TW529950B

TW529950B - Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion

Info

Publication number: TW529950B
Application number: TW086113515A
Authority: TW
Inventors: Masatoshi Chihiro; Takayuki Matsuzaki; Hisashi Nagamoto; Goro Miyakoda; Shinobu Sueyoshi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-09-30
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2003-05-01
Also published as: KR20050042829A; CA2265746A1; ES2237803T3; MY128323A; US8354439B2; CN1190193C; PT957915E; AR009376A1; AU714349B2; AU4322197A; CN1232396A; EP0957915B1; ID21933A; CA2265746C; DE69732428D1; HK1064038A1; EP0957915A1; ATE288267T1; KR100503704B1; KR20000048603A

Description

529950 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明係關於可抑制細胞激活素產生及抑制細胞粘附的藥劑。背景技術發現許多的細胞激活素爲抑制例如免疫反應，發炎，造血和相似物等人類生理活性表現的蛋白質因子，而且其結構和功能已逐漸地淸楚。結果，已證實細胞激活素不但對人類免疫生物系統造成影響而且對各種不同其他人類的生理活性也有影響，此外與人體的發展，分化，體內平衡和疾病的關係緊密。已識別出例如T N F — α，I L — 1 β，I L — 6， I F Ν - γ和相似物的許多細胞激活素。已知其也有各種不同的藥理活性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述的細胞激活素之中，發現T N F - α (腫瘤壞死因子- α )當做抗瘤細胞激活素並且預期當做抗癌劑使用。然而，TNF - α近來發現當做與惡病質（一種惡病體質誘導物）相同的物質而且揭示具有例如產生I L - 1和其他細胞激活素的刺激活性，纖維母細胞增殖的活性，誘使內毒素克的活性，增加I C A Μ — 1、I C A Μ — 2 (細胞間的黏附分子）、E L A Μ (內皮細胞白血球黏附分子一 1 )等（這些分子係爲將白血球黏附到內皮細胞的蛋白質）以加速白血球黏附到內皮細胞的活性，和關節炎引起的活性，例如骨resorption、軟骨破壞或相似情況[Beutler，Β.,等本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 529950 A7 B7___ 五、發明説明（2 ) 人，自然，^_，552-554( 1 985) ; Peetre，C·，等人，臨床硏究期刊 •，11，1694- 1700(1986); Kurt-Jones，E.A·，等人，免疫學期刊·， 1_39_,23 17-2324(1987) ； Bevilacqua，M.P.，等人，科學，24 1，11 60 - 1 1 65(1 989) ; Akatu，K.&Suda，T.，醫學實務，1(9) 1 393- 1 396( 1 9 91)]。也有人提出血液中T N F濃度或神經淋巴增加由細菌或寄生蟲感染的傳染病。[Mitsuyama，M.，臨床及實驗醫藥期刊(IGAKUNOAYUMI), 1 5 9(8)467-470( 1 99 1 ) ; Nakao，M·，臨床及實驗醫藥期刊(IGAKUNOAYUMI), 159(8)47 1 -474( 199 1)]。也有人揭示T N F的活性係在慢性類風濕性關節炎的滑液或血淸裡找到，而活性是TNF-α活性[Saxne，T.,等人，關節炎發炎性分泌物.，^1，1041 (1988);(：1111，已(^，等人，關節炎發炎性分泌物·，ϋ，1 1 25- 1 1 32(199 1) ; Macnaul，K.L.，等人，免疫期刊·，1ϋ_，4 1 54-4 1 66(1990) ; Brennan，F.M·，等人，免疫期刊.，H，1 907- 1 9 1 2(1 992) ; Brennan, F.M·，等人，發炎性分泌物期刊·，^1，293_298(1992)]。也有人揭示A R D S (急性呼吸器官病痛徵候群），一種嚴重呼吸器官疾病之病人的TNF濃度高[Millar,A·Β.，等人，自然，324,73(1 986)]和揭示TNF係與濾過性病毒突發性肝炎有關[Muto，Y.，等人，Lancet，ii，72-74(1986)]。也有人揭示在梗塞局部缺血，例如急性心肌梗塞的病人血液裡TNF— α的濃度高[Latini，R.，等人，循環系統藥理期刊.，H 1-6(1 994)]。有人提出 T N F — α與如此的一種疾病有關[Lefer，A.M.，，等人，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -5- ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 529950 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) 科學，^，61 _64(1 990)。最近已經有人提出T N F - α係抑制梗塞收縮性[Finkel，M.S·，等人，科學L3 87-3 89( 1 992) ； Pag 3111山』.，等人，臨床硏究期干[1，^1，389-3 9 8( 1 992)]。目前，尙未發展出用來治療上述各種疾病，例如慢性類風濕性關節炎，內毒素克，A R D S和相似疾病等令人滿意的化學療法。對這些疾病只是施用徵候性治療，類固醇劑，抗發炎劑，用來抑制血小板膠結的藥劑，抗生素等。因爲上述提及上述疾病與T N F - α濃度或活性提高之間有緊密關係，所以近年來一直嘗試將T N F - α抗體或相似物施用於這些疾病；然而，如此的一個方法也一直無法獲得滿意的結果。因此，此項技意想要發展出一種治療上述疾病用的藥物，該藥物可以根據新穎性機制抑制特別是 TNF-α過度產生。 Β細胞係藉由抗原活化，增殖並分化成產生抗體的細胞。已知I L 一 6參與該分化的細胞激活素。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淸楚的是，I L - 6不但在Β細胞生產生抗體方面扮演重要角色，而且也引誘Τ細胞增殖和分化。也淸楚的是 ’ I L - 6作用於肝細胞以誘使急性相蛋白質合成，作用於紅細胞生成素細胞以促進多勢能菌落形成，而且是在例如免疫系統、紅細胞生成素系統、神經系統、肝和相似系統的生物乳酸（biophylactic)系統裡重要因子。至於與I L - 6有關的疾病，可以提出一連串的自體免疫疾病，例如高- γ -球蛋白血症、慢性類風濕性關節炎，全身性紅斑狼瘡（S L Ε )和相似疾病；單無性生殖Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公麓) " ' -6- 529950 A7 ____B7 五、發明説明（4 ) 細胞異常疾病（舉例來說骨髓瘤）：多無性生殖B細胞異常疾病；心房黏液瘤；Castleman徵候群；主要腎小球腎炎 ;mesangial類風穎性腎炎；癌的惡病體質；Lennander氏淋巴瘤；牛皮癖；愛滋病裡出現的Kaposi氏肉瘤；停經後骨質疏鬆症；等等。已知道I L - 1 0有各種不同的生理活性。這些活性的特殊例子是腫瘤細胞的抑制作用，從活化的T細胞增加細胞激活素產生，纖維母細胞的增殖，滑膜和脈管內皮，細胞的分解代謝和藥物致體重上升作用，已活化B細胞的分化，N K活性的增加，中性白血球（neutrophils)的黏附，抗發炎作用，放射線錯亂的抑制作用等。當I L — 1 β以增加的速率產生而且過量時，IL 一 1 β被認爲造成例如慢性類風濕性關節炎，慢性發炎疾病和相似疾病等各種不同疾病。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知I F Ν有各種不同的生理活性並且實際上於許多疾病期間在組織和血液裡發現。其發作被認爲與I F Ν有緊密關係的疾病，包括濾過性病毒傳染病，由除了濾過性病毒以外之微生物感染的傳染病，慢性類風濕性關節炎，膠原病（舉例來說S L Ε )，I型過敏反應，葡萄膜炎，Β ehcet氏疾病，結節病，動脈硬化，糖尿病，突發性肝炎，惡性腫瘤，Kawasaki疾病，皮膚或黏膜創傷等（臨床和實驗醫學期刊（1〇八10^〇八飞1；以1)，174(14)，第1077頁，1 995]。中性白血球對進入人體內的敵人具有殺菌作用，藉由遷移，吞噬作用，製造反應性氧和釋放溶酶體酵素。然而本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 529950 A7 B7 五、發明説明（5 ) ’已知中性白血球黏附在血管內皮細胞並且在局部缺血或再灌流，或各種組織急性發炎期間進一步地滲入組織內而導致組織失序。如上所述，已知各種不同的細胞激活素在細胞激活素由於像是其產生異常地多而變成過量時引起各種不同的疾病。因此，需要改善細胞激活素的異常狀態以避免或治療各種不同的疾病。也需要發展出一種用來抑制因中性白血球黏附到血管內皮細胞而引起組織失序的藥劑。在例如：ίΡ-Α-5-51318及JP-A-6-65222裡已知一些下列通式（1 )所示的噻唑衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

{其中R 1是可以具有低碳數烷氧基當做苯基環上取代基的苯基；而R 2是下列通式所示的基團：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^(R3)m 〔其中R3可以是相同或不同，每個是羧基，低碳數烷基，低碳數院氧基，低碳數烷氧基，低碳數烷基，低碳數烯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 529950 A7 ____ _B7_ 五、發明説明（6 ) ’ —（A) 1 - N R 4 R 5 ( A是低碳數伸烷基；R」和R 5 可以是相同或不同，每個是氫原子或低碳數烷基；而1是〇或1 )，經羥基取代的低碳數烷氧基，經低碳數烷氧基取代的低碳數烷氧基，經低碳數烷氧基取代的低碳數烷氧基羰基或經羧基取代的低碳數烷氧基；而m是整數1 - 3 〕’或是一具有1 一 2個選自一群包括氮原子，氧原子和硫原子之雜原子的雜環殘餘基，其中雜環殘餘基可以具有 1 - 3個選自一群包括羧基和低碳數烷氧基的基團當做雜環上取代基}及其鹽。這些噻唑衍生物及其鹽也是眾所週知地用來當做反應性氧抑制劑。發明內容本發明目的係提供一種抑制細胞激活素產生異常地多或抑制中性白血球黏附到血管內皮細胞而滿足此項技藝需求的藥劑，即，一種用來抑制細胞激活素產生的藥劑或一種抑制細胞黏附的藥劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明人係針對上述通式（1 )所示之噻唑衍生物及其鹽的藥理作用進一步地硏究。結果，本發明人發現這些噻唑衍生物及其鹽可以當做一種用來抑制細胞激活素產生的藥劑或一種抑制細胞黏附的藥劑，兩者皆滿足本發明上述目的。本發明已經基於該發現而完成。根據本發明，係提供一種用來抑制細胞激活素產生的藥劑，其包括至少一選自一群包括上述通式（1 )所示之噻唑衍生物及其鹽的化合物當做活性成分。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 529950 A7 B7__ 五、發明説明（7 ) 根據本發明，也提供一種抑制細胞黏附的藥劑’其包括至少一選自一群包括上述通式（1 )所示之噻唑衍生物及其鹽的化合物當做活性成分。根據本發明，也提供一種抑制τ N F - α產生的藥劑’ 其包括至少一選自一群包括上述通式（1 )所示之噻唑衍生物及其鹽的化合物當做活性成分。通式（1 )所示的噻唑衍生物較佳爲6 -〔 2 —（ 3 ，4 一二乙氧基苯基）噻唑一 4 一基〕吡啶—2 —羧酸。如上所述，一些通式（1 )所示的噻唑衍生物及其鹽和製造彼之方法係揭示在J Ρ — A - 5 5 1 3 1 8和J Ρ 一 A - 6 — 65222，而且已知這些噻唑衍生物當做抑制反應性氧的藥劑是有用的。同時，本發明抑制細胞激活素產生或細胞黏附的作用與上述藉由噻唑衍生物抑制反應性氧的作用沒有關聯，而且從抑制反應性氧的作用無法預知本發明抑制細胞激活素產生或細胞黏附的作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明用來抑制細胞激活素產生或抑制細胞黏附的藥劑在與產生異常多細胞激活素，特別是T N F - α，I L 一 β ，IL 一 6和IFN - γ有關或與增加黏附有關的各種不同疾病裡是有用的。本發明的藥劑可以合適地當做特別地是用於慢性類風濕性關節炎的防止或治療藥劑；內毒素克 ;由於胃內容物的抽取，毒性氣體，敗血症等引起的 A R D S ;發燒；氣喘；梗塞性局部缺血的心肌梗塞；急性相的濾過性病毒心肌炎；慢性心臟衰退（舉例來說自發性擴大心肌病）：等。本發明藥劑也可以合適地當做在冠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -10- 529950 A7 B7 五、發明説明（9 ) (b) Chihara J.等人.，（1995)免疫.Lett JE，24 1-244 (c) Hakansson，L.等人.，（1 995)J.AllergyCli.免疫·，2A,94 1 -950 (3) 有關閉塞性動脈硬化症的文獻 (a) Poston，R.N.等人·，（ 1 992) Am· J·Pathol·，1 40，665-673 (b) Ross,P.,( 1 99 3)Nature,80 1 -80 9 (c) Li，H.等人.，（1993)Arterioscler.&Thromb·，1 97-204 (d) Walpola，P.L·等人.，（1995)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol·， 11,2-10 (4) 有關癌移轉的文獻 (a) Garofalo，A.等人.，（ 1 995)CancerRes.H，414-419 (b) Gardner，MJ.等人.，（1 995)CancerLett.，iI，229-234 (5) 有關糖尿病的文獻 (a) McLeod，D.S·等人·，（ 1 995) Am. J·Pathol·，147，642-653 (b) Schmidt，Α·Μ·等人·，（ 1 995) J.Clin.,^_，1 395- 1 403 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) Jakubowski，A.等人.,(1 995) J.Immunol, 1 55,938-94 6 (6)有關各種多發性硬化的文獻 (a) Dore-Duffy，P.等人·,( 1 993) Adv ·Exp·Med· Biol·,3 3 1，243-248 (b) Mizobuchi，M.和 Iwasaki，Y.，（1994)NipponRinsho,5_2_,2830-28 36 (c) Cannella，B·和 Raine，C.S.,(1 995)Ann.Neurol·，37,424-435 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 529950 A7 _________B7 五、發明説明（10 ) (7) 由於各種器官敗壞的文獻 (a) Law，M.M.等人.，（1994)J.Trauma·，3_7_, 100-109 (b) Anderson，J.A.等人·，（ 1996)J.Clin.Invest.，£l，1 952- 1 959 (8) 有關特異反應性皮膚炎的文獻 (a) Meng，H.等人.，（1995)J.CellPhysiol·，165,40-53 (b) Santamaria，L.F.等人.，（1995)Int.Arch.AllergyImmunol·，107, 359-362 (c) Wakita，H.等人.，（1994)J.Cutan.Pathol.,^l，3 3-39 (9) 有關牛皮癬的文獻 (a) Groves，R.W.等人.，（1993)J.Am.Acad.Dermatol. ,29,67 -7 2 (b) UyemuraK.,(l 99 3) J. In vest. Dermatol. 70 1 -705 (c) Lee，M.L.等人.，（1994)AustralasJ.Dermatol.，35_,65-7 0 (d) Wakita，H·和 Takigawa，M.，（1994)Arch.Dermatol·，1 3 0,457-46 3 (10) 有關慢性類風濕性關節炎的文獻 (a) Hale，P.L.等人.，（ 1 993)ArthritisRheum，32,22-30 (b) IigoY·等人.,(1 99 DJ.Immunol., 147,41 67-4171 (11) 有關急性呼吸器官病痛徵候群的文獻 (a)Tate，R.M.& Repine,J.E.,( 1 983)Am.Rev.Respir.Dis., 1 28,5 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） —----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -13- 529950 A7 B7 五、發明説明（11 ) -559 (b) Beutler，B.，Milsark，I.W.和 Cerami，A.C.，（ 1 985)Science，229,8 69-87 1 (c) Holman，R.G.和 Maier，R· V ·，（ 1 98 8) Arch· Surg·，1 23，1 49 1 - 1 495 (d) Windsor，Α·等人·，（ 1 993)J.Clin.Invest·，^!，1459- 1468 (e) VanderPoll，T·和 Lowry，S.F.，（1995)Prog.Surg.Basel.Karger， 20_,18-32 (1 2)有關絕血性再灌流傷害的文獻 (a) Yamazaki，T.等人·，（ 1 993) Am· J · Pathol ·，1 43，4 1 0-4 1 8 (b) Vaage，J.和 Valen，G.，（1993)Acand.J.Thorac.Cardiovasc.Surg • Suppl.，41 (c) McMillen，M.A.等人.,(1993)Am J.Surg.,166,557-562 (d) Bevilacqua，M.P.等人·，（ 1994)Annu.Rev.Med.，il，36 1 -378 (e) Pane，J.和 Granger，D.N.，（1994)Dig.Dis.，Ll，232-24 1 (13) 有關發炎性腸胃疾病的文獻經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) Mahida,Y.R·等人.,( 1 989)Gut,130,835-838 (b) Nakamura，S.等人.，（1993)Lab.Invest·，69_,77-85 (c) Beil，W.J.等人.，（ 1 995)J.LeukocyteBio.，^l，284-298 ((1)]〇1^3,3.〇.等人.，（1 99 5)〇1^，^_，724-73 0 (14) 有關系統發炎性反應徵候群的文獻 (a)K.Mori 和 M.〇gawa，（1996)Molecular，3 3,9，1 080- 1 08 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 529950 A7 B7 五、發明説明（12 ) (b)Dinarell〇，c·A.等人·，（ 1 993)JAMA，269,1 829 在通式（1 )裡所用之每個基團的特殊例子如下列所不 ° 在苯環上可以有低碳數烷氧基當作取代基的苯基係包括在苯環上可以具有1 - 3直鏈或支鏈之1 - 6個碳原子烷氧基當作取代基的苯基，例如苯基，2 -甲氧基苯基， 3 —甲氧基苯基，4 —甲氧基苯基，2 —乙氧基苯基，3 一乙氧基苯基，4 一乙氧基苯基，4 一異丙氧基苯基，4 一戊氣基苯基，4 一己氧基苯基，3，4 一二甲氧基苯基，3 —乙氧基一4 一甲氧基苯基，2，3 —二甲氧基苯基，3，4 一二乙氧基苯基，2，5 —二甲氧基苯基，2， 6 -二甲氧基苯基，3 —丙氧基一 4 一甲氧基苯基，3 , 5 -二甲氧基苯基，3，4 —二戊氧基苯基，3，4，5 -三甲氧基苯基，3 —甲氧基4 一乙氧基苯基和相似基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低碳數烷基包括直鏈或支鏈的1 - 6個碳原子烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，戊基，己基和相似基。低碳數烷氧基包括直鏈或支鏈的1 - 6個碳原子烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，三級丁氧基，戊氧基，己氧基和相似基。低碳數烯基包括直鏈或支鏈的2 - 6個碳原子烯基’ 例如乙烯基，烯丙基，2 -丁烯基，3 —丁烯基，1 一甲基烯丙基，2 —戊烯基，2 —己烯基和相似基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 529950 A7 B7 基，6 -胺基己一甲基一3 —胺五、發明説明（13 — (A) 1 - N R 4 R 5 ( A是低碳數伸烷基；R 4和 R5可以是相同或不同，每個是氫原子或低碳數烷基；而且 1是〇或1 )所示的基團係包括一（A) 1 — NR4R5 ( A是1 一 6個碳原子的伸烷基；r4和r5可以是相同或不同’每個是氫原子或1 一 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和1是0或1 )所示的基團，例如胺基，甲基胺基，乙基胺基’丙基胺基，異丙基胺基，三級丁基胺基，丁基胺基 ’戊基胺基，己基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，甲基乙基胺基’甲基丙基胺基，胺基甲基，2 —胺基乙基，3 —胺基丙基，4 一胺基丁基，5 -胺基戊基，1 ，1 一二甲基一2 —胺基乙基，2 基丙基’甲基胺基甲基，乙基胺基甲基，丙基胺基甲基，丁基胺基甲基，戊基胺基甲基，己基胺基甲基，二甲基胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基甲基，2 —二甲基胺基乙基和相似基。經羥基取代的低碳數烷基包括那些有鏈或支鏈的1 - 6個碳原子烷基，例如羥基乙基，1一羥基乙基，1，丙基，2，3 -二羥基丙基，甲基一2 —羥基乙基，5 ，5 ，4 一三羥基戊基，6 -羥基己基，1 一羥基異丙基 -羥基丙基和相似基。 1 一 3羥基之直基甲基，2 —羥乙基，3 —羥基 2 -二羥基 4 —羥基丁基，1，1 基戊基，5 -羥，2 —甲基一3 包括那些烷氧基支鏈烷氧基的烷氧基烷氧基，例如甲氧基甲氧基’ 3 —甲氧基丙氧基’乙經低碳數烷氧基取代的低碳數烷氧基分子部分每個是1 - 6個碳原子之直鏈或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 529950 A7 B7 五、發明説明（14 ) 氧基甲氧基，4 —乙氧基丁氧基’ 6 —丙氧基己氧基’ 5 —異丙氧基戊氧基，1 ，1 一二甲基一 2 丁氧基乙氧基， 2 —甲基一 3 —三級丁氧基丙氧基，2 —戊氧基乙氧基，己氧基甲氧基和相似基。低碳數烷氧基羰基可以舉出1 - 6個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基簾基爲例，像是甲氧基幾基’乙氧基簾基’丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，三級丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基和相似基。經低碳數烷氧基取代的烷氧基羰基包括那些烷氧基分子部分每個是直鏈或支鏈1 - 6個碳原子烷氧基之經烷氧基取代的烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基，3 -甲氧基丙氧基羰基，乙氧基甲氧基羰基，4 -乙氧基丁氧基羰基，6 -丙氧基己氧基羰基，5 -異丙氧基戊氧基羰基， 1 ，1—二甲基一 2_ 丁氧基乙氧基羰基，2 —甲基_3 -三級丁氧基丙氧基羰基，2 -戊氧基乙氧基羰基，己氧基甲氧基羰基和相似基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 那些經羧基取代的低碳數烷氧基包括那些烷氧基分子部分是1 - 6個碳原子直鏈或支鏈烷氧基之經羧基取代的烷氧基，例如羧基甲氧基，2 —羧基乙氧基，1 一羧基乙氧基，3 -羧基丙氧基，4 —羧基丁氧基，5 -羧基戊氧基’ 6 —竣基己氧基，1 ’ 1 —*甲基—2 —竣基乙氧基’ 2 -甲基—3 —羧基丙氧基和相似基。具有1 - 2個選自一群包括氮原子，氧原子和硫原子之雜原子的雜環殘基包括例如，吡略啶基，六氫吡啶基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 529950 A7 B7 五、發明説明（15 ) 六氫吡D井基，嗎啉基，吡啶基，1 ，2，5 , 6 -四氫吼啶基，噻吩基，對苯二酚基，1 ，4 一二氫對苯二酚基，苯駢噻唑，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯基，喹啉酚基，3 ，4 一二喹啉滿酮，1 ，2，3 ，4 一四氫對苯二酸基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯駢咪唑，苯駢噁哩，咪唑啶基，異對苯二酚基，喹唑啉基，喹噁啉基，噌啉基，酞啶基，咔唑基，吖啶基，色滿基，異吲哚啉基，異色滿基，吡唑基，吡唑啶基，噻吩嗉基，苯駢呋喃基，2 ，3 -二氫〔b〕呋喃基，苯駢噻吩基，吩噁噻吩基，吩螺嗪基，4 Η —色滿基，1 Η - D引D朵基，吩嗪基，咕噸基，噻蒽基，2 -咪唑啉基，2 -吡咯啉基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡喃基，2 一吡唑啉基，喹吖啶基，1 ，4 —苯駢噁嗉基，3，4 —二氫一 _ 2 Η - 1 ，4 —苯駢噁嗪基，3，4 一二氫—2Η - 1 ，4 —苯駢噻嗪，1 ，4 一苯駢噻嗪基，1 ，2，3 ，4 —四氫d奎D惡啉基，1 ，3 —二酼一 2，4 一二氫萘，菲D定基和 1 ’ 4 一 —* 硫 Si?基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有1 一 2個選自一群包括氮原子，氧原子和硫原子之雜原子的雜環殘基（具有1 - 3個選自一群包括羧基及低碳數烷氧基的基團）包括例如，4 -羧基- 2 -呋喃基，5羧基—2 -呋喃基，4 一羧基_2 —吡啶基，6 -羧基一 2 —吡啶基，4 一甲氧基5 —羧基一 2 -硫代苯基， 4 一羧基一 2 -噻唑基，2 —羧基一 4 一吡啶基和4 一羧基—2 -嘧啶基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -18- 529950 A7 B7 五、發明説明（16 ) 在通式（1 )所示的噻唑衍生物之中，那些具有容易鹼基的化合物容易與製藥上可接受之普通酸反應形成分別的鹽。如此的酸可以是無機酸，例如硫酸，硝酸，鹽酸，磷酸，氫溴酸和相似酸；和有機酸，例如乙酸，對-苯磺酸，乙烷磺酸，草酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，丁二酸，苯甲酸和相似酸。在通式（1 )所示的噻唑衍生物之中，那些具有容易鹼基的化合物容易與製藥上可接受之普通酸反應形成分另IJ 的鹽。如此鹼化合物包括例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉和碳酸氫鉀。不用說地，本發明的化合物包括光學異構物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常通式（1 )的每個化合物係以一般製藥製劑的形式使用。製藥製劑係藉由一般使用的稀釋劑或賦形劑製得，例如塡充劑，膨脹劑，黏合劑，保濕劑，分解者，表面活性劑，潤滑劑和相似物。製藥製劑可以因藥物目的而定製成各種不同形式，而典型的形式包括錠劑，藥九，粉末，溶液，懸浮液，乳膠，小粒，囊，栓劑，注射液（舉例來說溶液或懸浮液）等。在製備錠劑時，可以使用此項技藝所知的各種載體。載體可以舉出像是乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸錦、高嶺土、結晶纖維素、矽酸和相似物的賦形劑；像是水、乙醇、丙醇、單純的糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、動物膠溶液、羧甲基纖維、蟲漆、纖維素甲醚、磷酸鉀、聚吡咯酮和相似物的黏合劑；像是乾澱粉、藻酸鈉、粉化的瓊脂、粉化的昆布多醣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19- 529950 A7 ______B7_ 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚羥伸乙基脫水山梨醇-脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸甘油酯、澱粉、乳糖和相似物的分解劑；像是白糖、三硬脂酸甘油酯、椰子油、氫化油和相似物的分解抑制劑；像是第四銨鹽、月桂基硫酸鈉和相似物的吸收促進劑；像是甘油、澱粉和相似物的保濕劑；像是澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態矽酸和相似物的吸收劑；和像是精煉滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和相似物的潤滑劑爲例證。那些錠劑在必要時可以製成一般塗上一層的錠劑形式，例如裹糖的錠劑，裹動物膠的錠劑，裹腸的錠劑或裹膜的錠劑，或是雙層的錠劑或多層的錠劑形式。在製備藥九時，可以使用此項技藝所知的各種載體。那些載體可以舉出例如葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子油、硬化之蔬菜油、高嶺土、滑石和相似物的賦形劑；例如粉化之金合歡、粉化之紫雲英樹液、動物膠、乙醇和相似物的黏合劑；和例如昆布多醣、瓊脂和相似物的分解劑爲例。在製備栓劑時，可以使用此項技藝所知的各種載體。那些載體可以舉出例如聚乙二醇、椰子油、高碳數醇、高碳數醇酯、動物膠和半合成甘油脂爲例。膠囊通常可以根據一般方法將上述活性成分與上述各種不同載體混合，並將所得的混合物塡入硬動物膠囊，軟膠囊或相似物之內而製得。在製備注射（溶液，乳膠或懸浮液）時，將其殺菌而且最好使其對血液是等滲的。在製備溶液，乳膠或懸浮液時，可以使用此項技藝所知的所有稀釋劑’例如水’ 乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧基化之異硬脂醇，聚氧一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~" -20- 529950 A7 B7 五、發明説明（18 ) 異硬脂醇和聚羥伸乙基脫水山梨醇-脂肪酸酯。該情況裡，注射液可以包含足以使注射液等滲之數量的氯化鈉，葡萄糖或甘油，而且可以進一步地包含全物是一般使用的溶解輔藥，緩衝液，平滑劑。製藥製劑必要時可以進一步地包含著色劑，防腐劑，香水，調味料，增甜劑和其他藥物〇包含於本發明製藥製劑裡之活性成分的數量不特別地限制，而可以適當地選自廣泛的範圍，但是令人想要的數量通常是大約製藥製劑裡重量的1 - 7 0%。服用本發明製藥製劑的方法不特別地限制。方法係因製劑的形式，病人的年齡，性別和其他的情況，病人的病情而定，例如以錠劑，藥九，溶液，懸浮液，乳膠，顆粒或膠囊口服。注射方式係以單獨靜脈注射或以與葡萄糖，胺基酸或相似物之一般輔助溶液的混合物注射，必要時以肌內，皮內，皮下或腹膜內注射。栓劑係以直腸內注射。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的製藥製劑劑量係因服用方法，病人年齡，性別和其他的情況，病人的病情等而定，但是令人想要的齊II 量通常是大約每天每公斤體重0 · 2 - 2 0 0毫克（以活性成分，也就是通式（1 )之化合物或其鹽的數量）。實施例本發明係經由下列參考實施例，實施例，藥理測試和製備實施例明確地描述。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 529950 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) 例 1 將0 · 1 9毫升溴逐滴地加入8 · 8毫升乙酸中6 - 乙醯基一 3 —乙醯氧基一 2 —乙氧基羰基吡啶的溶液裡，並將混合物在7 5 °C攪拌5分鐘。蒸發溶劑後得到〇 · 77克氫溴化6 —（2 —溴乙醯基）—2 —乙氧基碳基一 3羥基吡啶。參考實施例2 5 —（2 —溴乙醯基）一 2 —甲氧基羰基呋喃係從5 - Z醯基- 2 -甲氧基羰基呋喃使用參考實施例1的程序製得。蓼考實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將120毫升10%鹽酸—DMF裡29克3，4 — 二乙氧基苯甲腈和2 3克硫代乙醯胺的溶液在9 0 °C攪拌 3小時，然後在1 3 0 °C攪拌5 Η。在蒸發溶劑後，殘餘物係用二乙醚（2x100毫升）和水（2x100毫升 )沖洗。將所得的結晶過濾收集並且乾燥，獲得 2 1 · 7克3，4 —二乙氧基硫代苯甲醯胺。參考實施例4 4 —甲氧基3 —丙氧基硫代苯甲醯胺係從4 一甲氧基 - 3 -丙氧基苯甲腈使用參考實施例3的程序製得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22- 529950 A7 B7 五、發明説明（20 ) 參考實施例5 將8 0 0毫克4 一甲氧基一 3 —丙氧基硫代苯甲醯胺加入40毫升甲醇裡877毫克5 —（2 —溴乙醯基）一 2甲氧基羰基呋喃的溶液，並將混合物回流1小時。將反應混合物濃縮大約1 / 4，然後將二乙醚加入。在冷卻溶液之後，將沈澱物過濾收集並且乾燥，獲得1 · 〇 5克褐色粉末的2 —（4 一甲氧基3 —丙氧基苯基）—4 一（5 —甲氧基羰基一 2 —呋喃基）噻唑，熔點141 · 0 — 14 2.0。。。參考實施例6-36 使用適當的起始材料而且使用類似上述參考實施例的程序，獲得表1到表6所顯示的化合物。 ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇x297公釐） -23- 529950 A7 B7 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 Ο) §f 〇 CO U1 ^ 〇 Ο S π: ^ OJ S η 1¾ 8 R π: OJ 8 8 ο r to 簇s磙 ^ ^ g? .· 枣o 排O〇簇o°二磙蹄 00 g? 咏Ξ ·· 光 ο 前〇° ζ磙咏 r聽 φ _ ο Μ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 529950 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1~1 \~^ VO 參考實施例 1 〇c2h5 T OC2H5 〇c2h5 了 \)C2H5 〇c2h5 η η η χ Η-0 孕i—Ο Ο X X s CO :ύ S n 山 to ίΎ Τ cooch3 7 iOOCH^ s \ u> K) m =磙庇ο灃〇° . 1 Π> ^ 婢豸郅- Hi· (V cln _左； \~^ LO 熔點： 83.5-85.5 °C 白色粉末性質姗1(識) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •25- 529950 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1~^ Z Z w §r P： U1 ^ d 3<i ^ ό D κ αι X η ^ if OJ § o Q cT 匕 1¾ u> X S ρ °\ /"Κ 8-0 ' S \ UJ to g m 5 s ^ i# 1 % C： [Φ 苗漭 m2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 26- 529950 A7 B7 五、發明説明（24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1~k 5； )ι| : 諸〇 X B-d 斤c/ LH r0 α〇 — Ο κ n V :π S 〇 S tsj OJ si LfJ ►-r4 O u> ο丨 χ η LtJ *-τ· 1¾ Κ) ^ , >ΓΠ ^^〆 F# 田' z » • . /ΓΠ 国咏 G;群 W F# 扭 ^ » ___ -^ΓΤ> 国咏 w f# 苗 H? 謝2(識) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 529950 Β7 五、發明説明（25 ) 1>〇

19 82Η5

OS3 X^ηοοη\/α

18 82Η5

0C2H5

ΟΗ I---------Φ—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製蒸前庇画謅 ZMR(7) 2Π-Γ:1 5 8.5- 1 59.5ο° 0 0^0^ 磙綱Π-Γ:1040-106.5ο° 漭* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28· 529950 A7 B7 五、發明説明（26 ) 23 22 21 #灕»譜姗3(識) 82H5

0CH3 HUJooon

、NH2 I----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 165·?167·0ο° π>[φδ5Μ 179·5-18Ρ5 d NMRC8) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -29- 529950 A7 B7 五、發明説明（Z7 26 OC2H5 82H5 ΟΗ3 η.^07Λ/\ CH30、經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0 4_#灕«諸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 529950 A7 B7 五、發明説明（28 ) 28 27 #^»譁姗4(識) ,〇CH3 o-(CH2)2CH3

I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製蒸»[&lDTf#s ZMR(13) NMR(12)

lhtfM 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 529950 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OJ VO 窆雜’ 〇t[t 譜 X Ln ^c/ S- U) Η—ι OJ CO S 〇〇 ^ W X n ^ c? /° 山p s § END 哉 S \ OJ s \ u> z a C群一 Fff m 譯咏 /*\ -<<✓ 4^ 、^〆蒸S磙 ^ ^ §5 咏Ξ… 光ο o° F# )爾挪5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 529950 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 529950 A7 B7 五、發明説明（31 )

LO

Π2Η5

33

----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製磙罌：101.5-105.5o° 0 0^0^ ZMHU8) ZMR(17) 14¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 529950 A7 __λ? ___ 五、發明説明（）上述獲得的化合物具有下列各項N M R光譜。 NMR(l) :1!! — NMR(CDCl3)5 百萬分之一， 1 ·49 (3H，t ，J 二 7.0 赫茲）， 1 · 51 (3H，t ，J=7.0 赫茲）’ 1.86(3H，d.J=1.2赫茲）， 1.98(311，（1，】=1.2赫茲）， 3.81(3H，s) ，3.95(3H，s)， 4.12(2^1，（1，】=::7.0赫茲）， 4.22(2^1，（1，】：=7.0赫兹）’ 6 · 3 6 ( 1 Η，b r — s )， 6.92(IH，d，J=8.3赫兹）， 7 · 3 7 ( 1 Η，s )， 7.53 (lH，dd，J=2.0赫茲，J=8.3 赫茲）， 7.61(lH，d，J=2.0赫茲）， 7.97(1：«，（1，1 = 2.3赫茲）， 8.22(111，（1，：[ = 2.3赫茲）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( 2 ) :1?! — NMR(CDC13)S 百萬分之一 1 • 5 0 (3 Η， t ，J =7 • 0赫茲） 1 • 5 2 (3 Η， t ，J =7 • 0赫茲） 1 • 7 4 一 2 • 0 4 (3 H ， m )，

-H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 529950 A7 B7 五、發明説明（33 ) 2.86(2H，t，J=7.7赫兹）’ 3.58 — 3.72 (2H，m)， 3.89(3H，s)，3.96(3H，s)， 4· 16 (2H，q，J=7.0 赫兹）’ 4.23(21^，〇1，】==7.0赫兹）’ 6.93(lH，d，J=8.4赫兹）’ 7 · 4 0 ( 1 Η，s )， 7.54(lH，dd，J=2· 1 赫茲 ’J=8.4 赫茲）， 7.60(1^：，〇1，；[=2.1赫茲）， 8.02(lH，d，J=2.3赫兹）， 8.23(lH，d，J=2.4赫兹）。 NMR(3) :1.!! — NMR (CDC13)5 百萬分之一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.49(3H，t，J=7.0赫茲）， 1.52(3H，t，J=7.0 赫茲）， 3.53(211，〇1，了 = 6.4赫茲）， 3.86 (3H，s) ，3.96(3H，s)， 4·16(2H，cl，J = 7·0赫茲）， 4.23(2H，q，J=7.0 赫茲）， 5 .02 - 5 · 21 (2H’m) ’ 5·91 — 6.19( lH，m)， 6.93(lH，d，J=8.4赫茲）’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 529950 A7 B7 五、發明説明（34 7 7^778赫 9 3 3 5 Η

S d d Η 2 茲赫 8 4 十么中么十么赫赫赫 14 4 2 2 2II 一一一一 J J _—J d d d Η Η Η IX Ίχ IX κ{\ /IV /IV 18 6 6 9 2 \)/ 4 RΜ Ν C D C /{V RΜ Ν I Η 之分萬百 δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22344677 茲 788赫 TTX J± THX THX THX XHX THX XHX THX THX p p TKX XHX ΤΓ* TF THX TF ΤΓ- ΤΓ 63312322111 /IV /IVV /IV /IV /fvx r\ r\ /W\ /l\ /l\ rv 70115662304 25569912945 S ) ) Η 茲茲 3 赫赫 { ο ο 9 • . J 8 τ τ \)/ · 一一 .一一 s 3 > J TJ I J ) ， Γ ) s t t b s 兹狡弦赫赫赫 0 0 3 7 7 8 II = II ， J J -—- s Q Q d s

d d H 2 2 2 |一 II II TJ TJ TJ d d d Η Η H 丄 Ίχ lx /fv cv iv 9 0 1—_ 5 0 3 3 8I 一 TJ茲赫 1 丄 2 茲茲茲赫赫赫 14 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -37- 529950 A7 B7 五、發明説明（35 \)y 5 Γν RΜ Ν C D C RΜ Ν I Η 之分萬百 δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 223444677 茲 788 赫 33313342211 /' /l\ /^' /IV I /IV I /fv /IV /vv /IV /l\ 992859863304 245078012945

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c Dc /(V RM N I H 之分萬百 δ 么赫赫2 ο 6 7 II II _—> _—> d t Η Η 3 3 Γν Γν 3 9 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -38- 529950 A7 B7 五、發明説明（36 ) 1.51(3^1，七，】=7.0赫茲）， 1.71 — 1.98(3H，m)， 2.86(211，"1，1 = 8.〇赫茲）， 3.69 — 3.86 (IH’m) ’ 3.89(3H，s) ，3.96(3H，s)， 4·16(2H，cl，J=7·0赫茲）， 4·23(2H，Q，J=7·0赫茲）， 6.93(lH，d，J=8.4赫茲）， 7 · 4 0 ( 1 Η，s )， 7.54(lH，dd，J = 2. 1 赫茲，J = 8.4 赫茲）， 7 · 6 0 ( 1 Η，d，J = 2 · 1 赫茲）， 8.01(lH，d，J=2.3赫茲）， 8.23(111，（1，1 = 2.3赫茲）。 N M R ( 7 ) :1!! — NMR(CDC13)S 百萬分之一，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.49(3H，t，J=7.0赫茲）， 1.51(3H，t，J=7.0赫茲）， 2.30(6H，s) ，3.56(2H，s)， 3.88(3H，s)，3.96(3H，s)， 4.16(2!1，〇1，：[=7.0赫茲）， 4·23(2H，q，J=7·0赫茲）， 6.92(1!1，〇1，1=8.4赫茲），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39- 529950 A7 B7 五、發明説明（37 ) 7 7Ε7 8 8 赫 3 4 4 5 Η

S d d Η 2 茲赫 8 4 赫赫赫 14 42 2 2 II II II _—> _—> _—1 d d d Η Η Η τχ -- j IX Γ\ /lx /IV 1± L〇 LO 6 13 \)/8 /ίν RΜ Ν C DC /IV RΜ Ν I Η 之分萬百 δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製茲 ttssQqds，，，，，，，， Ji XHX THX THX Ji XHX THX XHX ΤΓ- ΤΓ THX ΤΓ TLT ΤΓ THX ΤΓ 333222111 r\ r\ rv r\ /IV 910952233 459912945 113344677 d d Η S ) ) Η 茲茲 3赫赫{ 0 0 6 • . 9 7 7 . II II 3 TJ TJ ，

茲茲茲赫赫赫 0 0 3 7 7 8 II II = J J J 2 2 2 -I -- II J '—J J d d d Η Η H lx i -丄 -丄 /l\ /(\ r\ 9 4 9 LO 1± OO ···7 8 8

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c D c r\ RM N I H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）赫 38 之分萬百 δ -40- 529950 A7 B7 五、發明説明（38 ) 3 茲 3 4 4 赫 /(\ /IV /l\ /l\ /l\ ΓΧ /IV /IV nu CXI CXI 1 1 D^ 15579003 2 6 9 1

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H 茲赫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 - 529950 A7 B7 五、發明説明（39 ) 4 4 7 7^7赫 3 3 1 3 2 2 LC x(\ xc /^' _ r\ ' Γν κίν 2821621234 553912294 5 XHX THX THX THX TT- ΤΓ xhx rr XLi ΤΓ ΤΓ

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cD cR M N IH 之分萬百 δ 3 9 4 4 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 7 7 7 ^赫 1776920120343 5481120993345 T_i XHX XHX Ji _Ji _Ji XHX T_i Tr_ T_1 _L1 ΤΓ XHX ΤΓ ΤΓ xhx

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H d 茲赫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43- 529950 A7 B7 五、發明説明（41 ) NMR ( 1 3) : iH — NMR (CDC I3) δ 百禹分之 j 1 ·08 (3Η，t ，J = 7.5 赫茲）， 1 · 50 (3H，t ，J = 7.0 赫茲）， 1.82-2.05 (5H，m)， 3.85(3H，s) ，3.93(3H，s) ’ 4· 11 (2H，t ，J=6.9 赫兹）， 4.19 (211，（1，：[ = 7.0赫茲）， 6·2 2 — 6.51(lH，m)， 6.65 — 6.83(lH，m)， 6 · 9 3 ( 1 Η，d，J = 8 · 3 赫茲）， 7 . 3 3 ( 1 Η，s )， 7.41(1：«，（1，了 = 2.0赫茲）， 7.55 (lH，dd，J=2.0赫茲，J=8.3 赫茲）， 7.60(2H，d，J=2.0赫茲）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (14) :1!! — NMR(CDCls)5 百萬分之 j 1.49(3H，t，J=7.0赫茲）， 1.51(3H，t，J=7.0赫茲）， 1.78 ( 3 Η， s ) ，3 • 4 7 ( 2 Η， s ) 3.85 ( 3 Η ’ s ) ，3 .9 6 ( 3 Η ， s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 529950 A7 B7 五、發明説明（42 ) 4 4 4 7 7^778赫 /(V r\ rv rv rv ( 6 3 9 2 9 3 1 2 6 9 3 5 16 8 I r.....·*·lx XHX THX J1 ΧΗΧ J1 Thx THX THX TLi ΤΗΧ

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c Dc κί\ RM N IH 之分萬百 δ 3

rH IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 7 LO r—I CD 1± L〇 LO CXI CXI 00 94596812935 rv rv /l\ /l\ Γν ΓΧ T·*·I -

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d dH 茲赫 s 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45- 529950 A7 B7 五、發明説明（43 ) 兹 7 7 8赫 0 3 3

I—I 1—I -—I Η Η Η d d d 哧哧® 赤赤赤14 4

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c Dc rv RM N I H 之分萬百 δ \ly 3 1 1 4 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 7 茲赫 /(V vl\ rv rv /IV /IV /(V /IV /IV /l\ /IV /(v 1491127623293 04 45778124935 J1 T_i THX T_i J1 ττ_ . ί ΤΗΧ TJi THi _Η_ THAXh-p_ulTr-xh-T_iTr-TF Th- ΤΓ ΤΓ t t t t

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S d d Η 茲赫 8 4 TJ TJ TJ d d d Η Η H 11 f-1 r—H /IV rv /i\ 2 7 1 6 9 2 ··· 7 7 8 茲茲茲赫赫赫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46· 529950 A7 B7 五、發明説明（44

RM N \)/ 7 C D C /IV RΜ Ν IΗ 之分萬百 δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 rc 3221 赫 1 赫 Γν Γν Γν Γν Γν 9 0 9 1 7 5631 ·5 · 305 οι 4 5 9 > 8 1 24575945 ， 62 ···\)/····IX · IX···\)y ·· 111 兹 3446 II 6 II 677 兹 78 赫 J J 赫 RΜ Ν Η Η t t

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J 茲赫 d s d 茲赫茲赫茲赫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1± 00

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S 茲赫經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 將2 0毫升1 ，4 一二氧烷和5毫升5 N氫氧化鈉水溶液加入30毫升甲醇裡970毫克2-（4一甲氧基— 3 -丙氧基苯基）_4 一（5 —甲氧基羰基一 2 —呋喃基 )噻唑的懸浮液中。將反應混合物回流3個小時，然後濃縮大約1 / 1 0。將水加入殘餘物，並用乙酸乙酯沖洗。將5 N鹽酸加到水層酸化，並且用乙酸乙酯萃取。將合倂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48- 529950 A7 B7 五、發明説明（46 ) 的有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液沖洗，並且用硫酸鎂乾燥。將溶液蒸發，並將殘餘物從乙酸乙酯再結晶，獲得 4 2 〇毫克白色粉末的2 —（4 一甲氧基一 3 —丙氧基苯基）—4— (5 —羰基一 2 —呋喃基）一噻唑。熔點爲1 91·〇— 192.0。。。 !1 2-35 使用適當的起始材料而且類似實施例1的程序，獲得表7到表1 2所顯示的化合物。 ------------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 'χ297公釐） -49 - 529950 A7 B7 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 bO \~^ 譜 η NJ 匕〇 cT π OJ I—4 § 8 錢 g 8 ο r K) 落磙庇尸·· 讲〇〇° 瓜^磙〇 . · Φ · 〇〇° m 5磙咏。g? ^ 二 ο 〇° F# Μ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -50- 529950 B7 48 /—\ 明説明發五經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇\ U1 Μ 1 §r · % \ X U1 ο to tn LH rd — S to II S S 〇 Ο ^ S P q ^ O ^ g V-7 1¾ r^< ΓΟ 蒸=磙雜ο Ο〇 El· g磙咏—g? ^r. 〇 · · 光s o O〇 m g磙 · · 讲s Ο 〇° h? Μ m7(¾ ) ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -51 529950 A7 B7 五、發明説明（49 ) 0Π2Η5

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7 )1|}譜戔 02H5

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- I----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製磙綱π-ρ:1370-13900° E^c^^^ 磙綱n-r:109.5-111.50° nl·^^^ ZMR(l)

R?M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -52· 529950 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \~^ )ι| ’ 譜渣; § Ln X LH ^ d Η-1 s UJ η / X s 1 Q 工 ^v° 丄 o Q - 匕〇 V 〇 Η 1-¾ 1¾ 1 Μ CO 浦5；磙 ^ g? 聲Ξ… 〇〇° 筚二 Ml H- • 〇° 庇^灃零Ξ… 〇〇° 漭 )1| 謝.8(識) ------IT------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 529950 A7 B7 五、發明説明（51 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例 A 〇ι 丫^\χ:η3 〇c2h5 |X〇c2h5 〇c2h5 1 och3 2^5 ch30^^ hooct ch3\ ch3 YY COOH HOOC’^o’X to 熔點： 201.0-202.0 °C 淡黃色針狀形式：單氯化氫黃色不定形 NMR(2) s> V"1 … 守。〇° 性質 »9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54- 529950 A7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^ 5： )ι| 諸室 1夕 s OJ — S s' Ο-Ο S Ο _1 ^ / r 4 ro 鲥0 g? ^ b 〇° [Φ ^ B? ^ 二 Ο .〇° Π>兰磙庇a g? -γ〆 · · Μ 5 ο ο° 漭 W! m 9(¾ ) I---------------IT------^_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 529950 A7 B7 五、發明説明（53 to

0H3 HH2)2CH3

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〇〇M 經濟部中央標準局員工消費合作社印製潞 JP-A-5-5131 8^Μί^^φ tJsF#» 1390-14100° 147.5- 14900°

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 529950 A7 B7 五、發明説明（54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 to bO Κ) L〇 b〇 b〇 d 實施例 ri Η-* η 0c2h5 t^OC2H5 〇c2h5 ^oc2h5 c2h5 r\ Hoocr^^r^ xy COOH Γί cn3(ry^ COOH CN3 豸m牆益夂； ISJ 豸°°籐 m K^> 豸00滙 h—^ 豸00潞 ns^? m Kl> 画11匕 Η—^ 性質 ms(lf) ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -57- 529950 A7 B7 五、發明説明（55 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 to 〇〇 to σ\ 實施例 [^Y^x)c2u5 ic2H5 了 \)C2H5 〇c2h5 了 '〇C2H5 〇c2h5 t—1 錢 rr X COOH hoocY^Y^ to 豸^滙 « Ν' os ™ Ex2 S3 nl> 豸t滙 m 左 ctn SB w H? ^ > _ W 一 ΤΤΓ] pfe nj> m 性質姍11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 529950 A7 B7 五、發明説明（56 ) 31 30 29 錄 11 (¾) 〇C2H5

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{CFI3)2nnoii ----------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ¾彌": 1450-1470oc 磙*: 1630-16500° 650-68000 0

F#M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 529950 A7 B7 五、發明説明（57

LO

32

02H5

m12 I--------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製磙諧： 188·5-190οη° 磙顧Π-Γ: . 175·5-177·5ο° 2080-21000° Π>(φδ5^ 磙§?: 1760-17900° H?« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60 529950 A7 B7 五、發明説明（58 ) 上述獲得的化合物具有下列N M R光譜。 N M R ( 1 ) :1!! — NMR(CDC13)5 百萬分之一 1.14(3H，s) ，1.35(3H，s)， l·49(3H，t，J=7·0赫茲）， 1.50(3H，t，J=7.0赫茲）， 3 · 8 4 ( 3 Η，s )， 4.15(211，〇1，】=7.0赫茲）， 4.21(211，〇1，】=7.0赫茲）， 4 · 9 6 ( 1 Η，s )， 6.91(1：^，0，】=8.3赫茲）， 7 · 4 4 ( 1 Η，s )， 7.52 (lH，dd，J = 2· 1 赫茲，J=8. 3 赫茲）， 7.58(11^，（1，）= 2.1赫茲）， 8.37(111，（1，：[ = 2.4赫茲）， 8.55(1：«，〇1，】=2.4赫茲）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( 2 )〖iH — NMR(DMS〇一 ϋ6)δ 百萬分之一； 1.34(3H，t，J=6.8赫茲）， 1.36(3H，t，J=6.8赫茲）， 2.74(3H，s) ，2.76(3H，s)， 3 · 8 6 ( 3 Η，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -61 - 529950 A7 B7 五、發明説明（59 ) 4·08(2H，Q，J=6.8赫茲）， 4.14(21~1，（1，】==6.8赫兹）， 4.29 — 4.56 (2H，m)， 7.06(lH，d，J=8.9赫茲）， 7·35 — 7.72(2H，m)， 8 · 1 6 ( 1 Η，s )， 8.39(lH，d，J=1.9赫茲）， 8.67(lH，d，J=1.9赫茲）， 10.95 (lH，br — s) 〇藥理測試1 (黏附抑制作用1 ) 將測試化合物溶解在〇 · 1 Μ氫氧化鈉裡。將9倍體積之Dulbecco化學式（Takara公司的產物）的PBS (磷酸鹽生理緩衝液）加入所得的溶液裡以製得1 m Μ測試化合物溶液。將該溶液用0 · 1 Μ氫氧化鈉/ P B S稀釋（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 : 9 )以製得0 · 1 m Μ測試化合物溶液和〇 · 〇 1 m Μ測試化合物溶液。將二個測試化合物溶液每個用 RPMI — 1640〔包含10%FCS (胎兒腓腸血淸 )〕稀釋40倍。分別地，將N—甲醯基甲二磺基白氨醯基苯基苯胺（fMLP)(溶解在二甲基甲醯胺的 2mM)用 RPMI — 1640 (含 10%FCS)稀釋而製得0·25mMfMLP溶液。經純化的中性白血球係從健康人的全身血液經由聚葡萄糖沈殿，Ficoll-Paque -密度的密度傾斜離心沉澱法和紅本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -62- 529950 Α7 Β7 五、發明説明（60 ) 血球細胞溶血現象；然後，懸浮在p B S ( 3毫升）；並在室溫下以螢光標記劑（B C E C F - A Μ ’ 一種Dojindo 實驗室的產物）標記1個小時而獲得。在2 4井培養盤± 培養人類臍靜脈內皮細胞（Clonetics公司的產物）’而且在細胞匯合時開始測試。將每個培養盤之井裡的介質去除。將〇·2毫升RP MI — 1640 (包含10%FCS)或0 · 2毫升經稀釋之測試化合物，及0 · 2毫升f M L P溶液加入那些井裡。最後，將1 0 6標以螢光的中性白血球加入每個井裡，並且將每個所得的混合物在3 7 t培育3 0分鐘。分別地收集黏附的中性白血球和未黏附的中性白血球細胞並且測量螢光強度。使用在中性白血球數目和螢光強度之間獨立製得的標準線，測量細胞的數目和5 0 %黏附抑制作用的測試化合物濃度，也就是測定I C 5 〇。結果顯示在表1 3。表13 測試化合物 IC5〇( μΜ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製賓 ----------€1^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1的化合物 >10 實施例2的化合物 0.6 實施例3的化合物 >10 實施例4的化合物 88.5 實施例5的化合物 <0.1 實施例6的化合物 <0.1 實施例7的化合物 >10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -63- 529950 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 實施例 8的化合物 >10 實施例 9的化合物 >10 實施例 10 的化合物 >10 實施例 11 的化合物 >10 實施例 12 的化合物 2.5 實施例 13 的化合物 3.0 實施例 21 的化合物 >10 實施例 22 的化合物 >10 實施例 23 的化合物 5.6 實施例 24 的化合物 <0.1 實施例 25 的化合物 5.0 實施例 27 的化合物 2.9 實施例 29 的化合物 <0.1 實施例 30 的化合物 4.4 實施例 31 的化合物 0.5 實施例 32 的化合物 0.1 實施例 33 的化合物 0.95 實施例 34 的化合物 5.9 實施例 35 的化合物 0.8 藥理測試 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔黏附抑制作用2 (對I C A Μ - 1或V C A Μ — 1出現在內皮細胞的作用）〕將測試化合物溶解在0 · 1 Μ氫氧化鈉。將9倍體積本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -64- 529950 A7 ____ B7 五、發明説明（62 ) 之Dulbecco化學式（Takara公司的產物）的p B s (磷酸鹽生理緩衝液）加入所得的溶液裡以製得1 m M測試化合物溶液。將該溶液用0 · 1 Μ氫氧化鈉/ P B S稀釋（1 :9 )以分別製得含3 〇 0 μ Μ，1 0 0 μ Μ ’ 3 0 μ Μ，1 〇 μ Μ和3 μ Μ測試化合物的溶液。將該溶液用 RPMI — 1640 (包含 10%FCS)稀釋 10 倍以分別製得含 ΙΟΟμΜ，30μΜ，1〇μΜ，3μΜ， 1 μ Μ和〇 · 3 μ Μ的測試化合物溶液。將TNF— α (—種R&D系統公司的產物，10微克 /毫升溶液）用RPMI - 1640 (包含10% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F C S )稀釋，以製得6毫微克/毫升TNF - α溶液。將人類主動脈內皮細胞（H A E C )和人類臍靜脈內皮細胞 (HUVE C)分別地在9 6井的培養盤上培養，在細胞匯合時將每個井裡的介質去除。後然，將上述測試化合物溶液每個5 0微升加入井中。將5 0微升介質和1 0 0微升介質分別地加入正對照組井及負對照組井裡。將板在 3 7°C培育3 0分鐘。將5 0微升上述製得的TNF— α溶液加入除負對照組井以外所有的井中，將板在3 7 °C培育 2 4小時。每個井裡的介質去除，並將1 〇〇微升對甲醛 (含2%P B S )加入每個井。在室温下固結1 〇分鐘。在用生理食鹽水溶液洗6遍之後，將封閉溶液（0 . 1 % BSA (牛血淸蛋白）/PBS)加入每個井中。在室溫子下培育板1小時。將封閉溶液去除。將1 0 0微升一級抗體溶液（抗體用0·1%BSA/PBS稀釋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 529950 A7 B7 五、發明説明（63 ) 1 ’ 〇 0 0倍）加入，並且將反應混合物在4 0 °C培育 1 8小時。在用生理食鹽水溶液洗5次之後，將1 〇〇微升二級抗體溶液（抗體用〇 · 1%BSA/PBS稀釋1 ’ 〇 0 0倍）加入，而且將反應混合物在室溫下培育2小時。在用生理食鹽水溶液洗5次之後，將以過氧物標記的抗生物素蛋白質溶液（DAKO公司的產物，用〇 · 1%B SA/PBS稀釋1 ，〇〇〇倍）加入。反應混合物在室溫下培育1小時。在用生理食鹽水溶液洗5次之後，將1 0 0微升OPD (二氫氯化鄰一苯二胺）基質溶液加入，而且在3 7 °C下使色彩顯影。以4 9 2 / 6 9 2毫微米測量吸光度，並測定抑制I C A Μ — 1或V C A Μ - 1出現 5 0 %的化合物濃度，也就是I C 5 〇。係使用實施例2的化合物當做測試化合物。一級抗體和二級抗體係如下所列。一級抗體：老鼠抗人體素（anti-human ) ICAM-l(Becton，Dickinson 公司的產物）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 老鼠抗人體素（anti-human ) VCAM-l(Becton，Dickinson 公司的產物）二級抗體：兔子抗人體素免疫球蛋白（DAK0公司的產物）結果顯不在表14。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66- 529950 A7 ----B7 五、發明説明（64 ) 表 14^__ ----- 人類主動脈內皮細胞（ μΜ) 人類臍靜脈內皮細胞（μΜ) ICAM-1 ΙΟΟμΜ的抑制作用40% 25 VCAM-1 15 ΙΟΟμΜ的抑制作用30% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藍蓮Jlf試3 (抑制T N F — α產生的作用）將測試化合物溶解在〇 . 1 Μ氫氧化鈉。將9倍體積之Dulbecco化學式（Takara公司的產物）的p B S (磷酸鹽生理緩衝液）加入所得的溶液裡以製得1 m Μ測試化合物溶液。將該溶液用〇 · 1 Μ氫氧化鈉/ P B S稀釋（1 :9 )以分別製得含◦ · 1 m μ，0 · 0 1 m Μ， 1 μ Μ，〇 · 1 μ Μ和〇 · 〇 1 μ Μ測試化合物的溶液。經濟部中央標準局員工消費合作社印製使用RPMI — 1640 (包含10%FCS)製備 5 0微克/毫升脂多醣（L P S )溶液。使用2 4 -井的培養板。將1·35毫升RPMI—1640 (包含 1 0 % F C S )加入不刺激L P S的對照組井，並且將 1 · 32 毫升 RPMI — 1640 (包含 10%FCS) 加入刺激L P S的對照組井。將1 · 1 7毫升R Ρ Μ I — 1640 (包含10%FCS)加入其它的井，並且將上述製得的沖淡測試化合物溶液每個0 . 1 5毫升加入。將 0 · 1 5毫升，全身人類血液加入所有的井，將井在 37 °C下培育30分鐘。最後，將0 · 03毫升上述製得的L P S溶液加入除不刺激L P S之對照組井以外的所有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 529950 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 井裡，而且將所有的井在3 7 °C下培育2 4小時。進行低速離心沉澱法，收集每個井裡的上層淸液並使用市售的 E L I S A裝備測量T N F — α濃度。測定抑制 5 0 % T N F - α產生之測試化合物的濃度’也就是 I C 5 〇。結果顯示在表1 5。經濟部中央標準局員工消費合作社印製表15 涮試化合物 IC 5 〇 (μ MX 實施例2的化合物 10 實施例3的化合物 6.4 實施例4的化合物 36.0 實施例5的化合物 40.0 實施例6的化合物 33.5 實施例7的化合物 7.4 實施例8的化合物 3.4 實施例9的化合物 0.7 實施例10的化合物 4.0 實施例11的化合物 19 實施例1 2的化合物 5.7 實施例1 3的化合物 7.5 實施例1 4的化合物 0.47 實施例1 5的化合物 2.3 實施例1 6的化合物 2.7 實施例1 7的化合物 2.0 實施例1 8的化合物 2.3 寥 I I-------0 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -68- 529950 A7 B7 五、發明説明（67 ) 司的產物）溶液。使用2 4 -井的培養板。將1 · 3 5毫升RPMI — 1640 (包含10%FCS)加入不刺激 C ο nA的對照組井，並且將1 · 3 2毫升RPM I — 1 6 4 0 (包含1 〇 % F C S )加入刺激C ο η A的對照組井。將1 · 17毫升RpMI - 1640 (包含10% F C S )加入其它的井，並且將上述製得的沖淡測試化合物溶液每個0 · 1 5毫升加入。將0 · 1 5毫升全身人類血液加入所有的井，將井在3 7 °C下培育3 0分鐘。最後，將0 · 0 3毫升上述製得的C ο η A溶液加入除不刺激 L P S之對照組井以外的所有井裡，而且將所有的井在3 7 °C下培育4 8小時。進行低速離心沉澱法，收集每個井裡的上層淸液並使用市售的E L I S A裝備測量I F N — γ 濃度。測定抑制5 0 % I F Ν - γ產生之測試化合物的濃度，也就是I C 5 〇。當測試化合物是實施例2的化合物時， I C50是 5μΜ。製備實施例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1的化合物 150克

Avicel(微晶性纖維素的商品名， 40克一種Asahi化學工業股份有限公司的產物）玉黍蜀澱粉 30克硬脂酸鎂 2克羥基丙基甲基纖維素 1 〇克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 529950 A7 B7 五、發明説明（68 ) 聚乙二醇-6000 3克蓖麻油 40克乙醇 40克將本發明的活性成分化合物，Avicel，玉黍蜀澱粉和硬脂酸鎂一起混合並硏磨’藉由使用裹糖衣的傳統搗製機 (R 1 0毫米）將混合物做成錠劑。將錠劑塗上由羥基丙基甲基纖維素，聚乙二醇一 6 0 0 0，蓖麻油和乙醇所組成的薄膜塗覆劑’以製得塗上一層薄膜的錠劑。製備實施例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例2的化合物 150克擰檬酸 1.0克乳糖 33.5 克磷酸二鈣 70.0 克 PluronicF-68 30.0 克月桂基硫酸鈉 15.0 克聚乙烯吡咯酮 15.0 克聚乙二醇（Carbowaxl500) 4.5克聚乙二醇（Carbowax6000) 45.0 克玉黍蜀澱粉 30.0 克乾燥的月桂基硫酸鈉 3.0克乾燥硬脂酸鎂 3.0克乙醇所需的量本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 - 529950 A7 ___B7 五、發明説明（69 ) 本發明的活性成分化合物，檸檬酸，乳糖，磷酸二鈣，PluronicF-68和月桂基硫酸鈉一起混合。將混合物經由6 0號篩過篩。將過篩的混合物以含有聚乙烯吡咯啶酮Carbowaxl500和Carbowax6000的乙醇溶液濕粒化。必要時，將乙醇加入以使混合物轉換成漿狀的塊體。將玉黍蜀澱粉加入，並混合直到形成均勻粒子。將那些粒子經由1 0號篩過篩，然後放置在盤子上，在 1 0 0 °C烤箱裡乾燥1 2 - 1 4小時。將那些已乾燥的粒子經由Γ 6號篩過篩。然後，將乾燥的月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂加入那些過篩的粒子。藉由使用製錠機將混合物壓製成所要形狀的核心錠劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 核心錠劑係用淸漆處理，然後將滑石噴在其上以避免吸收溼氣。在所得的核心錠劑表面上，形成底層。將淸漆塗在底層上足以使錠劑適合內服的次數。此外，形成底層和平滑地塗覆以使經塗覆的錠劑完全是圓的而且平滑。一直進行彩色塗覆，直到錠劑表面變成所需要的顏色。在乾燥之後，將經塗覆的錠劑拋光以獲得均勻光彩的錠劑。製備實施例3 實施例2的化合物 5克聚乙二醇（莫耳重量：4000) 0.3克氯化鈉〇 · 9克聚單油酸羥伸乙基脫水山梨醇0.4克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~' ' -72- 529950 A7 ----- 五、發明説明（7〇 ) 酯偏雙硫化鈉 0.1克對羥基苯甲酸甲酯 0.18 克對羥基苯曱酸丙酯 0.02 克注射用的蒸餾水 10.0毫升將對羥基苯甲酸酯，偏雙硫化鈉和氯化鈉攪拌溶解在約上述體積一半的8 0 °C蒸餾水中。將所得的溶液冷卻到 4 0 °C。在溶液中溶解本發明的活性成分化合物，聚乙二醇和聚單油酸羥伸乙基脫水山梨醇酯。將所得的溶液加A 蒸餾水的剩餘物裡，獲得最後的體積。如此獲得的溶液係藉由通過適當的過濾紙而殺菌，以製得注射液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73-

Claims

529950 A8 B8 C8 D8 丨修 Μ 申請專利範圍公第86 1 1 3 5 1 5號專利申請案 ΙΤ>Λ .••η “一一》·^ 一病_^ , ,!中文申請專利範圍修正本各本J \ 民國92年1月29臼修正 1 . 一種用來抑制選自TNF — α、I L — 1 /3、 I L 一 6及I N F — r之細胞激活素產生的醫藥組合物，其包括至少一選自一群包括下列通式（1 )所示之噻唑衍生物

{其中R1是可以具有C i - C 6烷氧基當做苯基環上取代基的苯基；而R 2是下列通式所示的基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

氧基，C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔其中R3可以是相同或不同，每個是羧基，（: c6 烷基，c2— c6 烯基，—（A) ! NR4R5 (A是Ci-Ce伸烷基；R4和R5可以是相同或不同，每個是氫原子或Ci 一 C6烷基；而1是〇或 1 ) ’經經基取代的C 1 — C 6院基’經C 1 一 C 6院氧基取代的C 1 — C 6垸氧基，經C 1 一 C 6院氧基取代的C 1 一 C6烷氧基羰基或經羧基取代的Ci—C6烷氧基；而m是整數1 一 3〕，或是一在環上具有5 - 6員及具有1一 2 個選自一群包括氮原子，氧原子和硫原子之雜原子的雜環殘餘基，其中雜環殘餘基可以具有1 一 3個選自一群包括本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 529950 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍羧基和Ci-Ce烷氧基的基團當做雜環上取代基丨及其鹽的化合物當做活性成分。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . —種抑制細胞黏附的醫藥組合物，其包括至少一選自一群包括根據申請專利範菌第1項之噻唑衍生物及其鹽的化合物當做活性成分。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中活性成分爲6 —〔2 -（3，4 一二乙氧基苯基）噻唑一 4 — 基〕吡啶一 2 -羧酸。 4 .如申請專利範圍第2項之抑制細胞黏附的醫藥組合物，其中活性成分爲6 -〔2 -（3，4 一二乙氧基苯基）噻唑一 4 一基〕吡啶一 2 -羧酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用來避免及治療由細胞激活素之異常產生所引起之疾病，其中該疾病係選自內毒素休克、A R D S、發燒、氣喘、急性相的濾過性病毒心肌炎、自發性擴大心肌病、從系統發炎反應徵候群（S I RS)變成器官衰退、各種器官衰退、克隆氏疾病、高- γ -球蛋白血症、全身性紅斑狼瘡（S L Ε )、多發性硬化、癌的轉移、單無性生殖Β細胞異常疾病、多無性生殖Β細胞異常疾病、心房黏液瘤、克特門（ Castleman)症候群、主要腎小球腎炎、系膜增生性血管球性腎炎、癌惡病體質、雷那德（Lennander)氏淋巴瘤、牛皮癬、特異反應性皮膚炎、愛滋病出現的卡部茲（Kaposi ) 氏肉瘤、停經後骨質疏鬆症、敗血症及肝炎。 · 6 .如申請專利範圍第2項之抑制細胞黏附的醫藥組本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 529950 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍合物，其係用來避免及治療由細胞黏附之加速所引起之疾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 病，其中該疾病係選自內毒素休克、A R D S、發燒、氣喘、急性相的濾過性病毒心肌炎、自發性擴大心肌病、從系統發炎反應徵候群（S I R S )變成器官衰退、各種器官衰退、克隆氏疾病、高- γ -球蛋白血症、全身性紅斑狼瘡（S L Ε )、多發性硬化、癌的轉移、單無性生殖Β細胞異常疾病、多無性生殖Β細胞異常疾病、心房黏液瘤、克特門（Castleman )症候群、主要腎小球腎炎、系膜增生性血管球性腎炎、癌惡病體質、雷那德（Lennander )氏淋巴瘤、牛皮癬、特異反應性皮膚炎、愛滋病出現的卡部茲 (Kaposi)氏肉瘤、停經後骨質疏鬆症、敗血症及肝炎。 7 .如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中由細胞激活素之異常產生所引起之疾病爲A R D S。 8 .如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中由細胞激活素之所引起之疾病爲氣喘。 9 .如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中由細胞激活素之異常產生所引起之疾病爲克隆氏疾病。 1 〇 .如申請專利範圍第6項之抑制細胞黏附的醫藥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組合物，其中由細胞黏附之加速所引起之疾病爲A R D S 〇 1 1 .如申請專利範圍第6項之抑制細胞黏附的醫藥組合物，其中由細胞黏附之加速所引起之疾病爲氣喘。 1 2 .如申請專利範圍第6項之抑制細胞黏附的醫藥組合物，其中由細胞黏附之加速所引起之疾病爲克隆氏疾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 529950 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍病。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 . —種用於A R D S的醫藥組合物，其包含選自如申請專利範圍第1項所述之噻唑化合物或其學±可接受鹽之至少一種化合物爲活性成分。 1 4 . 一種用於氣喘的醫藥組合物，其包含選自如甲請專利範圍第1項所述之噻唑化合物或其藥學上可接受鹽之至少一種化合物爲活性成分。 1 5 . —種用於克隆氏疾病的醫藥組合物，其包含選自如申請專利範圍第1項所述之噻唑化合物或其藥學上可接受鹽之至少一種化合物爲活性成分。 1 6 ·如申請專利範圍第1 3項之用於a R D S的醫藥組合物，其中該活性成分爲6 -〔 2 -（ 3 ，4 一二乙氧苯基）嚷π坐一 4 一基〕吼11定一 2 -竣酸。 1 7 .如申請專利範圍第1 4項之用於氣喘的醫藥組合物，其中該活性成分爲6 —〔2 -（3，4 一二乙氧苯基）噻唑一 4 一基〕吡啶一 2 -羧酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8 .如申請專利範圍第1 5項之用於克隆氏疾病的醫藥組合物，其中該活性成分爲6 -〔 2 -（ 3，4 一二乙氧苯基）噻唑一 4 一基〕吡啶一 2 -羧酸。 1 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用來避免及治療由細胞激活素之異常產生所引起之疾病，其中該疾病爲葡萄膜炎。 2 〇 .如申請專利範圍第2項之抑制細胞黏附的醫藥組合物，其係用來避免及治療因中性白血球加速黏附到血本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ϋ ' 4 ’ 529950 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍管內皮細胞所引起之疾病，其中該疾病爲葡萄膜炎。 2 1 . —種用於葡萄膜炎之醫藥組合物，其包括作爲活性成分之選自如申請專利範圍第1項所述之噻唑化合物或其藥學上可接受鹽之至少一種化合物。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之用於葡萄膜炎之醫藥組合物，其中活性成分爲6 -〔 2 — ( 3，4 一二乙氧苯基）噻唑一 4 一基〕吡啶一 2 -羧酸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）