JPH10511384A - 多薬剤耐性のモジュレーターとしてのピペラジン２，５ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示されるピペラジンジオン誘導体［式中、Ｒ¹は：（ｉ）基α（ここで、ｐは、０または２である）；（ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−または６−員の複素環であり、その基はベンゼン環に融合されていても良い；Ｒ²は、Ｈ、必要に応じて上記のように定義される基−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−ＣＯＯＲ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、上記のように定義されるか、或いは上記（ｉ）のように定義されるフェニル環である）であるが、Ｒ¹が非置換フェニルであるときＨ以外である；およびＲ³およびＲ⁴の１つは、水素であり、他は式（Ａ）（式中、ｑは、１〜４の整数であり、ｒは、０または１であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または異なっていても良く、それぞれＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、もしくはＲ⁵およびＲ⁶はともにメチレンジオキシ基を形成する；----は、二重結合であるか、或いは、Ｒ₁が上記（ｉ）のように定義されるとき、二重結合または単結合である）で示される基である］；あるいはその薬学的に許容される塩は、多薬剤耐性のモジュレーターとしての作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 多薬剤耐性のモジュレーターとしての ピペラジン２，５ジオン誘導体 本発明は、多薬剤耐性（multi-drug resistance）（ＭＤＲ）のモジュレータ ーとして有用な化合物、その製造並びにそれらを含有する薬学的及び獣医学的組 成物に関する。 細胞障害性物質を用いた治療に対する腫瘍の耐性は、ガン患者の化学療法の成 功の障害となる。腫瘍は、先の治療において使用された細胞障害性物質に対する 耐性を獲得する。腫瘍は、以前にさらされたことのない細胞障害性物質に対する 内因性の耐性又は交差耐性をも表す。該物質は、先のガン治療に使用されたいず れの物質にも構造又は作用機序について関連のないものである。 類似したものとして、ある病原体は、これら病原体がもととなった病気又は疾 患の先の治療において使用された薬学的物質に対する耐性を獲得する。病原体は 、以前にさらされたことのない薬剤に対する内因性の耐性又は交差耐性をも表す 。この効果の例には、マラリア、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢の多 薬剤耐性型を含む。 上記の現象は、ひとまとめにして多薬剤耐性（ＭＤＲ） と呼ばれる。後でより完全に議論されるように、原形質膜糖タンパク（Ｐ−ｇｐ ）は、ＭＤＲを引き起こす機構に関与している。Ｐ−ｇｐは、薬剤結合特性を有 する。従って、ＭＤＲを調節する能力がある物質は、血液脳関門を通る薬剤の運 搬の促進並びにエイズ及びエイズ関連症候群の治療においても有用である。 ＭＤＲを調節するために現在まで用いられてきた、耐性修飾物質又はＲＭＡｓ と称される薬剤の欠点は、しばしばこれら薬剤が、その薬物速度論的プロファイ ルが不充分であること、及び／又は、ＭＤＲを調節するのに必要な濃度において 有毒なことである。 現在、一連のピペラジンジオン誘導体が、多薬剤耐性のモジュレーターとして の作用を有することが見い出されている。従って、本発明は、下記式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、（ｉ）基 ｛ここで、ｐは、０または２であり； Ｒａ〜Ｒｅのそれぞれは、同一または異なっていても良く、独立して水素、非置 換または１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、必要に応じて置換されたフェニル、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯ Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ （Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ （ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、 −ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹²（ここで、ｍは、１または２である ）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯ ＣＦ₃、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯ（Ｒ¹¹）および −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される；ここで、ｎは、０または１〜 ６の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ、独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキ ルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；またはＲａおよびＲｂ、Ｒｂおよび Ｒｃ、ＲｃおよびＲｄまたはＲｄおよびＲｅのいずれかは、共にメチレンジオキ シ基を形成するか、或いは、それが結合している炭素原子とともに、必要に応じ て置換されたベンゼン環を形成する｝であり； （ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５− または６−員の複素環基であり、その基はベンゼン環に融合されていても良い； （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルであり；または （ｉｖ）非置換もしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニルで置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルケ ニル基であり； Ｒ²は、Ｈ、必要に応じて上記のように定義される基−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）で置換さ れたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−ＣＯ ＯＲ¹¹｛ここで、Ｒ¹¹は、上記のように定義されるか、或いは上記（ｉ）のよう に定義されるフェニル基 である｝であるが、Ｒ¹が非置換フェニルであるときＨ以外である；および Ｒ³およびＲ⁴の１つは、水素であり、他は下記式（Ａ）： ｛式中、ｑは、１〜４の整数であり、ｒは、０または１であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は 、同一または異なっていても良く、それぞれＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり 、もしくはＲ⁵およびＲ⁶はともにメチレンジオキシ基を形成する；および----- は、二重結合であるか、或いは、Ｒ₁が上記（ｉ）のように定義されるとき、二 重結合または単結合である｝で示される基である］ で示されるピペラジンジオン誘導体；あるいはその薬学的に許容される塩を提供 する。 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、直鎖状または分岐状であって良い。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 基は、代表的には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、 ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。 Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル またはシクロ ヘキシルであって良い。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素 である。 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基は、代表的には、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ シまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基は、例えば、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニルまたは２−プロペニルで ある。 複素環基は、例えば、その環構成元素のいずれか１個を介して連結しているピ リジン、ピロール、フランまたはチオフェン基であって良い。それは、例えば、 ２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チ エニルまたは３−チエニル基であって良い。 整数ｑは、１〜４であり、好ましくは１または２である。 Ｒ⁵およびＲ⁶は、好ましくは同一であり、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、例え ば、メチルである。 Ｒ¹が、上記（ｉ）のように定義されるとき、フェニル基は、非置換であるか 、または２〜６位の１箇所以上で置換される。それが、モノ置換であるとき、そ れは、２〜６位のいずれか１箇所で、例えば、３位または４位、 特に４位で、置換基を有していても良い。従って、例えば、Ｒａ〜Ｒｅの１つは 水素以外であり、好ましくはＲｂまたはＲｃ、特にＲｃがそうである。フェニル 基が、モノ置換されているとき、置換基Ｒａ〜Ｒｅは、好ましくはハロゲン、例 えば、塩素、臭素またはフッ素；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、例えば、ＯＭｅ；およ びＡｃがアセチルであることを示すアセトアミド基−ＮＨＡｃから選択される。 フェニル基は、その代わり、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３， ４−または３，５−ジ置換されるか、或いは、２，３，４−、２，３，５−、２ ，３，６−または３，４，５−トリ置換されていても良い。それが、ジ置換され ているとき、Ｒａ〜Ｒｅの３つは、水素であり、２つは、水素以外である。例え ば、ＲａおよびＲｂ、またはＲａおよびＲｃ、またはＲａおよびＲｄ、またはＲ ａおよびＲｅ、またはＲｂおよびＲｃ、またはＲｂおよびＲｄは、水素以外であ るが、それぞれの場合、Ｒａ〜Ｒｅの他の３つは、水素である。 フェニル基が、トリ置換されているとき、Ｒａ〜Ｒｃの２つは、水素であり、 ３つは、水素以外である。例えば、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ、またはＲａ、Ｒｂお よびＲｄ、またはＲａ、ＲｂおよびＲｅ、またはＲｂ、Ｒｃお よびＲｄは、水素以外であるが、それぞれの場合、Ｒａ〜Ｒｅの他の２つは、水 素である。 式（Ｉ）の化合物の好ましいシリーズにおいて、Ｒａ〜Ｒｅのそれぞれは、水 素である。他の好ましいシリーズの化合物の中で、Ｒａ〜Ｒｅの１つは、ヒドロ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、ＮＯ₂、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²およびハロゲンか ら選択され、Ｒａ〜Ｒｅの他の４つは、Ｈである。アルコキシは、例えば、ＯＭ ｅまたはＯＢｕⁿであっても良い。 ＮＨＣＯＲ¹¹は、代表的には、−ＮＨＡｃである。 ＣＯ₂Ｒ¹¹は、代表的には、−ＣＯＯＨまたは −ＣＯＯＭｅである。Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）は、代表的には、ＮＭｅ₂である。−ＣＯ Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）は、−ＣＯＮＨ₂であって良い。ＳＯ₂Ｒ¹³は、代表的には、ＳＯ₂ Ｍｅであり、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）は、例えば、 −ＳＯ₂ＮＭｅ₂である。ＳＯＲ¹³は、ＳＯＭｅであっても良く、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ ＯＲ¹²は、−ＮＭｅＣＯＢｕ^tであっても良い。ハロゲンは、代表的にはＦまた はＣｌである。好ましくは、Ｒｃは、アルコキシ、特にＯＭｅま たはＯＢｕⁿ；ＮＨＣＯＲ¹¹、特に−ＮＨＡｃ；−ＣＯ₂Ｒ¹¹、特に−ＣＯ₂Ｈま たは−ＣＯ₂Ｍｅ；−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、特に−ＣＯＮＨ₂；ＮＯ₂；Ｎ（Ｒ¹¹ Ｒ¹²）、特にＮＭｅ₂；−ＳＯＲ¹³、特に −ＳＯＭｅ；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、特に −ＳＯ₂ＮＭｅ₂またはハロゲン、特にＦまたはＣｌであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄお よびＲｅのそれぞれは、Ｈである。 好ましい化合物の上記シリーズの中で、Ｒａ〜Ｒｅは全て水素であるか、また はＲａ〜Ｒｅの１または２つは、水素以外であるが、他は水素である。例えば、 Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１つは、水素以外である。或いは、ＲａおよびＲｃ、ま たはＲｂおよびＲｃは、水素以外である。水素以外であるＲａ〜Ｒｅの１または ２個に関する好ましい意味(value)は、ＯＭｅまたはＯＢｕⁿのようなＣ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、ＣｌまたはＦのようなハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、− ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣ Ｏ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＯＲ¹³、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³およびＣＦ₃を含む。 特に好ましい化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ｄおよびＲｅが、それぞれＨであり、Ｒ ｃがＨ、ＯＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｍｅ、−ＣＯＮＨ₂、ＮＯ₂、 −ＮＭｅ₂、ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯＭｅおよび−ＳＯ₂ＮＭｅ₂から選択されるもので ある。さらに好ましい化合物は、Ｒａ〜Ｒｅが、好ましくはそれぞれ独立してＨ 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、 −ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹³、ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹ Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、− ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹ 、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹および−ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³から選択され 、或いはＲａおよびＲｂ、ＲｂおよびＲｃ、ＲｃおよびＲｄ、またはＲｄおよび Ｒｅが、メチレンジオキシ基を形成するか、もしくは、それが結合する炭素原子 とともに、必要に応じて置換されたベンゼン環を形成する。さらに、より好まし くは、ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ニトロまたはハロ ゲンであり、ＲｃはＨ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＯＣＯ Ｒ¹³、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^{1 1} 、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹または−ＮＨＣＯ Ｒ¹¹であり；Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³ 、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹もしくは−ＣＯ₂Ｒ¹¹であり、およびＲｅは、Ｈ、ニトロまたは ハロゲンである。 Ｒａ〜Ｒｅの任意の２個の隣接する基が、それが結合する炭素原子とともにベ ンゼン環を形成するとき、その環は、非置換であるか、Ｒａ〜Ｒｅに関する上記 の特定の選択肢のいずれかによって置換されていても良い。ベンゼン環は、フェ ニル基とともに、必要に応じて置換されたナフタレン環構造を形成する。 式（Ｉ）の１つの実施態様では、Ｒ¹は、非置換または２位、３位もしくは４ 位でＣｌまたはＭｅＯでモノ置換されている上記のように定義されるフェニル基 であるか、またはピリジル、フリルもしくはチエニル基であり、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ Ｈ₃、シクロプロピルまたはフェニルであ り、Ｒ³およびＲ⁴の１つは、Ｈであり、他は、式（Ａ）で示される基（ここで、 ｑは２である）であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれメトキシ基である。 第２の実施態様では、Ｒ¹は、非置換フェニルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル、好ましくはメチル、またはフェニルもしくはシクロプロピルであり、Ｒ³は 、Ｈであり、Ｒ⁴は、式（Ａ）で示される基（ここで、ｑは２である）であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ、ＭｅＯである。 第３の実施態様では、Ｒ¹は、上記のように定義される置換フェニルまたはフ リル、チエニルもしくはピリジル基であり、Ｒ²は、Ｈであり、Ｒ³は、Ｈであり 、Ｒ⁴は、式（Ａ）で示される基（ここで、ｑは２である）であり、Ｒ⁵およびＲ⁶ はそれぞれ、ＭｅＯである。 第４の実施態様では、Ｒ¹は、上記のように定義される置換フェニルまたはフ リル、チエニルもしくはピリジル基であり、Ｒ²は、Ｈであり、Ｒ³は、式（Ａ） で示される基（ここで、ｑは２である）であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ、Ｍｅ Ｏであり、Ｒ⁴は、Ｈである。 第５の実施態様では、Ｒ¹は、非置換フェニルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル、好ましくはメチル、フェニルまたはシクロプロピルであり、Ｒ³は、式（Ａ ）で示される基（ここで、ｑは２である）であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は それぞれ、ＭｅＯであり、Ｒ⁴は、Ｈである。 上記の実施態様で、Ｒ¹が、フリル、チエニルまたはピリジル基であるとき、 それは、好ましくは、３−フリル、２−チエニル、３−チエニルまたは４−ピリ ジル基である。 本発明の好ましい化合物の例は、以下の通りである。化合物番号を、本明細書 の残りに使用する。Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド 、塩酸塩 （９１１２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−ベンジル−６ −ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド、塩酸塩 （９１１３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−シクロプロピルメチル− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、塩酸塩 （９ １１４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−フリル メチレン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド、塩酸塩 （９１０８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−メトキ シベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メ チルベンズアミド、塩酸塩 （９１０９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９０９１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９０９２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９０９３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（３−ピリジルメチレン）−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド、塩酸塩 （９１１０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジ オキソ−６−（３−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド 、塩酸塩 （９１１１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（２−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９１５５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（３−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９１６０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９１５７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６ Ｚ）−６−（２−クロロベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１５８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−フリル メチレン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１５９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−メトキ シベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メ チルベンズアミド （９１５６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１３９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−シクロプロピルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９１４１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−アリル−６− ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１７８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−アリル−６− ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１７９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２− ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９１９３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６（ １−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１９４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド （９１９５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−フリル ）メチレン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１９６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６ Ｚ）−６−（２−フリル）メチレン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペ ラジニリデン）メチルベンズアミド （９１９７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−ピロリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリ デン）メチルベンズアミド （９１９８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−ピロリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリ デン）メチルベンズアミド （９１９９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２− ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９２０９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−インドリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９２１０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イル）メチレン−２，５−ジオキソ−３ −ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２１１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−インドリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９２ １４） Ｎ−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イル）メチレン−２，５−ジオキソ−３ −ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２１５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−メトキシカルボニルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２１７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２−メチルプロピリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９２２８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６ Ｚ）−１−メチル−６−シクロヘキシルメチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペ ラジニリデン）メチルベンズアミド （９２２９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− シクロヘキシルメチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９２３０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−ペンチリデン−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−ペンチリデン−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２−メチルプロピリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９２３３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，３−ジ メチルブチリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２３４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，３−ジ メチルブチリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２３５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（（４Ｓ）− ４−イ ソプロペニル−１−シクロヘキセニル）メチレン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−カルボキシメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９２４１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（（４Ｓ）− ４−イソプロペニル−１−シクロヘキセニル）メチレン−１−メチル−２，５− ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２５０）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６−（２−ナフチル） メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （ ９２６０）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６−（２−ナフチル） メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （ ９２６１）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２，５−ジオキソ−６ −（３−フェニルプロピリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２６６）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２，５−ジオキソ−６ −（３−フェニルプロピリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２６７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−アセト キシベ ンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド （９２７２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−アセト キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２７３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−アセト キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２７４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデ ン）メチルベンズアミド （９２７５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６ Ｚ）−６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ− ３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２７６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エトキシカルボニルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２９９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−ヒドロ キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９３００）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ヒドロ キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９３０１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｅ）−１−メチル−６− ペンチリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９３０６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ）−１−メチル−６−ベンジ ル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９３０ ８） 一般式（Ｉ）で表される化合物は、有機溶媒中、塩基の存在下、一般式（II） ： ［式中Ｒ¹、Ｒ²及び ----- は前記に同じ。］ で表される化合物と一般式（III）： ［式中Ｒ⁷及びＲ⁸の一方は水素原子を示し、他方は −ＣＨＯを示す。ｑ、ｒ、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に同じ。］ で表される化合物で処理し、及び、所望ならば得られる化合物をそれらの薬学的 に許容される塩に変換することからなる工程により製造され得る。 適当な塩基には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナト リウム、カリウムｔ−ブトキシド及びトリエチルアミンが包含される。 適当な有機溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）、そしてカリウムｔ−ブトキシドの場合にはｔ−ブタノールとそれら の混合物が包含される。 溶媒としてＤＭＦを使用する場合、温度は代表的には０℃と還流温度との間、 例えば塩基として炭酸セシウムを用いる場合には８０℃〜９５℃である。 塩基として水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドを使用する場合、反 応混合物は代表的には０℃から室温又は４０℃まで温められる。この反応は１か ら４時 間で、例えば２又は３時間で行われる。 ----- が二重結合を示す一般式（II）で表される化合物は、塩基の存在下、有 機溶媒中で、一般式（IV）： ［式中Ｒ¹は前記に同じ。］ で表される化合物をアルキル化剤で処理することからなる工程により製造される 。アルキル化剤は、代表的には、アルキルハライド Ｒ²−ＣＨ₂Ｘ、メタンスル ホナートエステル Ｒ²ＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｍｅ、ｐ−トルエンスルホナートエステル Ｒ²ＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｍｅ 又はジアルキルサルフェート(Ｒ²ＣＨ₂Ｏ)₂ＳＯ₂（ ここでＲ²は上記に同じ。Ｘはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）で ある。適当な塩基及び溶媒には、ＴＨＦ又はＤＭＦ又はこれらの混合物中の水素 化ナトリウム、及びｔ−ブタノール又はＴＨＦ又はＤＭＦ又はこれらの混合物中 のカリウムｔ−ブトキシドが包含される。反応混合物は、代表的には０℃から室 温に温められる。 ----- が一重結合を示す一般式（II）で表される化合物は、一般式（Ｘ）： ［式中Ｒ¹は前記（ｉ）の定義と同じ。Ｒ²は前記に同じ。］ で表される化合物を無水酢酸で処理することにより製造され得る。この反応は、 代表的には還流下に、例えば１から６時間、代表的には３時間で行われる。一般 式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（XI）： で表される化合物を、グリシンメチルエステル塩酸塩及びトリエチルアミンを用 いて、溶媒中、代表的にはＣＨＣｌ₃中、低温、代表的には−５０℃から−７０ ℃、好ましくは−６５℃で、１から６時間処理することにより製造され得る。こ れは引き続いて、一晩室温まで加温される。反応混合物は、次いでトルエン等の 溶媒中で１２−１８時間、代表的には１６時間還流され、所望の一般式（Ｘ）で 表される化合物が得られる。 一般式（XI）で表される化合物は、一般式（XII）： で表される化合物をホスゲンを用いて、ＴＨＦ中０℃で処理し、引き続いて一晩 室温まで加温することにより製造され得る。 一般式（IV）で表される化合物は、有機溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｖ） ： で表される１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンを一般式 Ｒ¹−ＣＨＯ ［式中Ｒ¹は前記に同じ。］ で表されるアルデヒドで処理することからなる工程により製造され得る。 適当な塩基及び溶媒には、ＤＭＦ又はＴＨＦ又はこれらの混合物中のトリエチ ルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水素化ナトリウム 、及び ｔ−ブタノール又はＤＭＦ又はＴＨＦ又はこれらの混合物中のカリウムｔ−ブト キシドが包含される。 ＤＭＦ中のトリエチルアミンを使用する場合、この反応の温度は、代表的には １００−１４０℃、例えば１２０−１３０℃である。塩基としてカリウムｔ−ブ トキシドを使用する場合、反応混合物は代表的には０℃から室温に温められる。 １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンは、公知の方法（Ｓ．Ｍ．Ｍ ａｒｃｕｃｃｉｏ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｌｉｘ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１ ９８４，３７，１７９１）により製造され得る。 一般式（III）で表される化合物は、 （ｉ） 有機溶媒中、塩基の存在下、次の一般式（VI）及び（VII）： ［式中、ｑ、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に同じ。Ｘはハロゲンを示す。］ で表される化合物を一緒に反応させる工程、 （ii） 得られる一般式（VIII）： ［式中、ｑ、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に同じ。］ で表される化合物を還元する工程、及び （iii） 得られる一般式（IX）： ［式中、ｑ、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に同じ。ｒは１を示す。］ で表される化合物を、 （ａ）カップリング剤の存在下での３−ホルミル安息香酸、或いは−ＣＯＯＨ 基が酸ハライド基−ＣＯＸ（ここでＸはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしく はＩ、好ましくはＣｌ）に又は混合酸無水物基−ＣＯ（ＯＣＯＲ’）（ここでＲ ’は Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基）に変換することによって活性化された３−ホルミル安息香 酸誘導体（これらの場合には共にＲ⁷が水素原子及びＲ⁸が−ＣＨＯを示す一般式 （III）で表される化合物が得られる） 又は （ｂ）カップリング剤の存在下での４−ホルミル安息香酸、或いは−ＣＯＯＨ 基が酸ハライド基−ＣＯＸ（ここでＸはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしく はＩ、好ましくはＣｌ）に又は混合酸無水物基−ＣＯ（ＯＣＯＲ’）（ここでＲ ’はＣ₁−Ｃ₆アルキル基）に変換することによって活性化された４−ホルミル安 息香酸誘導体（これらの場合には共にＲ⁷が−ＣＨＯ及びＲ⁸が水素原子を示す一 般式（III）で表される化合物が得られる） で処理する工程 からなる工程により製造され得る。 ３−もしくは４−ホルミル安息香酸が−ＣＯＯＨから−ＣＯＸに変換すること により活性化された時には、反応は有機溶媒中で、過剰の一般式（IX）で表され るアミンを用いるか、又は塩基、例えばＥｔ₃Ｎ等の第三級アミンもしくはピリ ジンの存在下で行われる。有機溶媒は、ＣＨ₂Ｃｌ₂等の不活性有機溶媒である。 ３−もしくは４−ホルミル安息香酸が−ＣＯＯＨから−ＣＯ（ＯＣＯＲ’）に 変換することにより活性化された時には、一般式（IX）で表される化合物との反 応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂又はＴＨＦ等の不活性有機溶媒で行われる。 ３−もしくは４−ホルミル安息香酸と共に（ａ）又は（ｂ）で使用されるカッ プリング剤は、各々、例えば１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル ）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホネート又は２−クロロ−１−メチ ルピリジニウムアイオダイドであってもよい。 ３−もしくは４−ホルミル安息香酸の活性化された酸ハライド又は混合酸無水 物誘導体は、従来の方法により製造され得る。例えば、酸ハライド誘導体は、カ ルボン酸をハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ₂、ＰＣｌ₃、塩化オキサリル又はＰＣ ｌ₅で処理することにより製造され得る。混合酸無水物誘導体は、Ｅｔ₃Ｎ等の塩 基の存在下、カルボン酸をＣ₁−Ｃ₆アルキルハロホルメート、例えばｉＢｕＯＣ ＯＣｌ又はＥｔＯＣＯＣｌで処理することにより製造される。 還元工程（ii）は、代表的にはメタノール中、鉄粉及び濃塩酸を用い、通常約 ８０℃の温度で、１から４時間、例えば３時間で行われる。或いは、それは、メ タノール 性ＨＣｌ、イソプロパノール又は酢酸中、カーボン上のパラジウム触媒上で触媒 的水素化することにより行ってもよい。 他の出発化合物は、公知の化合物であるか、又は従来の方法を用いて公知の化 合物から容易に合成され得る。 式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容し得る塩に転換され、該塩は、慣用されて いる方法により遊離の化合物に転換されてもよい。適した塩には、薬学的に許容 される無機又は有機酸の塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びオ ルトリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ ンスルホン酸、ムチン酸及びコハク酸が挙げられる。 ＭＤＲ細胞と称される多薬剤耐性を示すガン細胞は、対応する薬剤感受性細胞 （drug-sensitive cells）と比較して、細胞内の薬剤蓄積の減少を示す。in vit roで得られたＭＤＲ細胞株を用いた研究により、ＭＤＲは、薬剤結合特性を有す る原形質膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の増強された発現としばしば関連することが示さ れた。Ｐ−ｇｐは、多くの疎水性化合物の流出ポンプとして機能すると考えられ 、クローン化Ｐ−ｇｐを用いたトランスフェクションの研究により、その過度の 発現は、細胞にＭＤＲ表現型を付与することが示された：例えば、Ann．Rev． Biochem 58 137-171(1989)を参照せよ。 正常な組織におけるＰ−ｇｐの主な機能は、細胞内の毒素を細胞から運び去る ことである。Ｐ−ｇｐの過度の発現は、多薬剤耐性において臨床的な役割を果た すことを示唆する証拠がある。増大したレベルのＰ−ｇｐのｍＲＮＡ又はタンパ クは、ヒトのガン、例えば白血病、リンパ腫、肉腫及び癌腫という多くの形態に おいて検出されている。事実、いくつかの症例において、Ｐ−ｇｐのレベルが、 化学療法から再発した後の腫瘍バイオプシー中で増加していることが見出されて いる。 Ｐ−ｇｐに媒介されたＭＤＲにおけるＰ−ｇｐの機能の阻害が、細胞中の抗ガ ン剤の最終的な蓄積を導くことが示されている。例えば、公知のカルシウムチャ ンネル遮断薬であるベラパミルは、in vitro及びin vivoでＭＤＲ細胞をビンカ アルカロイドに対して感受性にさせることを示している：Cancer Res.，41，196 7-1972(1981)。提起された作用機構は、Ｐ−ｇｐに結合するための抗ガン剤との 競合を含む。この機構により作用する構造的に関連のない耐性修飾物質の範囲は 、例えばタモキシフェン（ノルバデックス：ＩＣＩ）及びその関連物質並びにシ クロスポリンＡ及びその誘導体については、既に述べられてきた。 式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩（以下、”本化合物”という）は 、多薬剤耐性の調節において活性を有することを生物学的試験において示した。 その結果を、後の実施例５に記載する。従って、本化合物は、多薬剤耐性調節物 質として用いられ、耐性調節物質又はＲＭＡｓとも称される。本化合物は、多薬 剤耐性を調節、例えば低下又は排除できる。 従って、本化合物は、腫瘍細胞に対して細胞障害性である物質の細胞障害性を 増強する方法に用いることができる。そのような方法は、例えば、腫瘍細胞を、 問題となっている細胞障害性物質にさらす一方で、本化合物の１種を投与するこ とを含む。化学療法剤又は抗腫瘍剤の治療効果は、このようにして高められるで あろう。化学療法中の細胞障害物質に対する腫瘍細胞の多薬剤耐性は、低下又は 排除されるであろう。 本化合物は、関係している病原体が多薬剤耐性を示す疾患、例えば多薬剤耐性 型のマラリア（プラスモジウム ファルシパルム）、結核、リーシュマニア症及 びアメーバ赤痢を治療する方法にも使用できる。このような方法は、例えば、本 化合物の１種を（別々に、同時に又は連続して）、関係している病原体が多薬剤 耐性を示す薬剤と共に投与することを含む。薬剤の治療効果は、この ようにして高められ得る。 腫瘍を宿すヒト又は動物の患者は、本化合物を投与することを含む方法により 、化学療法物質に対する耐性を治療され得る。本化合物は、該化学療法物質の細 胞障害性を増強するために有効な量を投与される。本発明の枠組みにおいて好ま しい化学療法剤又は抗腫瘍剤としては、ビンクリスチン及びビンブラスチンのよ うなビンカアルカロイド；ダウノルビシン及びドキソルビシンのようなアンスラ サイクリン抗生物質；ミトキサントロン；アクチノマイシンＤ；タキサン（taxa nes）、例えばタクソール（taxol）；エピポドフィロトキシン（epipodophyllot oxins）、例えばエトポシド及びプリカマイシン（plicamycin）が例示される。 更に、原因となる病原体が多薬剤耐性を示す病気にかかっているヒト又は動物 の患者は、本化合物の１つを投与することを含む方法により、治療剤に対する耐 性を治療され得る。 このような病気としては、例えば多薬剤耐性型のマラリア（プラスモジウム ファルシパルム）、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢が挙げられる。 ＭＤＲモジュレーターは、血液脳関門を通る薬剤の運搬並びにエイズ及びエイ ズ関連症候群の治療にも使用で きる。従って、本化合物は、血液脳関門を通る薬剤の運搬の促進方法並びにエイ ズ及びエイズ関連症候群の治療においても有用である。このような治療を必要と するヒト又は動物の患者は、本化合物の１つを投与することを含む方法により治 療され得る。 本化合物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣−またはフィ ルム−コーティング錠、液体溶液または懸濁剤のような経口投与形態、或いは例 えば、筋肉内、経静脈または皮下のような非経口投与形態で、投与され得る。本 化合物は、従って、注射または注入により与えてもよい。 投与量は、患者の年齢、体重および状態並びに投与経路を含む種々の因子に依 存する。しかしながら、代表的には、本発明の化合物が単独で成人に投与される とき、各投与経路に採用される投与量は、０．００１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、最 も通常には０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。そのような投与量は、例 えば、ボーラス注入により１日に１〜５回、数時間にわたる注入及び／又は繰り 返し投与で与えられ得る。 式（１）のピペラジンジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、更に薬 学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤（diluent）を含有する医薬又は 獣医薬組 成物として使用するように処方される。該組成物は、代表的には、常法に従って 製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与される。こうして、本化合物 のいずれかを含む多薬剤耐性のモジュレーターとして使用される薬剤が提供され る。 例えば、固形の経口形態は、活性化合物とともに、ラクトース、デキストロー ス、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチなどの希釈 剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシ ウム及び／又はポリエチレングリコール等の滑沢剤；デンプン類、アラビアゴム 、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピ ロリドン等の結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩（alginates）又は デンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；発泡性混合物（effervescing mix tures）；色素、甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩等の湿潤 剤を含有することができる。このような製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒 、錠剤化、糖衣又はフィルム被覆方法によって製造することができる。 経口投与用の液状のディスパージョンは、シロップ剤、乳濁剤及び懸濁剤とす ることができる。シロップ剤は、 担体として、例えば、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマ ンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。特に、糖尿病患者 用のシロップ剤は、担体として、グルコースに代謝しないか又は非常に少量だけ 代謝する製品、例えば、ソルビトールだけを含有することができる。懸濁剤及び 乳濁剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコー ルを含有することができる。 筋肉内注射用の懸濁剤又は液剤は、活性化合物とともに、滅菌水、オリーブオ イル、オイレン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類のような薬学 的に許容される担体、及び、必要であれば、適量の塩酸リドカインを含有するこ とができる。本化合物のある種のものは水に不溶性である。そのような化合物は リポソーム中にカプセル化することができる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する：参考例１：式（ＩＶ）の出発物質の調製 方法Ａ １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏ ｌ）（S.M．Marcuccio and J.A. Elix、上記引用文献中）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中で、トリエチルアミン（ １７．６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１３．０ｍｌ、１２６ ｍｍｏｌ）と共に、１２０−１３０℃で加熱した。４時間後、その混合物を、室 温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）中に注ぎ、そしてブラインで３回洗 浄した。この段階で生じた全ての固体は、濾過により除去された。濾液を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから 再結晶して、１１．７８ｇ（３８％）の１−アセチル−３−ベンジリデン−２， ５−ピペラジンジオンを得た。この式（ＩＶ）の化合物は、下記表１中の１．１ としてリストされている。 ベンズアルデヒドを、適当な置換ベンズアルデヒドＲ¹−ＣＨＯ（Ｒ¹は表１Ａ にリストされた基である）に代える以外は同様の手順に従って、更に出発物質１ ．２〜１．１０を調製した。 方法Ｂ カリウムｔ−ブトキシドの存在下、ｔ−ブタノール−ＴＨＦ（１：１）中、０ ℃で、１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンを、Ｒ¹が表１Ｂに示さ れた基である一連のベンズアルデヒド類Ｒ¹−ＣＨＯで処理した。反応混合物を 、表中に示された時間の間、室温まで暖めた。必要に応じて、示された溶媒を用 いて再結晶した。 参考例２：…が二重結合である式（ＩＩ）の出発物質の 調製 方法Ａ 参考例１で調製した化合物１．１の１−アセチル−３−ベンジリデン−２，５ −ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中、約０℃の温度で、エチルブロマイド及びＫＯ ｔＢｕ／ｔ−ＢｕＯＨで処理し、そして室温まで暖めて、１−アセチル−３−ベ ンジリデン−４−エチル−２，５−ピペラジンジオンを得た。この式（ＩＩ）の 化合物は、下記表２Ａ中の２．１としてリストされている。 参考例１で調製した化合物１．２〜１．１０をアルキル化することによって、 表２Ａに示した条件下に、更に式ＩＩの化合物を調製した。 方法Ｂ 参考例１に記載された化合物１．１１を、ＴＨＦ−ＤＭＦ（５：１）中、０℃ で、水素化ナトリウム及びＭｅＩで処理した。反応混合物を、１８時間の間、室 温まで暖めた。生成物を、ＥｔＯＡｃから再結晶して精製し、式（ＩＩ）の相当 する化合物を収率４０％で得た。化合物１：１１を、参考例１に記載された他の 式ＩＶの化合物に代え、又必要に応じて反応時間を修正する以外はこの手順に従 って、表２Ｂにリストされた化合物を調製した。表示されたところにより、脚注 に示されたように、フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶によって、精製が 行われた。 方法Ｃ 参考例１に記載された化合物１．１を、アセトニトリル中、０℃で、Ｃｓ₂Ｃ Ｏ₃（２当量）、Ｍｅ₃ＳｉＣｌ（１当量）及びアリルブロマイド（１当量）で処 理した。反応混合物を、５時間の間、室温まで暖めた。生成物の、ヘキサン中２ ０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｒ²が−ＣＨ ＝ＣＨ₂である式ＩＩの化合物２．３９を、収率５０％で得た。方法Ｄ 参考例１に記載された化合物１．１を、ＴＨＦ−ＤＭＦ（５：１）中、０℃で 、水素化ナトリウム及びブロモ酢酸メチルで処理した。反応混合物を、３時間の 間、室 温まで暖めた。生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して精製し、Ｒ²が− ＣＯ₂Ｍｅである式（ＩＩ）の化合物２．４０を、収率３５％で得た。方法Ｅ 参考例１に記載された化合物１．１を、ＤＭＦ中、０℃で、水素化ナトリウム 及び２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩で処理した。反応混合物を、２ ０℃まで暖め、そして５時間に渡って、更に８０℃まで暖めた。生成物をＥｔＯ Ａｃ中１％ＭｅＯＨから再結晶して精製し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＮＭｅ₂である式（Ｉ Ｉ）の化合物２．４１を、収率３２％で得た。方法Ｆ 参考例１に記載された化合物１．１を、アセトニトリル中、−２０℃で、Ｃｓ₂ ＣＯ₃及びエチルブロモ酢酸で処理した。反応混合物を、２時間の間、２０℃ま で暖めた。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いたフラッシュクロ マトグラフィーによって精製して、Ｒ²が−ＣＯ₂Ｅｔである式（ＩＩ）の化合物 ２．４２を、収率３５％で得た。参考例３：…が単結合である式（ＩＩ）の化合物の調製 １−メチル−６−ベンジル−２，５−ピペラジンジオンを、還流下、３時間、 無水酢酸で処理して、-----が単結合、Ｒ¹がＰｈ、Ｒ²がＨである式（ＩＩ）の 化合物２．４３を、収率９８％で得た。参考例４：１−メチル−６−ベンジル−２，５−ピペラ ジンジオンの調製 化合物（ｉ）を、ＴＨＦ中、０℃で、１５分間、ホスゲンで処理した。反応混合 物を、一夜、室温まで暖めた。得られた化合物（ｉｉ）を、ＣＨＣｌ₃中、−６ ５℃で、３時間、グリシンメチルエステル塩酸塩及びトリエチル アミンで処理した。反応混合物を、一夜、室温まで暖め、そしてトルエン中で１ ６時間還流して、所望の生成物を、収率５３％で得た。参考例５：４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル エチル）アニリンの調製 （ａ）式（ＩＸ）の化合物である標記化合物を、以下のスキームに従って、調製 した。 化合物３．１を、ＤＭＦ中、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下、１００℃の温度で、１２時間 、３．２で処理して、３．３を収率７８％で得た。ついで、３．３を、濃ＨＣｌ 及びＭｅＯＨ中、８０℃で、３時間、Ｆｅ粉で還元して、３．４を収率５１％で 得た。或いは、３．３を、メタノール性ＨＣｌ中、３時間、炭素上のパラジウム 触媒で、３０ｐｓｉで接触水素化することにより還元して、３．４を定量的収率 で得た。 （ｂ）化合物３．１を、４−ブロモメチル安息香酸及び４−（３−ブロモプロピ ル）安息香酸に、それぞれ代える以外は、（ａ）の下に記載された合成経路に従 って、下記の二種の式（ＩＸ）の化合物を更に調製した。 （ｃ）化合物３．２を、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に代 える以外は、（ａ）の下に記載された合成経路に従って、下記の式（ＩＸ）の化 合物を 更に調製した。 （ｄ）式（ＩＸ）（ｒが０）のアミンである化合物３．１０を、下記の如く調製 した。 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３ ．８）を、アセトニトリル中、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下、還流下に、２４時間、クロロ アセトニトリルで処理した。化合物３．９を、収率９２％で得た。３．９を、エ チレングリコールジメチルエーテル中、室温で、一夜、ＬｉＡｌＨ₄で処理した 。ついで、温度を ４０℃に上昇させ、反応を３０分継続した。所望のアミン３．１０を、収率９８ ％で得た。実施例１：式ＩＩＩの化合物の調製 方法１ 参考例５に従って調製した化合物３．４を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、Ｅｔ₃Ｎの存在下 、約０℃の温度で、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド及び３− ホルミル安息香酸で処理し、そして一夜室温まで暖めて、次の式ＩＩＩの化合物 を収率４３％で得た。 化合物３．４を、化合物３．５及び３．６に、それぞれ代える以外は、同様の 手順に従って、下記の二種の式ＩＩＩの化合物を更に調製した。 方法２ ４−ホルミル安息香酸を、トルエン中、還流下で、チオニルクロライドで処理 することにより、４−ホルミルベンゾイルクロライドを得た。次いで、それを、 ＣＨ₂Ｃｌ₂中、Ｅｔ₃Ｎの存在下、約０℃の温度で、参考例５に従って調製され た化合物３．４で処理し、そして室温まで暖めて、次の化合物４．２を収率５３ ％で得た。 化合物３．４を、化合物３．５及び３．７に、それぞれ代える以外は、同様の 手順に従って、下記の二種の式ＩＩＩの化合物を更に調製した。 方法３ 上記方法２に記載された４−ホルミルベンゾイルクロライドを、ＣＨ₂Ｃｌ₂中 、−２０℃の温度で、Ｅｔ₃Ｎで処理した。次いで、参考例５に従って調製され た化合物３．１０を、加えた。水性処理及びフラッシュクロマトグラフィーによ る精製に従って、下記化合物４．７を、収率４３％で得た。 ４−ホルミルベンゾイルクロライドを、３−ホルミル ベンゾイルクロライドに代える以外は、同様の手順に従って、下記化合物４．８ を、収率４８％で得た。 実施例２：式（Ｉ）の化合物の調製 参考例２で調製した式（ＩＩ）の化合物及び実施例１で調製した式（ＩＩＩ） の化合物を一緒に反応させることにより、表３Ａに示した条件下、下記本発明化 合物を調製した。 実施例３：塩の調製 実施例２で調製した化合物を、ＴＨＦ中、ガス状のＨＣｌで処理することによ り、相当する塩酸塩に変換した。実施例４：式（Ｉ）の化合物の調製 参考例２又は３で調製した式（ＩＩ）の化合物及び実施例１で調製した式（Ｉ ＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ中、Ｃｓ₂ＣＯ₃の存在下に、８０℃で、表４に示した 時間、一緒に反応させることにより、表にリストされた式（Ｉ）の化合物を調製 した。いくつかの化合物は、表４に示されているように、再結晶又はフラッシュ クロマトグラフィーにより、精製した。 実施例５：塩の調製 実施例４で調製され選択された化合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ガス状のＨＣｌで処 理することにより、相当する塩酸塩に変換した。下記表５において接尾辞「．Ｈ Ｃｌ」で示された塩酸塩は、いくつかの場合は、表に示されるように、次いで再 結晶された。 実施例６：式（Ｉ）の化合物の相互変換 実施例４で調製され選択された式（Ｉ）の化合物を、公知の合成方法を用いて 、以下のようにして、適当な試薬で処理して、式（Ｉ）の化合物を調製した。 １．９２１７を、水性ＴＨＦ中、室温で、２時間、ＬｉＯＨで処理して、化合物 ９２４１を得た。 ２．９２７２を、ＭｅＯＨ中、０℃で、２時間、ＮａＢＨ₄で処理して、化合物 ９２７６を収率７３％で得た。 ３．９２７４を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ中、０℃で、ＮａＢＨ₃ＣＮで処理した。 次いで、反応混合物を、５時間に渡って、５０℃まで暖め、そして生成物をＥｔ ＯＡｃ中２０％ＥｔＯＨから再結晶して、化合物９３００を収率５８％で得た。 ４．９２７３を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ中、還流下、７時間、ＮａＢＨ₃ＣＮで処 理した。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）から再結晶して、化合物９ ３０１を収率１８％で得た。実施例７：医薬組成物 重量０．１５ｇで式（Ｉ）の化合物又はその塩２５ｍｇを含む錠剤を、次のよ うにして製造した。錠剤１０，０００錠用の組成 式（Ｉ）の化合物又はその塩（２５０ｇ） ラクトース（８００ｇ） コーンスターチ（４１５ｇ） タルク粉末（３０ｇ） マグネシウムステアレート（５ｇ） 式（Ｉ）の化合物又はその塩、ラクトース及びコーンスターチの半分を、混合 する。その混合物を、メッシュサイズ０．５ｍｍのふるいに、強制通過させる。 コーンスターチ（１０ｇ）を、温水（９０ｍｌ）に懸濁させる。得られたペース トを、粉末を顆粒状にするのに使用する。顆粒を乾燥し、メッシュサイズ１．４ ｍｍのふるい上で、小さいフラグメントに粉砕する。残りのスターチ、タルク及 びマグネシウムステアレートを加え、注意して混合し、そして錠剤に加工する。実施例８：ＭＤＲのモジュレーターとしての式（Ｉ） の化合物およびその塩の試験 材料及び方法 ＥＭＴ６マウス乳癌細胞株及びＭＤＲ耐性サブライン （subline）ＡＲ１．０を、ウシ胎仔血清１０％及びグルタミン２ｍＭを含有す るＲＰＭＩ １６４０培地中で、３７℃において５％ＣＯ₂中で培養した。細胞を 、トリプシン処理（０．２５％トリプシン、０．２ｇｌ^-1、ＥＤＴＡ）をした後 、親細胞株の場合は、２００につき１〜２０００につき１の割合で、ＭＤＲサブ ラインの場合は、２０につき１〜２００につき１の割合で継代した。１． 薬剤蓄積アッセイ ＡＲ１．０細胞を、９６ウェルの不透明な培養プレート（キャンベラ パッカ ード（Canberra Packard））に播種した。該アッセイの培地は、トリチウム化さ れたダウノルビシン（ＤＮＲ）、細胞障害薬剤及び未標識のＤＮＲ（０．３μ Ｃｉ／ｍｌ；２μＭ）の混合物を含有していた。式Ｉの化合物を、アッセイ培地 において、５ｎＭ〜１００μＭの範囲の濃度に連続的に希釈した。細胞を、洗浄 及び細胞関連放射能を測定する前に、３７℃において１時間インキュベートした 。結果を、公知のＲＭＡであるベラパミルの濃度１００μＭの存在下において得 られたものを１００％の蓄積とする％最大蓄積として又はＩＣ₅₀として表す。結 果を、以下の表６に示す。 ２． ドキソルビシン細胞障害性の増強 式（Ｉ）の化合物の、ＡＲ１．０細胞中におけるドキソルビシンの細胞障害性 増強能を試験した。最初の増殖アッセイにおいて、化合物を、単独ではＡＲ１． ０細胞に対して非毒性である固定された濃度のドキソルビシン（０．８６μＭ） に対して滴定した。ドキソルビシンを用いた４日間のインキュベーションの後、 増殖を、比色スルホロダミンＢアッセイ（colorimetric sulphorhodamine B ass ay）（Skehan et al; J.Natl．Cancer Inst. 82 pp 1107-1112（1990））を用い て測定した。結果を、表７に示す。 高い内在的細胞障害性のないドキソルビシン０．８６μＭに対してＡＲ１．０ 細胞を感受性にすることができることを示した化合物が、さらなる研究に選択さ れた。細胞を、固定された濃度の式（Ｉ）の化合物の存在下において、０．０１ ｎＭ〜５０μＭの範囲の濃度のドキソルビシンを用いて４日間培養した。増殖を 、Skehan et al，前記引用文献中（loc cit）;に記載されたように測定した。ド キソルビシン単独及び式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀（未処理のコントロールの５０ ％まで増殖が減少するのに要する濃度）を導き、これを用いて増強指数（ＰＩ） ： を計算した。 結果を表８に示す： 実施例６： 本化合物のキャラクタリゼーション 実施例１及び２において調製された化合物及び塩を、質量分析及びプロトンｎ ｍｒの手法を用いて評価した。結果を、表９及び１０に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ ２４１ ２４１ 405/14 ２１７ 405/14 ２１７ 409/14 ２１７ 409/14 ２１７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ライダー ヘイミッシュ イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240 (72)発明者 ブローキニ スティーブン ジェームス アメリカ合衆国 08904 ニュージャージ ー ハイランド パーク フォレスト グ レン ドライブ 101 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、（ｉ）基 ｛ここで、ｐは、０または２であり； Ｒａ〜Ｒｅのそれぞれは、同一または異なっていても良く、独立して水素、非置 換または１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、必要に応じて置換されたフェニル、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯ Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、 −ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹² ）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹¹ 、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³（ここで、ｍは、１または ２である）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、− ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯ （Ｒ¹¹）および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される；ここで、ｎは 、０または１〜６の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ、独立してＨまたは Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；或いはＲａおよびＲ ｂ、ＲｂおよびＲｃ、ＲｃおよびＲｄまたはＲｄおよびＲｅのいずれかは共にメ チレンジオキシ基を形成するか、もしくは、それが結合している炭素原子ととも に、必要に応じて置換されたベンゼン環を形成する｝であり； （ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５− または６−員の複素環基であり、 その基はベンゼン環に融合されていても良い； （ｉｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルであり；または （ｉｖ）非置換もしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニルで置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルケ ニル基であり； Ｒ²は、Ｈ、必要に応じて上記のように定義される基−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）で置換さ れたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−ＣＯ ＯＲ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、上記のように定義されるか、或いは上記（ｉ）のよう に定義されるフェニル基である）であるが、Ｒ¹が非置換フェニルであるときＨ 以外である； Ｒ³およびＲ⁴の１つは、水素であり、他は式（Ａ）： ｛式中、ｑは、１〜４の整数であり、ｒは、０または１であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は 、同一または異なっていても良く、それぞれＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり 、もしくはＲ⁵およびＲ⁶はともにメチレンジオキシ基を形成する；および------ は、二重結合であるか、或いは、Ｒ₁が 上記（ｉ）のように定義されるとき、二重結合または単結合である｝で示される 基である］ で示されるピペラジンジオン誘導体；あるいはその薬学的に許容される塩。 ２． Ｒ¹が（ｉ）に定義されるフェニル基（Ｒａ〜Ｒｅの１つは、ヒドロ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、ＮＯ₂、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²およびハロゲンか ら選択され、Ｒａ〜Ｒｅの他の４つはＨである）である請求項１に記載の化合物 。 ３． Ｒ¹が（ｉ）に定義されるフェニル基（Ｒａ〜Ｒｅのそれぞれは水素 であるか、またはＲａ、ＲｂおよびＲｃの１つがハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₆アル コキシであり、Ｒａ〜Ｒｅの残りは水素であり）；或いはピリジル、フリルもし くはチエニル基であり； Ｒ²は、Ｈ、ＣＨ₃、シクロプロピルまたはフェニルであり；および Ｒ³およびＲ⁴の１つはＨであり、他は、式（Ａ）で示される基（ここで、ｑは２ である）であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれメトキシ基である請求項１または２ に記載 の化合物。 ４． Ｒ¹が４−ピリジル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル 基である請求項１、２または３に記載の化合物。 ５． 下記のもの：Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド 、塩酸塩 （９１１２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−ベンジル−６ −ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド、塩酸塩 （９１１３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−シクロプロピルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９１１４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−フリル メチレン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド、塩酸塩 （９１０８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−メトキ シベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メ チルベンズアミド、塩酸塩 （９１０９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９０９１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−クロロベンジリデン）−１−メチル− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、塩酸塩 （９ ０９２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド、塩酸塩 （９０９３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（３−ピリジルメチレン）−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド、塩酸塩 （９１１０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（３−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド、塩酸塩 （９１１１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（２−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９１５５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−（３−テニリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズ アミド （９１６０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９１５７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−クロロ ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラ ジニリデン）メチルベンズアミド （９１５８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−フリル メチレン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１５９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−メトキ シベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メ チルベンズアミド （９１５６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１３９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−シクロプロピルメチル− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１４１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−アリル−６− ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１７８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−アリル−６− ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９１７９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド （９１９３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６（ １−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１９４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド （９１９５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−フリル ）メチレン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９１９６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−フリル ）メチレン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９１９７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−ピロリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリ デン）メチルベンズアミド （９１９８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−ピロリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリ デン）メチルベンズアミド （９１９９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンズアミド （９２０９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−インドリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９２１０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イル）メチレン−２，５−ジオキソ−３ −ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２１１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （１−メチル−３−インドリル）メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９２１４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６ Ｚ）−１−メチル−６−（３−メチルベンゾ（ｂ）チエン−２−イル）メチレン −２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２１５ ）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−メトキシカルボニルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２１７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− （２−メチルプロピリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド （９２２８）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− シクロヘキシルメチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド （９２２９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６− シクロヘキシルメチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９２３０）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−ペンチリデン−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２， ５−ジオキソ−６−ペンチリデン−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６−（２−メチルプロピリデン）− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，３−ジ メチルブチリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２３４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３，３−ジ メチルブチリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２３５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（（４Ｓ）− ４−イソプロペニル−１−シクロヘキセニル）メチレン−１−メチル−２，５− ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２３６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−カルボキシメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド （９２４１）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（（４Ｓ）− ４−イソプロペニル−１−シクロヘキセニル）メチレン−１−メチル−２，５− ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２５０）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６−（２−ナフチル） メチレン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （ ９２６０）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３ Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−６−（２−ナフチル）メチレン−２，５−ジオキソ− ３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２６１）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２，５−ジオキソ−６ −（３−フェニルプロピリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２６６）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−１−メチル−２，５−ジオキソ−６ −（３−フェニルプロピリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２６７）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−アセト キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２７２）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−アセト キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２７３）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−アセト キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２７４）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデ ン）メチルベンズアミド （９２７５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ヒドロ キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド （９２７６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−エトキシカルボニルメチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９２９９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（２−ヒドロ キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９３００）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（３−ヒドロ キシベンジリデン）−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド （９３０１） Ｎ−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−３−（（３Ｚ，６Ｅ）−１−メチル−６−ペンチリデン−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９３０６）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ）−１−メチル−６−ベンジ ル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９３０ ８） から選択される化合物。 ６． 薬学的に許容される担体または希釈剤および活性成分として上記請求 項のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬または獣医薬組成物。 ７． 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²および-----は請求項１のように定義される］で示される化合 物を、 式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つは水素であり、他は−ＣＨＯであり、ｑ、ｒ、Ｒ⁵ およびＲ⁶は請求項１のように定義される］で示される化合物と、有機溶媒中で 塩基の存在下に処理し、所望されるならば、得られた化合物をその薬学的に許容 される塩に変換することを包含する請求項１に記載の化合物を作製する方法。 ８． 多薬剤耐性のモジュレーターとして使用するための請求項１〜５のい ずれかに記載の化合物。 ９． 多薬剤耐性のモジュレーターとして使用するための請求項１〜５のい ずれか１つに記載の化合物の医薬製造における使用。 １０． 式ＩＩＩ： ［式中、ｑ、ｒ、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１のように定義され、Ｒ⁷およびＲ⁸の１ つは水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸の他の１つは−ＣＨＯである］で示される化合物 。