CN1494904A - 抑制细胞粘着的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于抑制细胞因子产生或细胞粘着的抑制剂，它包括至少一种选自由通式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物，式中R1为苯基，该苯基的苯环上可以带有低级烷氧基作为取代基，并且R2是通式(2)所示的基团，式中各R3可以相同或不同，并且各自是羧基、低级烷氧基或类似的基团。

Description

抑制细胞粘着的抑制剂
本申请是发明名称为“抑制细胞因子产生的抑制剂和抑制细胞粘着的抑制剂”的中国专利申请97198426.9号的分案申请，原案国际申请号PCT/JP97/03466，国际申请日1997年9月29日。
本发明涉及一种抑制细胞因子产生的抑制剂和一种抑制细胞粘着的抑制剂。
发现许多细胞因子是抑制人体生理活性表达的蛋白因子，它们的结构和功能正逐渐为人们所了解，所述生理活性的表达例如是免疫应答、炎症、血细胞生成以及类似现象。因此很显然，细胞因子不仅影响人体免疫系统，而且影响人体其它多种生理活性，甚至与人体的发育、分化、自身稳定以及疾病密切相关。
人们业已识别出许多的细胞因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ以及类似细胞因子。并且已知它们还具有多种的药理学活性。
在上述细胞因子中，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)被认为是一种抗肿瘤的细胞因子，人们期望将它用作抗癌剂。但随后却发现，TNF-α是与恶液质素(一种恶病质诱导物)相同的物质，而且据报导，它具有例如刺激IL-1以及其它细胞因子产生的活性、成纤维细胞增殖活性、内毒素性休克诱发活性、增加ICAM-1、ICAM-2(胞间粘附分子)、ELAM(内皮细胞-白细胞粘附分子-1)等分子(这些分子是使白细胞粘着在内皮细胞上的蛋白质)以致使白细胞加速粘附在内皮细胞上的活性，以及关节炎诱发活性，例如骨吸收、软骨破坏或类似所作用[Beutler，B.等人，自然(Nature)， 316，552-554(1985)；Peetre，C.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 78，1694-1700(1986)；Kurt-Jones，E.A.，等人，免疫学杂志(J.Immunol.)， 139，2317-2324(1987)；Bevilacqua，M.P.等人，科学(Science)， 241，1160-1165(1989)；Akatu，K.& Suda，T.，医学实践(Medical Practice)， 8(9)1393-1396(1991)]。
另据报导，血液或脑脊液内的TNF浓度在细菌或寄生虫感染性的疾病中呈现为增高[Mitsuyama，M.，临床和实验医学杂志(Journalof Clinical and Experimental Medicine)(IGAKU NO AYUMI)， 159(8)467-470(10991)；Nakao，M.，临床和实验医学杂志(IGKU NOAYUMI)， 159(8)467-470(1991)；Nakao，M.，临床和实验医学杂志(IGKU NO AYUMI) 159(8)[471-474(1991)]。
也有报导说，在慢性类风湿性关节炎的滑液或血清内发现了TNF的活性，并且这种活性是TNF-α活性[Saxne，T.等人，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)， 31，1041(1988)；Chu，C.Q.等人，类风湿性关节炎， 34，1125-1132(1991)；Macnaul，K.L.等人，免疫学杂志，145，4154-4166(1990)；Brennan，F.M.等人，免疫学杂志， 22，1907-1912(1992)；Brennan，F.M.等人，英国类风湿病杂志(Bri.J.Rheum)， 31，293-298(1992)]。
也有报导说，ARDS(急性呼吸窘迫综合征)患者唾液内的TNF浓度很高，而ARDS是一种严重的呼吸病[Millar，A.B.等人，自然， 324，73(1986)]，而且据称，TNF与暴发型病毒性肝炎有关[Muto，Y.等人，柳叶刀(Lancet)，ii，72-74(1986)]。
也有报导说，心肌缺血(例如急性心肌梗塞)时，血液内的TNF-α浓度较高[Latini，R.等人，心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)， 23，1-6(1994)]。人们认为TNF-α与这种疾病有关联[Lefer，A.M.等人，科学， 249，61-64(1990)]。近期有报导说，TNF-α可以抑制心肌收缩性[Finkel，M.S.等人，科学， 257，387-389(1992)；Pagani，D.F.等人，临床研究杂志， 90，389-398(1992)]。
目前还没有开发出令人满意的化学疗法来治疗上述多种疾病，例如慢性类风湿性关节炎、内毒素性休克、ARDS以及类似的疾病。症状疗法中只用甾类药物、抗炎剂、血小板凝集抑制剂、抗生素等治疗此类疾病。鉴于上文所阐明的这些疾病与TNF-α浓度或活性增高之间所存在的密切联系，现已有将TNF-α抗体或类似物应用于此类疾病的尝试；但是，这种途径仍未获得满意的结果。因此，该领域的技术人员期望能够研制出那些通过新的机制来抑制特别是TNF-α的过度产生从而治疗上述疾病的药物。
B细胞可以被抗原激活，并可增殖和分化成为抗体生产细胞。已知IL-6是参与这种分化作用的细胞因子。
显然，IL-6不仅在B细胞的抗体生产中起重要作用，而且还能诱发T细胞的增殖与分化。此外，IL-6作用于肝脏细胞而诱导急性期中的蛋白质合成，作用于造血细胞而促进多能集落的形成，并且，IL-6是生物防御系统，例如免疫系统、造血系统、神经系统、肝脏等中的重要因子。
作为与IL-6有关的疾病，可以提及的是：一系列的自身免疫疾病，例如高-γ-球蛋白血症、慢性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)以及类似疾病；单克隆B细胞异常疾病(例如骨髓瘤)；多克隆白细胞异常疾病；心房粘液瘤；Castleman氏综合征；原发型肾小球肾炎；肾小球系膜增生型肾炎；癌性恶病质；Lennander淋巴瘤；牛皮癣；AIDS中出现的卡波西肉瘤；绝经后的骨质疏松；等等。
已知IL-1β具有多种生理学活性。这些活性的具体实例为：抑制肿瘤细胞；促进活化的T细胞产生细胞因子；增殖成纤维细胞、滑膜细胞和血管内皮；细胞的分解代谢和促体温上升作用；使活化的B细胞分化；增强NK活性；粘着嗜中性粒细胞；抗炎作用；抑制放射性疾病；等等。
当以加快的速率产生IL-1β并使其过量时，IL-1β会引起许多疾病，例如慢性类风湿性关节炎、慢性炎症以及类似疾病。
已知IFN具有多种生理学作用，实际上，在许多疾病中都可以在组织和血液内检测出IFN。其发作与IFN密切相关的疾病包括：病毒性传染病、由病毒以外的微生物引起的传染病、慢性类风湿性关节炎、胶原性疾病(例如SLE)、I型变态反应、眼色素层炎、贝切赫特病、肉样瘤病、动脉硬化、糖尿病、暴发型肝炎、恶性瘤、川崎病、皮肤或粘膜创伤等(临床和实验医学杂志(IGAKU NO AYUMI)，174(14)，p.1077，1995)。
嗜中性粒细胞对进入人体的外来物表现出杀菌作用，这种作用通过迁移、吞噬作用、产生活化氧以及释放溶酶体酶类来实现。然而人们发现，嗜中性粒细胞可粘着于血管内皮细胞上，并在局部缺血、再灌注或多种组织急性炎症的过程中浸润到组织的内部，从而导致组织功能的紊乱。
如上所述，已知许多细胞因子在过度时将引起多种疾病，这种过度归因于，例如它的异常高产。因此，人们希望能够改善细胞因子的异常状态，从而达到对多种疾病的预防或治疗。
另外，人们还期望开发出一种试剂，用它来抑制由于嗜中性粒细胞粘着于血管内皮细胞上而引起的组织功能紊乱。
有些如下通式(1)所示的噻唑衍生物：
{其中R1为苯基，该苯基的苯环上可以带有作为取代基的低级烷氧基；而且R2为下面通式所示的基团：
[其中各个R3可以相同或不同并各自为羧基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、由-(A)l-NR4R5所示的基团(A为低级亚烷基；R4和R5可以相同或不同并各自为氢原子或低级烷基；且l为0或1)、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧羰基或羧基取代的低级烷氧基；且m为1-3的整数]，或者是含有1至2个杂原子的杂环残基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环残基可以在其杂环上带有1至3个取代基，所述取代基选自羧基和低级烷氧基}及其盐业已被公开，例如，JP-A-5-51318和JP-A-6-65222。这些噻唑衍生物及其盐也是众所周知的可以作为活化氧抑制剂。
本发明的目的在于提供一种抑制细胞因子的异常高产或嗜中性粒细胞在血管内皮细胞上粘着的抑制剂，即细胞因子产生抑制剂或细胞粘着抑制剂，它能够满足本领域的要求。
本发明人对上式(1)所示的噻唑衍生物及其盐的药理学作用作了进一步研究。结果本发明人发现，这些噻唑衍生物及其盐可以用作细胞因子产生的抑制剂或细胞粘着的抑制剂，两者都与本发明的上述目的相吻合。本发明的完成就是基于这些发现。
本发明提供一种抑制细胞因子产生的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。
本发明还提供一种抑制细胞粘着的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。
本发明还提供一种抑制TNF-α产生的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。
在式(1)所示的噻唑衍生物中，优选6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
如上所述，JP-A-5-51318和JP-A-6-65222中描述了某些式(1)的噻唑衍生物及其盐和它们的制备方法，而且还知道这些噻唑衍生物可用作活性氧的抑制剂。但同时，本发明的对细胞因子产生或细胞粘着的抑制作用与上述的噻唑衍生物对活性氧的抑制作用毫无关联，并且无法从这种活性氧抑制作用预测。
本发明所述细胞因子产生或细胞粘着的抑制剂适用于多种与细胞因子，特别是TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的异常高产或者与粘着增加有关的疾病。这样的抑制剂可以适用作预防性药物或治疗剂，特别是用于：慢性类风湿性关节炎；内毒素性休克；由吸入胃内容物、毒气、脓毒症等引起的ARDS；烧伤；哮喘；心肌缺血中的心肌梗塞；处于急性期的病毒性心肌炎；慢性心力衰竭(例如特发型扩张型心肌病)；等等。本发明抑制剂还适合作为预防或治疗性试剂，应用于冠状动脉旁路移植(CABG)时或人工心肺装置使用时引起的局部缺血-再灌注损伤；由全身性炎症反应综合征(SIRS)转向器官衰竭(例如严重的急性胰腺炎、弥散型血管内凝血(DIC))；由肝切除术(例如切除肝癌)后的肝功能不全或急性胰腺炎所引起的多发性器官衰竭；严重的急性胰腺炎；炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等；一系列的自身免疫疾病，例如高-γ-球蛋白血症、慢性类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症等；转移的癌症；移植中的排异；单克隆B细胞异常性疾病(例如骨髓瘤)；多克隆B细胞异常性疾病；心房粘液瘤；Castleman综合征；原发型肾小球肾炎；肾小球系膜增生型肾小球肾炎；癌性恶病质；Lennander淋巴瘤；牛皮癣；特应性皮炎；AIDS中出现的卡波西肉瘤；绝经后的骨质疏松；糖尿病；脓毒症；动脉硬化；以及炎症性疾病(例如脉管炎和肝炎)。
下列文献涉及到用本发明的细胞因子产生抑制剂或细胞粘着抑制剂可以有效治疗的疾病。
(1)有关移植的文献
(a)Kojima，Y.等人，(1993)，心血管外科(Cardiovasc，Surg.)， 1，577-582
(b)Yamataka，T等人，(1993)儿科外科杂志(J.Pediatr.Surg.)， 28，1451-1457
(c)Stepkowshi，S.M.等人，(1994)免疫学杂志(J.Immunol.)， 153，5336-5346
(2)有关哮喘的文献
(a)Ohkawara，Y等人，(1995)美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol)， 12，4-12
(b)Chihara，J等人，(1995)免疫学通讯(Immunol.Lett.)， 46，241-244
(c)Hakansson，L.等(1995)变态反应和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)， 96，941-950
(3)有关动脉硬化的文献
(a)Poston，R.N.等人，(1992)美国病理学杂志(Am.J.Phathol.)， 140，665-673
(b)Ross，P.，(1993)自然(Nature)， 362，801-809
(c)Li.H.等人，(1993)动脉硬化和血栓形成学(Arterioscler.&Thromb.)， 13，197-204
(d)Walpola，P.L.等人，(1995)动脉硬化和血栓形成的血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)， 15，2-10
(4)有关癌症转移的文献
(a)Garofalo，A.等人，(1995)癌症研究(CancerRes.)， 55，414-419
(b)Gardner M.J.等人，(1995)癌症通讯(CancerLett.)， 91，229-234
(5)有关糖尿病的文献
(a)McLeod，D.S.等人，(1995)美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)， 147，642-653
(b)Schmidt，A.M.等人，(1995)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 96，1395-1403
(c)Jakubowski，A等人，(1995)免疫学杂志(J.Immunol.)， 155，938-946
(6)有关多发性硬化的文献
(a)Dore-Duffy，P.等人，(1993)现代实验医学和生物学(Adv.Exp.Med.Biol).， 331，243-248
(b)Mizobuchi，M.和Iwasaki，Y等人，(1994)NipponRinsho， 52，2830-2836.
(c)Cannella，B.和Raine，C.S.，(1995)神经学纪事(Ann.Neurol.)， 37，424-435
(7)有关多发性器官衰竭的文献
(a)Law，M.M等人，(1994)创伤杂志(J.Trauma.)， 37，100-109
(b)Anderson，J.A.等人，(1996)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 97，1952-1959
(8)有关特应性皮炎的文献
(a)Meng H.等人，(1995)细胞生理学杂志(J.CellPhysiol.)， 165，40-53
(b)Santamaria，L.F.等人，(1995)国际变态反应和免疫学文献(Int.Arch.Allergy Immunol.)， 107，359-362
(c)Wakita，H.等人，(1994)皮肤病理学杂志(J.Cutan.Pathol.)， 21，33-39
(9)有关牛皮癣的文献
(a)Groves，R.W.等人，(1993)美国科学院皮肤病学杂志(J.Am.Acad.Dermatol.)， 29，67-72
(b)Uyemura K.，(1993)皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)， 101，701-705
(c)Lee，M.L.等人，(1994)大洋洲皮肤病学杂志(Australas J.Dermatol.)， 35，65-70
(d)Wakita H.和Takigawa，M.，(1994)皮肤病学文献(Arch.Dermatol.)， 130，457-463
(10)有关慢性类风湿性关节炎的文献
(a)Hale，P.L.等人，(1993)类风湿性关节炎(ArthritisRheum.)， 32，22-30
(b)Iigo Y.等人，(1991)免疫学杂志(J.Immunol.)， 147，4167-4171
(11)有关急性呼吸窘迫综合征的文献
(a)Tate，R.M.和Repine，J.E.，(1983)美国呼吸病学综述(Am.Rev.Respir.Dis.)， 128，552-559
(b)Beutler，B.，Milsark，I.W.和Cerami，A.C.，(1985)科学(Science)， 229，869-871
(c)Holman，R.G.和Maier，R.V.，(1988)外科学文献(Arch.Surg.)， 123，1491-1495
(d)Windsor，A.等人，(1993)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，91，1459-1468
(e)van der Poll，T.和Lowry，S.F.，(1995)外科进展(Prog.Surg.)Basel.Karger， 20，18-32
(12)有关局部缺血性再灌注损伤的文献
(a)Yamazaki，T.等人，(1993)美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)， 143，410-418
(b)Vaage，J.和Valen，G.，(1993)Acand.胸腔和心血管外科杂志增刊(Acand.J.Thorac.Cardiovasc.Surg.Suppl.)， 41
(c)McMillen，M.A.等人，(1993)美国外科杂志(Am.J.Surg.)， 166，557-562
(d)Bevilacqua，M.P.等人，(1994)医学综述纪事(Annu.Rev.Med.)， 45，361-378
(e)Panes，J.和Granger，D.N.，(1994)诊断与疾病(Dig.Dis.)， 12，232-241
(13)有关炎症性肠病的文献
(a)Mahida，Y.R等人，(1989)肠(Gut)， 30，835-838
(b)Nakamura，S.等人，(1993)实验室研究(Lab.Invest.)， 69，77-85
(c)Beil，W.J.等人，(1995)白细胞生物学杂志(J.LeukocyteBio.)， 58，284-298
(d)Jones，S.C.等人，(1995)肠(Gut)， 36  724-730
(14)有关全身性炎症反应综合征的文献
(a)K.Mori和M.Ogawa，(1996)分子医学(MolecularMedicine)，33，9，1080-1088
(b)Dinarello，C.A.等人，(1993)美国医学协会杂志(JAMA)， 269，1829
通式(1)中使用的各基团的具体例子如下所述。
可在苯环上带有低级烷氧基作为取代基的苯基包括那些苯环上可带有1至3个含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基的苯基，它们例如是苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基等。
低级烷基包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低级烷氧基包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低级链烯基包括含有2至6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲代烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等。
-(A)l-NR4R5所示基团(A为低级亚烷基；R4和R5可以相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基；且l为0或1)包括由-(A)l-NR4R5所代表的那些基团(A为含有1至6个碳原子的亚烷基；R4和R5可以相同或不同并且各自为氢原子或含有1至6个碳原子的直链或支链烷基；且l为0或1)，例如：氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、氨甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1，1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基等。
羟基取代的低级烷基包括带1至3个羟基的含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟丙基、2，3-二羟丙基、4-羟丁基、1，1-二甲基-2-羟乙基、5，5，4-三羟基戊基、5-羟戊基、6-羟己基、1-羟基异丙基、2-甲基-3-羟丙基等。
由低级烷氧基取代的低级烷氧基包括其烷氧基部分各自为含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基烷氧基，例如，甲氧基甲氧基、3-甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、4-乙氧基丁氧基、6-丙氧基己氧基、5-异丙氧基戊氧基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙氧基、2-甲基-3-叔丁氧基丙氧基、2-戊氧基乙氧基、己氧基甲氧基等。
可例举的低级烷氧基羰基是含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
由低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基包括其烷氧基部分各自为含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧基取代的烷氧基羰基，例如，甲氧基甲氧基羰基、3-甲氧基丙氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、4-乙氧基丁氧基羰基、6-丙氧基己氧基羰基、5-异丙氧基戊氧基羰基、1，1-二甲基-2-丁氧基-乙氧基羰基、2-甲基-3-叔丁氧基丙氧基羰基、2-戊氧基乙氧基羰基、己氧基甲氧基羰基等。
由羧基取代的低级烷氧基包括其烷氧基部分为含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基的羧基取代的烷氧基，例如，羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、1-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基、1，1-二甲基-2-羧基乙氧基、2-甲基-3-羧基丙氧基等。
含有1至2个杂原子并且杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子的杂环残基包括：例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、噻吩基、喹啉基、1，4-二氢喹啉基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹诺酮、3，4-二氢喹诺酮、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑烷基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基(phthaladinyl)、咔唑基、吖啶基、苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡唑烷基、吩噻嗪基、苯并呋喃基、2，3-二氢[b]呋喃基、苯并噻吩基、吩噁噻吩基、吩噁嗪基、4H-色烯基、1H-吲唑基、吩嗪基、呫吨基、噻蒽基、2-咪唑啉基、2-吡咯啉基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基、2-吡唑啉基、奎宁环基、1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，4-苯并噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1，3-二噻-2，4-二氢萘基、菲啶基和1，4-二噻萘基。
含有1至2个杂原子(该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子)并带有1-3个基团(选自羧基和低级烷氧基)的杂环残基包括例如：4-羧基-2-呋喃基、5-羧基-2-呋喃基、4-羧基-2-吡啶基、6-羧基-2-吡啶基、4-甲氧基-5-羧基-2-苯硫基、4-羧基-2-噻唑基、2-羧基-4-吡啶基和4-羧基-2-嘧啶基。
在通式(1)所示的噻唑衍生物中，那些带有碱性基团的化合物轻易地与常规的药理上可接受的酸反应形成相应的盐。可例举的此类酸是：无机酸，例如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；和有机酸，例如醋酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。
在通式(1)所示的噻唑衍生物中，那些带有酸性基团的化合物容易和常规的药理可接受碱性化合物反应形成相应的盐。这些碱性化合物包括：例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸氢钾。
不用说，本发明化合物包括旋光异构体。
通常，每种通式(1)化合物通常都以常规药物制剂的形式来使用。通过采用常用稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等制备所述药物制剂。药物制剂可被制成为多种形式，而这取决于药物的目的，典型的剂型则包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮剂、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(例如溶液或悬浮液)等。在片剂的制备中，可以采用该技术领域已知的多种载体。所述载体的例子有：赋形剂，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、净糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状海带多糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，例如白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；湿润剂，例如甘油、淀粉等；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶体硅酸等；和润滑剂，例如精细滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等。若需要，所述片剂可以被制成常规的包衣片剂形式，例如糖衣片剂、明胶包衣的片剂、肠溶衣片剂或薄膜衣片剂，或者是双层片剂或多层片剂。在丸剂的制备中，可以采用多种本领域已知的载体。载体的例子有：赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等；粘合剂，例如粉状阿拉伯胶、粉状黄耆胶、明胶、乙醇等；和崩解剂，例如海带多糖、琼脂等。在制备栓剂时，可以采用多种本领域已知的载体。可例举的载体有：聚乙二醇、可可酯、高级醇、高级醇酯、明胶及半合成甘油酯。胶囊是按照常规方法、通过将上述活性组分与所述多种载体混合并将所得混合物填充到硬明胶胶囊、软明胶胶囊或类似物中而制得。在注射剂(溶液、乳液或悬浮液)的制备中，需进行灭菌，并且优选它等渗于血液。在溶液、乳液或悬浮液的制备中，可以采用该领域的所有常用稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在这种情况下，注射剂可以含有足够量的氯化钠、葡萄糖或甘油以使注射剂等渗，进而还可以含有增溶助剂、缓冲溶液、安抚剂等，所有这些都是常规使用的。所述药物制剂可根据需要进一步地含有着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂和其它药物。
本发明药物制剂中，活性组分化合物的含量并无特定限制，并且可以在较宽的范围内对其作适当选择，但是，其在药物制剂中的一般预期量为约1-70％。
本发明药物制剂的给药方法也无特殊限制。给药方式的选择取决于剂型、患者的年龄、性别及其它状况、患者的疾病症状等。例如，  口服片剂、丸剂、溶液、悬浮剂、乳剂、粒剂或胶囊。注射剂被单独地或者与葡萄糖、氨基酸等常见辅助液混合在一起静脉内给药；或者，若需要，可以是肌内、真皮内、皮下或腹膜内单独给药。栓剂是直肠内给药。
应根据给药方式、患者年龄、性别以及其它状况、患者的疾病症状等因素适当选择本发明药物制剂的剂量，但是通常，就活性组分(即通式(1)化合物或其盐)的量而言，所需剂量为约0.2-200mg/kg体重/天。
实施例
下文将通过参考例、实施例、药理学实验和制剂例来具体描述本发明。
参考例1
将0.19ml溴滴加至0.88g 6-乙酰基-3-乙酰氧基-2-乙氧基羰基吡啶在8.8ml乙酸中的溶液中，75℃下搅拌该混合物5分钟。蒸除溶剂，得到0.77g 6-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基羰基-3-羟基吡啶氢溴化物。
参考例2
从5-乙酰基-2-甲氧基羰基呋喃，采用参考例1的方法制得5-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基羰基呋喃。
参考例3
90℃下，将120ml 10％盐酸-DMF中的29g 3，4-二乙氧基苄腈和23g硫代乙酰胺的溶液搅拌3小时，进而在130℃下搅拌5小时。溶剂蒸发后，残余物用乙醚(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤。通过过滤收集所得结晶，干燥，得到21.7g 3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺。
参考例4
按照参考例3的方法从4-甲氧基-3-丙氧基苄腈制备4-甲氧基-3-丙氧基硫代苯甲酰胺。
参考例5
向40ml甲醇中的877mg 5-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基羰基呋喃的溶液中加入800mg 4-甲氧基-3-丙氧基硫代苯甲酰胺，混合物回流1小时。将反应混合物浓缩至大约1/4，随后添加乙醚。待溶液冷却后，通过过滤收集沉淀物，干燥，得到1.05g 2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)噻唑的棕色粉末。熔点141.0-142.0℃。
参考例6-36
采用适当的起始原料并按照类似于上述参考例的方法，制得如表1至表6所列的化合物。
                           表1
                 
Figure A20031010244200201
参照例     R1                         R2                       性质
6                                                               熔点：141.0-142.0℃棕色粉末
7
Figure A20031010244200203
                                                              熔点：138.0-139.0℃淡黄色粉末
8
Figure A20031010244200204
                                                              熔点：82.5-85.0℃淡黄色粉末
                        表1(续)
参照例     R1                         R2                          性质
9
Figure A20031010244200211
                                                                   熔点：83.5-85.5℃白色粉末
10                                                                   与JP-A-5-51318所述的一个化合物的性质相同
11
Figure A20031010244200213
                                                                  熔点：95.0-97.5℃白色粉末
                                  表2
参照例            R1                      R2                    性质
12
Figure A20031010244200221
                                                                淡棕色油NMR(1)
13
Figure A20031010244200222
                                                                粘性淡黄色油NMR(2)
14
Figure A20031010244200223
                                                                粘性无色油NMR(3)
                        表2(续)
参照例     R1                         R2                               性质
15                                                                        粘性无色油NMR(4)
16                                                                        粘性无色油NMR(5)
17                                                                        粘性无色油NMR(6)
                        表3
参照例     R1                         R2                          性质
18
Figure A20031010244200241
                                                                  熔点：104.0-106.5℃淡黄色针状物
19                                                                   熔点：158.5-159.5℃淡黄色粉末
20
Figure A20031010244200243
                                                                  淡棕色固体NMR(7)
                        表3(续)
参照例     R1                         R2                          性质
21                                                                  淡黄色油NMR(8)
22                                                                   熔点：179.5-180.5℃淡棕色针状物
23                                                                   熔点：165.0-167.0℃白色粉末
                                     表4
参照例       R1                       R2                        性质
24                                                                 无色无定形物NMR(9)
25
Figure A20031010244200262
                                                                黄色无定形物NMR(10)
26                                                                 粘性淡黄色油NMR(11)
                        表4(续)
参照例     R1                         R2                       性质
27                                                                淡黄色粉末NMR(12)
28
Figure A20031010244200272
                                                                粘性淡黄色油NMR(13)
                        表5
参照例     R1                         R2                             性质
29
Figure A20031010244200281
                                                                     熔点：106.0-107.0℃淡黄色粉末
30                                                                      黄色油NMR(14)
31                                                                       粘性无色油NMR(15)
                        表5(续)
参照例     R1                         R2                                 性质
32
Figure A20031010244200291
                                                                         粘性无色油NMR(16)
                        表6
参照例     R1                         R2                            性质
33                                                                     棕色油NMR(17)
34
Figure A20031010244200302
                                                                     淡黄色油NMR(18)
35                                                                      熔点：101.5-105.5℃淡黄色粉末
    上述获得的化合物具有下列NMR谱
    NMR(1)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.86(3H，d，J＝1.2Hz)，1.98(3H，d，J＝1.2Hz)，3.81(3H，s)，3.95(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.36(1H，br-s)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(2)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-2.04(3H，m)，2.86(2H，t，J＝7.7Hz)，3.58-3.72(2H，m)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(3)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，5.02-5.21(2H，m)，5.91-6.19(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(4)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.27(6H，s)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，2.61(1H，br-s)，2.95(2H，s)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz)，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.1Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(5)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，2.08(1H，br-s)，2.75-3.05(2H，m)，3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，4.08-4.29(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，8.28(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(6)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71-1.98(3H，m)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz)，3.69-3.86(1H，m)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(7)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(6H，s)，3.56(2H，s)，3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(8)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，3.99(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(9)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.19(3H，s)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，2.72(1H，t，J＝6.8Hz)，2.91(1H，d，J＝13.5Hz)，3.01(1H，s)，3.07(1H，d，J＝13.5Hz)，3.37(2H，dd，J＝2.1Hz，J＝6.8Hz)，3.92(1H，s)，3.97(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(10)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58(3H，d，J＝6.5Hz)，2.32(1H，d，J＝4.2Hz)，3.91(3H，s)，3.97(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.21-5.38(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz).
    NMR(11)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.41-1.59(9H，m)，1.94(3H，dd，J＝1.6Hz，J＝6.6Hz)，6.22-6.51(1H，m)，6.68-6.85(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝2.0Hz).
    NMR(12)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，3.47(2H，d，J＝6.4Hz)，3.87(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.19(2H，m)，5.91-6.15(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz).
    NMR(13)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，1.82-2.05(5H，m)，3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.22-6.51(1H，m)，6.65-6.83(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，s)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝2.0Hz).
    NMR(14)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.78(3H，s)，3.47(2H，s)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.69(1H，s)，4.88(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，8.28(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(15)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.14(1H，m)，2.61(2H，d，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(16)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71(2H，sextet，J＝7.4Hz)，2.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.1Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz).
    NMR(17)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.97(3H，dd，J＝1.6Hz，J＝6.5Hz)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.41(1H，dq，J＝6.5Hz，J＝15.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝15.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，8.21(2H，s).
    NMR(18)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，3.87(3H，s)，3.96(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，5.44(1H，dd，J＝1.1Hz，J＝11.1Hz)，5.92(1H，dd，J＝1.1Hz，J＝17.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝11.1Hz，J＝17.7Hz)，7.42(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(2H，br-s).
实施例1
向970mg 2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)噻唑在30ml甲醇中的悬浮液内，加入20ml 1，4-二噁烷和5ml5N氢氧化钠水溶液。混合物回流3小时，进而浓缩至近1/10。在残余物中加入水，用乙酸乙酯洗涤。以5N盐酸酸化该水层，并且用乙酸乙酯提取。合并的有机层以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶液，残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到420mg 2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4-(5-羰基-2-呋喃基)噻唑的白色粉末，熔点191.0-192.0℃。
实施例2-35
采用适当的起始原料并按照类似于上述实施例1的方法，制得如表7至表12所列的化合物。
                           表7
                 
Figure A20031010244200371
实施例     R1                         R2                      性质
1                                                                熔点：191.0-192.0℃白色粉末
2
Figure A20031010244200373
                                                               熔点：182.0-184.0℃白色粉末
3                                                                熔点：163.0-167.0℃淡黄色粉末
                        表7(续)
实施例     R1                         R2                       性质
4                                                                 熔点：202.0-203.0℃白色粉末
5                                                                 熔点：201.0-202.0℃白色粉末
6
Figure A20031010244200383
                                                                熔点：153.0-154.0℃淡黄色粉颗粒
                        表8
实施例     R1                         R2                       性质
7
Figure A20031010244200391
                                                                淡黄色无定形物NMR(1)
8                                                                 熔点：109.5-111.5℃白色粉末
9
Figure A20031010244200393
                                                                熔点：137.0-139.0℃白色粉末
                        表8(续)
实施例     R1                         R2                           性质
10                                                                    熔点：135.0-138.0℃白色粉末
11
Figure A20031010244200402
                                                                   熔点：110.0-112.5℃白色粉末
12
Figure A20031010244200403
                                                                   熔点：165.0-167.0℃无色针状物
                        表9
实施例     R1                         R2                      性质
13
Figure A20031010244200411
                                                              熔点：204.5-206.5℃无色针状物
14
Figure A20031010244200412
                                                              形式：-氢氯化合物NMR(2)
15                                                                熔点：201.0-202.0℃淡黄色针状物
                        表9(续)
实施例     R1                         R2                           性质
16                                                                    熔点：206.0-207.0℃白色粉末
17                                                                   熔点：134.0-136.0℃白色粉末
18
Figure A20031010244200423
                                                                  熔点：189.0-190.0℃淡黄色片状物
                        表10
实施例     R1                         R2                      性质
19
Figure A20031010244200431
                                                              熔点：147.5-149.0℃淡黄色棱晶
20
Figure A20031010244200432
                                                             熔点：139.0-141.0℃淡黄色棱晶
21                                                              与JP-A-5-51318所述的一个化合物的性质相同
                        表10(续)
实施例     R1                         R2                    性质
22                                                            与JP-A-5-51318所述的一个化合物的性质相同
23
Figure A20031010244200442
                                                           与JP-A-5-51318所述的一个化合物的性质相同
24
Figure A20031010244200443
                                                           与JP-A-5-51318所述的一个化合物的性质相同
25
Figure A20031010244200444
                                                           与JP-A-6-65222所述的一个化合物的性质相同
                        表11
实施例     R1                         R2                      性质
26
Figure A20031010244200451
                                                             与JP-A-6-65222所述的一个化合物的性质相同
27                                                              与JP-A-6-65222所述的一个化合物的性质相同
28                                                              与TP-A-6-65222所述的一个化合物的性质相同
                        表11(续)
实施例      R1                           R2                       性质
29
Figure A20031010244200461
                                                                 熔点：65.0-68.0℃淡黄色粉末
30                                                                  熔点：163.0-165.0℃白色粉末
31
Figure A20031010244200463
                                                                 熔点：145.0-147.0℃白色粉末
                        表12
实施例     R1                         R2                         性质
32
Figure A20031010244200471
                                                                 熔点：176.0-179.0℃无色针状物
33                                                                  熔点：208.0-210.0℃白色粉末
34                                                                  熔点：175.5-177.5℃无色棱晶
35                                                                  熔点：188.5-190.0℃白色粉末
    上面获得的化合物具有如下NMR谱。
    NMR(1)：1H-NMR(CDCl3)δppm；
    1.14(3H，s)，1.35(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，3.84(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz).
    NMR(2)：1H-NMR(DMSO-D6)δppm；
    1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，2.74(3H，s)，2.76(3H，s)，3.86(3H，s)，4.08(2H，q，J＝6.8Hz)，4.14(2H，q，J＝6.8Hz)，4.29-4.56(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.72(2H，m)，8.16(1H，s)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，d，J＝1.9Hz)，10.95(1H，br-s).
药理学实验1(粘着抑制作用1)
将被测化合物溶于0.1M氢氧化钠中。在所得溶液中加入9倍体积的Dulbecco配方(Takara公司的产品)的PBS(磷酸盐缓冲盐水)，从而制得被测化合物的1mM溶液。以0.1M氢氧化钠/PBS(1∶9)稀释该溶液，得到0.1mM的被测化合物溶液和0.01mM的被测化合物溶液。上述两种被测化合物的溶液各自用RPMI-1640培养基[含有10％FCS(胎牛血清)]稀释40倍。另外，用RPMI-1640培养基[含有10％FCS]稀释N-甲酰基甲硫氨酰基亮氨酰基苯丙氨酸(fMLP)(溶于二甲基甲酰胺中的2mM溶液)，制得fMLP的0.25mM溶液。
通过葡聚糖沉降、菲可-帕克-密度的密度梯度离心以及红细胞溶血，从健康人全血中获得纯化的嗜中性粒细胞；随后，将其悬浮于PBS(3mL)中；室温下，用50μl荧光标记试剂(BCECF-AM，Dojindo实验室出品)标记1小时。在24孔培养平板上培养人的脐静脉内皮细胞(HUVEC)(Clonetics公司的产品)，当细胞铺满时才开始试验。
除去培养平板各孔内的培养基。在每个孔中加入0.2ml RPMI-1640(含有10％FCS)或0.2ml被测化合物的稀释溶液以及0.2ml的fMLP溶液。随后，在各孔内加入106个荧光标记的嗜中性粒细胞，所得各个混合物在37℃下培养30分钟。分别收集粘着的嗜中性粒细胞和未粘着的嗜中性粒细胞，测定其荧光强度。利用另外绘制好的、嗜中性粒细胞和荧光强度之间的标准线，测定出细胞的数目以及50％粘着抑制时的被测化合物浓度，即IC50。
所得结果列于表13中。
                  表13
被测化合物                   IC50(μM)
实施例1的化合物              ＞10
实施例2的化合物              0.6
实施例3的化合物              ＞10
实施例4的化合物              8.5
实施例5的化合物              ＜0.1
实施例6的化合物              ＜0.1
实施例7的化合物              ＞10
实施例8的化合物              ＞10
实施例9的化合物              ＞10
实施例10的化合物             ＞10
实施例11的化合物             ＞10
实施例12的化合物             2.5
实施例13的化合物             3.0
实施例21的化合物             ＞10
实施例22的化合物             ＞10
实施例23的化合物             5.6
实施例24的化合物             ＜0.1
实施例25的化合物             5.0
实施例27的化合物             2.9
实施例29的化合物             ＜0.1
实施例30的化合物             4.4
实施例31的化合物             0.5
实施例32的化合物             0.1
实施例33的化合物             0.95
实施例34的化合物             5.9
实施例35的化合物             0.8
药理学实验2
(粘着抑制作用2(对内皮细胞上ICAM-1或VCAM-1出现的作用))
将被测化合物溶于0.1M氢氧化钠中。向所得溶液中加入9倍体积的Dulbecco配方(Takara公司的产品)的PBS，从而制得被测化合物的1mM溶液。用0.1M氢氧化钠/PBS(1∶9)稀释该溶液，以制得分别含300μM、100μM、30μM、10μM和3μM被测化合物的溶液。采用RPMI-1640(含有10％FCS)将上述溶液分别稀释10倍，从而得到100μM、30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM的被测化合物溶液。
用RPMI-1640(含有10％FCS)稀释TNF-α(R & D Systems出品，10μg/ml的溶液)，制得6ng/ml TNF-α溶液。分别用96孔培养平板培养人主动脉内皮细胞(HAEC)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。当细胞铺满时，除去各孔内的培养基。随后，把50μl各种已配制好的被测化合物溶液加入孔内。分别在阳性对照孔和阴性对照孔中加入50μl培养基和100μl培养基。使该平板在37℃下保温30分钟。随后将50μl已配得的TNF-α溶液加入到除阴性对照孔以外的所有孔内，该平板在37℃下保温24小时。去除各孔中的培养基，并向各孔内加入100μl仲甲醛(2％，PBS中)。室温下固定10分钟。用生理盐水溶液洗涤6次后，在每个孔内加入封闭溶液(0.1％BSA(牛血清白蛋白)/PBS)。该培养平板在室温下保温1小时。除去封闭液。加入100μl初级抗体溶液(用0.1％BSA/PBS将抗体稀释1,000倍)，反应混合物在4℃下保温18小时。用生理盐水溶液洗涤5次后，加入100μl次级抗体溶液(抗体用0.1％BSA/PBS稀释1,000倍)，该反应混合物在室温下温育2小时。用生理盐水溶液洗涤5次后，加入100μl过氧化物酶标记的抗生物素蛋白溶液(DAKO公司产品，用0.1％BSA/PBS稀释1,000倍)。将该反应混合物在室温下保温1小时。用生理盐水溶液洗涤5次后，加入100μl OPD(邻苯二胺二氢氯化物)底物溶液，让其在37℃下显色。在492/692nm下进行吸收度测定，并且测出表现ICAM-1或VCAM-1的50％抑制时的被测化合物浓度，即IC50。
选用实施例2的化合物作为被测化合物。初级抗体和次级抗体如下所述：
初级抗体：
小鼠抗人ICAM-1(Becton，Dickinson & Co.的产品)
小鼠抗人VCAM-1(Becton，Dickinson & Co.的产品)
次级抗体：
兔抗人免疫球蛋白(DAKO Co.的产品)
所得结果如表14所示：
                      表14
人的主动脉内皮细胞(μM) 人的脐静脉内皮细胞(μM)
    ICAM-1 在100μM时抑制40％ 25
    VCAM-1 15 在100μM时抑制30％
药理学实验3(抑制TNF-α产生的作用)
被测化合物被溶于0.1M氢氧化钠中。在其中加入9倍体积的PBS(一种Dulbecco配方，Takara公司产品)，以便制得1mM的被测化合物溶液。用0.1M氢氧化钠/PBS(1∶9)稀释该溶液，从而制得0.1mM、0.01mM、1μM、0.1μM和0.01μM的被测化合物溶液。
用RPMI-1640(含有10％FCS)配制50μg/ml的脂多糖(LPS)溶液。采用24孔的培养平板。在无LPS刺激的对照孔内加入1.35mlRPMI-1640(含有10％FCS)，在受LPS刺激的对照孔内加入1.32mlRPMI-1640(含有10％FCS)。再在其它的孔中加入1.17ml的RPMI-1640(含有10％FCS)和0.15ml各种已配制好的上述被测化合物稀释液。向所有孔中加入0.15ml人全血，并使它们在37℃下保温30分钟。此后，向所有孔中加入0.03ml的上面制备LPS溶液但无LPS刺激的对照孔除外，全部孔在37℃下培养24小时。低速离心，收集各孔中的上清液，用市售的ELISA试剂盒测定TNF-α浓度。测出抑制50％TNF-α产生时的被测化合物浓度，即IC50。结果列于表15。
                   表15
被测化合物                   IC50(μM)
实施例2的化合物              10
实施例3的化合物              6.4
实施例4的化合物              36.0
实施例5的化合物              40.0
实施例6的化合物              33.5
实施例7的化合物              7.4
实施例8的化合物              3.4
实施例9的化合物              0.7
实施例10的化合物             4.0
实施例11的化合物             19
实施例12的化合物             5.7
实施例13的化合物             7.5
实施例14的化合物             0.47
实施例15的化合物             2.3
实施例16的化合物             2.7
实施例17的化合物             2.0
实施例18的化合物             2.3
实施例19的化合物             0.88
实施例20的化合物             4.7
药理学实验4(对IL-1产生的抑制作用)
按照与药理学试验3相同的方式对IL-1的产生进行测定，并检测出抑制50％产生时的被测化合物浓度，即IC50。当被测化合物为实施例2所述化合物时，IC50为80μM。
药理学实验5(对IL-6产生的抑制作用)
按照与药理学试验3相同的方式对IL-6的产生进行测定，并检测出抑制50％产生时的被测化合物浓度，即IC50。当被测化合物为实施例2所述化合物时，IC50为100μM或更高。
药理学实验6(对IFN-γ产生的抑制作用)
将被测化合物溶于0.1M氢氧化钠中。在其中加入9倍体积的PBS(一种Dulbecco配方，Takara公司产品)，以便制得1mM的被测化合物溶液。用0.1M氢氧化钠/PBS(1∶9)稀释该溶液，从而制得0.1mM、0.01mM、1μM、0.1μM和0.01μM的被测化合物溶液。
用RPMI-1640(含有10％FCS)配制50mg/ml的伴刀豆球蛋白(ConA，Seikagaku公司产品)溶液。采用24孔的培养平板。在无Con A刺激的对照孔内加入1.35ml RPMI-1640(含有10％FCS)，在受Con A刺激的对照孔内加入1.32ml RPMI-1640(含有10％FCS)。再在其它的孔中加入1.17ml的RPMI-1640(含有10％FCS)和0.15ml各种已配制好的上述被测化合物稀释液。向所有孔中加入0.15ml人全血，并使它们在37℃下保温30分钟。此后，向所有孔中加入0.03ml的上述Con A溶液但无Con A刺激的对照孔除外，全部孔在37℃下培养48小时。低速离心，收集各孔中的上清液，用市售的ELISA试剂盒测定IFN-γ的浓度。测出抑制50％产生时的被测化合物浓度，即IC50。当被测化合物为实施例2所述化合物时，IC50为5μM。
制剂例1
实施例1的化合物                          150g
Avicel(Asahi化学工业有限公司出售         40g
的微晶纤维素的商品名称)
玉米淀粉                                 30g
硬脂酸镁                                 2g
羟丙基甲基纤维素                         10g
聚乙二醇-6000                            3g
蓖麻油                                   40g
乙醇                                     40g
将本例的活性化合物组分、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁一起混合并研磨，用常规冲锤(R 10mm)将混合物成形为用于糖包衣的片剂。利用薄膜包衣剂包封所得片剂，以制备薄膜包衣的片剂，所述薄膜包衣剂由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成。
制剂例2
实施例2的化合物                          150g
柠檬酸                                   1.0g
乳糖                                     33.5g
磷酸二钙                                 70.0g
Pluronic F-68                            30.0g
十二烷基硫酸钠                           15.0g
聚乙烯吡咯烷酮                           15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500)                  4.5
聚乙二醇(Carbowax 6000)                  45.0g
玉米淀粉                                 30.0g
干燥的十二烷基硫酸钠                     3.0g
干燥的硬脂酸镁                           3.0g
乙醇                                     所需量
将本例的活性化合物成分、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、PluronicF-68和十二烷基硫酸钠一起混合。
该混合物经No.60筛筛分。过筛后的混合物用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000的乙醇溶液湿法造粒。在必要时，添加乙醇使混合物成为一种糊状物。添加玉米淀粉，持续混合，直至形成均匀颗粒为止。使所得颗粒通过No.10筛，进而置于盘中，在100℃的烘箱内干燥12至14小时。这样的干燥颗粒经No.16筛筛分。随后，向过筛后的干燥颗粒中加入干燥十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。用片压机将混合物压缩成具有所需形状的芯片。
用涂剂处理上述芯片，随后将滑石喷在它上面以防吸湿。在所得芯片的表面上，形成了内涂层。再在内涂层上用充足时间进行涂剂包衣，从而使片剂适合在体内使用。此外，进行内涂层的形成以及光滑包衣，使包衣片剂获得彻底的圆滑。进行着色包衣直到片剂表面形成所需颜色时为止。干燥后，包衣片剂被抛光，从而制得均匀光泽的片剂。
制剂例3
实施例2的化合物                          5g
聚乙二醇(分子量：4000)                   0.3g
氯化钠                                   0.9g
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯               0.4g
焦亚硫酸钠                               0.1g
对羟基苯甲酸甲酯                         0.18g
对羟基苯甲酸丙酯                         0.02g
注射用蒸馏水                             10.0ml
在80℃和搅拌的条件下，将对羟基苯甲酸酯类化合物、焦亚硫酸钠和氯化钠溶解在大约为上述体积一半的蒸馏水中。所得溶液冷却至40℃。将本例的活性成分化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯溶于上述溶液中。向所得溶液中加入剩余体积的蒸馏水以达到最终体积。由此制得的溶液通过适当的滤纸进行灭菌，从而制得一种注射剂。

Claims (9)

1.一种化合物在制备用于抑制嗜中性粒细胞对血管内皮细胞的粘着的药物中的应用，其中该药物包括，至少一种选自由下面通式所示噻唑衍生物及其盐组成的组的活性成分：
Figure A20031010244200021
其中R1为苯基，该苯基的苯环上可以带有作为取代基的低级烷氧基；而且R2为下面通式所示的基团：
其中这些R3基团可以相同或不同并且各自为
羧基、
低级烷氧基、
低级烷基、
低级链烯基、
由-(A)l-NR4R5所示的基团——A为低级亚烷基；R4和R5可以相同或不同并且各自为氢原子或低级烷基；且l为0或1、
羟基取代的低级烷基、
低级烷氧基取代的低级烷氧基、
低级烷氧基取代的低级烷氧羰基或
羧基取代的低级烷氧基；
且m为1至3的整数，
或者是含有1至2个杂原子的杂环残基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环残基可以在其杂环上带有1至3个取代基，所述取代基选自羧基和低级烷氧基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中活性组分为6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸。
3.根据权利要求1所述的应用，用于预防和治疗嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病，所述疾病选自：内毒素性休克；ARDS；烧伤；哮喘；处于急性期的病毒性心肌炎；慢性心力衰竭；由全身性炎症反应综合征(SIRS)转向器官衰竭；多发性器官衰竭；局限性回肠炎；高-γ-球蛋白血症、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症；癌症的转移；单克隆B细胞异常性疾病；多克隆B细胞异常性疾病；心房粘液瘤；Castleman综合征；原发型肾小球肾炎；肾小球系膜增生型肾小球肾炎；癌性恶病质；Lennander淋巴瘤；牛皮癣；特应性皮炎；AIDS中出现的卡波西肉瘤；绝经后的骨质疏松；动脉硬化；脓毒症和肝炎。
4.根据权利要求3所述的应用，其中嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病是ARDS。
5.根据权利要求3所述的应用，其中嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病是哮喘。
6.根据权利要求3所述的应用，其中嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病是局限性回肠炎。
7.根据权利要求3所述的用于预防和治疗嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病的应用，所述疾病选自：内毒素性休克；ARDS；哮喘；由全身性炎症反应综合征(SIRS)转向器官衰竭；多发性器官衰竭；局限性回肠炎；全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症；癌性恶病质；牛皮癣；特应性皮炎；脓毒症和肝炎。
8.根据权利要求1的在制备用于预防和治疗嗜中性粒细胞加速粘附所导致的疾病的的药物中的应用，其中所述疾病是眼色素层炎。
9.根据权利要求8的应用，其中活性组分为6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸。
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