JPH089634B2 - アミジノフェニルアラニン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
アミジノフェニルアラニン誘導体およびそれらの製法Info
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- JPH089634B2 JPH089634B2 JP4115555A JP11555592A JPH089634B2 JP H089634 B2 JPH089634 B2 JP H089634B2 JP 4115555 A JP4115555 A JP 4115555A JP 11555592 A JP11555592 A JP 11555592A JP H089634 B2 JPH089634 B2 JP H089634B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
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- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【０００１】本発明はアミジノフェニルアラニン誘導
体、これら化合物の合成、それらの使用、およびこれら
化合物を含む薬剤に関する。
体、これら化合物の合成、それらの使用、およびこれら
化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】多くの病理生理学的条件が血漿中の主たる
トロンビン阻害剤であるアンチトロンビンIII(ＡＴ II
I)の消費を招くことは知られている。ＡＴ IIIの減少は
血栓症の危険を増大し、またとりわけ先天性ＡＴ III欠
乏症にみられる。その値が正常の７５％を下回ると血栓
塞栓性合併症を招く。これらの合併症は往々にして手術
後播種性血管凝固の形で、およびショック状態で生じ
る。多くの場合、これには生命にかかわる血餅発生を伴
う。血栓症障害の治療および予防医学においては様々な
作用様式の抗凝固剤が今日までに用いられている。血栓
症の危険に急速に対応するのに用いられる物質は、例え
ばＡＴ III、ヘパリンであり、最近ではヒルジンも用い
られている。クマリンおよびインダンジオン誘導体を用
いた長期的予防も行われる。しかしながら、前述の抗凝
固剤には相当な欠点を伴うことがある。
トロンビン阻害剤であるアンチトロンビンIII(ＡＴ II
I)の消費を招くことは知られている。ＡＴ IIIの減少は
血栓症の危険を増大し、またとりわけ先天性ＡＴ III欠
乏症にみられる。その値が正常の７５％を下回ると血栓
塞栓性合併症を招く。これらの合併症は往々にして手術
後播種性血管凝固の形で、およびショック状態で生じ
る。多くの場合、これには生命にかかわる血餅発生を伴
う。血栓症障害の治療および予防医学においては様々な
作用様式の抗凝固剤が今日までに用いられている。血栓
症の危険に急速に対応するのに用いられる物質は、例え
ばＡＴ III、ヘパリンであり、最近ではヒルジンも用い
られている。クマリンおよびインダンジオン誘導体を用
いた長期的予防も行われる。しかしながら、前述の抗凝
固剤には相当な欠点を伴うことがある。
【０００３】例えば、ヘパリンの場合にはそのポリサッ
カライド構造の故に非経口投与しか可能でなく、またそ
の効果は機能性アンチトロンビンIIIレベルに依存もす
る。クマリンはタンパク生合成を直接妨げるが、これは
ビタミンＫ依存性凝固因子II、VII、IXおよびＸがもは
や十分な量で利用し得なくなり、そのために凝固ポテン
シャルが低下するためである。このため、得られる効果
はタイムラグのあるものとなる。知られている副作用は
出血性皮膚壊死、悪心および脱毛である。
カライド構造の故に非経口投与しか可能でなく、またそ
の効果は機能性アンチトロンビンIIIレベルに依存もす
る。クマリンはタンパク生合成を直接妨げるが、これは
ビタミンＫ依存性凝固因子II、VII、IXおよびＸがもは
や十分な量で利用し得なくなり、そのために凝固ポテン
シャルが低下するためである。このため、得られる効果
はタイムラグのあるものとなる。知られている副作用は
出血性皮膚壊死、悪心および脱毛である。
【０００４】これに対し、低分子量トロンビン阻害剤に
は、補助因子とは無関係に直接活性中心に結合する、従
っていわば酵素をブロックすることによってトロンビン
に直接作用するという長所がある。これら物質の化学構
造は、経口投与の可能性があることを意味している。
は、補助因子とは無関係に直接活性中心に結合する、従
っていわば酵素をブロックすることによってトロンビン
に直接作用するという長所がある。これら物質の化学構
造は、経口投与の可能性があることを意味している。
【０００５】特によく知られているのは、アルギニンに
基づく、およびアミジノフェニルアラニンに基づくアミ
ノ酸誘導体である。第１の群には、Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−アルギニンアルデヒドおよび(２Ｒ,
４Ｒ)−４−メチル−１−〔Ｎ2−(３−メチル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル)−Ｌ−
アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸一水和物
（“ＭＤ８０５”）などの化合物が含まれる。ＭＤ ８
０５は治療にも用いられる拮抗性特異的トロンビン阻害
剤である。もう一つの知られているアミジノフェニルア
ラニン誘導体はβ−ナフチルスルホニル−グリシル−
Ｒ,Ｓ−４−アミジノフェニルアラニルピペリジン（Ｎ
ＡＰＡＰ）である。ＮＡＰＡＰの誘導体はＥＰ ０２３
６ １６３およびＥＰ ０２３６ １６４に記載されてい
る。これらにおいては、グリシン（ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＯ
ＯＨ）がＮＨ2−ＣＨＲ1−ＣＯＯＨ（式中Ｒ1は低級ア
ルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、フェニル基また
は４−ヒドロキシフェニル基である）なる構造の別のア
ミノ酸によって置き換えられている。４−アミジノフェ
ニルアラニン（Ａｐｈ）はメチル化してＮ−メチル−Ａ
ｐｈとすることができる。
基づく、およびアミジノフェニルアラニンに基づくアミ
ノ酸誘導体である。第１の群には、Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−アルギニンアルデヒドおよび(２Ｒ,
４Ｒ)−４−メチル−１−〔Ｎ2−(３−メチル−１,２,
３,４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル)−Ｌ−
アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸一水和物
（“ＭＤ８０５”）などの化合物が含まれる。ＭＤ ８
０５は治療にも用いられる拮抗性特異的トロンビン阻害
剤である。もう一つの知られているアミジノフェニルア
ラニン誘導体はβ−ナフチルスルホニル−グリシル−
Ｒ,Ｓ−４−アミジノフェニルアラニルピペリジン（Ｎ
ＡＰＡＰ）である。ＮＡＰＡＰの誘導体はＥＰ ０２３
６ １６３およびＥＰ ０２３６ １６４に記載されてい
る。これらにおいては、グリシン（ＮＨ2−ＣＨ2−ＣＯ
ＯＨ）がＮＨ2−ＣＨＲ1−ＣＯＯＨ（式中Ｒ1は低級ア
ルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、フェニル基また
は４−ヒドロキシフェニル基である）なる構造の別のア
ミノ酸によって置き換えられている。４−アミジノフェ
ニルアラニン（Ａｐｈ）はメチル化してＮ−メチル−Ａ
ｐｈとすることができる。
【０００６】さらに、ＮＡＰＡＰをアリールスルホニ
ル、“ブリッジ”グリシンおよびピペリジン環について
様々に誘導体化することも記載されている。これによる
場合最適なのはＮ−末端のα−またはβ−ナフチルスル
ホニル基であるのに対し、ヘテロアリールスルホニル基
例えば８−キノリンスルホニルは１０の何乗も劣る。こ
れら化合物のもう一つの欠点（これは特にＮＡＰＡＰ構
造に関係するが）は、許容度が低い、薬剤動態挙動が好
ましくない、そして場合によっては特異性が低すぎる
（この点については特に過度の抗トリプシン活性を挙げ
るべきであろう）点である。ｐ−アミジノフェニルアラ
ニン含有物質の経口投与は、腸内酵素および肝酵素に対
する安定性が至適でないために該物質があまりにも急速
に腸内および肝臓内で代謝されてしまうことによって妨
げられる。ＮＡＰＡＰのピペリジンとプロリンで置き換
えて許容度を向上しより好ましい薬剤動態を得ることが
できる。しかしながら、プロリン化合物の極めて重大な
欠点はトロンビン阻害作用がＮＡＰＡＰに比べ１００倍
も失われ望ましくない点である。さらに、今のところ、
置換分を導入することによりこれら化合物のトロンビン
およびトリプシンに対する特異性を顕著に向上させるこ
とはできない。
ル、“ブリッジ”グリシンおよびピペリジン環について
様々に誘導体化することも記載されている。これによる
場合最適なのはＮ−末端のα−またはβ−ナフチルスル
ホニル基であるのに対し、ヘテロアリールスルホニル基
例えば８−キノリンスルホニルは１０の何乗も劣る。こ
れら化合物のもう一つの欠点（これは特にＮＡＰＡＰ構
造に関係するが）は、許容度が低い、薬剤動態挙動が好
ましくない、そして場合によっては特異性が低すぎる
（この点については特に過度の抗トリプシン活性を挙げ
るべきであろう）点である。ｐ−アミジノフェニルアラ
ニン含有物質の経口投与は、腸内酵素および肝酵素に対
する安定性が至適でないために該物質があまりにも急速
に腸内および肝臓内で代謝されてしまうことによって妨
げられる。ＮＡＰＡＰのピペリジンとプロリンで置き換
えて許容度を向上しより好ましい薬剤動態を得ることが
できる。しかしながら、プロリン化合物の極めて重大な
欠点はトロンビン阻害作用がＮＡＰＡＰに比べ１００倍
も失われ望ましくない点である。さらに、今のところ、
置換分を導入することによりこれら化合物のトロンビン
およびトリプシンに対する特異性を顕著に向上させるこ
とはできない。
【０００７】従って、本発明の目的は、アミジノフェニ
ルアラニンに基づく、かつ抗血栓症活性について既知化
合物よりも優れそして高い酵素耐性、改善された許容
度、改善された特異性および改善された薬剤動態を有す
る新規化合物を提供することにある。
ルアラニンに基づく、かつ抗血栓症活性について既知化
合物よりも優れそして高い酵素耐性、改善された許容
度、改善された特異性および改善された薬剤動態を有す
る新規化合物を提供することにある。
【０００８】本発明は、従って、式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒ′はαまたはβ位で結合されそして３個以下
の炭素原子を有するアルキル基および／または各々３個
以下の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されていて
もよいナフタレン環であるか、またはαまたはβ位で結
合されそして３個以下の炭素原子で構成されるアルキル
基および／または各々３個以下の炭素原子を有するアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラリン環もしくは
インダン環であるか、または４個以下の炭素原子を含む
アルキル基でおよび／または３個以下のＯ−Ｘ（式中／
は酸素でありそしてＸは水素、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチルであ
る）なる構造の基でおよび／または１個の−ＣＯＯＹ
（式中Ｙは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペン
チルまたはネオ−ペンチルである）なる構造の基で置換
されていてもよいフェニル環であるか、または３個以下
の炭素原子を含む好ましくは５個以下のアルキル基で誘
導体化されたクロマン系であり、Ｒ１はＡ−Ｂ（式中Ａ
は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜４でありそしてＢ
は所望によりエステル化（該エステルは１７個以下の炭
素原子を有するアルコールを含む）されていてもよい、
またはアミド形態にあるカルボキシ官能基およびスルホ
ン酸官能基より成る群より選ばれる酸官能基である）な
る構造の基であるか、またはＡ−Ｂ−Ｃ（式中Ａは前記
の意味を有し、Ｂはカルボニルまたはスルホニルであ
り、そして基ＣはＮに結合したα、β、γまたはδアミ
ノ酸からまたはＮ−グリコシド的に連結したウロン酸の
基から誘導される）なる構造の基であり、そしてＲ２お
よびＲ３は同一であるかまたは異なってもよく、そして
４個以下の炭素原子を有するアルキル基であるか、また
は一緒になって、８個以下の環員を有しそしてヒドロキ
シル基または３個以下の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基で誘導体化されていてもよい複素環を形成し、
またこのヒドロキシル基は所望によりエステル化（相当
する酸は１７個以下の炭素原子を含むカルボン酸であ
る）された形であり、そして式中、＊印を付した炭素原
子はＲまたはＳ構造をとるがＲ構造をとるのが好まし
い）で示される化合物に関する。
の炭素原子を有するアルキル基および／または各々３個
以下の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されていて
もよいナフタレン環であるか、またはαまたはβ位で結
合されそして３個以下の炭素原子で構成されるアルキル
基および／または各々３個以下の炭素原子を有するアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラリン環もしくは
インダン環であるか、または４個以下の炭素原子を含む
アルキル基でおよび／または３個以下のＯ−Ｘ（式中／
は酸素でありそしてＸは水素、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチルであ
る）なる構造の基でおよび／または１個の−ＣＯＯＹ
（式中Ｙは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペン
チルまたはネオ−ペンチルである）なる構造の基で置換
されていてもよいフェニル環であるか、または３個以下
の炭素原子を含む好ましくは５個以下のアルキル基で誘
導体化されたクロマン系であり、Ｒ１はＡ−Ｂ（式中Ａ
は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜４でありそしてＢ
は所望によりエステル化（該エステルは１７個以下の炭
素原子を有するアルコールを含む）されていてもよい、
またはアミド形態にあるカルボキシ官能基およびスルホ
ン酸官能基より成る群より選ばれる酸官能基である）な
る構造の基であるか、またはＡ−Ｂ−Ｃ（式中Ａは前記
の意味を有し、Ｂはカルボニルまたはスルホニルであ
り、そして基ＣはＮに結合したα、β、γまたはδアミ
ノ酸からまたはＮ−グリコシド的に連結したウロン酸の
基から誘導される）なる構造の基であり、そしてＲ２お
よびＲ３は同一であるかまたは異なってもよく、そして
４個以下の炭素原子を有するアルキル基であるか、また
は一緒になって、８個以下の環員を有しそしてヒドロキ
シル基または３個以下の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキル基で誘導体化されていてもよい複素環を形成し、
またこのヒドロキシル基は所望によりエステル化（相当
する酸は１７個以下の炭素原子を含むカルボン酸であ
る）された形であり、そして式中、＊印を付した炭素原
子はＲまたはＳ構造をとるがＲ構造をとるのが好まし
い）で示される化合物に関する。
【０００９】これらの新規化合物は、式Ｉにおけるアミ
ノ酸Ｒ1が酸性アミノ酸であるという特徴を有する。酸
性アミノ酸の例は、タンパクに存在するアミノ酸、グル
タミン酸およびアスパラギン酸またはシステイン酸のほ
か非天然アミノ酸例えばアミノアジピン酸または３−ホ
スホノアラニンまたは２−アミノ−３−ボロプロピオン
酸などである。非対称置換炭素原子の結果としてこれら
のアミノ酸はカイラル物質なので、これらのアミノ酸を
用いて調製される新規化合物も異なる活性を有するとこ
ろ、より高い活性の最終化合物を与えるのは主として相
当するアミノ酸のＬ体である。
ノ酸Ｒ1が酸性アミノ酸であるという特徴を有する。酸
性アミノ酸の例は、タンパクに存在するアミノ酸、グル
タミン酸およびアスパラギン酸またはシステイン酸のほ
か非天然アミノ酸例えばアミノアジピン酸または３−ホ
スホノアラニンまたは２−アミノ−３−ボロプロピオン
酸などである。非対称置換炭素原子の結果としてこれら
のアミノ酸はカイラル物質なので、これらのアミノ酸を
用いて調製される新規化合物も異なる活性を有するとこ
ろ、より高い活性の最終化合物を与えるのは主として相
当するアミノ酸のＬ体である。
【００１０】Ｒ1の構造において特定された基Ａは好ま
しくはｎが１または２という数のものであって、１とい
う数が格別に好ましい。基Ｃがアミノ酸の場合、これは
好ましくはα、β、γ、またはδ−アミノ酸を意味す
る。かかるアミノ酸の例は、α−アミノアジピン酸、α
−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、４−アミノ安息香酸、
２−アミノ安息香酸、ε−アミノカプロン酸、１−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸、２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−アミノシク
ロペンタンカルボン酸、２−アミノ−４,５−ジメチル
−３−フェノキサゾン−１,８−ジカルボン酸、２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸、α−アミ
ノ−イソ酪酸、アミノヒドロキシ酪酸、β−アミノイソ
酪酸、アラニン、β−アラニン、デヒドロアラニン、Ｃ
−アリルグリシン、アリイン、２−アミノ−３−メチル
ブチル−１,３−チアゾリン−５−カルボン酸、６−ア
ミノペニシラン酸、α−アミノピメリン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸、アスパラギン、アスパラギ
ン酸、α−アミノスベリン酸、アゼチジンカルボン酸、
アジリジンカルボン酸、バイキアイン（baikiaine）、
Ｃ−ベンジルフェニルアラニン、カナバニン、シトルリ
ン、システイン、シスタチオン、ジエンコリック酸（dj
enkolic acid）、３,４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン、４−スルホニルフェニルアラニン、２,２−ジメチ
ル−１,３−チアゾリジン−４−カルボン酸、フェリニ
ン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヘキサヒド
ロニコチン酸、ホモシステイン、ヒスチジン、ホモセリ
ン、δ−ヒドロキシリジン、γ−ヒドロキシプロリン、
β−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、イソセリン、
イソバリン、キノレニン（kynorenine）、ランチオニ
ン、ロイセニン、ロイシン、リセルギン酸、メチオニ
ン、ミモシン、ミナリン（minaline）、ノルロイシン、
ノルバリン、パントニン、ピペコリック酸、ペニシラミ
ン、フェニルアラニン、Ｃ−フェニルグリシン、ピコリ
ン酸、プロリン、デヒドロプロリン、β−フェニルセリ
ン、２−ピリジルアラニン、５−ピロリドン−２−カル
ボン酸、３−ピラゾリルアラニン、キノキサリン−２−
カルボン酸、ロゼオニン、サルコシン、セレノシステイ
ン、セレノメチオニン、セリン、スタチン、１,３−チ
アゾール−２−イルアラニン、β−(１,３−チアゾール
−２−イル)アラニン、トレオニン、チロニン、チロキ
シン、１,３−チアゾリン−２−カルボン酸、ter−ロイ
シン、トリプトファン、トリプタチオニン、チロシン、
バリンである。これらのアミノ酸は、光学活性がある場
合にはＤまたはＬ体であってよい。
しくはｎが１または２という数のものであって、１とい
う数が格別に好ましい。基Ｃがアミノ酸の場合、これは
好ましくはα、β、γ、またはδ−アミノ酸を意味す
る。かかるアミノ酸の例は、α−アミノアジピン酸、α
−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、４−アミノ安息香酸、
２−アミノ安息香酸、ε−アミノカプロン酸、１−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸、２−アミノシクロヘキサ
ンカルボン酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−アミノシク
ロペンタンカルボン酸、２−アミノ−４,５−ジメチル
−３−フェノキサゾン−１,８−ジカルボン酸、２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸、α−アミ
ノ−イソ酪酸、アミノヒドロキシ酪酸、β−アミノイソ
酪酸、アラニン、β−アラニン、デヒドロアラニン、Ｃ
−アリルグリシン、アリイン、２−アミノ−３−メチル
ブチル−１,３−チアゾリン−５−カルボン酸、６−ア
ミノペニシラン酸、α−アミノピメリン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸、アスパラギン、アスパラギ
ン酸、α−アミノスベリン酸、アゼチジンカルボン酸、
アジリジンカルボン酸、バイキアイン（baikiaine）、
Ｃ−ベンジルフェニルアラニン、カナバニン、シトルリ
ン、システイン、シスタチオン、ジエンコリック酸（dj
enkolic acid）、３,４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン、４−スルホニルフェニルアラニン、２,２−ジメチ
ル−１,３−チアゾリジン−４−カルボン酸、フェリニ
ン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヘキサヒド
ロニコチン酸、ホモシステイン、ヒスチジン、ホモセリ
ン、δ−ヒドロキシリジン、γ−ヒドロキシプロリン、
β−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、イソセリン、
イソバリン、キノレニン（kynorenine）、ランチオニ
ン、ロイセニン、ロイシン、リセルギン酸、メチオニ
ン、ミモシン、ミナリン（minaline）、ノルロイシン、
ノルバリン、パントニン、ピペコリック酸、ペニシラミ
ン、フェニルアラニン、Ｃ−フェニルグリシン、ピコリ
ン酸、プロリン、デヒドロプロリン、β−フェニルセリ
ン、２−ピリジルアラニン、５−ピロリドン−２−カル
ボン酸、３−ピラゾリルアラニン、キノキサリン−２−
カルボン酸、ロゼオニン、サルコシン、セレノシステイ
ン、セレノメチオニン、セリン、スタチン、１,３−チ
アゾール−２−イルアラニン、β−(１,３−チアゾール
−２−イル)アラニン、トレオニン、チロニン、チロキ
シン、１,３−チアゾリン−２−カルボン酸、ter−ロイ
シン、トリプトファン、トリプタチオニン、チロシン、
バリンである。これらのアミノ酸は、光学活性がある場
合にはＤまたはＬ体であってよい。
【００１１】Ｃが例えばＤ−またはＬ−グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸を包含するアミジノジカルボン酸で
ある場合、これらカルボキシル基の一方は誘導体化され
ていてもよく、またαカルボキシル基が誘導体化されて
いるのが好ましい。このタイプの誘導体は好ましくは例
えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ベン
ジルアミン、ピペリジンまたはモルホリンから誘導され
たアミドである。
たはアスパラギン酸を包含するアミジノジカルボン酸で
ある場合、これらカルボキシル基の一方は誘導体化され
ていてもよく、またαカルボキシル基が誘導体化されて
いるのが好ましい。このタイプの誘導体は好ましくは例
えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ベン
ジルアミン、ピペリジンまたはモルホリンから誘導され
たアミドである。
【００１２】基ＣがＮ−グリコシド的に連結したウロン
酸である場合には、このタイプの化合物は次式により表
わすことができる：
酸である場合には、このタイプの化合物は次式により表
わすことができる：
【化３】 式中Ｘ１＝−Ｈ, −ＯＨ, −ＣＨ3, Ｏ−アセチル Ｘ２＝−Ｈ, −ＯＨ, −ＣＨ3, Ｏ−アセチル Ｘ３＝−Ｈ, −ＯＨ, −ＣＨ3, Ｏ−アセチル
【００１３】驚くべきことに、これら新規化合物は極め
て強力なトロンビン阻害剤である。腸および肝ホモジネ
ートに対する、およびトリプシンおよびキモトリプシン
に対する安定性が既知化合物に比べ決定的に向上すると
いうことも驚くべきことである。
て強力なトロンビン阻害剤である。腸および肝ホモジネ
ートに対する、およびトリプシンおよびキモトリプシン
に対する安定性が既知化合物に比べ決定的に向上すると
いうことも驚くべきことである。
【００１４】驚くべきことに、本発明による化合物の活
性および特異性が基Ｒ′により大きく影響されることも
見出された。Ｒ′がβ−ナフチルスルホニルおよびＲ1
がＡｓｐである化合物はトロンビンおよびトリプシンの
阻害について酷似した活性、すなわち低特異性を有す
る。対トロンビン特異性は、スルホン酸残基Ｒ′にアル
キル基および／またはアルコキシ基および／またはヒド
ロキシル基および／またはカルボキシル基（これらには
好ましくは３個以下の炭素原子を有する基、特に好まし
くはメチルおよび／またはメトキシ基が包含される）を
導入することにより著しく高めることができる。すなわ
ち、このタイプの一以上の基により置換することによっ
て特にそして驚くべきことに、増大したトロンビン阻害
と同時に低下したトリプシン阻害を示す性質をもった物
質が得られる。
性および特異性が基Ｒ′により大きく影響されることも
見出された。Ｒ′がβ−ナフチルスルホニルおよびＲ1
がＡｓｐである化合物はトロンビンおよびトリプシンの
阻害について酷似した活性、すなわち低特異性を有す
る。対トロンビン特異性は、スルホン酸残基Ｒ′にアル
キル基および／またはアルコキシ基および／またはヒド
ロキシル基および／またはカルボキシル基（これらには
好ましくは３個以下の炭素原子を有する基、特に好まし
くはメチルおよび／またはメトキシ基が包含される）を
導入することにより著しく高めることができる。すなわ
ち、このタイプの一以上の基により置換することによっ
て特にそして驚くべきことに、増大したトロンビン阻害
と同時に低下したトリプシン阻害を示す性質をもった物
質が得られる。
【００１５】すなわち、ここに記載される優れた化合物
を与える誘導化パターンによりトロンビン阻害剤として
興味あるこの物質群の物質の性質に決定的に影響を与え
ることができる。
を与える誘導化パターンによりトロンビン阻害剤として
興味あるこの物質群の物質の性質に決定的に影響を与え
ることができる。
【００１６】ｋｉ値より明白となるところの格別な活性
を有する本発明による構造は、Ｒ′＝フェニルおよびＲ
1＝−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（すなわちＬ−Ａｓｐ）を基本と
するもの、およびＲ′が４個以下の炭素原子を含むアル
キル基またはＯ−Ｘ（式中Ｏ＝酸素および、Ｘ＝水素、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはte
rt.−ブチル）なる構造の基または−ＣＯＯＹ（式中Ｙ
＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、tert.−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチルまたは
ネオ−ペンチル）なる構造の基を有するそれらより導か
れる化合物である。
を有する本発明による構造は、Ｒ′＝フェニルおよびＲ
1＝−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（すなわちＬ−Ａｓｐ）を基本と
するもの、およびＲ′が４個以下の炭素原子を含むアル
キル基またはＯ−Ｘ（式中Ｏ＝酸素および、Ｘ＝水素、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはte
rt.−ブチル）なる構造の基または−ＣＯＯＹ（式中Ｙ
＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、tert.−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチルまたは
ネオ−ペンチル）なる構造の基を有するそれらより導か
れる化合物である。
【００１７】より狭い意味において、かつ以下の例に限
定されるものではないとの前提において、Ｒ′として適
切かつ好ましいのは以下の基である： ６,７−ジメトキシナフチル− （β−Ｄｍｎ） ５−メトキシナフチル− （β−Ｍｎｓ） ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン− （Ｐｍｃ） ５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン− （Ｔｈｎ） ５,６,７,８−テトラメチルナフチル− （Ｔｍｎ） フェニル− （Ｐｈｌ） ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニル− （Ｍｔｒ） ２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニル− （Ｐｍｅ） ４−メトキシ−２,３,４,５,６−テトラメチルフェニル− （Ｍｔｅ） ４−ヒドロキシ−２,３,６−トリメチルフェニル− （Ｈｔｒ） ４−カルボキシフェニル− （Ｃｐｈ）
定されるものではないとの前提において、Ｒ′として適
切かつ好ましいのは以下の基である： ６,７−ジメトキシナフチル− （β−Ｄｍｎ） ５−メトキシナフチル− （β−Ｍｎｓ） ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン− （Ｐｍｃ） ５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン− （Ｔｈｎ） ５,６,７,８−テトラメチルナフチル− （Ｔｍｎ） フェニル− （Ｐｈｌ） ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニル− （Ｍｔｒ） ２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニル− （Ｐｍｅ） ４−メトキシ−２,３,４,５,６−テトラメチルフェニル− （Ｍｔｅ） ４−ヒドロキシ−２,３,６−トリメチルフェニル− （Ｈｔｒ） ４−カルボキシフェニル− （Ｃｐｈ）
【００１８】Ｍｔｒ基はこのは関連で極めて特別な活性
を有する、すなわちこれは４−メトキシ−２,３,６−ト
リメチルベンゼンスルホニルクロライドから導かれる構
造形態をとる。
を有する、すなわちこれは４−メトキシ−２,３,６−ト
リメチルベンゼンスルホニルクロライドから導かれる構
造形態をとる。
【００１９】基Ｃとして適しているのはα−、β−、γ
−またはδ−アミノ酸およびそれらの誘導体、およびＮ
−グリコシド的に連結したウロン酸例えばβ−Ｄ−アミ
ノグルクロン酸である。
−またはδ−アミノ酸およびそれらの誘導体、およびＮ
−グリコシド的に連結したウロン酸例えばβ−Ｄ−アミ
ノグルクロン酸である。
【００２０】驚くべきことに、本発明化合物は、改善さ
れた許容度をも有し、それ故従来技術の化合物よりも優
れている。すなわち、例えば、ＬＤ50（ラット、ｉ.
ｖ.）は化合物β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−
Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐについては約１２０mg／kgと測
定されたのに対し、ＮＡＰＡＰについてのこの値は約２
０mg／kgである。さらに、基Ｒ′のもう一つのカルボキ
シル基が本発明化合物の許容度を更に改善しているとい
うことも見出した。
れた許容度をも有し、それ故従来技術の化合物よりも優
れている。すなわち、例えば、ＬＤ50（ラット、ｉ.
ｖ.）は化合物β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−
Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐについては約１２０mg／kgと測
定されたのに対し、ＮＡＰＡＰについてのこの値は約２
０mg／kgである。さらに、基Ｒ′のもう一つのカルボキ
シル基が本発明化合物の許容度を更に改善しているとい
うことも見出した。
【００２１】酸性基による本発明の阻害剤の許容度向上
は、ヒスタミン放出の低下および血圧降下の低下となっ
て現われる。
は、ヒスタミン放出の低下および血圧降下の低下となっ
て現われる。
【００２２】これらの化合物は、強力なアンチトロンビ
ン活性、特異性およびより好ましい許容度のほかに、酵
素、例えばトリプシンやキモトリプシン、および肝臓お
よび腸ホモジネートに対する改善された安定性を有して
いるため、興味ある抗凝固剤群である。
ン活性、特異性およびより好ましい許容度のほかに、酵
素、例えばトリプシンやキモトリプシン、および肝臓お
よび腸ホモジネートに対する改善された安定性を有して
いるため、興味ある抗凝固剤群である。
【００２３】述べるべき本発明化合物のもう一つの長所
は、これらの化合物を格別に魅力的にしている経口バイ
オアベイラビリティである。
は、これらの化合物を格別に魅力的にしている経口バイ
オアベイラビリティである。
【００２４】本発明化合物は、血餅形成を防止するため
の治療用抗血栓症剤として、あるいは診断に用いること
ができる。
の治療用抗血栓症剤として、あるいは診断に用いること
ができる。
【００２５】さらに本発明はこれらの物質の誘導体の提
供、特にエステル化合物の提供にも関する。これらは、
アミノ酸Ｒ1のカルボキシル基が１７個以下の炭素原子
を有する脂肪族アルコールでエステル化されるという特
徴を有する。従って、このタイプのエステルはメチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert.−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキ
サデシルまたはヘプタデシルアルコールなどのアルコー
ルから誘導される。アルコールによる誘導体化により本
発明物質の脂溶性が向上するが、これは好ましい腸吸収
性に反映される。
供、特にエステル化合物の提供にも関する。これらは、
アミノ酸Ｒ1のカルボキシル基が１７個以下の炭素原子
を有する脂肪族アルコールでエステル化されるという特
徴を有する。従って、このタイプのエステルはメチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert.−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキ
サデシルまたはヘプタデシルアルコールなどのアルコー
ルから誘導される。アルコールによる誘導体化により本
発明物質の脂溶性が向上するが、これは好ましい腸吸収
性に反映される。
【００２６】ラジカルＲ2およびＲ3にヒドロキシル官能
基が存在する場合には、それらは所望によりカルボン酸
でエステル化されていてもよい。かかるカルボン酸の例
は酢酸、コハク酸、ピバリン酸、ヘキサンカルボン酸、
オクタンカルボン酸、デカンカルボン酸、ドデカンカル
ボン酸またはヘキサデカンカルボン酸である。
基が存在する場合には、それらは所望によりカルボン酸
でエステル化されていてもよい。かかるカルボン酸の例
は酢酸、コハク酸、ピバリン酸、ヘキサンカルボン酸、
オクタンカルボン酸、デカンカルボン酸、ドデカンカル
ボン酸またはヘキサデカンカルボン酸である。
【００２７】アミジノ官能基は塩基作用の故に、通常塩
の形をとるので、本発明によるトロンビン阻害剤は様々
な塩の形でも存在し得る。さらに塩の形は、化合物の溶
解度および治療投与時の吸収性に相当な効果を有する。
塩の形としては、ホルメート、アセテート、カプロエー
ト、オレエートまたは１６個以下の炭素原子を有するカ
ルボン酸の塩、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、
１０個以下の炭素原子を有するアルカンスルホネート、
ジカルボン酸の塩およびトリカルボン酸例えばシトレー
トまたはタータレートなどを挙げることができる。
の形をとるので、本発明によるトロンビン阻害剤は様々
な塩の形でも存在し得る。さらに塩の形は、化合物の溶
解度および治療投与時の吸収性に相当な効果を有する。
塩の形としては、ホルメート、アセテート、カプロエー
ト、オレエートまたは１６個以下の炭素原子を有するカ
ルボン酸の塩、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、
１０個以下の炭素原子を有するアルカンスルホネート、
ジカルボン酸の塩およびトリカルボン酸例えばシトレー
トまたはタータレートなどを挙げることができる。
【００２８】以下のものが特に好ましい：式Ｉ（式中
Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ
（Ｘは水素である）でありそしてＲ2およびＲ3は一緒に
なってピペリジンを表わす）の化合物。
Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ
（Ｘは水素である）でありそしてＲ2およびＲ3は一緒に
なってピペリジンを表わす）の化合物。
【００２９】式Ｉ（式中Ｒ′はβ−６,７−ジメトキシ
ナフチルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素で
ある）でありそしてＲ2およびＲ3は一緒になってピペリ
ジンを表わす）の化合物。
ナフチルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素で
ある）でありそしてＲ2およびＲ3は一緒になってピペリ
ジンを表わす）の化合物。
【００３０】式Ｉ（式中Ｒ′はβ−テトラリンであり、
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素である）でありそし
てＲ2およびＲ3は一緒になってピペリジンを表わす）の
化合物。
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素である）でありそし
てＲ2およびＲ3は一緒になってピペリジンを表わす）の
化合物。
【００３１】式Ｉ（式中Ｒ′は４−メトキシ−２,３,６
−トリメチルフェニルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ
（Ｘは水素である)であり、そしてＲ2およびＲ3は一緒
になってピペリジンを表わす）の化合物。
−トリメチルフェニルであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ
（Ｘは水素である)であり、そしてＲ2およびＲ3は一緒
になってピペリジンを表わす）の化合物。
【００３２】式Ｉ（式中Ｒ′は４−カルボキシフェニル
であり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素である)で
ありそしてＲ2およびＲ3は一緒になってピペリジンを表
わす）の化合物。
であり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは水素である)で
ありそしてＲ2およびＲ3は一緒になってピペリジンを表
わす）の化合物。
【００３３】式Ｉ（式中Ｒ′は４−ヒドロキシ−２,３,
６−トリメチルフェニルであり、Ｒ 1は−ＣＨ2−ＣＯＯ
Ｘ（Ｘは水素である)でありそしてＲ2およびＲ3は一緒
になってピペリジンを表わす）の化合物。
６−トリメチルフェニルであり、Ｒ 1は−ＣＨ2−ＣＯＯ
Ｘ（Ｘは水素である)でありそしてＲ2およびＲ3は一緒
になってピペリジンを表わす）の化合物。
【００３４】式Ｉ（式中Ｒ′は２,２,５,７,８−ペンタ
メチルクロマンであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは
水素である)でありそしてＲ2およびＲ3は一緒になって
ピペリジンを表わす）の化合物。
メチルクロマンであり、Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＯＯＸ（Ｘは
水素である)でありそしてＲ2およびＲ3は一緒になって
ピペリジンを表わす）の化合物。
【００３５】式Ｉ（式中Ｘは１７個以下の炭素原子を有
するアルコール残基である）の化合物。
するアルコール残基である）の化合物。
【００３６】式Ｉ（式中Ｒ1は−(ＣＨ2)n−ＳＯ3Ｈ（ｎ
＝１〜４）なる構造を有する）の化合物。
＝１〜４）なる構造を有する）の化合物。
【００３７】式Ｉ（式中Ｒ1は−(ＣＨ2)n−ＰＯ(ＯＨ)2
（ｎ＝１〜４）なる構造を有する）の化合物。
（ｎ＝１〜４）なる構造を有する）の化合物。
【００３８】式Ｉ（式中Ｒ2およびＲ3は一緒になって３
−ヒドロキシメチルピペリジンを表わす）の化合物。
−ヒドロキシメチルピペリジンを表わす）の化合物。
【００３９】式Ｉ（式中ヒドロキシ官能は１７個以下の
炭素原子を含むカルボン酸でエステル化されている）の
化合物。
炭素原子を含むカルボン酸でエステル化されている）の
化合物。
【００４０】さらに本発明は、保護された（protectiv
e）酸性アミノ酸をそのα位カルボキシル基を介してシ
アノフェニルアラニンアミド誘導体のα−アミノ官能基
に結合させ、Ｎ−α保護基を除去し、スルホニルクロラ
イドをこの窒素基に結合させ、シアノ基をアミジノ官能
基に変え、そして適切な場合には前記酸性アミノ酸の第
三官能基に存在する保護基を除去することより成る、式
Ｉの化合物の製造方法に関する。
e）酸性アミノ酸をそのα位カルボキシル基を介してシ
アノフェニルアラニンアミド誘導体のα−アミノ官能基
に結合させ、Ｎ−α保護基を除去し、スルホニルクロラ
イドをこの窒素基に結合させ、シアノ基をアミジノ官能
基に変え、そして適切な場合には前記酸性アミノ酸の第
三官能基に存在する保護基を除去することより成る、式
Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００４１】酸性アミノ酸（これには特にアスパラギン
酸（Ａｓｐ）またはグルタミン酸（Ｇｌｕ）というアミ
ノ酸が包含される）の取込みは保護されたアミノ酸の使
用による必要がある。これとの関係ではＮ−α官能基を
保護基でブロックすることが必要である。このために好
ましいものとして用いられる保護基はウレタン型の基、
例えば tert.−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｏ）、ビフェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ジメト
キシジメチルベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）また
は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）などである。これとの関連で側鎖官能基におけるカ
ルボキシル基をマスクするように特に留意する必要があ
る。
酸（Ａｓｐ）またはグルタミン酸（Ｇｌｕ）というアミ
ノ酸が包含される）の取込みは保護されたアミノ酸の使
用による必要がある。これとの関係ではＮ−α官能基を
保護基でブロックすることが必要である。このために好
ましいものとして用いられる保護基はウレタン型の基、
例えば tert.−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｏ）、ビフェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ジメト
キシジメチルベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）また
は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）などである。これとの関連で側鎖官能基におけるカ
ルボキシル基をマスクするように特に留意する必要があ
る。
【００４２】この目的に好ましいものとして用いられる
のは、合成後必要に応じて除去できるエステルである。
側鎖基マスキングを合成後に除去することを意図する場
合には、tert.−ブチルエステルを用いるのが好まし
い。適当なＮ−αの保護基は例えば、塩基で除去し得る
Ｆｍｏｃ基、または極めて酸に不安定なＢｐｏｃまたは
Ｄｄｚ基などである。最終化合物における酸性アミノ官
能基中の側鎖官能基をエステル化されたままにしておく
ためには、相当するＮ−α−Ｚ−保護アミノ酸α−ter
t.−ブチルエステルを必要とされるアルコールでエステ
ル化するのが好ましく、そのＺ基は水素添加分解により
除去し、適当なスルホニルクロライドをそのアミノ酸誘
導体と反応させ、tert.−ブチルエステルを加水分解に
より除去しそして単離生成物をシアノフェニルアラニン
誘導体のアミノ官能に結合させる。スルファミド結合の
生成は、一般に、標準方法により、適切なスルホニルク
ロライドを酸性アミノ酸のアミノ基に結合させることに
よって行われる。Ｒ′にフェノール基を含む化合物は、
相当する保護されたフェノールエステル、特に好ましく
は tert.−ブチルエーテル、を介して製造されるが、そ
れはスルホニルクロライドへの転化およびスルファミド
結合の生成の後に、酸分解により除去されて必要な最終
化合物を与える。
のは、合成後必要に応じて除去できるエステルである。
側鎖基マスキングを合成後に除去することを意図する場
合には、tert.−ブチルエステルを用いるのが好まし
い。適当なＮ−αの保護基は例えば、塩基で除去し得る
Ｆｍｏｃ基、または極めて酸に不安定なＢｐｏｃまたは
Ｄｄｚ基などである。最終化合物における酸性アミノ官
能基中の側鎖官能基をエステル化されたままにしておく
ためには、相当するＮ−α−Ｚ−保護アミノ酸α−ter
t.−ブチルエステルを必要とされるアルコールでエステ
ル化するのが好ましく、そのＺ基は水素添加分解により
除去し、適当なスルホニルクロライドをそのアミノ酸誘
導体と反応させ、tert.−ブチルエステルを加水分解に
より除去しそして単離生成物をシアノフェニルアラニン
誘導体のアミノ官能に結合させる。スルファミド結合の
生成は、一般に、標準方法により、適切なスルホニルク
ロライドを酸性アミノ酸のアミノ基に結合させることに
よって行われる。Ｒ′にフェノール基を含む化合物は、
相当する保護されたフェノールエステル、特に好ましく
は tert.−ブチルエーテル、を介して製造されるが、そ
れはスルホニルクロライドへの転化およびスルファミド
結合の生成の後に、酸分解により除去されて必要な最終
化合物を与える。
【００４３】遊離フェノール基はさらに他の既知の方法
によって、例えば脱メチル化剤、特に好ましくは有機溶
媒中の三臭化硼素、を用いて製造することができ、また
ジクロロメタンを好ましいものとして挙げることができ
る。
によって、例えば脱メチル化剤、特に好ましくは有機溶
媒中の三臭化硼素、を用いて製造することができ、また
ジクロロメタンを好ましいものとして挙げることができ
る。
【００４４】第二の可能性は、まず酸性アミノ酸へのス
ルファミド結合を生成させそして次にそれをｐ−シアノ
フェニルアラニン誘導体に縮合させることである。アリ
ールスルホニルアミノ酸 tert.−ブチルエステルまたは
ヘテロアリールスルホニルアミノ酸 tert.−ブチルエス
テルの製造には、相当するスルホニルクロライドとアミ
ノ酸 tert.−ブチルエステルα−メチルエステルを塩基
例えばＮ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチ
ルアミンを添加したジメチルホルムアミド中で反応させ
る。メチルエステルはアルカリで加水分解され、そして
Ａｐｈまたはシアノフェニルアラニン誘導体への結合は
カルボジイミド反応によって行われる。スルホン酸基
（Ｂ＝ＳＯ3Ｈ）、好ましくはシステインスルホン酸を
有する本発明化合物は、Ｎ−α−保護システインスルホ
ン酸を用いて製造することができた。このためには、Ｂ
ｏｃ基をアミノ酸の窒素に結合し、そしてこの化合物を
シアノフェニルアラニンピペリジンに結合させる。保護
基を除去した後、必要なスルホニルクロライドをそれと
反応させる。さらに、遊離スルフヒドリル官能基を有す
る相当するシステイン化合物を製造し、次にそれを酸化
剤、例えば過蟻酸、を用いてスルホン酸に転化すること
も適切である。このためにＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＳｔＢ
ｕ）またはＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）を用いるのが好ま
しい。それら酸化反応は硫黄保護基の除去後に行われ
る。
ルファミド結合を生成させそして次にそれをｐ−シアノ
フェニルアラニン誘導体に縮合させることである。アリ
ールスルホニルアミノ酸 tert.−ブチルエステルまたは
ヘテロアリールスルホニルアミノ酸 tert.−ブチルエス
テルの製造には、相当するスルホニルクロライドとアミ
ノ酸 tert.−ブチルエステルα−メチルエステルを塩基
例えばＮ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチ
ルアミンを添加したジメチルホルムアミド中で反応させ
る。メチルエステルはアルカリで加水分解され、そして
Ａｐｈまたはシアノフェニルアラニン誘導体への結合は
カルボジイミド反応によって行われる。スルホン酸基
（Ｂ＝ＳＯ3Ｈ）、好ましくはシステインスルホン酸を
有する本発明化合物は、Ｎ−α−保護システインスルホ
ン酸を用いて製造することができた。このためには、Ｂ
ｏｃ基をアミノ酸の窒素に結合し、そしてこの化合物を
シアノフェニルアラニンピペリジンに結合させる。保護
基を除去した後、必要なスルホニルクロライドをそれと
反応させる。さらに、遊離スルフヒドリル官能基を有す
る相当するシステイン化合物を製造し、次にそれを酸化
剤、例えば過蟻酸、を用いてスルホン酸に転化すること
も適切である。このためにＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＳｔＢ
ｕ）またはＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）を用いるのが好ま
しい。それら酸化反応は硫黄保護基の除去後に行われ
る。
【００４５】α−、β−、γ−またはδ−アミノ酸の基
に由来する基Ｃを有する本発明化合物は、自体知られた
方法により製造される。Ｎ−保護された酸性アミノ酸、
例えばアスパラギン酸（最後的なスルホンアミド構造は
保護基として導入するのが好ましい）をカルボキシル−
保護アミノ酸に結合するのが好ましい。α−カルボキシ
ル官能基はこの場合好ましくはメチルエステルとして保
護される。その結合は、好ましくは、カルボジイミド型
の縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いて行われる。ヒドロキシベンゾトリアゾールをそ
の反応に加えることができる。ジメチルホルムアミドを
溶媒して用いるのが好ましい。
に由来する基Ｃを有する本発明化合物は、自体知られた
方法により製造される。Ｎ−保護された酸性アミノ酸、
例えばアスパラギン酸（最後的なスルホンアミド構造は
保護基として導入するのが好ましい）をカルボキシル−
保護アミノ酸に結合するのが好ましい。α−カルボキシ
ル官能基はこの場合好ましくはメチルエステルとして保
護される。その結合は、好ましくは、カルボジイミド型
の縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いて行われる。ヒドロキシベンゾトリアゾールをそ
の反応に加えることができる。ジメチルホルムアミドを
溶媒して用いるのが好ましい。
【００４６】物質単離後、α−位のカルボキシル基を脱
保護するが、これはメチルエステルの場合には加水分解
によって行われる。
保護するが、これはメチルエステルの場合には加水分解
によって行われる。
【００４７】これら前駆体を次に、既述の方法を用いて
シアノフェニルアラニンのアミノ官能基に結合させそし
てさらに反応させる、すなわちアミジノ官能基を作る。
基ＣがＮ−グリコシド的に連結したウロン酸である本発
明化合物の製造には、まずＮ−αおよびＣ−α保護酸性
アミノ酸を適切に保護された炭水化物部分に連結させ
る。その製造は文献、例えば A. Klemer et al.; J. Ca
rbohydrate Chemistry,7 (4), 785〜797 (1988)または
T. Takeda et al.; Carbohydrate Research, 207, 71〜
79 (1990)または L. Urge et al.; Tetrahedron Letter
s, 32 (9), 3445〜3448 (1991)または R. Walczyna et
al.; Carbohydrate Research；180, 147〜151 (1988)
から自体知られた方法により行われる。アミノ酸の窒素
保護基を除去した後、スルホニルクロライドを前述の如
く結合させ、そしてＣ−αカルボキシル基を除去する。
次いでＣ−末端部分のアミノ基に結合させるが、これに
は好ましくはアミジノフェニルアラニンアミド、特に好
ましくはＤ−４−アミジノフェニルアラニンピペリダイ
ドを用いる。ウロン酸の脱保護後、物質を常法、例えば
ゲル浸透クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマト
グラフィーにより精製される。
シアノフェニルアラニンのアミノ官能基に結合させそし
てさらに反応させる、すなわちアミジノ官能基を作る。
基ＣがＮ−グリコシド的に連結したウロン酸である本発
明化合物の製造には、まずＮ−αおよびＣ−α保護酸性
アミノ酸を適切に保護された炭水化物部分に連結させ
る。その製造は文献、例えば A. Klemer et al.; J. Ca
rbohydrate Chemistry,7 (4), 785〜797 (1988)または
T. Takeda et al.; Carbohydrate Research, 207, 71〜
79 (1990)または L. Urge et al.; Tetrahedron Letter
s, 32 (9), 3445〜3448 (1991)または R. Walczyna et
al.; Carbohydrate Research；180, 147〜151 (1988)
から自体知られた方法により行われる。アミノ酸の窒素
保護基を除去した後、スルホニルクロライドを前述の如
く結合させ、そしてＣ−αカルボキシル基を除去する。
次いでＣ−末端部分のアミノ基に結合させるが、これに
は好ましくはアミジノフェニルアラニンアミド、特に好
ましくはＤ−４−アミジノフェニルアラニンピペリダイ
ドを用いる。ウロン酸の脱保護後、物質を常法、例えば
ゲル浸透クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマト
グラフィーにより精製される。
【００４８】アミジノ官能基を生成させるには、ｐ−シ
アノフェニルアラニン化合物をピリジンおよびトリエチ
ルアミンに溶解しそして硫化水素を飽和させる。２〜３
日後その溶液を希塩酸に撹拌添加し、そして沈殿を単離
する。メチル化剤、好ましくは沃化メチルでメチル化
し、そしてアルコール例えばメタノール中でアンモニウ
ム塩例えば酢酸アンモニウムと反応させるとアミジノ官
能基を有するペプチド誘導体が生成する。酸分解のため
に酢酸中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で処理すると
目的物が得られる。次いでメタノール中 RSephadex Ｌ
Ｈ−２０でのゲル浸透クロマトグラフィーにかけると純
物質が得られる。最終化合物を同定についてはＮＭＲお
よび質量分析により、そして純度についてはＨＰＬＣお
よび薄層クロマトグラフィーにより検査する。目的とす
る塩の形に変えるにはイオン交換クロマトグラフィーを
用いるのが好ましい。これは、適切な化合物をカルボキ
シメチル化イオン交換樹脂、例えばＣＭ−RFractogelに
結合させ、そして目的の酸で溶出させることによって行
われる。最終生成物は凍結乾燥により結晶の形で得られ
る。目的とする他の塩の形のものは酢酸塩から得られ
る。
アノフェニルアラニン化合物をピリジンおよびトリエチ
ルアミンに溶解しそして硫化水素を飽和させる。２〜３
日後その溶液を希塩酸に撹拌添加し、そして沈殿を単離
する。メチル化剤、好ましくは沃化メチルでメチル化
し、そしてアルコール例えばメタノール中でアンモニウ
ム塩例えば酢酸アンモニウムと反応させるとアミジノ官
能基を有するペプチド誘導体が生成する。酸分解のため
に酢酸中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で処理すると
目的物が得られる。次いでメタノール中 RSephadex Ｌ
Ｈ−２０でのゲル浸透クロマトグラフィーにかけると純
物質が得られる。最終化合物を同定についてはＮＭＲお
よび質量分析により、そして純度についてはＨＰＬＣお
よび薄層クロマトグラフィーにより検査する。目的とす
る塩の形に変えるにはイオン交換クロマトグラフィーを
用いるのが好ましい。これは、適切な化合物をカルボキ
シメチル化イオン交換樹脂、例えばＣＭ−RFractogelに
結合させ、そして目的の酸で溶出させることによって行
われる。最終生成物は凍結乾燥により結晶の形で得られ
る。目的とする他の塩の形のものは酢酸塩から得られ
る。
【００４９】本発明阻害剤を様々な基準に従って活性評
価のためにテストするが、これらは好ましくは、Ｋｉお
よびＩＣ50およびインビボおよびインビトロ部分トロン
ボプラスチン時間（ＰＴＴ）の測定である。特異性のテ
ストのために、各種セリンプロテアーゼ、特にトロンビ
ンおよびトリプシンについてのＩＣ50値を測定する。本
発明物質の安定性は該物質のサンプルを純粋酵素、好ま
しくはトリプシン、キモトリプシンまたはパパインと、
あるいは肝臓または腸ホモジネートとインキュベート
し、そしてそれら溶液から時間間隔をおいてサンプルを
採取しそしてそれらを好ましくはＨＰＬＣにより測定す
ることにより測定される。このようにして、従来技術に
比べ特許請求の範囲に記載された化合物の方が安定であ
りかつ分解も緩慢であることを示すことができる。特許
請求の範囲に記載された化合物は、従来より記載されて
いる低分子量阻害剤を上回る相当な抗血栓症ポテンシャ
ルを有する特異的でかつ高活性のトロンビン阻害剤であ
り、またそれらは、場合によっては、化合物Ｍｔｒ−Ｌ
−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐに対して示すことができ
たように、経腸投与が可能であるという点でも優れてい
る。
価のためにテストするが、これらは好ましくは、Ｋｉお
よびＩＣ50およびインビボおよびインビトロ部分トロン
ボプラスチン時間（ＰＴＴ）の測定である。特異性のテ
ストのために、各種セリンプロテアーゼ、特にトロンビ
ンおよびトリプシンについてのＩＣ50値を測定する。本
発明物質の安定性は該物質のサンプルを純粋酵素、好ま
しくはトリプシン、キモトリプシンまたはパパインと、
あるいは肝臓または腸ホモジネートとインキュベート
し、そしてそれら溶液から時間間隔をおいてサンプルを
採取しそしてそれらを好ましくはＨＰＬＣにより測定す
ることにより測定される。このようにして、従来技術に
比べ特許請求の範囲に記載された化合物の方が安定であ
りかつ分解も緩慢であることを示すことができる。特許
請求の範囲に記載された化合物は、従来より記載されて
いる低分子量阻害剤を上回る相当な抗血栓症ポテンシャ
ルを有する特異的でかつ高活性のトロンビン阻害剤であ
り、またそれらは、場合によっては、化合物Ｍｔｒ−Ｌ
−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐに対して示すことができ
たように、経腸投与が可能であるという点でも優れてい
る。
【００５０】さらに本発明は式Ｉの化合物を含む診断剤
または治療剤に関する。
または治療剤に関する。
【００５１】さらに本発明は、式Ｉの化合物を診断助剤
の、あるいは抗血栓症作用を有する医薬の製造方法に用
いることに関する。
の、あるいは抗血栓症作用を有する医薬の製造方法に用
いることに関する。
【００５２】省略形： Ａｐｈ アミジノフェニルアラニン ＮＡＰＡＰ β−ナフチルスルホニル−グリシル−
Ｄ,Ｌ−ｐ−アミジノフェニルアラニン−ピペリダイド Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｎ アスパラギン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｃｙｓ(SO2H) システインスルホン酸 β−Ｄｍｎ ６,７−ジメトキシナフチル β−Ｍｎｓ ５−メトキシナフチル Ｐｍｃ ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン Ｔｈｎ ５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン Ｔｍｎ ５,６,７,８−テトラメチルナフチル Ｐｈｌ フェニル− Ｍｔｒ 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニ
ル−4−メチルフェニル Ｐｍｅ ２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニル
− Ｍｔｅ ４−メトキシ−２,３,５,６−テトラメ
チルフェニル− Ｈｔｒ ４−ヒドロキシ−２,３,６−トリメチル
フェニル− Ｃｐｈ ４−カルボキシフェニル− Ｚ(Ｃｂｏ) ベンジルオキシカルボニル− Ｂｏｃ tert.−ブチルオキシカルボニル Ｂｐｏｃ ビフェニルイソプロピルオキシカルボニ
ル− Ｄｄｚ ジメトキシジメチルベンジルオキシカル
ボニル Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｐｉｐ ピペリジン ＯｔＢｕ tert.−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＯｉＢｕ ｉｓｏ−ブチルエステル(sec−ブチルエ
ステル) ＯｉＰｒ ｉｓｏ−プロピルエステル ＯｎＰｅ ｎｅｏ−ペンチルエステル ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｄ,Ｌ−ｐ−アミジノフェニルアラニン−ピペリダイド Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｎ アスパラギン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｃｙｓ(SO2H) システインスルホン酸 β−Ｄｍｎ ６,７−ジメトキシナフチル β−Ｍｎｓ ５−メトキシナフチル Ｐｍｃ ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン Ｔｈｎ ５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン Ｔｍｎ ５,６,７,８−テトラメチルナフチル Ｐｈｌ フェニル− Ｍｔｒ 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニ
ル−4−メチルフェニル Ｐｍｅ ２,３,４,５,６−ペンタメチルフェニル
− Ｍｔｅ ４−メトキシ−２,３,５,６−テトラメ
チルフェニル− Ｈｔｒ ４−ヒドロキシ−２,３,６−トリメチル
フェニル− Ｃｐｈ ４−カルボキシフェニル− Ｚ(Ｃｂｏ) ベンジルオキシカルボニル− Ｂｏｃ tert.−ブチルオキシカルボニル Ｂｐｏｃ ビフェニルイソプロピルオキシカルボニ
ル− Ｄｄｚ ジメトキシジメチルベンジルオキシカル
ボニル Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｐｉｐ ピペリジン ＯｔＢｕ tert.−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＯｉＢｕ ｉｓｏ−ブチルエステル(sec−ブチルエ
ステル) ＯｉＰｒ ｉｓｏ−プロピルエステル ＯｎＰｅ ｎｅｏ−ペンチルエステル ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００５３】以下の実施例により本発明をより詳しく説
明する。β−ナフチルスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸
Ｄ−ｐ−アミジノフェニル−アラニル−ピペリダイド
明する。β−ナフチルスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸
Ｄ−ｐ−アミジノフェニル−アラニル−ピペリダイド
【００５４】１. Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−シアノフェニルア
ラニル−ピペリダイド ５０ｇ（２５５ミリモル）のｐ−シアノベンジルブロマ
イド、５５ｇ（２５５ミリモル）のジエチルアセトアミ
ドマロネートおよび２ｇの沃化カリウムを無水ジオキサ
ン２５０ml中で加熱沸騰させた。これに３時間かけてナ
トリウム６ｇ（２６０ミリモル）の用時調製エタノール
溶液を滴加した。さらに３時間還流後、混合物を８０°
まで冷却し、そして３時間かけて１７０mlの３Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を添加した。その混合物を９５°に４時
間加熱した。冷却後、pHを６ＮＨＣｌで１に調節し、そ
してジオキサンを蒸発させた。析出した沈殿を濾別し
た。pHを水酸化ナトリウム溶液で９に調節し、そして酢
酸エチルで２回抽出した。水性相を再び塩酸でpH１に調
節するとＮ−アセチル−シアノフェニルアラニンが晶析
した。結晶を集め、数回水洗しそして高度真空下に乾燥
した。 収量：４７ｇ（理論の７９.２％） 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５（クロロホルム ５０／
メタノール１０／氷酢酸 ２.５／／容量部）
ラニル−ピペリダイド ５０ｇ（２５５ミリモル）のｐ−シアノベンジルブロマ
イド、５５ｇ（２５５ミリモル）のジエチルアセトアミ
ドマロネートおよび２ｇの沃化カリウムを無水ジオキサ
ン２５０ml中で加熱沸騰させた。これに３時間かけてナ
トリウム６ｇ（２６０ミリモル）の用時調製エタノール
溶液を滴加した。さらに３時間還流後、混合物を８０°
まで冷却し、そして３時間かけて１７０mlの３Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を添加した。その混合物を９５°に４時
間加熱した。冷却後、pHを６ＮＨＣｌで１に調節し、そ
してジオキサンを蒸発させた。析出した沈殿を濾別し
た。pHを水酸化ナトリウム溶液で９に調節し、そして酢
酸エチルで２回抽出した。水性相を再び塩酸でpH１に調
節するとＮ−アセチル−シアノフェニルアラニンが晶析
した。結晶を集め、数回水洗しそして高度真空下に乾燥
した。 収量：４７ｇ（理論の７９.２％） 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５（クロロホルム ５０／
メタノール１０／氷酢酸 ２.５／／容量部）
【００５５】２４ｇのこの生成物を３リットルの水に３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により溶解し、そしてpH
を６〜６.５に調節した。これに５００mgのアシラーゼ
を添加し、そしてその混合物を３７°に４日間インキュ
ベートした。この後、溶液を限外濾過にかけてアシラー
ゼを除去し、次いで１リットル容量となるまで濃縮し
た。pH１に調節後、酢酸エチルで数回抽出した。有機相
を少量の濃縮ブラインで洗浄しそして硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。８.２ｇのＮ−アセ
チル−Ｄ−シアノフェニルアラニン（理論の６８％）を
得た。２２mlの氷酢酸および４.３mlの濃塩酸を４０ml
の水と共に８ｇのこの化合物に添加し、そしてその混合
物を２４時間加熱沸騰させた。脱離（elimination）溶
液を蒸発させ、そして付着痕跡量の酸をメタノールを用
いて伴出した後、メタノール／ジエチルエーテルを用い
て再沈殿を行った。収量：６.６ｇ（理論の８５％）
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により溶解し、そしてpH
を６〜６.５に調節した。これに５００mgのアシラーゼ
を添加し、そしてその混合物を３７°に４日間インキュ
ベートした。この後、溶液を限外濾過にかけてアシラー
ゼを除去し、次いで１リットル容量となるまで濃縮し
た。pH１に調節後、酢酸エチルで数回抽出した。有機相
を少量の濃縮ブラインで洗浄しそして硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。８.２ｇのＮ−アセ
チル−Ｄ−シアノフェニルアラニン（理論の６８％）を
得た。２２mlの氷酢酸および４.３mlの濃塩酸を４０ml
の水と共に８ｇのこの化合物に添加し、そしてその混合
物を２４時間加熱沸騰させた。脱離（elimination）溶
液を蒸発させ、そして付着痕跡量の酸をメタノールを用
いて伴出した後、メタノール／ジエチルエーテルを用い
て再沈殿を行った。収量：６.６ｇ（理論の８５％）
【００５６】５ｇの塩酸Ｄ−シアノフェニルアラニンを
７.５mlのジイソプロピルエチルアミンを添加した１４m
lの水に溶解した。これに６ｇの tert.−ブチルオキシ
カルボニル−オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリ
ルのジオキサン１７ml中の溶液を添加し、そしてその混
合物を一夜撹拌した。４０mlの水および５０mlの酢酸エ
チルを添加した。水性相を分離し、そして有機相をもう
一度１Ｍ重炭酸カリウムで抽出した。合一した水性相を
もう一度１０mlのジエチルエーテルで洗浄し、次いで塩
酸でpH３に調節した。酢酸エチルで３回抽出し、そして
有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去して５.６ｇ（７８
％）のＢｏｃ−Ｄ−シアノフェニルアラニンを得た。
３.２６ｇ（１０ミリモル）のＢｏｃ−Ｄ−シアノフェ
ニルアラニン、１.４９ｇ（１１ミリモル）のＨＯＢｔ
および２.４２ｇ（１２ミリモル）のＤＣＣＩを５０ml
のＤＭＦに溶解しそして１時間撹拌した。１mlのピペリ
ジンを添加し、そしてその混合物を一夜撹拌した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾去し、ＤＭＦを留去し、
そして残留物を酢酸エチルにとった。重炭酸カリウムで
３回、１Ｍ重硫酸カリウムおよび飽和ブラインで３回洗
浄を行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶
媒を留去して３.１６ｇ（８０％）のＢｏｃ−Ｄ−シア
ノフェニルアラニルピペリダイドを得た。 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２７（クロロホルム）
７.５mlのジイソプロピルエチルアミンを添加した１４m
lの水に溶解した。これに６ｇの tert.−ブチルオキシ
カルボニル−オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリ
ルのジオキサン１７ml中の溶液を添加し、そしてその混
合物を一夜撹拌した。４０mlの水および５０mlの酢酸エ
チルを添加した。水性相を分離し、そして有機相をもう
一度１Ｍ重炭酸カリウムで抽出した。合一した水性相を
もう一度１０mlのジエチルエーテルで洗浄し、次いで塩
酸でpH３に調節した。酢酸エチルで３回抽出し、そして
有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去して５.６ｇ（７８
％）のＢｏｃ−Ｄ−シアノフェニルアラニンを得た。
３.２６ｇ（１０ミリモル）のＢｏｃ−Ｄ−シアノフェ
ニルアラニン、１.４９ｇ（１１ミリモル）のＨＯＢｔ
および２.４２ｇ（１２ミリモル）のＤＣＣＩを５０ml
のＤＭＦに溶解しそして１時間撹拌した。１mlのピペリ
ジンを添加し、そしてその混合物を一夜撹拌した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を濾去し、ＤＭＦを留去し、
そして残留物を酢酸エチルにとった。重炭酸カリウムで
３回、１Ｍ重硫酸カリウムおよび飽和ブラインで３回洗
浄を行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶
媒を留去して３.１６ｇ（８０％）のＢｏｃ−Ｄ−シア
ノフェニルアラニルピペリダイドを得た。 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２７（クロロホルム）
【００５７】２. Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジン塩酸塩 このＢｏｃ−保護化合物３ｇを氷酢酸中１.２Ｎ ＨＣｌ
５０mlに溶解し、そして室温で３０分間乾燥した。脱
離試薬を真空留去し、次いでトルエンと共に伴出させ、
そして残留物を少量のジエチルエーテルと共に磨砕し
た。結晶を集めて真空乾燥した。 収量：２.２ｇ（理論の９０％）
リジン塩酸塩 このＢｏｃ−保護化合物３ｇを氷酢酸中１.２Ｎ ＨＣｌ
５０mlに溶解し、そして室温で３０分間乾燥した。脱
離試薬を真空留去し、次いでトルエンと共に伴出させ、
そして残留物を少量のジエチルエーテルと共に磨砕し
た。結晶を集めて真空乾燥した。 収量：２.２ｇ（理論の９０％）
【００５８】３. Ｄｄｚ−Ａｓｐ(ｔＢｕ)−Ｄ−シア
ノフェニルアラニルピペリダイド ２.８８ｇ（７ミリモル）のＤｄｚ−Ａｓｐ(ｔＢｕ)、
１.０４ｇのＨＯＢｔ、１.７３ｇのＤＣＣＩおよび２.
０６ｇ（７ミリモル）のシアノフェニルアラニルピペリ
ダイド塩酸塩を５０mlのＤＭＦに溶解した。２.４ml
（１４ミリモル）のジイソプロピル−エチルアミンを添
加後、室温、暗所で１日撹拌した。溶媒を真空留去し、
残留物を酢酸エチルにとり、そして１Ｍ重硫酸カリウム
溶液で３回、重炭酸カリウム溶液で３回、そして濃縮ブ
ラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物をジイソプロピ
ルエーテルで磨砕し、そして結晶を集めそして乾燥し
た。３.８６ｇ（理論の８５％）のＤｄｚ−Ａｓｐ（ｔ
Ｂｕ）−Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイドを得
た。
ノフェニルアラニルピペリダイド ２.８８ｇ（７ミリモル）のＤｄｚ−Ａｓｐ(ｔＢｕ)、
１.０４ｇのＨＯＢｔ、１.７３ｇのＤＣＣＩおよび２.
０６ｇ（７ミリモル）のシアノフェニルアラニルピペリ
ダイド塩酸塩を５０mlのＤＭＦに溶解した。２.４ml
（１４ミリモル）のジイソプロピル−エチルアミンを添
加後、室温、暗所で１日撹拌した。溶媒を真空留去し、
残留物を酢酸エチルにとり、そして１Ｍ重硫酸カリウム
溶液で３回、重炭酸カリウム溶液で３回、そして濃縮ブ
ラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物をジイソプロピ
ルエーテルで磨砕し、そして結晶を集めそして乾燥し
た。３.８６ｇ（理論の８５％）のＤｄｚ−Ａｓｐ（ｔ
Ｂｕ）−Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイドを得
た。
【００５９】４. β−ナフチルスルホニル−Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)−Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイド ３.２５ｇ（５ミリモル）のＤｄｚ−Ａｓｐ(ｔＢｕ)−
Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイドを２００mlの
ジクロロメタン中５％強度トリフルオロ酢酸に溶解し、
そして室温で３０分間撹拌した。その混合物を２Ｍ重炭
酸ナトリウム溶液に注加し、そして有機相を重炭酸ナト
リウム溶液で２回、そして濃縮ブラインで１回洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発除去し、そし
て油状残留物をジイソプロピルエーテルで３回抽出し
た。その油状残留物を１.７１ml（１０ミリモル）を添
加したジクロロメタンに溶解し、そして１.１３ｇ（５
ミリモル）のβ−ナフチルスルホニルクロライドをこれ
に撹拌しながら添加した。その混合物を室温で一夜撹拌
し、次いで有機相を各々ＮａＨＣＯ3溶液、重硫酸カリ
ウム溶液および塩化ナトリウム溶液を用いて３回洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留
去し、そして生成物質をそれ以上精製することなく以後
の反応に用いた。
Ｂｕ)−Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイド ３.２５ｇ（５ミリモル）のＤｄｚ−Ａｓｐ(ｔＢｕ)−
Ｄ−シアノフェニルアラニルピペリダイドを２００mlの
ジクロロメタン中５％強度トリフルオロ酢酸に溶解し、
そして室温で３０分間撹拌した。その混合物を２Ｍ重炭
酸ナトリウム溶液に注加し、そして有機相を重炭酸ナト
リウム溶液で２回、そして濃縮ブラインで１回洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発除去し、そし
て油状残留物をジイソプロピルエーテルで３回抽出し
た。その油状残留物を１.７１ml（１０ミリモル）を添
加したジクロロメタンに溶解し、そして１.１３ｇ（５
ミリモル）のβ−ナフチルスルホニルクロライドをこれ
に撹拌しながら添加した。その混合物を室温で一夜撹拌
し、次いで有機相を各々ＮａＨＣＯ3溶液、重硫酸カリ
ウム溶液および塩化ナトリウム溶液を用いて３回洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留
去し、そして生成物質をそれ以上精製することなく以後
の反応に用いた。
【００６０】５. β−ナフチルスルホニル−Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)−Ｄ−アミジノフェニルアラニルピペリダイド ４. で得られた化合物を３０mlの乾燥ピリジンを溶解
し、そして１mlのトリエチルアミンを添加後、気体状硫
化水素を３時間通じた。その混合物を室温に３日間放置
し、次に１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物に添加
した。その沈殿を吸収濾取しそして水洗した。そのチオ
アミドを乾燥し、次いで５０mlのアセトンにとり、そし
て１.５mlの沃化メチルを添加した。その混合物を３０
分間還流沸騰させた。冷却後、ジエチルエーテルを用い
て沈殿を誘導した。沈殿をジクロロメタンに溶解し、そ
して２回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶媒を除去し、次いで残留物を３０mlの乾燥メタ
ノールにとり、そして２００mgの酢酸アンモニウムを添
加した。その混合物を６０°に３時間加熱した。溶媒を
真空蒸発除去した。生成物をメタノール中Sephadex Ｌ
Ｈ−２０でのクロマトグラフィーによる精製に付した。 収量：６３０mg 純度検査：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（クロロホルム ５０
／メタノール １０／氷酢酸 ２.５／／容量） ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３６
Ｂｕ)−Ｄ−アミジノフェニルアラニルピペリダイド ４. で得られた化合物を３０mlの乾燥ピリジンを溶解
し、そして１mlのトリエチルアミンを添加後、気体状硫
化水素を３時間通じた。その混合物を室温に３日間放置
し、次に１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物に添加
した。その沈殿を吸収濾取しそして水洗した。そのチオ
アミドを乾燥し、次いで５０mlのアセトンにとり、そし
て１.５mlの沃化メチルを添加した。その混合物を３０
分間還流沸騰させた。冷却後、ジエチルエーテルを用い
て沈殿を誘導した。沈殿をジクロロメタンに溶解し、そ
して２回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶媒を除去し、次いで残留物を３０mlの乾燥メタ
ノールにとり、そして２００mgの酢酸アンモニウムを添
加した。その混合物を６０°に３時間加熱した。溶媒を
真空蒸発除去した。生成物をメタノール中Sephadex Ｌ
Ｈ−２０でのクロマトグラフィーによる精製に付した。 収量：６３０mg 純度検査：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（クロロホルム ５０
／メタノール １０／氷酢酸 ２.５／／容量） ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３６
【００６１】６. β−ナフチルスルホニル−Ａｓｐ−
Ｄ−アミジノ−フェニルアラニルピペリダイド ５. で単離された物質５００mgを氷酢酸中１.２Ｎ ＨＣ
ｌ ５mlに溶解しそして室温で１時間撹拌した。溶媒を
蒸発除去後、残留物をジエチルエーテルを用いて磨砕し
そしてフィルターフリット上に集めた。生成物を五酸化
燐で高度真空下に乾燥した。粗製物質を水に溶解し、そ
してＣＭ−Fractogelイオン交換体に結合した。５％強
度酢酸を用いて溶出を行った。凍結乾燥により２９０mg
の酢酸塩を得た。13Ｃ−ＮＭＲ分光法により正しい構造
であることを確認した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５８０
Ｄ−アミジノ−フェニルアラニルピペリダイド ５. で単離された物質５００mgを氷酢酸中１.２Ｎ ＨＣ
ｌ ５mlに溶解しそして室温で１時間撹拌した。溶媒を
蒸発除去後、残留物をジエチルエーテルを用いて磨砕し
そしてフィルターフリット上に集めた。生成物を五酸化
燐で高度真空下に乾燥した。粗製物質を水に溶解し、そ
してＣＭ−Fractogelイオン交換体に結合した。５％強
度酢酸を用いて溶出を行った。凍結乾燥により２９０mg
の酢酸塩を得た。13Ｃ−ＮＭＲ分光法により正しい構造
であることを確認した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５８０
【００６２】６,７−ジメトキシ−β−ナフタレンスル
ホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノ−フェニルアラ
ニルピペリダイド 前記の例と同様に製造を行った。β−ナフタレン−スル
ホニルクロライドに代えて６,７−ジメトキシ−β−ナ
フタレン−スルホニルクロライドを用いた。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６４０
ホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノ−フェニルアラ
ニルピペリダイド 前記の例と同様に製造を行った。β−ナフタレン−スル
ホニルクロライドに代えて６,７−ジメトキシ−β−ナ
フタレン−スルホニルクロライドを用いた。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６４０
【００６３】５,６,７,８−テトラヒドロ−β−ナフタ
レンスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノフェニ
ルアラニルピペリダイド ５,６,７,８−テトラヒドロ−β−ナフタレンスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて５,６,７,８−テ
トラヒドロ−β−ナフタレンスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−
Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリダイドを製造
した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５８４
レンスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノフェニ
ルアラニルピペリダイド ５,６,７,８−テトラヒドロ−β−ナフタレンスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて５,６,７,８−テ
トラヒドロ−β−ナフタレンスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−
Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリダイドを製造
した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５８４
【００６４】４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェ
ニルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノフェニ
ルアラニルピペリダイド ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニルスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて４−メトキシ−
２,３,６−トリメチルフェニルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ
−Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリダイドを製
造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６０２
ニルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−ｐ−アミジノフェニ
ルアラニルピペリダイド ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニルスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて４−メトキシ−
２,３,６−トリメチルフェニルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ
−Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリダイドを製
造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６０２
【００６５】４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェ
ニルスルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−ｐ−アミ
ジノフェニルアラニルピペリダイド ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニルスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて４−メトキシ−
２,３,６−トリメチルフェニルスルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ
(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリ
ダイドを製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３８
ニルスルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−ｐ−アミ
ジノフェニルアラニルピペリダイド ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェニルスルホニ
ルクロライドおよび前記方法を用いて４−メトキシ−
２,３,６−トリメチルフェニルスルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ
(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラニルピペリ
ダイドを製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６３８
【００６６】４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェ
ニルスルホニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｎ−〔β−Ｄ−
グルコピラノシル)ウロン酸〕−Ｄ−ｐ−アミジノフェ
ニルアラニルピペリダイド （Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(β−Ｄ−アミノグルクロン酸)−
Ｄ−Ａｐｈ−ｐｉｐ） １. メチル(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルアミン)−ウロネート ２ｇのメチル(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシルアジド)ウロネートを２００mlの酢
酸エチル／メタノール（２：１；Ｖ：Ｖ）に溶解し、２
ｇのパラジウム／チャコールを添加し、トリエチルアミ
ンでpH７.５に調節しそして１時間水素を通じて処理し
た。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発除去させ
た。 収量：１.９ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３５（ジクロロメタン：
アセトン／２：１）
ニルスルホニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｎ−〔β−Ｄ−
グルコピラノシル)ウロン酸〕−Ｄ−ｐ−アミジノフェ
ニルアラニルピペリダイド （Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(β−Ｄ−アミノグルクロン酸)−
Ｄ−Ａｐｈ−ｐｉｐ） １. メチル(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルアミン)−ウロネート ２ｇのメチル(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシルアジド)ウロネートを２００mlの酢
酸エチル／メタノール（２：１；Ｖ：Ｖ）に溶解し、２
ｇのパラジウム／チャコールを添加し、トリエチルアミ
ンでpH７.５に調節しそして１時間水素を通じて処理し
た。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発除去させ
た。 収量：１.９ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３５（ジクロロメタン：
アセトン／２：１）
【００６７】２. ２−Ｎ−(Ｚ)−４−Ｎ−〔メチル
(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル)ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチル
エステル １.２６ｇのＺ−アスパラギン酸α−tert.−ブチルエス
テル、０.９ｇのＨＯＢｔおよび１.４ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミドを１００mlのＴＨＦに溶解し、そし
て０℃で第１段階で得たもの１.４ｇを添加した。その
混合物を室温で一夜撹拌し、そして溶媒を真空蒸発除去
した。残留物をクロロホルムにとり、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。残留物をクロ
ロホルム／アセトン（６：１／Ｖ：Ｖ）を用いてシリカ
ゲルで精製した。 収量：１.７ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７２（クロロホルム：ア
セトン／６：１）
(２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル)ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチル
エステル １.２６ｇのＺ−アスパラギン酸α−tert.−ブチルエス
テル、０.９ｇのＨＯＢｔおよび１.４ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミドを１００mlのＴＨＦに溶解し、そし
て０℃で第１段階で得たもの１.４ｇを添加した。その
混合物を室温で一夜撹拌し、そして溶媒を真空蒸発除去
した。残留物をクロロホルムにとり、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。残留物をクロ
ロホルム／アセトン（６：１／Ｖ：Ｖ）を用いてシリカ
ゲルで精製した。 収量：１.７ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７２（クロロホルム：ア
セトン／６：１）
【００６８】３. ４−Ｎ−〔メチル（２,３,４−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネー
ト〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチルエステル 第２段階で得たもの０.９ｇを２０mlのメタノールに溶
解し、スパーテル先端一杯のパラジウム／チャコールを
添加し、そしてその混合物を５時間水素添加した。触媒
を濾去後溶媒を留去し、そして残留物（０.７５ｇ）を
それ以上精製することなく次の反応に用いた。
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネー
ト〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチルエステル 第２段階で得たもの０.９ｇを２０mlのメタノールに溶
解し、スパーテル先端一杯のパラジウム／チャコールを
添加し、そしてその混合物を５時間水素添加した。触媒
を濾去後溶媒を留去し、そして残留物（０.７５ｇ）を
それ以上精製することなく次の反応に用いた。
【００６９】４. ２−Ｎ−(４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチ
ルエステル 前段階で得たもの１.７３ｇ、１.２mlのジイソプロピル
エチルアミンおよび０.８ｇのＭｔｒクロライドを８０m
lのＤＭＦに溶解しそして室温で一夜撹拌した。溶媒を
真空蒸発除去し、そして残留物を酢酸エチルにとり、３
回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真
空下に蒸発させた。ジクロロメタン／アセトン（３：１
／Ｖ：Ｖ）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
により更に精製した。 収量：１.５７ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８７（ジクロロメタン：
メタノール／１０：１）
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン tert．ブチ
ルエステル 前段階で得たもの１.７３ｇ、１.２mlのジイソプロピル
エチルアミンおよび０.８ｇのＭｔｒクロライドを８０m
lのＤＭＦに溶解しそして室温で一夜撹拌した。溶媒を
真空蒸発除去し、そして残留物を酢酸エチルにとり、３
回水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真
空下に蒸発させた。ジクロロメタン／アセトン（３：１
／Ｖ：Ｖ）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー
により更に精製した。 収量：１.５７ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８７（ジクロロメタン：
メタノール／１０：１）
【００７０】５. ２−Ｎ−(４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン 第４段階で得られたもの２.２ｇを５０mlのトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（１：１／Ｖ：Ｖ）に溶解しそ
して室温で１時間撹拌した。その酸性混合物を真空留去
しそして付着痕跡量の酸をトルエンを用いて真空蒸発除
去した。生成物をそれ以上精製することなく次の反応に
用いた。 収量：１.２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７（クロロホルム：メタ
ノール／３：１）
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギン 第４段階で得られたもの２.２ｇを５０mlのトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（１：１／Ｖ：Ｖ）に溶解しそ
して室温で１時間撹拌した。その酸性混合物を真空留去
しそして付着痕跡量の酸をトルエンを用いて真空蒸発除
去した。生成物をそれ以上精製することなく次の反応に
用いた。 収量：１.２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７（クロロホルム：メタ
ノール／３：１）
【００７１】６. ２−Ｎ−(４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−４−
アミジノフェニルアラニンピペリダイド 前段階で得られたもの１.０ｇ、０.２３ｇのＨＯＢｔお
よび０.３７ｇのＤＣＣＩを５０mlのＤＭＦに溶解しそ
して４℃で３０分間撹拌した。次に０.４ｇのＤ−４−
アミジノフェニルアラニン−ピペリジンおよび０.５ml
のＮ−メチルモルホリンを添加した。その混合物を室温
で一夜撹拌し、濾過し、そして溶媒を真空蒸発除去し
た。粗製生成物をクロロホルム／メタノール（５：１）
を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。 収量：１.２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７（クロロホルム：メタ
ノール／３：１）
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−４−
アミジノフェニルアラニンピペリダイド 前段階で得られたもの１.０ｇ、０.２３ｇのＨＯＢｔお
よび０.３７ｇのＤＣＣＩを５０mlのＤＭＦに溶解しそ
して４℃で３０分間撹拌した。次に０.４ｇのＤ−４−
アミジノフェニルアラニン−ピペリジンおよび０.５ml
のＮ−メチルモルホリンを添加した。その混合物を室温
で一夜撹拌し、濾過し、そして溶媒を真空蒸発除去し
た。粗製生成物をクロロホルム／メタノール（５：１）
を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。 収量：１.２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７（クロロホルム：メタ
ノール／３：１）
【００７２】７. ２−Ｎ−(４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート〕−Ｌ−アス
パラギニル−Ｄ−４−アミジノフェニルアラニンピペリ
ダイド 前段階で得られたもの１.１ｇを５０mlのメタノールに
溶解しそして１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でpH９に調節
した。pH８.５〜９で２時間後、その混合物をメタノー
ル性ＨＣｌで中和しそして溶媒を真空蒸発除去した。残
留物をメタノール中SephadexR ＬＨ−２０でのクロマト
グラフィーにかけた。 収量：０.９ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３４（クロロホルム：メ
タノール：水／４０：２０：１）
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−〔メチル
（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート〕−Ｌ−アス
パラギニル−Ｄ−４−アミジノフェニルアラニンピペリ
ダイド 前段階で得られたもの１.１ｇを５０mlのメタノールに
溶解しそして１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でpH９に調節
した。pH８.５〜９で２時間後、その混合物をメタノー
ル性ＨＣｌで中和しそして溶媒を真空蒸発除去した。残
留物をメタノール中SephadexR ＬＨ−２０でのクロマト
グラフィーにかけた。 収量：０.９ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３４（クロロホルム：メ
タノール：水／４０：２０：１）
【００７３】８. ２−Ｎ−(４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−(β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギニル−
Ｄ−４−アミジノフェニルアラニンピペリダイド 最終段階で得られたもの０.９ｇを１００mlのクロロホ
ルム：メタノール：水（４０：２０：１／Ｖ：Ｖ：Ｖ）
にとり、そして０.２ｇの水酸化バリウムを添加した。
その混合物を室温で３時間撹拌し、メタノール中ＨＣｌ
でpH３.５に調節し、そして溶媒を蒸発除去した。残留
物をメタノール中 SephadexR ＬＨ−２０でのクロマト
グラフィーにかけた。 収量：０.７２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３２（クロロホルム：メ
タノール：水／８：６：１） ＦＡＢ−ＭＳ：７７７
トリメチルベンゼンスルホニル)−４−Ｎ−(β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）ウロネート〕−Ｌ−アスパラギニル−
Ｄ−４−アミジノフェニルアラニンピペリダイド 最終段階で得られたもの０.９ｇを１００mlのクロロホ
ルム：メタノール：水（４０：２０：１／Ｖ：Ｖ：Ｖ）
にとり、そして０.２ｇの水酸化バリウムを添加した。
その混合物を室温で３時間撹拌し、メタノール中ＨＣｌ
でpH３.５に調節し、そして溶媒を蒸発除去した。残留
物をメタノール中 SephadexR ＬＨ−２０でのクロマト
グラフィーにかけた。 収量：０.７２ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３２（クロロホルム：メ
タノール：水／８：６：１） ＦＡＢ−ＭＳ：７７７
【００７４】４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベン
ゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸(γ−アミノ酪酸)
−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダイド １. ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンス
ルホニル−Ｌ−アスパラギン酸（tert.−ブチル γ−ア
ミノブチレート)−Ｄ−シアノフェニルアラニンピペリ
ダイド １ｇのＭｔｒ−Ａｓｐ−Ｄ−シアノフェニルアラニンピ
ペリダイドを３０mlのＤＭＦに溶解し、そして０.３４m
lのジイソプロピルエチルアミン、０.３９ｇのＨＯＢ
ｔ、０.４２ｇの tert.−ブチルγ−アミノブチレート
および０.６６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。その混合物をまず氷浴中で１時間撹拌し次い
で室温で一夜撹拌した。析出したジシクロヘキシル尿素
を濾去しそして溶媒を真空蒸発除去した。油状残留物を
酢酸エチルにとりそして各々水、１Ｍ重炭酸カリウム溶
液、１Ｍ重硫酸カリウム溶液および飽和ブラインで２回
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 収量：１.１ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８９（クロロホルム：メ
タノール／９：１）
ゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸(γ−アミノ酪酸)
−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダイド １. ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンス
ルホニル−Ｌ−アスパラギン酸（tert.−ブチル γ−ア
ミノブチレート)−Ｄ−シアノフェニルアラニンピペリ
ダイド １ｇのＭｔｒ−Ａｓｐ−Ｄ−シアノフェニルアラニンピ
ペリダイドを３０mlのＤＭＦに溶解し、そして０.３４m
lのジイソプロピルエチルアミン、０.３９ｇのＨＯＢ
ｔ、０.４２ｇの tert.−ブチルγ−アミノブチレート
および０.６６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。その混合物をまず氷浴中で１時間撹拌し次い
で室温で一夜撹拌した。析出したジシクロヘキシル尿素
を濾去しそして溶媒を真空蒸発除去した。油状残留物を
酢酸エチルにとりそして各々水、１Ｍ重炭酸カリウム溶
液、１Ｍ重硫酸カリウム溶液および飽和ブラインで２回
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 収量：１.１ｇ 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８９（クロロホルム：メ
タノール／９：１）
【００７５】２. ４−メトキシ−２,３,６−トリメチ
ルベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸（tert.−
ブチル γ−アミノブチレート)−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダ
イド そのシアノ基を第１の例の第５段階におけると同様にア
ミジノ基に転化した。 収量：５００mg 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸／５０：１０：２.５）
ルベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸（tert.−
ブチル γ−アミノブチレート)−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダ
イド そのシアノ基を第１の例の第５段階におけると同様にア
ミジノ基に転化した。 収量：５００mg 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸／５０：１０：２.５）
【００７６】３. ４−メトキシ−２,３,６−トリメチ
ルベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸(γ−アミ
ノ酪酸)−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダイド 前段階で得られたもの４００mgを１５mlの１.２Ｎ ＨＣ
ｌ／酢酸にとりそして室温で９０分撹拌した。その酸性
混合物を留去しそしてトルエンと２回混合しそしてトル
エンを蒸発除去した。その粗製生成物を３mlのメタノー
ルに溶解しそして５０mlのジエチルエーテルに滴加する
ことによって晶析した。沈殿を集めそして真空乾燥し
た。 収量：３２０mg 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２５（クロロホルム：メ
タノール：酢酸／５０：１０：２.５） ＦＡＢ−ＭＳ：６８６
ルベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸(γ−アミ
ノ酪酸)−Ｄ−Ａｐｈ−ピペリダイド 前段階で得られたもの４００mgを１５mlの１.２Ｎ ＨＣ
ｌ／酢酸にとりそして室温で９０分撹拌した。その酸性
混合物を留去しそしてトルエンと２回混合しそしてトル
エンを蒸発除去した。その粗製生成物を３mlのメタノー
ルに溶解しそして５０mlのジエチルエーテルに滴加する
ことによって晶析した。沈殿を集めそして真空乾燥し
た。 収量：３２０mg 純度検査：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２５（クロロホルム：メ
タノール：酢酸／５０：１０：２.５） ＦＡＢ−ＭＳ：６８６
【００７７】第１段階でアシラーゼによるラセミ体分割
を省略して、相当するラセミ体Ｄ,Ｌ−シアノフェニル
アラニンピペリダイドを同様に本発明化合物に転化した
ところ、それらも同様に極めて強力なトロンビン阻害剤
である。
を省略して、相当するラセミ体Ｄ,Ｌ−シアノフェニル
アラニンピペリダイドを同様に本発明化合物に転化した
ところ、それらも同様に極めて強力なトロンビン阻害剤
である。
【００７８】本発明化合物＊ リスト β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−３−ヒドロキシメチルピペリダイド β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−
Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＭｅ)−Ｄ−Ａ
ｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＥｔ)−Ｄ−Ａ
ｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ−
Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＭｅ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＥｔ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＰｒ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ
ｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ
−３−ヒドロキシメチルピペリダイド β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−
Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＭｅ)−Ｄ−Ａ
ｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＥｔ)−Ｄ−Ａ
ｐｈ−Ｐｉｐ β−ナフチルスルホニル−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ−
Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＭｅ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯＥｔ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＰｒ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｉＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ
【００７９】Ｈｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐ
ｈ−Ｐｉｐ Ｈｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｄ−Ａｓｎ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｈｎ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−Ｄｍｎ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ β−Ｄｍｎ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｏｓ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｏｓ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｃ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ
ｈ−Ｐｉｐ Ｈｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｄ−Ａｓｎ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｈｎ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｅ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−Ｄｍｎ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ β−Ｄｍｎ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｏｓ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｔｏｓ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｃ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｍｃ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ
【００８０】β−Ｍｎｓ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｎＰｅ)−Ｄ−
Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−Ｍｎｓ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｃｐｈ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ Ｃｐｈ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(γ−アミノ酪酸)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｌ−トレオニン)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｌ−フェニルアラニン)−Ａｐｈ−
Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｎ〔（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウ
ロネート〕−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ ＊ アミジノ官能基についての塩の形のものは特定され
ていない。
Ａｐｈ−Ｐｉｐ β−Ｍｎｓ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｃｐｈ−Ｌ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉ
ｐ Ｃｐｈ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｐｈｌ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ,Ｌ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ｃｙｓ(ＳＯ3Ｈ)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(γ−アミノ酪酸)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｌ−トレオニン)−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐ
ｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｌ−フェニルアラニン)−Ａｐｈ−
Ｐｉｐ Ｍｔｒ−Ｌ−Ａｓｎ〔（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウ
ロネート〕−Ｄ−Ａｐｈ−Ｐｉｐ ＊ アミジノ官能基についての塩の形のものは特定され
ていない。
【００８１】トロンビンに対する阻害定数の測定 前記物質についての阻害測定（Ｋi）を既知の酵素動態
法により測定した。使用したヒトトロンビンの純度は活
性部位滴定により８７％であると測定された。Ｋi測定
用のアッセイ溶液は、緩衝液（５０mM tris−ＨＣｌ、
７５mM ＮａＣｌ、pH７.８、３７℃）、１００pM トロ
ンビン、０.１mM 基質Ｓ２２３８（Kabi）および０〜
０.２μMの範囲の阻害剤から構成した。阻害剤と酵素を
１０分間予めインキュベートし、そして発色原性基質Ｓ
２２３８を添加することにより反応を開始させた。非直
線回帰によりＫi値（表１）および阻害のタイプを与え
る堅固結合に対する数式を用いて動態を評価した。阻害
のタイプはすべての阻害剤に対して９０％以上拮抗的で
あることがわかった。
法により測定した。使用したヒトトロンビンの純度は活
性部位滴定により８７％であると測定された。Ｋi測定
用のアッセイ溶液は、緩衝液（５０mM tris−ＨＣｌ、
７５mM ＮａＣｌ、pH７.８、３７℃）、１００pM トロ
ンビン、０.１mM 基質Ｓ２２３８（Kabi）および０〜
０.２μMの範囲の阻害剤から構成した。阻害剤と酵素を
１０分間予めインキュベートし、そして発色原性基質Ｓ
２２３８を添加することにより反応を開始させた。非直
線回帰によりＫi値（表１）および阻害のタイプを与え
る堅固結合に対する数式を用いて動態を評価した。阻害
のタイプはすべての阻害剤に対して９０％以上拮抗的で
あることがわかった。
【００８２】阻害剤の特異性の測定 トロンビンおよびトリプシンに対する阻害剤の特異性を
測定した。特異性は、トリプシンおよびトロンビンに対
するＫi値の比（表１）として定義される。酵素活性の
約５０％阻害をひきおこす阻害剤濃度をＩＣ50と呼んだ
（１００％は非阻害酵素に相当する）。トリプシンに対
するＩＣ50は次のようにして測定した：ウシ膵臓からの
トリプシンを２５mM tris−ＨＣｌ、１０mM ＣａＣ
ｌ2、pH７.８中の漸増濃度の阻害剤と共に３７℃で１０
分間予めインキュベートした。基質である Chromozym
ＴＲＹ（７.１×１０-5Ｍ）を添加することにより酵素
反応を開始させた。ｐＮＡの放出を１時間後に４０５nm
で測定した。トロンビンに対するＩＣ50値を、ヒトトロ
ンビン、緩衝液（５０mM tris−ＨＣｌ，５０mM ＮａＣ
ｌ，pH７.８）および５×１０-5Ｍ Ｓ２２３８を用いた
ほかは同様の方法により測定した。トロンビンおよびト
リプシンに対するＩＣ50値からＫi値を算出した（Ｋi＝
ＩＣ50／Ｓ＋ＫＭ）。トリプシンおよびトロンビン値の
比から特異性が明らかとなった。結果を表１にまとめ
る。
測定した。特異性は、トリプシンおよびトロンビンに対
するＫi値の比（表１）として定義される。酵素活性の
約５０％阻害をひきおこす阻害剤濃度をＩＣ50と呼んだ
（１００％は非阻害酵素に相当する）。トリプシンに対
するＩＣ50は次のようにして測定した：ウシ膵臓からの
トリプシンを２５mM tris−ＨＣｌ、１０mM ＣａＣ
ｌ2、pH７.８中の漸増濃度の阻害剤と共に３７℃で１０
分間予めインキュベートした。基質である Chromozym
ＴＲＹ（７.１×１０-5Ｍ）を添加することにより酵素
反応を開始させた。ｐＮＡの放出を１時間後に４０５nm
で測定した。トロンビンに対するＩＣ50値を、ヒトトロ
ンビン、緩衝液（５０mM tris−ＨＣｌ，５０mM ＮａＣ
ｌ，pH７.８）および５×１０-5Ｍ Ｓ２２３８を用いた
ほかは同様の方法により測定した。トロンビンおよびト
リプシンに対するＩＣ50値からＫi値を算出した（Ｋi＝
ＩＣ50／Ｓ＋ＫＭ）。トリプシンおよびトロンビン値の
比から特異性が明らかとなった。結果を表１にまとめ
る。
【００８３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｌ (72)発明者 ライナー・コチンスキー ドイツ連邦共和国デー−3575キルヒハイ ン．アム・ハイドヴオルフ18 (72)発明者 ツエネツク・コーラル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. ドイチユハウスシユトラーセ20
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ′はαまたはβ位で結合されそして３個以下の炭素原
子を有するアルキル基および／または各々３個以下の炭
素原子を有するアルコキシ基で置換されていてもよいナ
フタレン環であるか、またはαまたはβ位で結合されそ
して３個以下の炭素原子で構成されるアルキル基および
／または各々３個以下の炭素原子を有するアルコキシ基
で置換されていてもよいテトラリン環もしくはインダン
環であるか、または４個以下の炭素原子を含むアルキル
基でおよび／または３個以下のＯ−Ｘ（式中Ｏは酸素で
ありそしてＸは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチルである）なる構
造の基でおよび／または１個の−ＣＯＯＹ（式中Ｙは水
素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチルまたはネ
オ−ペンチルである）なる構造の基で置換されていても
よいフェニル環であるか、または３個以下の炭素原子を
含む好ましくは５個以下のアルキル基で誘導体化された
クロマン系であり、 Ｒ１はＡ−Ｂ（式中Ａは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは
１〜４でありそしてＢは所望によりエステル化（該エス
テルは１７個以下の炭素原子を有するアルコールを含
む）されていてもよい、またはアミド形態にあるカルボ
キシ官能基およびスルホン酸官能基より成る群より選ば
れる酸官能基である）なる構造の基であるか、またはＡ
−Ｂ−Ｃ（式中Ａは前記の意味を有し、Ｂはカルボニル
またはスルホニルであり、そして基ＣはＮに結合した
α、β、γまたはδアミノ酸からまたはＮ−グリコシド
的に連結したウロン酸の基から誘導される）なる構造の
基であり、そして Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異なってもよく、
そして４個以下の炭素原子を有するアルキル基である
か、または一緒になって、８個以下の環員を有しそして
ヒドロキシル基または３個以下の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル基で誘導体化されていてもよい複素環を
形成し、またこのヒドロキシル基は所望によりエステル
化（相当する酸は１７個以下の炭素原子を含むカルボン
酸である）された形であり、そして 式中、＊印を付した炭素原子はＲまたはＳ構造をとるが
Ｒ構造をとるのが好ましい） で示される化合物。 - 【請求項２】 保護された酸性アミノ酸をそのα位カル
ボキシル基を介してｐ−シアノフェニルアラニンアミド
誘導体のα−アミノ官能基に結合させ、Ｎ−α保護基を
除去し、スルホニルクロライドをこの窒素基に結合さ
せ、シアノ基をアミジノ官能基に変え、そして適切な場
合には前記酸性アミノ酸の第三官能基に存在する保護基
を除去することより成る請求項１記載の式Ｉの化合物の
製造方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有する抗血栓
症治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4115468:1 | 1991-05-11 | ||
| DE4115468A DE4115468A1 (de) | 1991-05-11 | 1991-05-11 | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155898A JPH05155898A (ja) | 1993-06-22 |
| JPH089634B2 true JPH089634B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=6431497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4115555A Expired - Fee Related JPH089634B2 (ja) | 1991-05-11 | 1992-05-08 | アミジノフェニルアラニン誘導体およびそれらの製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| IL (1) | IL101819A (ja) |
| MX (1) | MX9202166A (ja) |
| NO (1) | NO921835L (ja) |
| NZ (1) | NZ242668A (ja) |
| RU (1) | RU2088591C1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
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| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| DE4342154A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien |
| DE4344919A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE19514104C2 (de) * | 1995-04-13 | 1997-05-28 | Behringwerke Ag | Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial |
| KR0173034B1 (ko) * | 1995-04-28 | 1999-03-30 | 성재갑 | 선택적 트롬빈 억제제 |
| CA2342471C (en) * | 1995-06-06 | 2002-10-29 | Judith L. Treadway | Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates |
| US5766932A (en) * | 1995-12-20 | 1998-06-16 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine from a mixture of the corresponding D,L ethyl esters using subtilisin |
| ATE222293T1 (de) * | 1995-12-20 | 2002-08-15 | Aventis Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von n-acetyl(l)-4- cyanophenylalanin ac-(l)-phe(4-cn)-phe(4-cn)-oh und n-acetyl-(l)-p-amidinophenylalanin- cyclohexylglycin-beta-(3-n-methylpyridinium)- alanin ac-(l)-paph-chg-palme(3)-nh2 |
| TW541316B (en) | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| KR19990074598A (ko) * | 1998-03-12 | 1999-10-05 | 성재갑 | 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법 |
| JP4369052B2 (ja) | 1998-06-17 | 2009-11-18 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 抗血栓症化合物 |
| US6307090B1 (en) | 1999-01-22 | 2001-10-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity |
| CA2368733C (en) * | 1999-03-23 | 2014-10-07 | Terrence R. Burke, Jr. | Phenylalanine derivatives |
| US7226991B1 (en) * | 1999-03-23 | 2007-06-05 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phenylalanine derivatives |
| US7871981B2 (en) * | 1999-10-22 | 2011-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis |
| US7132392B1 (en) | 1999-10-22 | 2006-11-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of cell motility and angiogenesis by inhibitors of Grb2-SH2-domain |
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| EP1383792A2 (en) * | 2000-08-22 | 2004-01-28 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Sh2 domain binding inhibitors |
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| US20040138104A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-15 | The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, | Peptides |
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| DE10330900B4 (de) * | 2003-07-01 | 2006-09-14 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Biomaterial mit einem modularen Beschichtungssystem zur Anwendung in Medizinprodukten mit direktem Blutkontakt |
| US20050119163A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-06-02 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, | SH2 domain binding inhibitors |
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| TWI389899B (zh) * | 2006-08-08 | 2013-03-21 | Msd Oss Bv | 具口服活性之凝血酶抑制劑 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE235866C (ja) * | ||||
| SE8203887D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
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