JPS63107972A - ２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び該
誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明に係る一般的（Ｉ）で表わされる新規な２−フェ
ニルベンズオキセピン誘導体及びその薬学的に許容され
る酸付加塩は、血糖降下作用、血小板凝集抑制作用及び
降圧作用を有し、医薬として有用である。

〔従来の技術〕

糖尿病は、インスリン依存性のＩ型と非依存性の■型に
分けられ、糖尿病の９０％以上を占める■型糖尿病につ
いては、これまで食事療法を中心に、スルホニル尿素系
化合物、スルホニルアミド系化合物又はビグアナイド系
化合物がその治療目的に用いられてきた。しかしながら
、これらの薬剤は、長期投与による肝障害や強力な血１
１！降下作用による重篤な低血糖を引き起こし、使用上
注意が必要である等の問題点を有する。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記経口糖尿病薬は種々の副作用を有し、又開発されて
既に３０年以上経過しているがそれに代る新しい薬剤が
出現していない。

本発明者らは上記欠点のない新しいタイプの経口糖尿病
薬の開発をめざし鋭意研究を重ねた結果、２−フェニル
ベンズオキセピン誘導体が優れた血糖降下作用、降圧作
用並びに血小板凝集抑制作用を有することを見いだし、
本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

従って、本発明は次の一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し； Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル
基又は基−（ＣＨ，）、−Ｙ（こ＼でｎは１〜５の整数
を示し、Ｙは置換されてもよい芳香族基又は異項環基を
示す）を示すか；あるいはＲ３とＲ４が互いに結合して
窒素原子と共に置換又は無置換の異項環を形成する基を
示し；そしてＲ５は水素原子、ハロゲン原子、置換され
てもよい脂肪族基、ヒドロキシメチル基、エステル化も
しくはアミド化されてもよいカルボキシル基を示す。〕
で表わされる２−フェニルベンズオキセピン８１７．導
体及びその薬理学的に許容される酸付加塩；及びこの化
合物を含有する医薬組成物を提供するものである。

〔具体的な説明〕

前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、低級アル
キル基Ｒ３及びＲ４は、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である
。また、置換されていてもよい芳香族基又は異項環基Ｙ
としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、
アニソイル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフ
ェニル基、クロロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、
ジヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニ
ル基、ヒドロキシメチルフェニル基、トリフルオロメチ
ルフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル
基、クリル基、テニル基等が挙げられる。

Ｒ３及びＲ４が互に結合して窒素原子と共に形成されて
いる異項環は例えばピロリジン環、ピペリジン環、ピペ
ラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等である。

また、一般式（Ｉ）中Ｒ５で示されるハロゲン原子、と
しては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を
、置換されても良い脂肪族基、としては炭素数１〜１０
の直鎖又は分岐鎖アルキル基、３〜７員環シクロアルキ
ル基、トリフロロメチル基、トリフロロエチル基を、又
エステル化もしくはアミド化されても良いカルボキシル
基としては炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、炭素数２−５のモノ−またはジ−ア
ルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基（
モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、チオホ
ルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル）等を挙げ
ることができる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、種々の方
法により合成することができるが、例えば次の様にして
合成することができる。

即ち、一般式（ＩＴ）中、Ｒｌ　、　ＲＺ及びＲ５が水
素原子である公知の化合物ＣＰ、Ｂｅｎｎｅｔｔ、ｅｔ
、ａｌ、＋Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐａｒｋｉｎ　Ｔ
ｒａｎｓ、１．（１２）、２９９０（１９７９））、又
は同様の方法により合成することができる一般式（■）
： （式中、ＲＩ　、　ＲＺ及びＲ５は前記の意味を有する
）で表わされるオキサビシクロへブタン誘導体を、反応
に関与しない溶媒、例えばベンゼンに溶解し、トリーｎ
−ブチル錫ヒドリド及びアゾビスイソブチロニトリルと
反応せしめることにより一般式（）： （Ｒ’、Ｒ”及びＲ５は前記記載の通りである）で表わ
されるオキセピン誘導体を得ることができる。

この化合物（Ｉ）を不活性溶媒、例えばエーテルに溶解
し、臭素を加えて反応せしめることにより一般式（■）
： （式中、ＲＩ　、　Ｒ２及びＲ５は前記の意味を有する
）で表わされる化合物を得ることができる。この臭化物
（ＩＶ）と一般式（Ｖ）： （式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素原子、低級
アルキル基を示すか、Ｒ６及びＲ７が互いに結合して窒
素原子と共に置換又は無置換の異項環を形成する基を示
す） で表わされるアミンと反応せしめることにより一般式（
■）： （式中、Ｒｌ、　ＲＺ、　ＲＳ、　Ｒ＆及びＲ’　は前
記に同じである） で表わされる化合物を得ることができる。

この反応に用いることができる溶媒としては、反応に関
与しないもの、例えばベンゼン、メタノール等を用いる
ことができる。

化合物（Ｖｌ）を反応に関与しない適当な溶媒中、通常
用いる還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウみで還元す
ることにより一般式（Ｉａ）：（式中、ＲＩ、　Ｒｚ、
　ＲＳ、　Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りである） で表わされる本発明化合物を得ることができる。

又本発明化合物は次の方法によっても合成することがで
きる。即ち、一般式（ＩＩ［）で表わされるオキセピン
誘導体を、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、エーテル等又はそれらの混合溶媒中で、塩化水素の
存在下にｎ−ブチルナイトライドと反応せしめることに
より一般式（）： （式中、ＲＩ　、　Ｒ２及びＲ５は前記定義の通りであ
る） で表わされるオキシムを得ることができる。

このオキシム（■）を適当な不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチウムで還元
することにより一般式（Ｉｂ）：（式中、ＲＩ　、　Ｒ
Ｚ及びＲ５は前記に同じである）で表わされる本発明化
合物を立体異性体の混合物として得ることができる。

化合物（Ｉｂ）はまた、前記一般式（■）で表わされる
オキシムを無水酢酸中歪鉛末−酢酸で還元、続いて水素
化ホウ素ナトリウムで還元後アルカリ加水分解すること
によっても得ることができる。

化合物Ｎ　ｂ）は、シリカゲルクロマトグラフィー等適
当な分離手段を用いて分離することにより４種の立体異
性体に分画することができる。

また、前記化合物（Ｉ　ｂ）又はその個々の立体異性体
は、通常の方法により一般式（■）。

Ｘ　　（ＣＨｚ）、　　Ｙ　　　　　　（■）（式中、
Ｘはハロゲン原子を示し、ｎ及びＹは前記の意味を有す
る） で表わされるハロゲン化物と反応させるか、相当する酸
ハライド（■′）。

Ｘ−Ｃｏ　　（ＣＨｚ）、、−＋　　−Ｙ　　（■′）
と反応させたのち適当な還元剤、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムで還元することにより一般式％式％） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＹは前記定義の通りであ
る） で表わされる本発明化合物を得ることができる。

更に、前記化合物（Ｉ　ｂ）をカルボニルジイミダゾー
ルと反応することにより一般式（■）：以下余白 （式中、Ｒ＋、Ｒ２，Ｒ５は前記定義の通りである。）
で表わされるオキサゾリジン化合物とし、続いて前記一
般式（■）で表わされるハロゲン化合物と反応させるこ
とにより一般式（Ｘ）： （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＹは前記定義の通りであ
る。） で表わされる化合物とした後、還元剤、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムで還元することにより一般式（Ｉ　
ｄ）　： （式中、Ｒ＋、Ｒｚ、Ｒｓ及びＹは前記定義の通りであ
る） で表わされる本発明化合物を得ることができる。

本発明の前記一般式（１）で表わされる新規２−フェニ
ルベンズオキセピン誘導体及びその薬理学的に許容され
る塩は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦型剤
、希釈剤と混合して所望の剤型とし、経口的又は非経口
的に投与することができ、経口的に投与するのが好まし
い。本発明の化合物の投与量は患者の状態等により異る
が、一般に０．１〜１００■／ｋｇ体重／日である。

〔実施例〕

以下実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではないことは
いうまでもない。

尚、得られた実施例化合物の物理化学的性質を表１に示
す。表中、ＲＩ−Ｒｓは前記一般式（１）の置換基を示
す。又立体異性体の混合物として得られた化合物中分離
可能なものは分離してその物理化学的性質を測定した。

又、化合物番号の後に付したａ、ｂ、ｃおよびｄは、そ
の化合物の立体異性体を示す。

参考例４の化合物（４−アセトアミド−５−ヒドロキシ
−２−フェニル−２，３，４，５−テト−７ｔ：）Ｏ−
１−ベンズオキセピン）（Ｒ４ａ　）　１．９８ｇ　（
６，６７ｍ　ｍｏｌｅ）を６０ｍｊ！のエタノールに溶
解し、４９ｍ１の４Ｎ苛性ソーダ水溶液を加え６時間加
熱還流した。メタノールを留去した後、水を加え、塩化
メチレンで抽出した。抽出液は水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られる粗結晶を
メタノール−エーテル−ヘキサンの混合溶媒より再結晶
し、１．３３ｇ　（収率７８．２％）の標記化合物１ａ
を得た。

また、参考例４の立体異性体Ｒ４ｂおよびＲ４ｃを用い
て同様に反応、処理することにより各々対応する立体異
性体１ｂ（収率８２．６％）およびＩＣ（収率８３．４
％）を得た。又、標記化合物は下記別法によっても合成
することができた。

参考例２の化合物（４−ヒドロキシイミノ−２−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−５−オン）　３．７３ｇ　（１４，０ｍ　ｍｏｌ
ｅ）を２００　ｍ　ｌのＴＨＦに溶解し、水冷下に２．
１２ｇ　（５５，８ｍ　ｏ＋ｏｌｅ）の水素化リチウム
アルミニウムを加え、７時間加熱還流した後、水冷下に
３ｎ苛性ソーダ水溶液を加え、水素化リチウムアルミニ
ウムを分解し上清を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲル（３００ｇ　
）のカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−メ
タノール（９０：　１０）混合溶媒で溶出することによ
り、標記化合物の立体異性体１　ａ　（３４４ｏｗ　：
収率９゜５％）　、１　ｂ（１７２ｎ＋ｇ　：収率４．
８％）　、１　ｃ（２１１ｍｇ　：収率５，９％）及び
１ｄ（７０３ｎｗ　：収率１９．７％）が得られた。

参考例５〜１２の化合物を用い、実施例１と同様にして
実施例２〜９の化合物を合成した。

化合物Ｒ５ａより化合物２　ａ　：　７６．０％化合物
Ｒ５ｂより化合物２　ｂ　：　９３．７％化合物Ｒ５ｃ
より化合物２　ｃ　：　８５．４％化合物Ｒ６ａより化
合物３　ａ　：　７９．６％化合物Ｒ６ｂより化合物３
　ｂ　：　８８．２％化合物Ｒ６ｃより化合物３　ｃ　
：　８３．４％キセビン。

化合物Ｒ７ａより化合物４ａ：８２．３％化合物Ｒ７ｂ
より化合物４　ｂ　：　８８．５％化合物Ｒ７ｃより化
合物４　ｃ　：　８６．５％別法により　　　化合物４
ｄ：９．８％旦／・ 化合物Ｒ８ａより化合物５　ａ　：　９３．４％化合物
Ｒ８ｂより化合物５　ｂ　：　３８．１％化合物Ｒ８ｃ
より化合物５　ｃ　：　６６．８％以下余白 Ｍ　　（”　　　”６ａ、６ｂ、６ｃ）４−７・ 化合物Ｒ９ａより化合物６　ａ　：　７２．２％化合物
Ｒ９ｂより化合物、６　ｂ　：　８９．３％化合物Ｒ９
ｃより化合物６Ｃ：８４．３％化合物Ｒ１０ａより化合
物７ａ：５７．３％化合物Ｒ１０ｂより化合物７　ｂ　
：　７３．７％化合物Ｒ１０ｃより化合物７ｃ：６８．
５％化合物Ｒ１１ａより化合物８　ａ　：　４１．７％
化合物Ｒ１１ｂより化合物８　ｂ　：　３７．８％化合
物Ｒ１１ｃより化合物８　ｃ　：　５６．６％以下余白 Ｍ　　（Ａ　　”９ａ、９ｂ、９ｃ）４−ピン。

化合物Ｒ１２ａより化合物９ａ：３７．５％化合物Ｒ１
２ｂより化合物９　ｂ　：　６３．６％化合物Ｒ１２ｃ
より化合物９　ｃ　：　６４．５％ズオキセビン。

参考例１３の化合物４−アセトアミド−５−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシカルボニル）フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（Ｒ１３
ａ　、　Ｒ１３ｂ　、　Ｒ１３ｃ）　　２２０ｍ＋ｒ（
０，４２ｍ　ｍｏｌｅ）を７６５ｍＡのメタノールに溶
解し、７．５ｍｊ！の１０％苛性ソーダ水溶液を加え２
４時間加熱還流した。反応液を冷却し、塩酸を加え酸性
とした後ベンゼンを加え減圧共沸下に濃縮し乾燥した。

次いで残渣にメタノールを加え、ジアゾメタンの溶液を
加え１時間攪拌した。溶媒を留去した後、塩化メチレン
−酢酸エチル（１：　１）混合溶媒と炭酸カリ飽和水溶
液中で、抽出分配した。

水層は更に塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカ
ゲル薄層上で展開分離（塩化メチレン：メタノール＝９
７１）することにより標題化合物の立体異性体１０ａ’
　（１４，５■：収率２３．１％）、１０ｂ（５＋ｎｇ
：収率３．８％）及び１０ｃ（５ｍｇ：収率３．８％）
を得た。

ｎ訛、（八　Ｉ″ｌｌａ　、ｌｌｂ　、ｌｌｃ　、１ｉ
ｄ）相当するオキシム（２−フェニル−４−ヒドロキシ
イミノ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−５−オン）３８５■（１，
３６ｍ　ｍｏｌｅ）を用い、実施例１　（別法）と同様
に還元することにより標記化合物の立体異性体１１ａ　
　（３０■）、ｌｌｂ　（２２ｍｇ）、１１ｃ　（２１
ｍｇ）及び１１ｃｉ　（９，６ｍｇ）を得た。

以下金白 ｎ、　　（ヒ人　　ｅ′１２ａ　、　１２ｂ）　　５−
ヒドロ参考例１５の化合物、８８３＊　（２，１３ｍ　
ｍｏｌｅ）を５０ｍ１のメタノールに溶解し３２４■（
４倍モル）の水素化ホウ素ナトリウムを水冷下に加えた
後、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に氷
水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化
メチレン−メタノール（９５：　５）で展開溶出するこ
とにより、標題化合物の立体異性体１２ａ、及び１２ｂ
が、各々４８２■（収率５４．３％）および、１６７■
（収率１８．８％）得られた。

ラヒドロー１−ベンズオキセピン。

Ｉ 参考例１６の化合物（４−メチルアミノ−２−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン）を用い、実施例１２と同様に反応、処理
することにより標題化合物の２種の立体異性体１３ａ　
　（収率２３．６％）および１３ｂ（収率３１．４％）
が得られた。又、標記化合物は、下記別法によっても合
成することができた。

参考例２５の化合物（Ｒ２５ｃ）（９−フェニル−９，
１０，１０ａ　、　３ａ−テトラヒドロ−〔１〕−ベン
ズオキセピン（４，５−ｄ）オキサゾリジン−２−オン
）２８６ｍ　ｍｏｌｅ（１，０２ｍ　ｍｏｌｅ）を５０
ｍ１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、水冷下
に１５５．２ｍｇ　（４，０８ｍ　ｍｏｌｅ）の水素化
リチウムアルミニウムを加え、２時間加熱還流した。反
応液は水冷下に３Ｎの苛性ソーダ水溶液で分解し、上澄
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

濾過後、′ａ縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（９７：３
）で溶出することにより２３７■（収率８６．４％）の
標題化合物（１３Ｃ）が得られた。

また、参考例２５の立体異性体（Ｒ２５ｄ）を用い、同
様に反応、処理することにより対応する標題化合物１３
ｄが収率８２．５％で得られた。

旦ｌ・ ＣＩ（。

参考例１７の化合物（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−オン）を用い、実施例１２と同様に
反応、処理することにより標題化合物の２種の立体異性
体１４ａ　（収率５９．９％）及び１４ｂ（収率１８．
９％）が得られた。又、標記化金物は、下記別法によっ
ても合成することができた。即ち、参考例２７の化合物
（Ｒ２７ｃ及びＲ２７ｄ）を用いて、実施例１３別法と
同様に還元することにより標記化合物の立体異性体１４
ｃ及び１４ｄが各々８８．３％及び８４．１％の収率で
得られた。

ドロー１−ベンズオキセピン。

Ｉ 参考例１４の化合物（４−ブロム−２−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５
−オン）　１．０２ｇ　（３，２２ｍ　ｍｏｌｅ）を６
０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解し、５．７１　ｇ（
３０当景）のイソプロピルアミンを加え一昼夜加熱攪拌
した。反応液を冷却し、水冷下に７２５■（１９，１ｍ
　ｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムと１０ｍ１のメ
タノールを加え、室温で６時間攪拌した。

反応液を濃縮し氷水を加えた後、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液は、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノール（９８
：　２）で展開溶出すると標題化合物の立体異性体１５
ａ；１５ｂが各々２５５ｒＮｌ（収率２６．７％）及び
１２０ｍｇ　（収率１２．６％）得られた。

以下余白 Ｗ、（入　　ｅ′１６ｂ　、　１６ｃ）　　４−ペン’
；実施例１の化合物１ｂ（４−アミノ−５−ヒドロキシ
−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン）１５０■（０，５９ｍｒｎｏ　ｔｅ
）を２５ｍｊ！のジオキサンに溶解し、８１３曙（５，
９ｍ　ｍｏｌｅ）の炭酸カリウム及び０．８６ｍ＃（０
，７１ｍ　ｍｏｌｅ）のベンジルプロミドを加え、−昼
夜加熱還流した。

溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレ
ン−メタノール（９８：　２）で溶出すると５６．９■
（収率４２．０％）の標題化合物１６ｂが得られた。

また、立体異性体１ｃを用いて同様に反応、処理するこ
とにより対応する標題化合物１６ｃが収率３８．４％で
得られた。

実施例１の化合物１ａ　（４−アミノ−５−ヒドロキシ
−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン）　　１８０ｍｇ　（０，７１ｍｍｏ
ｌｅ）を３６ｍ１のジオキサンに溶解し、０．５８ｍＡ
（５当量）のフェニルエチルプロミドを加え、−昼夜加
熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃
縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用
い塩化メチレン−メタノール（９８：１）で溶出すると
９６．８■（収率３８．２％）の標題化合物１７ａが得
られた。

また、立体異性体１ｂ、１ｃ、１ｄを用いて同様に反応
、処理すると対応する標題化合物１７ｂ。

１７ｃ、１７ｄが各々４２．３％、　６２．３％、８７
．７％の収率で得られた。

実施例１の化合物１ｂ（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン）１００■（０，３９２ｍ　ｍｏｌｅ）
を２０ｍ１のジオキサンに溶解し、２７１ｗ　（１，９
６ｍ　ｍｏｌｅ）の炭酸カリウムと０．１８ｍ１（１，
１８ｍ　ｍｏｌｅ）のフェニルプロピルプロミドを加え
、−昼夜加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、塩化
メチレンで抽出した。抽出液は、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、？ａｗｉし、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン
−メタノール（９８：　２）で溶出すると１００■（収
率６８．５％）の標題化合物１８ｂが得られた。

また、立体異性体１ｃを用いて同様に反応、処理すると
、対応する標題化合物１８ｃが収率７１．８％の収率で
得られた。

実施例１の化合物１ｃ（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン）　５００　ｒｎｇを３０ｍ６のＤＭＦ
に溶解し、２．７６ｍ１（１９，６ｍ　ｍｏｌｅ）のト
リエチルアミンと７７２■（４，７ｍ　ｍｏｌｅ）の３
−ピコリルクロリド塩酸塩を加え、４５℃で１８時間攪
拌した。ＤＭＦを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液は、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーヲ用い、塩化メ
チレン−メタノール（９７：３）で溶出すると３０５■
（収率４５．０％）の標題化合物１９ｃが得られた。

以下丘ゴ 実施■皿、（止金１１号皿りエニ且工旦土之ユ実施例６
の化合物６ｃ　（４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）−２，３゜４．５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例１９と同様
に、トリエチルアミンの存在下、パラメトキシフェニル
エチルプロミドと反応、処理することにより収率４０．
８％の収率で標題化合物２０ｃが得られた。

以下余白 ｌＬ［１，（Ａ　　′：′２１ｃ　５−ヒドロキシーズ
オキセビン 実施例６の化合物６ｃ（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−２，３゜４．５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例１９
と同様にトリエチルアミンの存在下フェニルプロピルプ
ロミドを反応、処理することにより収率３３．９％の収
率で標題化合物２１ｃが得られた。

以下全白 実墨■筐、　（ヒ人　　１２２ａ）８−クロル−５−キ
セピン 実施例４の化合物４ａ　（４−アミノ−５−ヒドロキシ
−８−クロル−２−フェニル−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例１７と
同様に反応、処理することにより標題化合物２２ａが収
率８８％で得られた。

裏庭±益、　　（人　、ｅ′２３ａ）８−りＯ／Ｌ／−
５−キセビン 実施例４の化合物４ａ（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
８−クロル−２−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例１７と同
様に反応、処理することにより標題化合物２３ａが収率
８１％で得られた。

１庭±旦、（ヒ人　　″２４ｂ）５−ヒドロキシ−実施
例１０の化合物１０ｂ（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン）を用い、
実施例１７と同様に反応、処理することにより標題化合
物が収率５１％で得られた。

以下余白 実施例２５．　　（人　　　２５ｂ　、２５ｃ）５−ヒ
ドロ参考例１９の化合物Ｒ１９ｂ　（５−ヒドロキシ−
４−Ｎ−（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ−
２−フェニル−２、３’　、　４　、５−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン）２７８ｍｇ　（０，７２ｍ　
ｍｏｌｅ）を５０ｍ１のＴＨＦに溶解し、２２０ａｇ　
（５，８ｍｍｏｌｅ）の水素化リチウムアルミニウムを
加え、１７時間加熱還流した。反応液に水冷下３Ｎの苛
性ソーダ水溶液を加え、分解し、上澄液を分離した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化
メチレン−メタノール（９８：２）で溶出すると１７５
ｍｇ　（収率６５．３％）の標題化合物２５ｂが得られ
た。

また、参考例１９の立体異性体Ｒ１９ｃを用い同様に反
応、処理すると対応する標題化合物２５ｃが収率７５．
７％の収率で得られた。

実施例２５と同様にして、参考例２０　、２１　、２２
　。

２３　、２４の化合物を用いて実施例２６〜３０（化合
物番号２６〜３０）を得た。

化合物Ｒ２０ａより化合物２６ａ：９２％化合物Ｒ２０
ｂより化合物２６ｂニア１％化合物Ｒ２０ｃより化合物
２６Ｃ：８７％以下余白 Ｍ、　　（人　’　”２７ａ　、２７ｂ　、２７ｃ）　
　５−ヒズオキセピン 化合物Ｒ２１ａより化合物２７ａ：８５％化合物Ｒ２１
ｂより化合物２７ｂ：８０％化合物Ｒ２１ｃより化合物
２７ｃ：９２％化合物Ｒ２２ｂより化合物２８ｂニア８
％化合物Ｒ２２ｃより化合物２８ｃ：８２％ヒドロ−１
−ベンズオキセピン ■ 化合物Ｒ２３ａより化合物２９ａ：３６％化合物Ｒ２３
ｂより化合物２９ｂ：６６％化合物Ｒ２３ｃより化合物
２９Ｃ：６４％以下余白 ａ、（人　　　３０ｂ　　３０ｃ）　　５−ヒ’ロキセ
ビン 化合物Ｒ２４ｂより化合物３Ｑｂ：３２％化合物Ｒ２４
ｃより化合物３０ｃ：２８％ズオキセピン ＣＩ＋。

参考例２６の化合物Ｒ２６ｂ（１−フェニルエチル−９
，１０，１０ａ　、　３ａ−テトラヒドロ−〔１〕−ベ
ンズオキセピノ　Ｃ４，５−ｄ）オキサゾリジン−２−
オン）　　２６１ｍｇ　（０，６８ｍ　ｍｏｌｅ）を６
０ｍｊ！のＴＨＦに溶解し、１０３ｎｒ（２゜７１ｍ　
ｍｏｌｅ）の水素化リチウムアルミニウムを加え６時間
加熱還流した。

反応液に水冷下３Ｎの苛性ソーダ水溶液を加え、分解し
、上澄液を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーを用いヘキサン−酢酸エチル（８５：　１５）
で溶出すると１６２■（収率６４．１％）の標題化合物
３１ｂが得られた。

また、参考例２６の立体異性体Ｒ２６ｃを用いて同様に
反応、処理すると対応する標題化合物３１ｃが収率６９
．９％で得られた。

１指団共、　（ヒ人　　”３２ｂ　、３２ｃ）５−ヒド
ロズオキセピン 参考例２８の化合物（Ｒ２８ｂ及びＲ２８ｃ）を用いて
実施例３１と同様に反応、処理することにより、標記化
合物３２ｂ及び３２ｃを各々８５．０％及び５９．４％
の収率で得た。

以下余白 ａ、　　（Ａ　　　３３ｃ　　５−ヒＦｔｌ−１”ｚ−
ピン ■ 参考例２９の化合物Ｒ−２９ｃ　（１−（ピリジン−３
−イル）エチル−９−フェニル−９，１０，１０ａ。

３ａテトラヒドロ−〔１〕−ベンズオキセピノ（４，５
−ｄ）オキサゾリジン−２−オン〕３８０■を５０ｍ１
のエタノールに溶解し、５０ｍ／の４Ｎ・苛性ソーダ水
溶液を加え２時間加熱環流した。冷却後、水を加え、塩
化メチレンで抽出した。

抽出液は、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

濾過後、濃縮すると２１０呵（収率５９．３％）の標題
化合物３３ｃが得られた。

次に、前記の実施例において使用した出発化合物の製造
方法を、次の参考例に示す。

−オン ３．４−ベンゾ−５−オキソ−１−フェニル−２−オキ
サビシクロ（４，１，０）へブタン４．４９ｇ（１９ｍ
モル）を２００　ｍ　ｌのベンゼンに溶解し、６．０９
ｇ　　（１，１当ｉｔ）のトリーｎ−ブチル錫ヒドリド
と１．７．５ｇ　（０，５５当量）のアゾビスイソブチ
ロニトリルを加え１時間加熱還流した。冷却後、反応液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用
いヘキサン−酢酸エチル（９５：５）で溶出すると３．
８８ｇ　（収率８５．７％）の標記化合物が得られた。

参考例１の化合物（２−フェニル−２、３、４。

５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン）
　５．３６ｇ　（２２，５ｍ　ｍｏｌｅ）を１３０ｍＡ
のテトラヒドロフランと２３０ｍｊ２のエーテルの混合
溶媒に溶解し、１３．４ｍｌの塩化水素飽和エーテルを
加え、−２０℃に冷却した。この溶液に、５．７９ｍ１
（４９，５ｍ　ｍｏｌｅ）のｎ−ブチルナイトライドを
滴下し、冷凍庫（−１５°〜−２０℃）中に２日間放置
した０反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機
層を分離した。有機層は水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、濃縮し、ヘキサンで処理した後乾
燥すると、標記化合物５．４６ｇ（収率９０．８％）が
得られた。

参考例２の化合物（４−ヒドロキシイミノ−２−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−５−オン）３０８■（１，１５ｍ　ｍｏｔｅ）を
２３ｍ１！の無水酢酸に溶解し、２８０■（３，７５当
量）の亜鉛末を加え、０．６５８ｍ１（１０当量）の酢
酸を室温にて滴下した。室温で３時間撹拌後、反応液を
濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過し亜鉛末を除
去した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用
い、ヘキサン−酢酸エチル（７：　３）で展開溶出する
と１３７■（収率４０．３％）の標記化合物が立体異性
体（Ｒ３ａ　、　Ｒ３ｂ）の混合物（生成比１：１）と
して得られた。

二ｌ」」昌ＬＬに１二でレボ（←Ｌ丸旦参考例３の化合
物（４−Ｎ−アセチルアミノ−２−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ン）（Ｒ３ａ）７９７■（２，７０ｍ　ｍｏｌｅ）を５
０％メタノールに？容解し、４１１ａｙ　（１０，８ｍ
　ｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムを−５０〜−２
０℃で加え、５時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷水を
加え、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／塩化メチレン：メタノール＝９８：２）に付し、標記
化合物の立体異性体（Ｒ４ａ、及びＲ４ｂ）を夫々２２
５■（２８，０％）および４８５■（６０，４％）を得
た。

また、参考例３の立体異性体（Ｒ３ｂ）を用いて同様に
処理することにより、はソ゛選択的に標記化合物の一異
性体（Ｒ４ｃ）が得られた（収率８５％）。

奎考貫エニ上主・ 参考例１，２．３および４に準じて、相当するオキサビ
シクロへブタン誘導体を原料として参考例５〜１３の化
合物を合成した。

以下金目 皇考■土土　４−ブロモ−２−フェニル−２，３゜参考
例１の化合物（２−フェニル−２、３、４゜５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン）８００ａｇ
　（３，３６ｍモル）を８０ｍＡの無水エーテルに溶解
し、水冷下８０８■（１，５当量）の臭素を１５分間で
滴下した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し
、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い
ヘキサン−酢酸エチル（９８：　２）で溶出すると１．
０２ｇ　＜収率９５．７％）の標記化合物が、ジアステ
レオマーＲ１４ａ、及びＲ１４ｂ　（生成比３：１）の
混合物として得られた。

皇主班上１４−（４−メチルビページニル）−一５−オ
ン 参考例１４の化合物（４−ブロモ−２−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５
−オン）９７０ｒｒｇ（３，１ｍ　ｍｏｌｅ）を１００
ｍ１のベンゼンに溶解し、３．１ｇ（１０当量）のＮ−
メチルビペラジンを加えて７時間加熱還流した。溶媒を
流去し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽
出層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを用い塩化メチレン−メタノール−（９０：　１０
）で展開溶出すると、標記化合物のジアステレオマーＲ
１５ａ、及びＲ１５ｂが各々７００■（収率５５．１％
）および２２０■（収率１７．３％）得られた。

皇豆健」二」・ 参考例１５と同様に反応して参考例１６〜１８の化合物
を得た。

実施例１の化合物（４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−
フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピンＨ１ｂ）２００■（０，７８４ｍ　ｍｏｌｅ
）ヲ５０　ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１５５ｍ（０
，９４１ｍ　ｍｏｌｅ）のγ−フェニル酪酸と１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩１８０ｍｇ　（０，９４ｍ　ｍｏｌｅ）を加え
、室温で１７時間撹拌した。反応液を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／塩化メチレン：メタ
ノール＝９７：３）に付し、標記化合物（Ｒ１９ｂ）２
８１■（９３，１％）を得た。

また、立体異性体（１ｃ）を用いて同様に処理すると標
記化合物立体異性体（Ｒ１９ｃ）を得る事ができたく収
率９３．７％）。

皇考■抑二Ｕ・ 参考例１９に準じ、実施例１の化合物より参考例２０〜
２４の化合物を得た。

実施例１の化合物（４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−
フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン）（ｌａ）２００■（０，７８４ｍ　ｍｏｌ
ｅ　）を３０ｍＡのベンゼンに溶解し、１２７■（０，
７８４ｍ　ｍｏｌｅ）のカルポジイミダゾ−）Ｌｔ　ヲ
加工、３時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／塩化メチレン：
メタノール＝９９：、１）に付し、標記化合物（Ｒ２５
ａ）１５８ｑ　（７１，７％）を得た。

また、１ａの立体異性体（ｌｂ、ｌｃ、ｌｄ）を用いて
同様に処理することにより標記化合物の立体異性体（Ｒ
２５ｂ　、Ｒ２５ｃ、及びＲ２５ｄ）が得られた。

−ｄ　オキサゾミジン−２−オン 参考例２５の化合物（９−フェニル−９，１０゜１０ａ
　、　３　ａ−テトラヒドロ−〔１〕−ベンズオキセピ
ノ　（４，５−ｄ）オキサゾリジン−２−オン）（Ｒ２
５ｂ）２３５ｍｇ　（０，８４ｍ　ｍｏｌｅ）を４０ｍ
１のジオキサンに溶解し、１００ｍｇ　（２，５１ｍ　
ｍｏｌｅ）の水素化ナトリウム（６０％油懸湯）を加え
て１１０℃３０分加熱撹拌した。冷却後、１０ｒｒｌの
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び０．３４３ｍｊ
？　　（２，５１ｍ　ｍｏｌｅ）のフェネチルプロミド
を加え、１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去後、氷
水を加えエーテルで抽出した。抽出液は以下通常の方法
により水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝８
＝２）に付すことにより標記化合物（Ｒ２６ｂ）２６６
■（８２，６％）を得た。又、参考例２５の立体異性体
（Ｒ２５ｃ）を用いると標記化合物の立体異性体（Ｒ２
６ｃ）が得られた。

皇考班近二皿・ 参考例２６の方法と同様にして、参考例２５の化合物よ
り参考例２７〜２９の化合物を得た。

尚、上記参考例の化合物の物理化学的性質を第２表、第
３表、及び第４表に示す。

以下余Ｎ ｌ１１、（カプセル （１）実施例１の化合物（ｌｃ）　　　１０■（２）乳
糖　　　　　　　５９．５ｍｇ（３）トウモロコシ澱粉
　　　　　　８０■４　　　　又　　　無　　　　　イ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
■計１５０■ 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。

１月上ＬＬｆｆｉ旺Ｌ （１）実施例１の化合物（Ｉｃ）　　　１０■（２）乳
糖　　　　　　　５９゜ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　７０■（４）トウ
モロコシ澱粉のり　　　　１０■（５スープ１ン　マグ
ネシムラム　ｌ 計１５０■ 上記を常法により混合、打錠して錠剤とした。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は血糖降下作用、血圧降下作用及び血小
板凝集抑制作用を有する、これらの作用は、以下の方法
により試験した。

１、血糖降下作用 ５〜６週令の雄性ｄｄＹ系マウスを２４時間絶食して用
いた。被験薬はｃＭｃ′！Ａ濁液として経口投与した。

投与３０分後に眼底血管より血液を採集し、直ちに遠心
分離して血清中のグルコース濃度をグルコースオキシダ
ーゼ法（市販のキットを用いた）により測定した。

２、血圧降下作用 ２０週令の雄性高血圧自然発生ラット（ＳＨＲ）を用い
た。エーテルで麻酔し、大腿動脈にカニユーレを挿入し
、術後１日以上を経てからそのカニユーレを圧トランジ
ューサに接続、無麻酔下、無拘束下に血圧を連続的に測
定した。被験薬は０．５％ＣＭＣ懸濁液とし、ＳＨＲを
一夜絶食した後経口投与した。

３、血小板凝集抑制作用 健常男性及び体重４　ｋｇ前後の雄性日本白色家兎の血
小板を用いた。人の場合は肘静脈より、兎の場合は耳動
脈より血液を採取、それぞれ０．３１％及び０．３８％
クエン酸を加えた。遠心分離により多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）を調製した後透過性血小板凝集能測定装置（理科電
気社製ＡＧＧＲＥＧＯ−ＭＥＴＥＲＲＡＭ−６１）を用
いて血小板凝集能を測定した。凝集惹起薬としては、Ａ
ＤＰ、アラキドン酸、コラーゲン、血小板活性化因子（
ＰＡＦ）　、エビネフィリン及びＣａ＋″イオノフオア
Ａ−２３１８７を使用した。被験薬はＤＭＳＯに溶解し
、ＰＰＰに添加した。

〔結　果〕

本発明化合物のうち実施例番号（化合物番号）が１　（
ｌｂ、ｌｃ、ｌｄ）、４　（４ｃ）、６　（６ｃ）。

？　（７ｂ　、　７　ｃ）、１０　（１０ａ　、　１０
ｃ）、１１　（ｌｌｃ）、１３（１３ａ　、　１３ｂ　
、　１３ｃ）、１４　（１４ｃ）、１６　（１６ｃＬ１
７（１７ｂ、１７ｃ）、１８　（１８ｃ）、２０　（２
０ｃ）、２５　（２５ｃ）。

２６　（２６ｃ）、２７　（２７ｃ）、２８　（２８ｃ
）、３１　（３１ｃ）、３２（３２ｃ　）の化合物は、
１０ｒｃｇ／ｋｇの量で有意な血糖降下作用を示した。

又実施例９（９ｃ）の化合物は１０■／　ｋｇ以下の量
でも有意な血糖降下作用を示すと共に血圧降下作用並び
に血小板凝集抑制作用をも示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素原子
   、ハロゲン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示
   し； Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立に水素原子、低級アル
   キル基又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（こゝでｎは１〜
   ５の整数を示し、Ｙは置換されてもよい芳香族基又は異
   項環基を示す）を示すか；あるいはＲ＾３とＲ＾４が互
   いに結合して窒素原子と共に置換又は無置換の異項環を
   形成する基を示し；そしてＲ＾５は水素原子、ハロゲン
   原子、置換されてもよい脂肪族基、ヒドロキシメチル基
   、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシ
   ル基を示す。〕 で表わされる２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び
   その薬理学的に許容される酸付加塩。 ２、低級アルキル基Ｒ＾３及びＲ＾４がそれぞれ独立に
   、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
   ル基及びヘキシル基から成る群から選択される特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３、置換されていてもよい芳香族基又は異項環基Ｙがフ
   ェニル基、トリル基、キシリル基、アニソイル基、ジメ
   トキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、クロロフ
   ェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニ
   ル基、アルコキシカルボニルフェニル基、ヒドロキシメ
   チルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリ
   ジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、フリル基又はテ
   ニル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに結合して窒素原子と共に
   形成する異項環がピロリジン環、ピペリジン環、ピペラ
   ジン環、モルホリン環又はチオモルホリン環である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、置換されていてもよい脂肪族基Ｒ＾５がアルキル、
   シクロアルキル、又はハロゲンアルキル、である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、個々の立体異性体又は立体異性体の混合物である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素原子
   、ハロゲン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示
   し； Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立に水素原子、低級アル
   キル基又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（こゝでｎは１〜
   ５の整数を示し、Ｙは置換されてもよい芳香族基又は異
   項環基を示す）を示すか；あるいはＲ＾３とＲ＾４が互
   いに結合して窒素原子と共に置換又は無置換の異項環を
   形成する基を示し；そしてＲ＾５は水素原子、ハロゲン
   原子、置換されてもよい脂肪族基、ヒドロキシメチル基
   、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシ
   ル基を示す。〕 で表わされる２−フェニルベンズオキセピン誘導体又は
   その薬理学的に許容される酸付加塩を含んで成る医薬組
   成物。 ８、血糖降下剤、血圧降下剤または血小板凝集抑制剤で
   ある特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。