14Hz) 3.50 (1H,m) 3.00 (3H,s) 3.00-2.85 (2H,m) 2.76 (1H,m) 2.62 (1H,m) 2.55-2.40 (2H,m) 2.12-1.95 (4H,m) 1.90-1.65 (3H,m) 1.79 (3H,d,J=7Hz) 1.53 (3H,d,J=6.5Hz) 1.45 (1H,m) 1.14 (6H,d,J=7Hz) 1.02 (3H,d,J=6.5Hz) 1.00 (3H,d,J=6.5Hz)
【0012】アミノ酸分析:WS7622Aジ硫酸エス
テルの二カリウム塩(1mg)を6規定塩酸(1m
l)、110℃、20時間の条件で加水分解し、減圧乾
固して得た混合物を日立835型自動アミノ酸分析計に
より測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光
純薬工業(株)のタイプH(和光コード番号013−0
8391)とタイプB(016−08641)を使用し
た。その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニ
ン、オルニチン、アンモニアと数種の未知のニンヒドリ
ン陽性成分が検出された。
【0013】WS7622Aジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案され
る。
【化2】
【0014】WS7622Aモノもしくはジ硫酸エステ
ルの医薬として許容される塩としては、例えばアルカリ
金属塩(たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、
アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩など)、ア
ンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩などの、無
機塩基あるいは有機塩基とのモノもしくはジ塩を挙げる
ことができる。
【0015】
【発明の効果】WS7622Aモノもしくはジ硫酸エス
テルおよびそれらの医薬として許容される塩類は、ヒト
白血球エラスターゼ阻害活性を有し、関節硬化症、歯周
炎、肺線維症、慢性気道感染、慢性閉塞性肺疾患、びま
ん性汎細気管支炎、水泡症、ショック、全身性エリテマ
トーデス(SLE)、クローン病、播種性血管凝固症
(DIC)、破水(早産)、虚血再潅流障害および(ま
たは)角膜瘢痕組織の形成もしくは線維芽細胞増殖[眼
の凝固(火傷、機械的および化学的損傷、角膜結膜炎)
等]の予防・治療剤として有用である。
【0016】WS7622Aもしくはジ硫酸エステルお
よびそれらの医薬として許容される塩類の有用性を示す
ために、それらの薬理試験データを以下に示す。 試験1.プロテアーゼ阻害アッセイ (1)方法 アッセイを通じて使用した緩衝液は、0.5M NaC
l含有0.1M HEPES(N−(2−ヒドロキシエ
チル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン
酸))、pH7.5であった。2mM メトキシスクシ
ニル−(Ala)2 −Pro−Val−p−ニトロアニ
リド(100mM ジメチルスルホキシド溶液を緩衝液
で希釈)25μlと試料(試料の有機溶媒中溶液10μ
lを緩衝液で5倍希釈)50μlとを、96ウエルのマ
イクロタイタープレートのウエル中で混合した。
【0017】混合物の波長415nmにおける吸光度を
マイクロプレートリーダー(コロナ電気、茨城県)によ
り測定した。測定後、6μg/mlのヒト痰エラスター
ゼ(HSE)を加え、室温で30分間放置したのち、4
15nmでの吸光度を測定した。薬物による阻害率
(%)を、100×(1−阻害剤存在時のr/阻害剤不
存在時のr)により求めた。ここで、rは、30分間イ
ンキュベーション後の吸光度−酵素添加前の吸光度であ
る。
【0018】他のプロテアーゼに対する阻害剤の効果
を、同様にして、ブタ膵臓エラスターゼ(タイプIV、
最終5μg/ml)の場合はN−スクシニル−(Al
a)3 −p−ニトロアニリドを、ウシ膵臓トリプシン
(タイプI、最終16μg/ml)の場合はN−アルフ
ァー−ベンゾイル−Arg−p−ニトロアニリドを、ウ
シ膵臓キモトリプシン(タイプII、最終1.5μg/
ml)の場合はメトキシスクシニル−(Ala)2 −P
ro−Met−p−ニトロアニリドをそれぞれ用いて検
定した。HSEは、米国ミズーリ州のエラスチン・プロ
ダクツ・カンパニー・インコーポレイテッドから入手し
た。他の全ての基質およびプロテアーゼは、シグマ・ケ
ミカルズ・カンパニーから購入した。
【0019】(2)結果:数種のセリンプロテアーゼの
活性に対するWS7622Aジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩およびWS7622Aジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩の阻害作用
【表3】 各価は、50%阻害濃度(IC50)として表わした。
【0020】試験2.エンドトキシン誘発ラット播種性
血管内凝固症(Disseminated Intra
vascular Coagulation:DIC)
モデルにおける効果 (1)実験方法 ラットDICモデルの作製は西川らの方法(Life
Science 39:111(1986))に準じて
行った。まず、7週令のWistar系雄ラットをペン
トバルビタール(50mg/kg:IP)麻酔下でラッ
ト大腿静脈の右をPE−50でカニュレーションして、
エンドトキシン(LPS)及び薬物の注入に用いた。正
常群は食塩を注入し、対照群ではエンドトキシン0.2
5mg/kg/hrで4時間注入した。薬物投与群は、
エンドトキシンと薬物の混合物を注入し、薬物量として
10mg/kg/hrに設定した。また全ての注入速度
は2.3ml/hrで行った。 (2)実験結果:
【表4】 PLT:platelet(血小板) PT:prothrombin time(プロトロン
ビン時間) APTT:activated partial thromboptastin time(活性化部分
トロンボプラスチン時間) Fig:fibrinogen FDP:fibrin and fibrinogen degradation products(フィブリ
ン及びフィブリノゲン分解産物)
【0021】この発明の医薬組成物は、散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、糖衣丸剤、マイクロカプセル剤、カプセ
ル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳濁液剤、シロップ剤、注
射剤、吸入剤などの慣用の製剤形態で使用できる。所望
により、該組成物に、希釈剤または崩壊剤(たとえばス
クロース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アル
ミニウムなど)、結合剤(たとえばセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シメチルプロピルセルロース、ポリプロピルピロリド
ン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、
ポリエチレングリコールなど)、着色剤、甘味剤、滑沢
剤(たとえばステアリン酸マグネシウムなど)などを配
合してもよい。
【0022】この発明の医薬組成物の投与量は、患者の
年令、体重、症状などにもよるが、一般には、目的化合
物またはその医薬として許容される塩として100mg
〜10g、好ましくは1g〜5gの1日量レベルで、1
日1〜3回にわけて投与すればよい。典型的な用量単位
としては、50mg、100mg、200mg、500
mg、1gなどである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 37/02 AED 35/74 ABE G 7431−4C ABX ACD ADA // C07G 17/00 C 8318−4H C07K 5/08 8018−4H 15/12 7731−4H C12N 9/99 (72)発明者 岡本 正則 つくば市並木3−22−6 (72)発明者 高瀬 茂弘 石岡市総社1−12−10

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 WS7622Aモノもしくはジ硫酸エス
    テルまたは医薬として許容されるその塩を有効成分とす
    る関節硬化症、歯周炎、肺線維症、慢性気道感染、慢性
    閉塞性肺疾患、びまん性汎細気管支炎、水泡症、ショッ
    ク、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、
    播種性血管凝固症(DIC)、破水(早産)、虚血再潅
    流障害および(または)角膜瘢痕組織の形成もしくは線
    維芽細胞増殖の予防・治療剤。
JP4321931A 1991-12-19 1992-12-01 Ws7622aモノまたはジ硫酸エステルを含む医薬組成物 Pending JPH05221872A (ja)

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JP4321931A JPH05221872A (ja) 1991-12-19 1992-12-01 Ws7622aモノまたはジ硫酸エステルを含む医薬組成物

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JP36113591 1991-12-19
JP3-361135 1991-12-19
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027998A1 (fr) * 1996-12-24 1998-07-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre l'ischemie cerebrale
JP4531990B2 (ja) * 1999-03-25 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 間質性肺炎・肺線維症の予防・治療薬

Cited By (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027998A1 (fr) * 1996-12-24 1998-07-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre l'ischemie cerebrale
JP4531990B2 (ja) * 1999-03-25 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 間質性肺炎・肺線維症の予防・治療薬

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