JPS6239569A - ジヒドロピリジン不飽和化合物及びその製造法並びにその薬剤としての使用 - Google Patents
ジヒドロピリジン不飽和化合物及びその製造法並びにその薬剤としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規な不飽和化合物及びその塩、その製造法、
それを含む薬剤並びにその使用に関する。 本発明は式Ｉ： 式中、Ｒは炭素環式又は複素環式アリール残基ヲ表し、
Ｒ１は低級アルキルを表し、基Ｒ２及びＲ３の一方は低
級アルキルを、他方は低級アルキル、シアノ又はアミノ
を表し、Ｘは酸素又は基−ＮＨ−を表し、’Ａｌｋ、は
低級アルキレン又は場合により置換されたフェニル低級
アルキレンを表し、前記基Ｘを窒素原子から少くとも２
個の炭素原子で隔離しており、Ｒ４は水素、低級アルキ
ル又は場合により置換されたフェニル低級アルキルを表
し、Ｚは基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合を表し、Ａｌｋ２
は低級アルキレンを表し、７！Ｚ及びＹを好ましくは２
−４個の炭素原子で隔離しており、Ｙは基−（Ｃ＝０）
−を表し、Ａｒ１は単環の炭素環式又は複素環式アリー
ル残基を表す、 の化合物、並びに塩形成基を有する、式（Ｉ）の化合物
の塩に関する。 炭素環式又は複素環式アリール残基Ｒは先ず第一に対応
する単項式残基であるが、また芳香族特性を有する二環
式又は多環式の炭素環式又は複素環式残基であってもよ
い。 この種の炭素環式残基Ｒは、特に場合により置換された
フェニル、更にナフチルである。 複素環式アリール残基Ｒは好ましくは対応する単環式残
基であるが、また対応する二環式又は多環式残基であっ
てもよく、この際後者は複数個の複素環により、又は１
又はそれ以上の縮合炭素環。 特に１又はそれ以上の縮合ベンゼン環を有する１又はそ
れ以上の複素環式環により構成されていてもよい、好ま
しくは５又は６個の環構成員により構成されている通常
の本発明の複素環残基Ｒは、環構成員として４個以下の
、同−又は異なるヘテロ−特に窒素、酸素及び／又は硫
黄原子、好ましくは１，２．３もしくは４個の窒素原子
、１債の酸素もしくは硫黄原子、又は１個の酸素もしく
は硫黄原子と共に１個もしくは２個の窒素原子を有する
ことができる。この残基は１．４−ジヒドロピリジン環
の４位の炭素原子と、通常環炭素原子とで結合している
。 単環式５員複素環式アリール残基Ｒは、例えば、対応す
るモノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ、モ
ノオキサ−、モノチア−、オキサアザ−、オキサジアザ
−、チアザ又はチアジアザ環式残基、例えば、ピリル−
、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テ
トラゾリル−、フリル−、チェニル−、インオキサシリ
ル−、オキサシリル−、オキサジアゾリル−、イソチア
ゾリル−、チアゾリル−又はチアジアゾリル残基であり
、一方単項式、６員複素環式アリール残基Ｒは、例えば
、対応するモノアザー、ジアザ−又はトリアザ環式残基
、例えば、ピリジルー、ピリダジニル−、ピリミジニル
−、ピラジニル−又はトリアジニル残基である。二環式
複素環式アリール残基は特に縮合ベンゼン環を有する単
環式の複素環式アリール残基であり；複素環は５又は６
員環であってもよく、この際５員複素環式 、アリール
残基、例えば、モノアザ−、ジアザ−、ジアザ−モノオ
キサ−、モノオキサ−、モノチア−、オキサアザ−又は
チアザ環式残基を、及び６員複素環式アリール残基、例
えば、モノアザ−又はジアザ環式ヘテロアリール残基を
表す、複素環式又は炭素環式残基の環炭素原子上で結合
されることができるかかる二環式残基は、例えば、イン
ドリル−、イソインドリル−、ベンゾイミダゾリル−、
ベンゾオキサジアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾ
フラザニル−、ベンゾチェニル−、ベンゾチアゾリル−
、ベンゾチアジアゾリル−、キノリニル−又はインキノ
リニル残基であり、この際上記の窒素を含有する単環式
又は二環式複素環式アリール残基、特に非置換又は置換
ピリジル残基は、またＮ−オキシドとして１例えば、ビ
リジルーＮ−オキシドとして存在してもよい。 単環式炭素環式アリール残基Ａｒ１は先ず第一に非置換
の又は１もしくは複数個置換されたフェニル残基を表し
、一方単瑚式複素環式アリール残基Ａｒ、は１例えば、
単環式モノオキサ−、モノアザ−又はモノチアアリール
残基、例えばＲについて定義したようなもの、先ず第一
に非置換又は１もしくは複数個の同−又は異なる置換基
で着換されたフリル、ピリジルもしくはチェニルを表す
。 炭素環式及び複素環式アリール残基Ｒ並びにＡｒ、は非
置換でも又は置換されていてもよい。 置換基は先ず第一に環炭素原子に、あるいはまた環窒素
原子に結合している。それらは１から３個以下あり同−
又は異なり、好ましくは１個ある。 硼炭素原子からの置換基はとりわけ、場合により置換さ
れ、た炭化水素残基、例えば、対応する脂肪族、脂環式
、芳香族又は芳香脂肪族炭化水素残基、例えば、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキ
レン、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、
フェニル又はフェニル低級アルキルである。上記炭化水
素基、特に低級アルキル、フェニル又はフェニル低級ア
ルキルからの置換基は１例えば、場合によりエーテル化
又はエステル化されたヒドロキシ基１例えば、ヒドロキ
シ、例えば、場合によりエーテル化もしくはエステル化
されたヒドロキシで場合により置換された低級アルコキ
シ、例えば低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコ
キシ、又はハロゲン低級アルコキシ、例えば、場合によ
りエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシで場
合により置換された低級アルケニルオキシ、例えば、低
級アルケニルオキシもしくはハロゲン低級アルケニルオ
キシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ
、低級アルカノイルオキシ又はハロゲン、及び／又は場
合により官能基的に変性されたカルボキシ、例えば、カ
ルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば、低級アルコ
キシカルボニル、アミド化カルボキシ、例えば、カルバ
モイル（カルバミル）、Ｎ−低級アルキル−カルバモイ
ル又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、又はシ
アノである。環状置換基、特にフェニルはその上に、場
合により１例えば、上記のように置換されていてもよい
低級アルキルを置換基として含有してもよい、アリール
残基Ｒ並びにＡｒｌからの更なる置換基は、例えば、場
合によりエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキ
シ基、例えば、ヒドロキシ、場合により、例えば、エー
テル化もしくはエステル化されたヒドロキシで場合によ
り置換された低級アルコキシ、例えば、低級アルコキシ
、低級アルコキシ低級アルコキシ又はハロゲン低級アル
コキシ、例えば、場合によりエーテル化もしくはエステ
ル化されたヒドロキシで場合により置換された低級アル
ケニルオキシ、例えば、低級アルク・ニルオキシ又はハ
ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ又は
ハロゲン、ニトロ場合により置換されたアミノ、例えば
、アミン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミ／、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級ア
ルキルアミ／、低級アルキレンアミノ、オキサ低級アル
キレンアミン、チア低級アルキレンアミノ又はアザ低級
アルキレンアミノ（この際アザ−窒素は非置換又は、例
えば、場合により、例えば、上記したような。 置換低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル
で置換されていてもよい）、であり、又はアシルアミノ
、例えば、低級アルカノイルアミノ、アジド、アシル、
例えば、低級アルカノイル又は場合により官能基的に変
性されたカルボキシ、例えば、カルボキシ、エステル化
カルボキシ、例えば、低級アルコキシカルボニル、又は
アミド化カルボキシ、例えば、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキル−カルバモイル又はＮ、Ｎ−ジ低級−カルバモ
イル、更にはシアン、場合により官能基的に変性された
スルホ、例えば、スルホ、アミノスルホニル、Ｎ−低級
アルキルアミノスルホニル又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノスルホニル及び／又はエーテル化メルカプト（場
合により酸化されていてもよい）１例えば、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフェニル又は低級アルキルス
ルホニルがある。環窒素原子の置換基は先ず第一に上記
した、場合により置換されている炭化水素残基、例えば
、低級アルキル、更にはヒドロキシ又はオキシドである
。 複素環式アリール残基Ｒ又はＡｒ１は、例えば、置換の
方法次第で種々の互変異性形でありうる。 先に及び後に使われる定義は、特に定義しない限り次の
意味を有する： 用語“低級′″は、対応して定義された基又は化合物が
、別に定義しない限り、７個以下、好ましくは４個以下
の炭素原子を含有することを意味する。 置換残基は１個又はそれ以上の、同−又は異なる置換基
を含有し；これらはある適当な位置をとる。 ナフチルは１又は２−ナフチルでありうる。 ピリルは、例えば、２−又は３−ピリル、ピラゾリルは
、例えば、３−又は４−ピラゾリル、イミダゾリルは、
例えば、２−又は４−イミダゾリル、トリアゾリルは、
例えば、１，３．５−ＩＨ−トリアゾル−２−イル又は
１，３．４−）リアゾル−２−イル、及びテトラゾリル
は１例えば、１．２，３．４−ＩＨ−テトラゾルー５−
イルであり、一方フリルは２−又３−フリル及びチェニ
ルは２−又は３−チェニルを意味する。インオキサシリ
ルは１例えば、３−インオキサシリル、オキサシリルは
、例えば、２−又は４−オキサゾリル、オキサジアゾー
ルは、例えば、１，３．４−オキサジアゾール−２−イ
ル、チアゾリルは１例えば、４−チアゾリル及びチアジ
アゾリルは、例えば、１，３．４−チアジアゾール−２
−イルである。 ピリジルは２−９３−又は４−ピリジル、ピリダジニル
は、例えば、３−ピリダジニル、ピリミジニルは２−１
４−又は５−ピリミジニル、ピラジニルは２−ピラジニ
ル及びトリアジニルは、例えば、１，３．５−）リアジ
ン−２−イルである。 インドリルは、例えば、２−１３−又は５−インドリル
、イソインドリルは、例えば、１−イソインドリル、ベ
ンゾイミダゾリルは、例えば、２−又は５−ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾフラニルは、胸元ば、２−又は３−ベ
ンゾフラニル、ベンゾフラザニル（また２、１．３−ベ
ンゾオキサジアゾリル）は、例えば、４−ベンゾフラザ
ニル、ペンツチェニルは、例えば、３−ベンゾチェニル
、ベンゾチアゾリルは、例えば、２−ベンゾチアゾリル
、２，１．３−ベンゾチアジアゾリルは、例えば、２，
１．３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、キノリニル
は、例えば、？−又は４−キノリニル、及びインキノリ
ニルは、例えば、１−イソキノリニルである。 低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒ
ｔ−ブチル、更にｎ−ペンチル、ｎ−へキシル又はｎ−
へブチルであり、一方低級アルケニルは、例えば、アリ
ル又はメタリルであり、低級アルキニルは、例えば、プ
ロパルギルを意味する。 シクロアルキルは好ましくは５から７個の環炭素原子を
有し１例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
り、一方シクロアルキル低級アルキルは、例えば、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘ
キシルメチルであってもよい。 フェニル低級アルキルは、例えば、ベンジル又はｌ−も
しくは２−フェニルエチルであり、この際、置換基、特
にフェニル部分の置換基は、場合によりエーテル化もし
くはエステル化されたヒドロキシ基１例えば、ヒドロキ
シ又はハロゲン、例えば、場合によりエーテル化もしく
はエステル化されたヒドロキシで場合により置換された
低級アルキル又は低級アルコキシ、例えば、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ又はハ
ロゲン低級アルコキシである。 低級アルコキシは先ず第一にメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブト
キシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを表す。 低級アルコキシ低級アルコキシ残基においては、末端低
級アルコキシ基は好ましくは１個以上の炭素原子で結合
酸素原子から隔離されており；かかる残基は、例えば、
２−メトキシエトキシ又は２−エトキシェ、トキシであ
る。 ハロゲン−低級アルコキシ残基においては、好ましくは
３５までの原子番号を有し、特にフッ素及び／又は塩素
を表す１個以上のハロゲン原子が存在してもよく；かか
る残基は、例えば、ジフルオロメトキシ又は１，１．２
−トリフルオロ−２−クロロ−エトキシである。 低級アルケニルオキシは、例えば、アリルオキシ又はメ
タリルオキシであり、及びハロゲン低級アルケニルオキ
シは、１個以上のハロゲン原子を含んでいてもよく、こ
こで後者は好ましくは３５以下の原子番号を有し特にフ
ッ素及び／又は塩素を表すものであるが、例えば、１．
２−ジクロロビニルオキシである。 低級アルキニルオキシは、例えば、プロパルギルオキシ
を、一方低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシを意味する。 低級アルキレンＡ ｌ ｋ、及びＡｌｋ２はそれぞれ８
個以下の炭素原子を有し、この１Ａｌｋｌは基Ｘと窒素
原子を２から８個までの、好ましくは２がら４個までの
炭素原子で隔離する。低級アルキレンＡ ｌ ｋ２は基
ＺとＹを２から６個までの、好ましくは２から４個まで
の炭素原子で隔離する。残、ＳＡ １ ｋ、及びＡ ｌ
ｋ２の両者はそれぞれ、例えばエチレン、１．２−も
しくは１，３−プロピレン、１．４−ブチレン、１．５
−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、■、７−へプチレ
ン又は１，８−オクチレンである。 場合により置換されたフェニル低級アルキレンＡｌｋ、
はアルキレン部分にまた同様に８個以下の炭素原子を有
し、基Ｘと窒素原子を２から８個までの、好ましくは２
から４個までの炭素原子で隔離する。これら残基Ａｌｋ
工は１例えば、１−フェニル−１，２−エチレン、２−
フェニルエチレン又はｌ−もしくは２−フェニル−１，
３−プロピレンにより代表される。 低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ
又は１，２−エチレンジオキシである。 低級アルカノイルオキシは、例えば、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ又はピバロイルオキシである。 ハロゲンは好ましくは３５以下の原子番号を有し、特に
フッ素又は塩素、更には臭素であり、なお又ヨウ素であ
ってもよい。 ヒドロキシ置換低級アルキルは、例えば、２−ヒドロキ
シエチルである。 ハロゲン芒換低級アルキルは、例えば、トリフルオロメ
チル、１，１．２−トリフルオロ−２−クロロ−エチル
又はクロロメチルである。 低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル
、インプボキシ力ルポニル、ｎ −ブトキシカルボニル
、インブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルである。 Ｎ−低級アルキル−カルバモイルは、例えば。 Ｎ−メチル−カルバモイル モイル カルバモイルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモ
イル又はＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルである。 Ｎ−低級アルキルアミンは、例えば、Ｎ−メチルアミノ
、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミン又はＮ−
インプロピルアミノである。 Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ，
Ｎ−ジエチルアミノであり、一方Ｎー低級アルキルーＮ
ーフェニル−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン又はＮ−メチル−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）−アミノを表す。 低級アルキレンアミノは好ましくは４から６個までの環
炭素原子を含有し、例えば、ピロリジノ又はピペリジノ
であり、一方オキサ低級アルキレンアミノは、例えば、
４−モルホリノ、チア低級アルキレンアミノ、例えば、
４−チオモルホリノであり、場合によりアザ置換されて
いるアザ低級アルキレンアミノは、例えば、ピペラジノ
、４−メチルピペラジ／、４−フェニル−ピペラジノ。 ４−ベンジル−ピペラジノ又は４− （２−フェニルエ
チル）−ピペラジノを表すことができる。 低級アルカノイルアミノは、例えば、アセチルアミノ又
はプロピオニルアミノである。 低級アルカノイルは、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル又はピバロイルである。 低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−プロピルチオ又はイソプロピルチオであり、一方
低級アルキルスルフィニルは、例えば、メチルスルフィ
ニルであり、低級アルキルスルホニルは，例えば、メチ
ルスルホニル又はエチルスルホニルを表す。 Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルは、例えば、Ｎ−メ
チルアミノスルホニルであり、一方Ｎ，Ｎージ低級アル
キルアミノスルホニルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノスルホニルである。 置換低級アルコキシカルボニルにおいては、置換基は通
常少くとも２（Ｉの、好ましくは２又は３個の炭素原子
で酸素から隔離されている．かかる残基は、例えば、ヒ
ドロキシ低級アルコキシカルボニル、例えば、２−ヒド
ロキシエトキシカルボニル又は２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシカルボニル；低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニル
；ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル、
例えば、２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−
ジエチルアミノエトキシカルポニル又は３−ジメチルア
ミノプロポキシカルボニル；低級アルキレンアミノ低級
アルコキシカルボニル、例えば、２−ピロリジノエトキ
シカルボニル又は２−ビペリジノエトキシ力ルポニル；
モルホリノ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−
（４−モルホリ／）−エトキシカルボニル；又は（４−
低級アルキル−ピペラジノ）−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、２−（４−メチルピペラジノ）−エトキシ
カルボニルである。 フェニル低級アルコキシカルボニルは、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル又は２−フェニルエトキシ−カルボ
ニルである。 Ｎ、Ｎ−低級アルキレン−カルバモイルは、例えば、ピ
ロリシフカルボニル又はピペリジノカルボニルであり、
その際対応する残基（残基中では低級アルキレン部分が
酸素、硫黄又は非置換もしくは置換窒素で遮断されてい
る）は、例えば、４−モルホリノカルボニル、４−チオ
モルホリノカルボニル、１−ピペラジノカルボニル又は
４−メチル−１−ピペラジ７カルポニルを意味する。 塩形成性塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は塩の形、特
に酸付加塩の形、先ず第一に対応する薬学的に使用しう
る、無毒性の酸付加塩の形で存在してもよい、かかる塩
は、例えば、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば
、塩化水素酸もしくは臭化水素酸、更に硝酸、硫酸もし
くはリン酸、又は有機酸１例えば、カルボン酸、例えば
、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸
、エンボン厳、ニコチン酸又はイソニコチン酸、更にア
ミノ酸、又は有機スルホン酸、例えば、場合によりヒド
ロキシを含有する低級アルカンスルホン酸、例えば、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェ
タンスルホン酸もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸
、又はアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン
酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸もしくはナフタレ
ン−２−スルホン酸との塩、又は他の酸性有機物質、例
えば、アスコルビン酸との塩である。 塩形成性塩基性を有する出発原料の塩は例えば、鉱酸、
例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸との塩、又は有機酸
、例えば、酢酸との塩である。 式ＣＩ）の化合物及びその塩は有用な薬理作用を、殊に
循環系領域において示す、これらはカルシウム−拮抗剤
として有効であり、α−レセプター遮断特性並びにセロ
トニン拮抗特性を示し、例えば、生体外試験においてラ
ットから摘出し、潅流した腸間膜層で〔マツクグレガー
（Ｍｅ。 Ｃ；ｒｅｇｏｒ、 Ｄ、 ： Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、
１７７巻２１−３０頁、（Ｉ９６５））、例えば、２，
６−シメチルー４− （３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミ
ン〕エチルエステル〕を、カリウムで誘発した血管収縮
の抑制のためには約１Ｏ−８モル／リットル（工Ｃカ）
の濃度で、またノルアドレナリンで誘発した血管収縮の
抑制のためには約３・１０−”モル／リットル（Ｉ Ｃ
５ｏ）の濃度で使用して、カリウム及びノルアドレナリ
ンで誘発した血管収縮の抑制によって証明される。 更に、ラットの脳の膜での３Ｈ−ケタンゼリン（Ｋｅｔ
ａｎＳｅｒｉｎ）の結合部位からの排除によって、セロ
トニン２−レセプターへの新規化合物又はその塩の結合
は（レイゼン（Ｌｅｙｓｅｒ＋） Ｊ、Ｅ、等コＮｏ１
ｅｃｕ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２１巻、３０１−３０
４頁（Ｉ９８２））、例えば、２，６−シメチルー４−
〔３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２
−（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ
−ｎ−ブリッ）−Ｎ−メチルアミノ゛〕エチルエステル
〕を約１０−８モル／リットル（ＩＣｓｏ）の濃度で使
用して実証される。 新規化合物又はその塩は、更にその上に抗高血工作用を
示し、例えば、腎性高血圧症ラットの血圧降下により証
明される。すなわち、２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−
（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブ
チル）−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル〕１５
ｍｇ／ Ｋｇの経口投与の２時間後、腎性高血圧ラット
の約４５ ｍｍＨｇの血圧降下を観察することができる
。 式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩は、それ故に、
冠血管拡張剤及び抗高血圧剤として、循環系疾患、例え
ば、狭心症及びその後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の
血行障害、高血圧、不整脈及び心不全の治療に、更に血
小板凝集の抑制又は偏頭痛の治療に使用することができ
る。新規化合物はまた他の特に医薬に有効な化合物の製
造用の有用な中間生成物でもある。 本発明は特に式１（式中、Ｒが単環式−又は二環式の炭
素環式アリール残基、又は環構成員として、５−もしく
は６員の、１から４個までの環窒素原子、１個の環酸素
−もしくは環硫黄原子、又は１個の環酸素もしくは１個
の環硫黄原子と共に１もしくは２個の環窒素原子を含有
する単環式の複素環式アリール残基を表し、この残基は
１．４−ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子と環炭素
原子上で結合しており、かつ場合により１個の縮合ベン
ゼン環を含有し、特にフェニル、ナフチル、ピリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フリル、チェニル、インオキサシリル、オキサシリル
、オキサジアゾリル、インチアゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインド
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチェニル、
ベンゾチアゾリル、２，１．３−ベンゾチアジアゾリル
、キノリニル又はインキノリニルを表し、その際これら
の残基においては、ｉ炭素原子が場合により低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン
、シクロアルキル、フェニル及び／又はフェニル低級ア
ルキル（ここで、低級アルキル、フェニル又はフェニル
低級アルキルは場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコ
キシ、低級アルケニル子キシ、ハロゲン低級アルケニル
オキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−カル
バモイル及び／又はシアノ、並びに環状残基もまたそれ
自体前述のように置換されていてもよい低級アルキルを
、置換基として含有してもよい）で、及び／又はヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、／Ｘロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
／＼ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ
、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低ｎフル＊ルーアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ、低級アルキレン
アミノ、オキサ低級アルキレンアミノ、チア低級アルキ
レンアミノ及び／又はアザ低級アルキレンアミノ（ここ
でアザ窒素原子は低級アルキル、フェニル、又はフェニ
ル低級アルキルで置換されていてもよく、その際、これ
らの残基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキ
シ低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、ハロゲン低級アルケニルオキシ、低級ア
ルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバ
モイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル及び／
又はシアンを、環状残基もまた低級アルキルを置換基と
して含有してもよい）で、及び／又は低級アルカノイル
アミノ、アジド、低級アルカノイル、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキ
ル−カルバモイル、Ｎ。 Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、シアン、スルホ、
アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル
、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル及び／又は低級ア
ルキルスルホニルで、及び／又は環窒素原子が場合によ
り低級アルキル（これは置換基として場合によりヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハ
ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アル率ルーカルバモイル又はシアノを含有していて
もよい）で、又はヒドロキシもしくはオキシドで置換さ
れていてもよ＜ ； Ｒ１が低級アルキルであり；Ｒ２
及びＲ３の一方が低級アルキルを、他方が低級アルキル
、シアノ又はアミノを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を
表し： Ａ ｌ ｋ、が低級アルキレン又は場合により
特にフェニル部分において、場合によりエーテル化もし
くはエステル化されたヒドロキシで、場合によりエーテ
ル化もしくはエステル化されたヒドロキシで置換された
低級アルキルもしくは低級アルコキシで、又はカルボキ
シ、低級アルコキシカルボニルもしくはシアンで置換さ
れたフェニル低級アルキレンを表し、このＡｌｋｔは基
Ｘを窒素原子から２から８個の炭素原子で隔離しており
；Ｒ４が水素、低級アルキル、場合により特にフェニル
部分において、場合によりエーテル化もしくはエステル
化されたヒドロキシで、場合によりエーテル化もしくは
エステル化されたヒドロキシで置換された低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されたフェニル低級アル
キルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合を表し；
Ａ ｌ ｋ２が低級アルキレンを表し、Ａｌｋ２が基２
及びＹを２から６個の炭素原子で隔離しており；Ｙが基
−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；Ａｒ１が単環式の炭素環式アリ
ール−又は複素環式アリール残基を表し、特にフェニル
、ナフチル、ピリル、フリル、チェニル又はピリジルを
表し、ここでこれら残基は先にＲと関連して定義したよ
うに置換されていてもよい）の新規化合物、並びに塩形
成性塩基性特性を有する上記化合物の塩、特に薬学的に
使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は先ず第一に式１（式中、Ｒ及びＡｒ。 がそれぞれフェニル又はナフチルを表し、この基は場合
により低級アルキル、フェニル及び／又はフェニル低級
アルキル（ここで、かかる残基はそれ自体ヒドロキシ、
低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル及び／又はシアンを、環状残基もまた低級ア
ルキルを置換基として含有してもよい）で、及び／又は
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ
、低級アルケニルオキシ、ハロゲン低級アルケニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、スルホ、
アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル
。 Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキ
ルチオ、低級アルキスルフィニル及び／又は低級アルキ
ルスルホニルで置換されており、又Ｒ及びＡｒ□がそれ
ぞれ環炭素原子上に結合したピリル、フリル、チェニル
、ピリジル、■−オキシドーピリジル又はイミダゾリル
を、Ｒはまたベンゾフラザニル又はベンゾオキサジアゾ
リルを表しくここでかかる残基は場合により、フェニル
−もしくはナフチル残；ＩＲ又はＡｒ、について示した
ように、置換されており、特に低級アルキル。 低級アルコキシ、ハロゲン及び／又は場合により低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／又はニトロで
置換されたフェニルを置換基として含有していてもよい
）；Ｒ１が低級アルキルであり；Ｒ２及びＲ３がそれぞ
れ低級アルキルを表し、又は基Ｒ２及びＲ３の一方が低
級アルキルであり、他方が低級アルキルもしくはシアン
を表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋ、が基
−（ＣＨ２）ｎ （式中、ｎは２から６までの整数を
表す）を表し；Ｒ４が水素、低級アルキル又はフェニル
低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合
を表し； Ａ ｌ Ｒ２が基−（ＣＲ２） ｍ Ｃ式
中、ｍは２から６まで、好ましくは２から４までの整数
を表す）を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す）の新規
化合物、並びに塩形成性塩基性を有する上記化合物の塩
、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する０
本発明は更に式中、ＡＩｋｌが基−（ＣＨ２）ｎ−（式
中、ｎは２から６までの整数を表し、水素がフェニルで
置き換えられており、このフェニルは場合により低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級ア
ルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル及び／又はシアンで置
換されている）を表す、すぐ前に定義した式Ｃｒ）の化
合物に関する。 本発明は特に式１（式中、Ｒ及びＡｒ、がそれぞれフェ
ニルを表し、この基は場合により低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、ハロ
ゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオヤシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルカノ
イルアミノ、場合によりエステル化もしくはエーテル化
されたヒドロキシで場合により置換されたフェニル又は
フェニル低級アルキル、及び／又はシアンで置換されて
おり、ここでフェニル残基Ｒ又はＡｒ１は１匍又はそれ
以上の、同−又は異なる上述の置換基を有してもよく、
又はＲ及びＡｒ１はそれぞれピリジル、フリル、１−オ
キシド−ピリジル又はチェニルを、Ｒはまたベンゾフラ
ザニルを表し、この基は低級アルキル又はハロゲンで置
換されていてもよ＜、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低
級アルキルを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、
Ａ ｌ ｋ、及びＡｌＲ２がそれぞれ基−（ＣＨ２）ｎ
−Ｃ式中、ｎは２から４までの整数を表す）を表し；Ｒ
４が水素又は低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）
−又は単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す）の
新規化合物、並びに、塩形成性塩基性を有する前記化合
物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関
する。本発明は更に式中、Ａｌｋｌが基（ＣＨ２）ｎ−
（式中、ｎは２から４までの整数を表し、水素がフェニ
ルで置換されており、このフェニルは場合により低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級ア
ルコヤシ。 低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル及び／又はシアンで置換されてい
る）を表す、すぐ前に定義した式（Ｉ）の化合物に関す
る。 本発明は特に式Ｉ（式中、Ｒが非置換の又は好ましくは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキ
シ又ハロゲン低級アルケニルオキシ（ここでハロゲンは
３５以下の原子番号を有する）、原子番号３５以下のハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はシアン
で七ノー又はジ置換されたフェニルを表し、この際置換
基は２−及び／又は３−位に位置し； ＲＬ ＋ Ｒ
２及びＲ３がそれぞれ低級アルキルを表し；Ｘは酸素又
は基−ＮＨ−を表し； Ａ ｌ ｋ、及びＡｌＲ２がそ
れぞれＴｉ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２から４まで
の整数を表す）を表し；Ｒ４が水素又は低級アルキルを
表し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し
、ＡｒＩが、場合により原子番号３５以下のハロゲンで
置換されたフェニル又はピリジル、例えば、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルを表す）の新規
化合物、並びに上記化合物の塩、特に薬学的に使用しう
る無毒性の酸付加塩に関する０本発明は更に式中、Ａｌ
ｋ、が基−（ＣＲ２） ｎ −Ｃ式中、ｎが２から４ま
での整数を表し、水素がフェニルで置換され、このフェ
ニルが場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ又はハロゲンで置換されている）を表す、すぐ前
に定義した式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明ぼ特に式（Ｉ）（式中、Ｒが原子番号３５以下の
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素もしくは臭素で七ノー
もしくはジ置換されているか又はトリフルオロメチル、
ニトロもしくはシアノでモノ置換されているフェニルを
表し、その際置換基は２−及び／又は３−位に位置し；
Ｒ１。 Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低級アルキル、先ず第一にメチ
ルを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し；Ａｌｋｌ及
びＡｌＲ２がそれぞれ基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎが
２から３までの整数を表す）を表し；Ｒ４が水素又は低
級アルキル、先ず第一にメチルを表し；Ｚが単結合を表
し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し； Ａ ｒ １が場合
により原子番号３５以下のハロゲン、例えば、フッ素で
置換されたフェニルである）の新規化合物、並びに上記
化合物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩
に関する０本発明は更に式中、Ａｌｋ、が基−（ＣＨ２
）ｎ−（式中、ｎが２から３までの整数を表し、水素が
フェニルで置換されている）を表す、すぐ前に定義した
式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明は特に式（Ｉ）（式中、Ｒが原子番号３５以下の
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素もしくは臭素でモノも
しくはジ置換された、又はニトロもしくはシアンでモノ
置換されたフェニルを表し、ここで置換基は２−及び／
又は３−位に位置しており、； Ｒ，、Ｒ２及びＲ３が
それぞれ低級アルキル、先ず第一にメチルを表し：Ｘが
酸素を表し、Ａｌｋ、及びＡｌＲ２がそれぞれ基−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−（式中、ｎが２から３までの整数を表す）を
表し；Ｒ４が低級アルキル、先ず第一にメチルを表し；
Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表しＨＡｒ
＆が原子番号３５以下のハロゲン、例えば、フッ、素で
置換されたフェニルである）の新規化合物、並びに上記
化合物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩
に関する。 本発明は特に式１（式中、Ｒが２−及び／又は３−位に
おいて原子番号３５以下のハロゲンでモノ−もしくはジ
置換された。又はニトロもしくはシアンでモノ置換され
たフェニルを表し；Ｒｔ。 Ｒ２及びＲ３が４個以下の炭素原子を有する低級アルキ
ルを表し；Ｘが酸素を表し、Ａｌｋｌが非置換又はフェ
ニルで置換された、２もしくは３個の炭素原子を有する
α、ω−フルキレンを表し；ＡｌＲ２が２もしくは３個
の炭素原子を有するα、ω−アルキレンを表し；Ｒ４が
非置換又はフェニルで置換された、４個以下の炭素原子
を有する低級アルキルを表し；Ｚが単結合を表し：Ｙが
基−（Ｃ＝０）−を表し； Ａ ｒ （が非置換又は原
子番号３５以下のハロゲンで置換されたフェニルもしく
はチェニルを表す）の化合物、並びに上記化合物の塩、
特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は特に式ｒ（式中、Ｒが２＝及び／又は３−位に
おいて原子番号３５以下のハロゲンで七ノーもしくはジ
置換された、又はニトロもしくはシアンでモノ置換され
たフェニルを表し；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ４個
以下の炭素原子を有する低級アルキルを表し；Ｘが酸素
を表し；Ａｌｋｌ及びＡ １ Ｒ２が非置換の、２もし
くは３個の炭素原子を有するα、ω−フルキレンを表し
；Ｒ４が４個以下の炭素原子を有する低級アルキルを表
し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
Ａｒ、が原子番号３５以下のハロゲンでモノ置換された
フェニルを表す）の化合物、並びに上記化合物の用、特
に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は特に実施例において述べた具体的な化合物に関
する。 式（Ｉ）の化合物及びｌｆｉ形成特性を有する上記化合
物の塩はそれ自身公知の方法、例えば、ａ）式（ＩＩ）
： 式中、残ス（ｘ及びＹの一方は式−Ｎｌ２の基を表し、
他方はヒドロキシ又は式−Ｎｌ２の基を表す、 の化合物又はその互変異性体もしくは対応する互変異性
体混合物を環化させるか、又は ｂ）式Ｒ−ＣＨＯ（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘
導体を式（■）： の化合物又はその互変異性体もしくは対応する互変異性
体混合物と反応させるか、又は Ｃ）式（■）： 式中、残基Ａｃ’及びＡｃ、’の一方は基−ＣＯＯＲ，
もしくは式（Ｖａ）： の残基に変換しうる基を表し、他方は基−ＧＯＯＲ１も
しくは基（Ｖ ａ）の基又は基−ＣＯＯＲＩ もしくは
式（Ｖ ａ）の基に変換しうる残基を表す、 の化合物において、残２！ＡＣ’を基−ＣＯＯＲ＋に及
び／又は残基ＡＣＩ０を式（Ｖ ａ）の残基に変換させ
るか、又は ｄ）式（■）： ＨＮ−Ｚ−ＡｌＲ２−Ｙ−Ａｒ１（ＶＩａ）の化合物と
反応させるか、又は ｅ）式（■）： Ｉ） 式中、基Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つは還元により基
Ａｌｋ、もしくはＡ Ｉ Ｒ２に変換しうる基を表し、
他方は基Ａｌｋ、もしくはＡ Ｉ Ｒ２又は還元により
基Ａｌｋ、もしくはＡｌ’に２に変換しうる基を表す。 の化合物において、基Ｚｌ及び／又は基ｚ２を還元によ
りノ、％Ａｌｋ、゛もしくはＡｌＲ２に変換するか、又
は ｆ）式（ＶＴＩ［） ： の化合物又はその塩を、式（■）： ＨＯ−Ｚ−ＡｌＲ２−Ｙ−Ａｒ１（ｒｘｌの化合物又は
その反応性誘導体と反応させるか、又は ｇ）式（Ｘ）： 式中、ｘｌはＲ４の意味を有するか又は脱離しうるかつ
水素で置換しうる基を表し；Ｙ′はＹの意味を有するか
又は基Ｙに変換しうる基を表し、それにより少くとも１
つの脱離しうるかつ水素で置換されうる基ｘ１が脱離さ
れかつ水素で置換され及び／又はＹとは異なる。！！；
Ｙ’が基Ｙに変換されるものである の化合物において、Ｒ４とは異なる基ｘ１を脱離しかつ
水素で置換し、及び／又はＹとは異なる基Ｙ′を基Ｙに
変換し、場合により更に官能基に結合した保護基を脱離
しかつ水素で置換し、この際、式（ｒｌ） −（Ｘ）の
原料は又、塩形成特性を示すならば、その塩の形で用い
てもよく、基Ｒ１Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ 、Ｘ、Ｚ、
Ａｌｋｔ、Ａｌｋ２．Ｙ及びＡｒ１は式ＣＩ）において
定義した意味を有し、かつ望ましい場合には、得れらた
式（Ｉ）の化合物を式ＣＩ）の他の化合物に変換し、及
び／又は、望ましい場合には、得られた塩を遊離化合物
に又は他の塩に変換し、及び／又は、望ましい場合には
、得られた塩形成性塩基性特性を有する式ＣＩ）の遊離
化合物を塩に変換し、及び／又は、望ましい場合には、
得られたラセミ混合物を純粋なラセミ化合物もしくはジ
アステレオマーに及び／又は得られたラセミ化合物を光
学的対掌体に分離する方法で製造することができる。 通常、変法ａ）において用いられる式（ＩＩ）の出発原
料はその場で生成され、該方法による環化は出発原料の
製造のための反応條件のもとで桓こりうる。それ故に、
ａａ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体を式
（ＸＩ） ： Ｒ２（ｘτ） の化合物、 式（Ｘ［［） ： の化合物及びアンモニアと反応させるか、又はａｂ）式
（［１）の化合物又はその反応性誘導体を式（劃 の化合物及び式（Ｘ［［）の化合物と反応させるか、又
は ａｃ）式（［１）の化合物又はその反応性誘導体を式（
ＸＩ１７） ： の化合物及び式（ＸＩ）又はに）の化合物と反応させる
か、又は ａｄ）アンモニアを式（ＸＶ） ： Ｏ の化合物及び式（ＸＩ［）の化合物と反応させるか又は ａｅ）アンモニアを式（ｘｖｒ） ：の化合物及び式
Ｏａ）又は（ＸＩ）の化合物と反応させるか、又は ａｆ）アンモニアを式（Ｘ■）： の化合物と反応させるか、又は ａｇ）式（Ｘ［ｌｌ） （７）化合物を式（ＸＶＩ）又
は式（ｘｖｍ） ： の化合物と反応させるか、又は ａｈ）式（ＸＩＶ）の化合物を弐胃の化合物と又は式（
ｘ■）： の化合物と反応させることにより式（Ｈ）の出発原料及
び反応條件下に通常式（Ｉ）の対応する最終生成物もま
た得ることができる。その環式（Ｘ［） −（ＸＩＸ）
の化合物もまたその互変異性体の形で又は互変異性体混
合物の形で用いられてもよく；塩形成特性を有する上記
式の出発原料はまた塩の形で用いられてもよい。更に前
記化合物にＢ イテ基Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ 、
Ｘ、Ｚ、Ａｌｋｌ、Ａｌｋ２、Ｙ及びＡｒ、は式（Ｉ）
に関して示した意味を有する。 式（ＩＩＩ）のアルデヒドの反応性誘導体は、とりわけ
、対応するアセタール、すなわちＲに対応するジー（エ
ーテル化ヒドロキシ）−メチル−化合物、例えば、ジ低
級アルキル−１例えば、ジメチルもしくはジエチルアセ
タール又はアシラール。 例えば、対応するジ−アシルオキシメチル−化合物、例
えば、ジ低級アルカノイルアシラール、例えば、ジアセ
チルアシラール、又は対応するジハロゲン−１例えば、
ジクロロ−もしくはジブロモ−化合物、更に付加化合物
、例えば、アルカリ金属重亜硫酸塩、例えば、重亜硫酸
カリウムとの付加化合物である。 前述の環化反応に用いるアンモニアはまたその場で生じ
る薬剤の形１例えば、アンモニウム塩、例えば酢酸アン
モニウム又は炭酸水素アンモニウムの形で使用してもよ
い。 環化反応ａ）並びに環化反応用の１通常その場で形成さ
れる出発原料を製造するための縮合反応ａａ）ないしａ
ｈ）では、ハンチ、 （Ｈａｎｔｚｓｃｈ）のジヒドロ
ピリジン合成の変法が挙げられる。この変法ａａ）にお
いては全部で３個の水分子が脱離され：別の変法では部
分的に水の脱離の代りに付加反応がおこる。すなわち、
１又は２種の出発原料の製造の際にすでに水の脱離がお
こる。変法ａｃ）による式（ＩＩＩ）の化合物と式０１
１１Ｆ）及び（ＸＩ）の化合物との反応、変法ａｇ）に
よる式０１）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応
又は変法ａｈ）による式（′ＩＳ）の化合物と式（ＸＩ
Ｘ）の化合物との反応の際には水と共に又は水の代りに
アンモニアが脱離される。変法ａａ）により、Ｒ２及び
Ｒ３が互いに異なる化合物を製造する場合、２−及び６
−位に同一の置換基を含有する副生成物が生成されるこ
ともある０反応関与物を同時に添加しないことにより、
かかる副生成物は、他の工程によりその場で進行する一
定の反応経過を促進して減少させることができ、これは
反応関与物の添加を順々にすればそれに応じて、例えば
、一般式（ＸＩ）又は一般式（ＸＩ１７）の化合物が先
ず生じうるためである。 本方法による環化−又は縮合反応はそれ自身公知の方法
で、必要な場合には縮合剤、特に塩基性縮合剤、例えば
、過剰の塩基性反応成分もしくは付加的な、例えば、有
機塩基１例えば、ピペリジンもしくはエチル−ジイソプ
ロピル−アミン、又は金属アルコラード、例えば、アル
カリ金属−低級アルコラート、及び／又は適切な脱水剤
もしくは吸水剤の存在下で、更には通常は不活性有機溶
剤の存在下で、約室温から約１５０℃の範囲の反応温度
で、特に溶剤の沸点温度で行われる。場合により、反応
は不活性ガス−１例えば、窒素雰囲気中で、例えば、低
沸点溶剤及び／又はアンモニアを用いた場合には密閉容
器中加圧下で行う。 各変法において用いた出発原料は公知であるか又はそれ
自身公知の方法により製造することもできる。 例えば、弐■のｉｌ１発原料は１式（Ｘ［［ａ）：の化
合物を式（Ｘ［［ｂ）： の化合物と常法で反応させることにより製造することが
できる０式（Ｘ［［ａ）のカルボン酸の代りにまたその
官能性誘導体、例えば、対応するカルボン酸無水物、特
に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン酸、例え
ば、ギ酸との無水物、更には酸ハロゲン化物、例えば、
対応する塩化物、臭化物、更には酸アジド、更に活性化
エステル、例えば、シアンメチルエステルを用いること
ができる。これらは、場合により縮合剤の存在下で１式
（ｘｌＩｂ）の化合物との反応により、式（Ｘ［［ａ）
の遊離カルボン酸はまた基ＨＸ−の代りにアジド基があ
る式（ｘ［［ｂ）の化合物との反応により式（Ｘ［［）
の化合物に変換させることができる０式（ＸＩＩａ）の
カルボン酸はまた塩として、特にアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩として、式（ｘｎｂ）のアルコー
ル（式中、Ｘは酸素を表す）の反応性エステル、例えば
、対応するハロゲン化物１例えば、塩化物、臭化物もし
くはヨウ化物、又は有機スルホン酸エステル、例えば、
低級アルカンスルホン酸、もしくはアレーンスルホン酸
エステル、例えば、メタンスルホン酸エステルもしくは
Ｐ−トルエンスルホン酸エステルと反応させて対応する
カルボン酸エステルに変換させることができ、又は対応
する加水分解しうるイミノエステル、例えば、対応する
イミノ低級アルキルエステルをエステルに加水分解する
。この種のイミノエステルは、例えば、式（Ｘ［Ｉａ）
の化合物に対応する式（刈Ｃ）： ｒ間 のニトリルから、酸性縮合剤、例えば、塩化水素の存在
下で、適切な溶媒、例えば、芳香族化合物１例えばペン
ゾールのような不活性溶媒中で常法で、弐Ｘ［［ｂ（式
中、Ｘは酸素を表す）の化合物と反応させることにより
得られる。 式（ｘｎｂ）の化合物はまた同様にそれ自身公知の方法
で、式（Ｘ［［ｄ） ： ＨＸ″″Ａｌｋ１″″ＯＨ（ＸＩＩｄ１式中、ヒドロキ
シ基は反応性エステル化形で、例えば、ハロゲン、例え
ば、塩基、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ
基、例えば、アリールスルホニルオキシ−例えばＰ−ト
ルエンスルホニルオキシ基として存在しうる、の化合物
と式（ＸＩ［ｅ）： Ｈ−Ｎ−Ｚ−Ａｌｋ２−Ｙ−Ａｒ１（ＸＨｅ）の化合物
とを適切に、縮合剤、例えば、アルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属の酸化物、水酸化物又は炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カルシウムのような塩
基性のものの存在下で１通常、溶媒１例えば、低級アル
カノール、例えば、エタノールの存在下で、高温もしく
は低温で反応させることにより得られる０式（Ｘｌｌｅ
）の化合物はまたその金ＢＦＡ導体の形で存在していて
もよく、ここで窒素上に位置する水素原子は適切な金属
、例えば、リチウムもしくはカリウムで置き換えられる
。このような場合、式（ＸＩ［ｄ）の化合物との」二記
反応は木を含まない不活性溶媒、例えば、テトロヒドロ
フランのようなエーテル性溶媒、又は芳香族溶媒、例え
ば、トルエン中で、保護（不活性）ガス、例えば、窒素
下に行うのが適切である。 （双ｅ）に対応する金属化合物は、常法で、例えば、適
切なアルカリ金属−有機化合物、例えば、ブチルリチウ
ムと、水を含まない溶媒、例えば、テトラヒドロフラン
中で適切に保護ガス、例えばアルゴン下で反応させるこ
とにより得られ、その際反応混合物に含まれる金属化合
物は、単離することなしに、前記反応に用いることがで
きる。 式（ＸＩＴ ｅ ）の化合物は、また同様にそれ自身公
知の方法で、例えば、式（ｍｆ）： ＨＯ−Ｚ−Ａｌｋ２−Ｙ−Ａｒ１（ＸＩＩｆ）の化合物
又はその反応性誘導体を、式（ＸＩ［ｇ） ：Ｒ４−
ＮＨ２（ＸＩＩｑｌ のアミンと反応させることにより製造することができる
。 式（Ｘ［［ｆ）中のＺは基−（Ｃ＝Ｏ）−として存在す
るので、それ基づく式（Ｘ［［ｆ）のカルボン酸はまた
官能性誘導体として１例えば、対応するカルボン酸無水
物、特に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン酸
、例えばギ酸との無水物として、更に酸ハロゲン化物と
して、例えば、対応する塩化物、臭化物として、更に酸
アジド、更に活性化エステル、例えば、シアノメチルエ
ステルとして存在してもよい、これらは、場合により縮
合剤、例えば、塩基性縮合剤例えば、ｔｅｒｔ−アミン
、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン
、又は過剰の、反応させるべき式（Ｘ［［ｇ）のアミン
の存在下で、式（ＸＩ［ｇ）のアミンと常法で式（Ｘ［
Ｉｅ）の化合物
それを含む薬剤並びにその使用に関する。 本発明は式Ｉ： 式中、Ｒは炭素環式又は複素環式アリール残基ヲ表し、
Ｒ１は低級アルキルを表し、基Ｒ２及びＲ３の一方は低
級アルキルを、他方は低級アルキル、シアノ又はアミノ
を表し、Ｘは酸素又は基−ＮＨ−を表し、’Ａｌｋ、は
低級アルキレン又は場合により置換されたフェニル低級
アルキレンを表し、前記基Ｘを窒素原子から少くとも２
個の炭素原子で隔離しており、Ｒ４は水素、低級アルキ
ル又は場合により置換されたフェニル低級アルキルを表
し、Ｚは基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合を表し、Ａｌｋ２
は低級アルキレンを表し、７！Ｚ及びＹを好ましくは２
−４個の炭素原子で隔離しており、Ｙは基−（Ｃ＝０）
−を表し、Ａｒ１は単環の炭素環式又は複素環式アリー
ル残基を表す、 の化合物、並びに塩形成基を有する、式（Ｉ）の化合物
の塩に関する。 炭素環式又は複素環式アリール残基Ｒは先ず第一に対応
する単項式残基であるが、また芳香族特性を有する二環
式又は多環式の炭素環式又は複素環式残基であってもよ
い。 この種の炭素環式残基Ｒは、特に場合により置換された
フェニル、更にナフチルである。 複素環式アリール残基Ｒは好ましくは対応する単環式残
基であるが、また対応する二環式又は多環式残基であっ
てもよく、この際後者は複数個の複素環により、又は１
又はそれ以上の縮合炭素環。 特に１又はそれ以上の縮合ベンゼン環を有する１又はそ
れ以上の複素環式環により構成されていてもよい、好ま
しくは５又は６個の環構成員により構成されている通常
の本発明の複素環残基Ｒは、環構成員として４個以下の
、同−又は異なるヘテロ−特に窒素、酸素及び／又は硫
黄原子、好ましくは１，２．３もしくは４個の窒素原子
、１債の酸素もしくは硫黄原子、又は１個の酸素もしく
は硫黄原子と共に１個もしくは２個の窒素原子を有する
ことができる。この残基は１．４−ジヒドロピリジン環
の４位の炭素原子と、通常環炭素原子とで結合している
。 単環式５員複素環式アリール残基Ｒは、例えば、対応す
るモノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ、モ
ノオキサ−、モノチア−、オキサアザ−、オキサジアザ
−、チアザ又はチアジアザ環式残基、例えば、ピリル−
、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テ
トラゾリル−、フリル−、チェニル−、インオキサシリ
ル−、オキサシリル−、オキサジアゾリル−、イソチア
ゾリル−、チアゾリル−又はチアジアゾリル残基であり
、一方単項式、６員複素環式アリール残基Ｒは、例えば
、対応するモノアザー、ジアザ−又はトリアザ環式残基
、例えば、ピリジルー、ピリダジニル−、ピリミジニル
−、ピラジニル−又はトリアジニル残基である。二環式
複素環式アリール残基は特に縮合ベンゼン環を有する単
環式の複素環式アリール残基であり；複素環は５又は６
員環であってもよく、この際５員複素環式 、アリール
残基、例えば、モノアザ−、ジアザ−、ジアザ−モノオ
キサ−、モノオキサ−、モノチア−、オキサアザ−又は
チアザ環式残基を、及び６員複素環式アリール残基、例
えば、モノアザ−又はジアザ環式ヘテロアリール残基を
表す、複素環式又は炭素環式残基の環炭素原子上で結合
されることができるかかる二環式残基は、例えば、イン
ドリル−、イソインドリル−、ベンゾイミダゾリル−、
ベンゾオキサジアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾ
フラザニル−、ベンゾチェニル−、ベンゾチアゾリル−
、ベンゾチアジアゾリル−、キノリニル−又はインキノ
リニル残基であり、この際上記の窒素を含有する単環式
又は二環式複素環式アリール残基、特に非置換又は置換
ピリジル残基は、またＮ−オキシドとして１例えば、ビ
リジルーＮ−オキシドとして存在してもよい。 単環式炭素環式アリール残基Ａｒ１は先ず第一に非置換
の又は１もしくは複数個置換されたフェニル残基を表し
、一方単瑚式複素環式アリール残基Ａｒ、は１例えば、
単環式モノオキサ−、モノアザ−又はモノチアアリール
残基、例えばＲについて定義したようなもの、先ず第一
に非置換又は１もしくは複数個の同−又は異なる置換基
で着換されたフリル、ピリジルもしくはチェニルを表す
。 炭素環式及び複素環式アリール残基Ｒ並びにＡｒ、は非
置換でも又は置換されていてもよい。 置換基は先ず第一に環炭素原子に、あるいはまた環窒素
原子に結合している。それらは１から３個以下あり同−
又は異なり、好ましくは１個ある。 硼炭素原子からの置換基はとりわけ、場合により置換さ
れ、た炭化水素残基、例えば、対応する脂肪族、脂環式
、芳香族又は芳香脂肪族炭化水素残基、例えば、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキ
レン、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、
フェニル又はフェニル低級アルキルである。上記炭化水
素基、特に低級アルキル、フェニル又はフェニル低級ア
ルキルからの置換基は１例えば、場合によりエーテル化
又はエステル化されたヒドロキシ基１例えば、ヒドロキ
シ、例えば、場合によりエーテル化もしくはエステル化
されたヒドロキシで場合により置換された低級アルコキ
シ、例えば低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコ
キシ、又はハロゲン低級アルコキシ、例えば、場合によ
りエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシで場
合により置換された低級アルケニルオキシ、例えば、低
級アルケニルオキシもしくはハロゲン低級アルケニルオ
キシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ
、低級アルカノイルオキシ又はハロゲン、及び／又は場
合により官能基的に変性されたカルボキシ、例えば、カ
ルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば、低級アルコ
キシカルボニル、アミド化カルボキシ、例えば、カルバ
モイル（カルバミル）、Ｎ−低級アルキル−カルバモイ
ル又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、又はシ
アノである。環状置換基、特にフェニルはその上に、場
合により１例えば、上記のように置換されていてもよい
低級アルキルを置換基として含有してもよい、アリール
残基Ｒ並びにＡｒｌからの更なる置換基は、例えば、場
合によりエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキ
シ基、例えば、ヒドロキシ、場合により、例えば、エー
テル化もしくはエステル化されたヒドロキシで場合によ
り置換された低級アルコキシ、例えば、低級アルコキシ
、低級アルコキシ低級アルコキシ又はハロゲン低級アル
コキシ、例えば、場合によりエーテル化もしくはエステ
ル化されたヒドロキシで場合により置換された低級アル
ケニルオキシ、例えば、低級アルク・ニルオキシ又はハ
ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ又は
ハロゲン、ニトロ場合により置換されたアミノ、例えば
、アミン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミ／、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級ア
ルキルアミ／、低級アルキレンアミノ、オキサ低級アル
キレンアミン、チア低級アルキレンアミノ又はアザ低級
アルキレンアミノ（この際アザ−窒素は非置換又は、例
えば、場合により、例えば、上記したような。 置換低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル
で置換されていてもよい）、であり、又はアシルアミノ
、例えば、低級アルカノイルアミノ、アジド、アシル、
例えば、低級アルカノイル又は場合により官能基的に変
性されたカルボキシ、例えば、カルボキシ、エステル化
カルボキシ、例えば、低級アルコキシカルボニル、又は
アミド化カルボキシ、例えば、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキル−カルバモイル又はＮ、Ｎ−ジ低級−カルバモ
イル、更にはシアン、場合により官能基的に変性された
スルホ、例えば、スルホ、アミノスルホニル、Ｎ−低級
アルキルアミノスルホニル又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノスルホニル及び／又はエーテル化メルカプト（場
合により酸化されていてもよい）１例えば、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフェニル又は低級アルキルス
ルホニルがある。環窒素原子の置換基は先ず第一に上記
した、場合により置換されている炭化水素残基、例えば
、低級アルキル、更にはヒドロキシ又はオキシドである
。 複素環式アリール残基Ｒ又はＡｒ１は、例えば、置換の
方法次第で種々の互変異性形でありうる。 先に及び後に使われる定義は、特に定義しない限り次の
意味を有する： 用語“低級′″は、対応して定義された基又は化合物が
、別に定義しない限り、７個以下、好ましくは４個以下
の炭素原子を含有することを意味する。 置換残基は１個又はそれ以上の、同−又は異なる置換基
を含有し；これらはある適当な位置をとる。 ナフチルは１又は２−ナフチルでありうる。 ピリルは、例えば、２−又は３−ピリル、ピラゾリルは
、例えば、３−又は４−ピラゾリル、イミダゾリルは、
例えば、２−又は４−イミダゾリル、トリアゾリルは、
例えば、１，３．５−ＩＨ−トリアゾル−２−イル又は
１，３．４−）リアゾル−２−イル、及びテトラゾリル
は１例えば、１．２，３．４−ＩＨ−テトラゾルー５−
イルであり、一方フリルは２−又３−フリル及びチェニ
ルは２−又は３−チェニルを意味する。インオキサシリ
ルは１例えば、３−インオキサシリル、オキサシリルは
、例えば、２−又は４−オキサゾリル、オキサジアゾー
ルは、例えば、１，３．４−オキサジアゾール−２−イ
ル、チアゾリルは１例えば、４−チアゾリル及びチアジ
アゾリルは、例えば、１，３．４−チアジアゾール−２
−イルである。 ピリジルは２−９３−又は４−ピリジル、ピリダジニル
は、例えば、３−ピリダジニル、ピリミジニルは２−１
４−又は５−ピリミジニル、ピラジニルは２−ピラジニ
ル及びトリアジニルは、例えば、１，３．５−）リアジ
ン−２−イルである。 インドリルは、例えば、２−１３−又は５−インドリル
、イソインドリルは、例えば、１−イソインドリル、ベ
ンゾイミダゾリルは、例えば、２−又は５−ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾフラニルは、胸元ば、２−又は３−ベ
ンゾフラニル、ベンゾフラザニル（また２、１．３−ベ
ンゾオキサジアゾリル）は、例えば、４−ベンゾフラザ
ニル、ペンツチェニルは、例えば、３−ベンゾチェニル
、ベンゾチアゾリルは、例えば、２−ベンゾチアゾリル
、２，１．３−ベンゾチアジアゾリルは、例えば、２，
１．３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、キノリニル
は、例えば、？−又は４−キノリニル、及びインキノリ
ニルは、例えば、１−イソキノリニルである。 低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒ
ｔ−ブチル、更にｎ−ペンチル、ｎ−へキシル又はｎ−
へブチルであり、一方低級アルケニルは、例えば、アリ
ル又はメタリルであり、低級アルキニルは、例えば、プ
ロパルギルを意味する。 シクロアルキルは好ましくは５から７個の環炭素原子を
有し１例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
り、一方シクロアルキル低級アルキルは、例えば、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘ
キシルメチルであってもよい。 フェニル低級アルキルは、例えば、ベンジル又はｌ−も
しくは２−フェニルエチルであり、この際、置換基、特
にフェニル部分の置換基は、場合によりエーテル化もし
くはエステル化されたヒドロキシ基１例えば、ヒドロキ
シ又はハロゲン、例えば、場合によりエーテル化もしく
はエステル化されたヒドロキシで場合により置換された
低級アルキル又は低級アルコキシ、例えば、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ又はハ
ロゲン低級アルコキシである。 低級アルコキシは先ず第一にメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブト
キシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを表す。 低級アルコキシ低級アルコキシ残基においては、末端低
級アルコキシ基は好ましくは１個以上の炭素原子で結合
酸素原子から隔離されており；かかる残基は、例えば、
２−メトキシエトキシ又は２−エトキシェ、トキシであ
る。 ハロゲン−低級アルコキシ残基においては、好ましくは
３５までの原子番号を有し、特にフッ素及び／又は塩素
を表す１個以上のハロゲン原子が存在してもよく；かか
る残基は、例えば、ジフルオロメトキシ又は１，１．２
−トリフルオロ−２−クロロ−エトキシである。 低級アルケニルオキシは、例えば、アリルオキシ又はメ
タリルオキシであり、及びハロゲン低級アルケニルオキ
シは、１個以上のハロゲン原子を含んでいてもよく、こ
こで後者は好ましくは３５以下の原子番号を有し特にフ
ッ素及び／又は塩素を表すものであるが、例えば、１．
２−ジクロロビニルオキシである。 低級アルキニルオキシは、例えば、プロパルギルオキシ
を、一方低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシを意味する。 低級アルキレンＡ ｌ ｋ、及びＡｌｋ２はそれぞれ８
個以下の炭素原子を有し、この１Ａｌｋｌは基Ｘと窒素
原子を２から８個までの、好ましくは２がら４個までの
炭素原子で隔離する。低級アルキレンＡ ｌ ｋ２は基
ＺとＹを２から６個までの、好ましくは２から４個まで
の炭素原子で隔離する。残、ＳＡ １ ｋ、及びＡ ｌ
ｋ２の両者はそれぞれ、例えばエチレン、１．２−も
しくは１，３−プロピレン、１．４−ブチレン、１．５
−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、■、７−へプチレ
ン又は１，８−オクチレンである。 場合により置換されたフェニル低級アルキレンＡｌｋ、
はアルキレン部分にまた同様に８個以下の炭素原子を有
し、基Ｘと窒素原子を２から８個までの、好ましくは２
から４個までの炭素原子で隔離する。これら残基Ａｌｋ
工は１例えば、１−フェニル−１，２−エチレン、２−
フェニルエチレン又はｌ−もしくは２−フェニル−１，
３−プロピレンにより代表される。 低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ
又は１，２−エチレンジオキシである。 低級アルカノイルオキシは、例えば、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ又はピバロイルオキシである。 ハロゲンは好ましくは３５以下の原子番号を有し、特に
フッ素又は塩素、更には臭素であり、なお又ヨウ素であ
ってもよい。 ヒドロキシ置換低級アルキルは、例えば、２−ヒドロキ
シエチルである。 ハロゲン芒換低級アルキルは、例えば、トリフルオロメ
チル、１，１．２−トリフルオロ−２−クロロ−エチル
又はクロロメチルである。 低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル
、インプボキシ力ルポニル、ｎ −ブトキシカルボニル
、インブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルである。 Ｎ−低級アルキル−カルバモイルは、例えば。 Ｎ−メチル−カルバモイル モイル カルバモイルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモ
イル又はＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルである。 Ｎ−低級アルキルアミンは、例えば、Ｎ−メチルアミノ
、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミン又はＮ−
インプロピルアミノである。 Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ，
Ｎ−ジエチルアミノであり、一方Ｎー低級アルキルーＮ
ーフェニル−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン又はＮ−メチル−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）−アミノを表す。 低級アルキレンアミノは好ましくは４から６個までの環
炭素原子を含有し、例えば、ピロリジノ又はピペリジノ
であり、一方オキサ低級アルキレンアミノは、例えば、
４−モルホリノ、チア低級アルキレンアミノ、例えば、
４−チオモルホリノであり、場合によりアザ置換されて
いるアザ低級アルキレンアミノは、例えば、ピペラジノ
、４−メチルピペラジ／、４−フェニル−ピペラジノ。 ４−ベンジル−ピペラジノ又は４− （２−フェニルエ
チル）−ピペラジノを表すことができる。 低級アルカノイルアミノは、例えば、アセチルアミノ又
はプロピオニルアミノである。 低級アルカノイルは、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル又はピバロイルである。 低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−プロピルチオ又はイソプロピルチオであり、一方
低級アルキルスルフィニルは、例えば、メチルスルフィ
ニルであり、低級アルキルスルホニルは，例えば、メチ
ルスルホニル又はエチルスルホニルを表す。 Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルは、例えば、Ｎ−メ
チルアミノスルホニルであり、一方Ｎ，Ｎージ低級アル
キルアミノスルホニルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノスルホニルである。 置換低級アルコキシカルボニルにおいては、置換基は通
常少くとも２（Ｉの、好ましくは２又は３個の炭素原子
で酸素から隔離されている．かかる残基は、例えば、ヒ
ドロキシ低級アルコキシカルボニル、例えば、２−ヒド
ロキシエトキシカルボニル又は２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシカルボニル；低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば、２−メトキシエトキシカルボニル
；ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル、
例えば、２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−
ジエチルアミノエトキシカルポニル又は３−ジメチルア
ミノプロポキシカルボニル；低級アルキレンアミノ低級
アルコキシカルボニル、例えば、２−ピロリジノエトキ
シカルボニル又は２−ビペリジノエトキシ力ルポニル；
モルホリノ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−
（４−モルホリ／）−エトキシカルボニル；又は（４−
低級アルキル−ピペラジノ）−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、２−（４−メチルピペラジノ）−エトキシ
カルボニルである。 フェニル低級アルコキシカルボニルは、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル又は２−フェニルエトキシ−カルボ
ニルである。 Ｎ、Ｎ−低級アルキレン−カルバモイルは、例えば、ピ
ロリシフカルボニル又はピペリジノカルボニルであり、
その際対応する残基（残基中では低級アルキレン部分が
酸素、硫黄又は非置換もしくは置換窒素で遮断されてい
る）は、例えば、４−モルホリノカルボニル、４−チオ
モルホリノカルボニル、１−ピペラジノカルボニル又は
４−メチル−１−ピペラジ７カルポニルを意味する。 塩形成性塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は塩の形、特
に酸付加塩の形、先ず第一に対応する薬学的に使用しう
る、無毒性の酸付加塩の形で存在してもよい、かかる塩
は、例えば、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば
、塩化水素酸もしくは臭化水素酸、更に硝酸、硫酸もし
くはリン酸、又は有機酸１例えば、カルボン酸、例えば
、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸
、エンボン厳、ニコチン酸又はイソニコチン酸、更にア
ミノ酸、又は有機スルホン酸、例えば、場合によりヒド
ロキシを含有する低級アルカンスルホン酸、例えば、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェ
タンスルホン酸もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸
、又はアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン
酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸もしくはナフタレ
ン−２−スルホン酸との塩、又は他の酸性有機物質、例
えば、アスコルビン酸との塩である。 塩形成性塩基性を有する出発原料の塩は例えば、鉱酸、
例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸との塩、又は有機酸
、例えば、酢酸との塩である。 式ＣＩ）の化合物及びその塩は有用な薬理作用を、殊に
循環系領域において示す、これらはカルシウム−拮抗剤
として有効であり、α−レセプター遮断特性並びにセロ
トニン拮抗特性を示し、例えば、生体外試験においてラ
ットから摘出し、潅流した腸間膜層で〔マツクグレガー
（Ｍｅ。 Ｃ；ｒｅｇｏｒ、 Ｄ、 ： Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、
１７７巻２１−３０頁、（Ｉ９６５））、例えば、２，
６−シメチルー４− （３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミ
ン〕エチルエステル〕を、カリウムで誘発した血管収縮
の抑制のためには約１Ｏ−８モル／リットル（工Ｃカ）
の濃度で、またノルアドレナリンで誘発した血管収縮の
抑制のためには約３・１０−”モル／リットル（Ｉ Ｃ
５ｏ）の濃度で使用して、カリウム及びノルアドレナリ
ンで誘発した血管収縮の抑制によって証明される。 更に、ラットの脳の膜での３Ｈ−ケタンゼリン（Ｋｅｔ
ａｎＳｅｒｉｎ）の結合部位からの排除によって、セロ
トニン２−レセプターへの新規化合物又はその塩の結合
は（レイゼン（Ｌｅｙｓｅｒ＋） Ｊ、Ｅ、等コＮｏ１
ｅｃｕ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２１巻、３０１−３０
４頁（Ｉ９８２））、例えば、２，６−シメチルー４−
〔３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２
−（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ
−ｎ−ブリッ）−Ｎ−メチルアミノ゛〕エチルエステル
〕を約１０−８モル／リットル（ＩＣｓｏ）の濃度で使
用して実証される。 新規化合物又はその塩は、更にその上に抗高血工作用を
示し、例えば、腎性高血圧症ラットの血圧降下により証
明される。すなわち、２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−
（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブ
チル）−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル〕１５
ｍｇ／ Ｋｇの経口投与の２時間後、腎性高血圧ラット
の約４５ ｍｍＨｇの血圧降下を観察することができる
。 式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩は、それ故に、
冠血管拡張剤及び抗高血圧剤として、循環系疾患、例え
ば、狭心症及びその後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の
血行障害、高血圧、不整脈及び心不全の治療に、更に血
小板凝集の抑制又は偏頭痛の治療に使用することができ
る。新規化合物はまた他の特に医薬に有効な化合物の製
造用の有用な中間生成物でもある。 本発明は特に式１（式中、Ｒが単環式−又は二環式の炭
素環式アリール残基、又は環構成員として、５−もしく
は６員の、１から４個までの環窒素原子、１個の環酸素
−もしくは環硫黄原子、又は１個の環酸素もしくは１個
の環硫黄原子と共に１もしくは２個の環窒素原子を含有
する単環式の複素環式アリール残基を表し、この残基は
１．４−ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子と環炭素
原子上で結合しており、かつ場合により１個の縮合ベン
ゼン環を含有し、特にフェニル、ナフチル、ピリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フリル、チェニル、インオキサシリル、オキサシリル
、オキサジアゾリル、インチアゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインド
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチェニル、
ベンゾチアゾリル、２，１．３−ベンゾチアジアゾリル
、キノリニル又はインキノリニルを表し、その際これら
の残基においては、ｉ炭素原子が場合により低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン
、シクロアルキル、フェニル及び／又はフェニル低級ア
ルキル（ここで、低級アルキル、フェニル又はフェニル
低級アルキルは場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコ
キシ、低級アルケニル子キシ、ハロゲン低級アルケニル
オキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−カル
バモイル及び／又はシアノ、並びに環状残基もまたそれ
自体前述のように置換されていてもよい低級アルキルを
、置換基として含有してもよい）で、及び／又はヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、／Ｘロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
／＼ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ
、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低ｎフル＊ルーアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−フェニル低級アルキル−アミノ、低級アルキレン
アミノ、オキサ低級アルキレンアミノ、チア低級アルキ
レンアミノ及び／又はアザ低級アルキレンアミノ（ここ
でアザ窒素原子は低級アルキル、フェニル、又はフェニ
ル低級アルキルで置換されていてもよく、その際、これ
らの残基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキ
シ低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、ハロゲン低級アルケニルオキシ、低級ア
ルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバ
モイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル及び／
又はシアンを、環状残基もまた低級アルキルを置換基と
して含有してもよい）で、及び／又は低級アルカノイル
アミノ、アジド、低級アルカノイル、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキ
ル−カルバモイル、Ｎ。 Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、シアン、スルホ、
アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル
、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル及び／又は低級ア
ルキルスルホニルで、及び／又は環窒素原子が場合によ
り低級アルキル（これは置換基として場合によりヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハ
ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アル率ルーカルバモイル又はシアノを含有していて
もよい）で、又はヒドロキシもしくはオキシドで置換さ
れていてもよ＜ ； Ｒ１が低級アルキルであり；Ｒ２
及びＲ３の一方が低級アルキルを、他方が低級アルキル
、シアノ又はアミノを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を
表し： Ａ ｌ ｋ、が低級アルキレン又は場合により
特にフェニル部分において、場合によりエーテル化もし
くはエステル化されたヒドロキシで、場合によりエーテ
ル化もしくはエステル化されたヒドロキシで置換された
低級アルキルもしくは低級アルコキシで、又はカルボキ
シ、低級アルコキシカルボニルもしくはシアンで置換さ
れたフェニル低級アルキレンを表し、このＡｌｋｔは基
Ｘを窒素原子から２から８個の炭素原子で隔離しており
；Ｒ４が水素、低級アルキル、場合により特にフェニル
部分において、場合によりエーテル化もしくはエステル
化されたヒドロキシで、場合によりエーテル化もしくは
エステル化されたヒドロキシで置換された低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されたフェニル低級アル
キルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合を表し；
Ａ ｌ ｋ２が低級アルキレンを表し、Ａｌｋ２が基２
及びＹを２から６個の炭素原子で隔離しており；Ｙが基
−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；Ａｒ１が単環式の炭素環式アリ
ール−又は複素環式アリール残基を表し、特にフェニル
、ナフチル、ピリル、フリル、チェニル又はピリジルを
表し、ここでこれら残基は先にＲと関連して定義したよ
うに置換されていてもよい）の新規化合物、並びに塩形
成性塩基性特性を有する上記化合物の塩、特に薬学的に
使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は先ず第一に式１（式中、Ｒ及びＡｒ。 がそれぞれフェニル又はナフチルを表し、この基は場合
により低級アルキル、フェニル及び／又はフェニル低級
アルキル（ここで、かかる残基はそれ自体ヒドロキシ、
低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル及び／又はシアンを、環状残基もまた低級ア
ルキルを置換基として含有してもよい）で、及び／又は
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ
、低級アルケニルオキシ、ハロゲン低級アルケニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、スルホ、
アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル
。 Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキ
ルチオ、低級アルキスルフィニル及び／又は低級アルキ
ルスルホニルで置換されており、又Ｒ及びＡｒ□がそれ
ぞれ環炭素原子上に結合したピリル、フリル、チェニル
、ピリジル、■−オキシドーピリジル又はイミダゾリル
を、Ｒはまたベンゾフラザニル又はベンゾオキサジアゾ
リルを表しくここでかかる残基は場合により、フェニル
−もしくはナフチル残；ＩＲ又はＡｒ、について示した
ように、置換されており、特に低級アルキル。 低級アルコキシ、ハロゲン及び／又は場合により低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／又はニトロで
置換されたフェニルを置換基として含有していてもよい
）；Ｒ１が低級アルキルであり；Ｒ２及びＲ３がそれぞ
れ低級アルキルを表し、又は基Ｒ２及びＲ３の一方が低
級アルキルであり、他方が低級アルキルもしくはシアン
を表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋ、が基
−（ＣＨ２）ｎ （式中、ｎは２から６までの整数を
表す）を表し；Ｒ４が水素、低級アルキル又はフェニル
低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−又は単結合
を表し； Ａ ｌ Ｒ２が基−（ＣＲ２） ｍ Ｃ式
中、ｍは２から６まで、好ましくは２から４までの整数
を表す）を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す）の新規
化合物、並びに塩形成性塩基性を有する上記化合物の塩
、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する０
本発明は更に式中、ＡＩｋｌが基−（ＣＨ２）ｎ−（式
中、ｎは２から６までの整数を表し、水素がフェニルで
置き換えられており、このフェニルは場合により低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級ア
ルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル及び／又はシアンで置
換されている）を表す、すぐ前に定義した式Ｃｒ）の化
合物に関する。 本発明は特に式１（式中、Ｒ及びＡｒ、がそれぞれフェ
ニルを表し、この基は場合により低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、ハロ
ゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオヤシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルカノ
イルアミノ、場合によりエステル化もしくはエーテル化
されたヒドロキシで場合により置換されたフェニル又は
フェニル低級アルキル、及び／又はシアンで置換されて
おり、ここでフェニル残基Ｒ又はＡｒ１は１匍又はそれ
以上の、同−又は異なる上述の置換基を有してもよく、
又はＲ及びＡｒ１はそれぞれピリジル、フリル、１−オ
キシド−ピリジル又はチェニルを、Ｒはまたベンゾフラ
ザニルを表し、この基は低級アルキル又はハロゲンで置
換されていてもよ＜、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低
級アルキルを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、
Ａ ｌ ｋ、及びＡｌＲ２がそれぞれ基−（ＣＨ２）ｎ
−Ｃ式中、ｎは２から４までの整数を表す）を表し；Ｒ
４が水素又は低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）
−又は単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す）の
新規化合物、並びに、塩形成性塩基性を有する前記化合
物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関
する。本発明は更に式中、Ａｌｋｌが基（ＣＨ２）ｎ−
（式中、ｎは２から４までの整数を表し、水素がフェニ
ルで置換されており、このフェニルは場合により低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級ア
ルコヤシ。 低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル及び／又はシアンで置換されてい
る）を表す、すぐ前に定義した式（Ｉ）の化合物に関す
る。 本発明は特に式Ｉ（式中、Ｒが非置換の又は好ましくは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキ
シ又ハロゲン低級アルケニルオキシ（ここでハロゲンは
３５以下の原子番号を有する）、原子番号３５以下のハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及び／又はシアン
で七ノー又はジ置換されたフェニルを表し、この際置換
基は２−及び／又は３−位に位置し； ＲＬ ＋ Ｒ
２及びＲ３がそれぞれ低級アルキルを表し；Ｘは酸素又
は基−ＮＨ−を表し； Ａ ｌ ｋ、及びＡｌＲ２がそ
れぞれＴｉ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２から４まで
の整数を表す）を表し；Ｒ４が水素又は低級アルキルを
表し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し
、ＡｒＩが、場合により原子番号３５以下のハロゲンで
置換されたフェニル又はピリジル、例えば、２−ピリジ
ル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルを表す）の新規
化合物、並びに上記化合物の塩、特に薬学的に使用しう
る無毒性の酸付加塩に関する０本発明は更に式中、Ａｌ
ｋ、が基−（ＣＲ２） ｎ −Ｃ式中、ｎが２から４ま
での整数を表し、水素がフェニルで置換され、このフェ
ニルが場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ又はハロゲンで置換されている）を表す、すぐ前
に定義した式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明ぼ特に式（Ｉ）（式中、Ｒが原子番号３５以下の
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素もしくは臭素で七ノー
もしくはジ置換されているか又はトリフルオロメチル、
ニトロもしくはシアノでモノ置換されているフェニルを
表し、その際置換基は２−及び／又は３−位に位置し；
Ｒ１。 Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低級アルキル、先ず第一にメチ
ルを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し；Ａｌｋｌ及
びＡｌＲ２がそれぞれ基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎが
２から３までの整数を表す）を表し；Ｒ４が水素又は低
級アルキル、先ず第一にメチルを表し；Ｚが単結合を表
し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し； Ａ ｒ １が場合
により原子番号３５以下のハロゲン、例えば、フッ素で
置換されたフェニルである）の新規化合物、並びに上記
化合物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩
に関する０本発明は更に式中、Ａｌｋ、が基−（ＣＨ２
）ｎ−（式中、ｎが２から３までの整数を表し、水素が
フェニルで置換されている）を表す、すぐ前に定義した
式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明は特に式（Ｉ）（式中、Ｒが原子番号３５以下の
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素もしくは臭素でモノも
しくはジ置換された、又はニトロもしくはシアンでモノ
置換されたフェニルを表し、ここで置換基は２−及び／
又は３−位に位置しており、； Ｒ，、Ｒ２及びＲ３が
それぞれ低級アルキル、先ず第一にメチルを表し：Ｘが
酸素を表し、Ａｌｋ、及びＡｌＲ２がそれぞれ基−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−（式中、ｎが２から３までの整数を表す）を
表し；Ｒ４が低級アルキル、先ず第一にメチルを表し；
Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表しＨＡｒ
＆が原子番号３５以下のハロゲン、例えば、フッ、素で
置換されたフェニルである）の新規化合物、並びに上記
化合物の塩、特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩
に関する。 本発明は特に式１（式中、Ｒが２−及び／又は３−位に
おいて原子番号３５以下のハロゲンでモノ−もしくはジ
置換された。又はニトロもしくはシアンでモノ置換され
たフェニルを表し；Ｒｔ。 Ｒ２及びＲ３が４個以下の炭素原子を有する低級アルキ
ルを表し；Ｘが酸素を表し、Ａｌｋｌが非置換又はフェ
ニルで置換された、２もしくは３個の炭素原子を有する
α、ω−フルキレンを表し；ＡｌＲ２が２もしくは３個
の炭素原子を有するα、ω−アルキレンを表し；Ｒ４が
非置換又はフェニルで置換された、４個以下の炭素原子
を有する低級アルキルを表し；Ｚが単結合を表し：Ｙが
基−（Ｃ＝０）−を表し； Ａ ｒ （が非置換又は原
子番号３５以下のハロゲンで置換されたフェニルもしく
はチェニルを表す）の化合物、並びに上記化合物の塩、
特に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は特に式ｒ（式中、Ｒが２＝及び／又は３−位に
おいて原子番号３５以下のハロゲンで七ノーもしくはジ
置換された、又はニトロもしくはシアンでモノ置換され
たフェニルを表し；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ４個
以下の炭素原子を有する低級アルキルを表し；Ｘが酸素
を表し；Ａｌｋｌ及びＡ １ Ｒ２が非置換の、２もし
くは３個の炭素原子を有するα、ω−フルキレンを表し
；Ｒ４が４個以下の炭素原子を有する低級アルキルを表
し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
Ａｒ、が原子番号３５以下のハロゲンでモノ置換された
フェニルを表す）の化合物、並びに上記化合物の用、特
に薬学的に使用しうる無毒性の酸付加塩に関する。 本発明は特に実施例において述べた具体的な化合物に関
する。 式（Ｉ）の化合物及びｌｆｉ形成特性を有する上記化合
物の塩はそれ自身公知の方法、例えば、ａ）式（ＩＩ）
： 式中、残ス（ｘ及びＹの一方は式−Ｎｌ２の基を表し、
他方はヒドロキシ又は式−Ｎｌ２の基を表す、 の化合物又はその互変異性体もしくは対応する互変異性
体混合物を環化させるか、又は ｂ）式Ｒ−ＣＨＯ（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘
導体を式（■）： の化合物又はその互変異性体もしくは対応する互変異性
体混合物と反応させるか、又は Ｃ）式（■）： 式中、残基Ａｃ’及びＡｃ、’の一方は基−ＣＯＯＲ，
もしくは式（Ｖａ）： の残基に変換しうる基を表し、他方は基−ＧＯＯＲ１も
しくは基（Ｖ ａ）の基又は基−ＣＯＯＲＩ もしくは
式（Ｖ ａ）の基に変換しうる残基を表す、 の化合物において、残２！ＡＣ’を基−ＣＯＯＲ＋に及
び／又は残基ＡＣＩ０を式（Ｖ ａ）の残基に変換させ
るか、又は ｄ）式（■）： ＨＮ−Ｚ−ＡｌＲ２−Ｙ−Ａｒ１（ＶＩａ）の化合物と
反応させるか、又は ｅ）式（■）： Ｉ） 式中、基Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つは還元により基
Ａｌｋ、もしくはＡ Ｉ Ｒ２に変換しうる基を表し、
他方は基Ａｌｋ、もしくはＡ Ｉ Ｒ２又は還元により
基Ａｌｋ、もしくはＡｌ’に２に変換しうる基を表す。 の化合物において、基Ｚｌ及び／又は基ｚ２を還元によ
りノ、％Ａｌｋ、゛もしくはＡｌＲ２に変換するか、又
は ｆ）式（ＶＴＩ［） ： の化合物又はその塩を、式（■）： ＨＯ−Ｚ−ＡｌＲ２−Ｙ−Ａｒ１（ｒｘｌの化合物又は
その反応性誘導体と反応させるか、又は ｇ）式（Ｘ）： 式中、ｘｌはＲ４の意味を有するか又は脱離しうるかつ
水素で置換しうる基を表し；Ｙ′はＹの意味を有するか
又は基Ｙに変換しうる基を表し、それにより少くとも１
つの脱離しうるかつ水素で置換されうる基ｘ１が脱離さ
れかつ水素で置換され及び／又はＹとは異なる。！！；
Ｙ’が基Ｙに変換されるものである の化合物において、Ｒ４とは異なる基ｘ１を脱離しかつ
水素で置換し、及び／又はＹとは異なる基Ｙ′を基Ｙに
変換し、場合により更に官能基に結合した保護基を脱離
しかつ水素で置換し、この際、式（ｒｌ） −（Ｘ）の
原料は又、塩形成特性を示すならば、その塩の形で用い
てもよく、基Ｒ１Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ 、Ｘ、Ｚ、
Ａｌｋｔ、Ａｌｋ２．Ｙ及びＡｒ１は式ＣＩ）において
定義した意味を有し、かつ望ましい場合には、得れらた
式（Ｉ）の化合物を式ＣＩ）の他の化合物に変換し、及
び／又は、望ましい場合には、得られた塩を遊離化合物
に又は他の塩に変換し、及び／又は、望ましい場合には
、得られた塩形成性塩基性特性を有する式ＣＩ）の遊離
化合物を塩に変換し、及び／又は、望ましい場合には、
得られたラセミ混合物を純粋なラセミ化合物もしくはジ
アステレオマーに及び／又は得られたラセミ化合物を光
学的対掌体に分離する方法で製造することができる。 通常、変法ａ）において用いられる式（ＩＩ）の出発原
料はその場で生成され、該方法による環化は出発原料の
製造のための反応條件のもとで桓こりうる。それ故に、
ａａ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体を式
（ＸＩ） ： Ｒ２（ｘτ） の化合物、 式（Ｘ［［） ： の化合物及びアンモニアと反応させるか、又はａｂ）式
（［１）の化合物又はその反応性誘導体を式（劃 の化合物及び式（Ｘ［［）の化合物と反応させるか、又
は ａｃ）式（［１）の化合物又はその反応性誘導体を式（
ＸＩ１７） ： の化合物及び式（ＸＩ）又はに）の化合物と反応させる
か、又は ａｄ）アンモニアを式（ＸＶ） ： Ｏ の化合物及び式（ＸＩ［）の化合物と反応させるか又は ａｅ）アンモニアを式（ｘｖｒ） ：の化合物及び式
Ｏａ）又は（ＸＩ）の化合物と反応させるか、又は ａｆ）アンモニアを式（Ｘ■）： の化合物と反応させるか、又は ａｇ）式（Ｘ［ｌｌ） （７）化合物を式（ＸＶＩ）又
は式（ｘｖｍ） ： の化合物と反応させるか、又は ａｈ）式（ＸＩＶ）の化合物を弐胃の化合物と又は式（
ｘ■）： の化合物と反応させることにより式（Ｈ）の出発原料及
び反応條件下に通常式（Ｉ）の対応する最終生成物もま
た得ることができる。その環式（Ｘ［） −（ＸＩＸ）
の化合物もまたその互変異性体の形で又は互変異性体混
合物の形で用いられてもよく；塩形成特性を有する上記
式の出発原料はまた塩の形で用いられてもよい。更に前
記化合物にＢ イテ基Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ 、
Ｘ、Ｚ、Ａｌｋｌ、Ａｌｋ２、Ｙ及びＡｒ、は式（Ｉ）
に関して示した意味を有する。 式（ＩＩＩ）のアルデヒドの反応性誘導体は、とりわけ
、対応するアセタール、すなわちＲに対応するジー（エ
ーテル化ヒドロキシ）−メチル−化合物、例えば、ジ低
級アルキル−１例えば、ジメチルもしくはジエチルアセ
タール又はアシラール。 例えば、対応するジ−アシルオキシメチル−化合物、例
えば、ジ低級アルカノイルアシラール、例えば、ジアセ
チルアシラール、又は対応するジハロゲン−１例えば、
ジクロロ−もしくはジブロモ−化合物、更に付加化合物
、例えば、アルカリ金属重亜硫酸塩、例えば、重亜硫酸
カリウムとの付加化合物である。 前述の環化反応に用いるアンモニアはまたその場で生じ
る薬剤の形１例えば、アンモニウム塩、例えば酢酸アン
モニウム又は炭酸水素アンモニウムの形で使用してもよ
い。 環化反応ａ）並びに環化反応用の１通常その場で形成さ
れる出発原料を製造するための縮合反応ａａ）ないしａ
ｈ）では、ハンチ、 （Ｈａｎｔｚｓｃｈ）のジヒドロ
ピリジン合成の変法が挙げられる。この変法ａａ）にお
いては全部で３個の水分子が脱離され：別の変法では部
分的に水の脱離の代りに付加反応がおこる。すなわち、
１又は２種の出発原料の製造の際にすでに水の脱離がお
こる。変法ａｃ）による式（ＩＩＩ）の化合物と式０１
１１Ｆ）及び（ＸＩ）の化合物との反応、変法ａｇ）に
よる式０１）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応
又は変法ａｈ）による式（′ＩＳ）の化合物と式（ＸＩ
Ｘ）の化合物との反応の際には水と共に又は水の代りに
アンモニアが脱離される。変法ａａ）により、Ｒ２及び
Ｒ３が互いに異なる化合物を製造する場合、２−及び６
−位に同一の置換基を含有する副生成物が生成されるこ
ともある０反応関与物を同時に添加しないことにより、
かかる副生成物は、他の工程によりその場で進行する一
定の反応経過を促進して減少させることができ、これは
反応関与物の添加を順々にすればそれに応じて、例えば
、一般式（ＸＩ）又は一般式（ＸＩ１７）の化合物が先
ず生じうるためである。 本方法による環化−又は縮合反応はそれ自身公知の方法
で、必要な場合には縮合剤、特に塩基性縮合剤、例えば
、過剰の塩基性反応成分もしくは付加的な、例えば、有
機塩基１例えば、ピペリジンもしくはエチル−ジイソプ
ロピル−アミン、又は金属アルコラード、例えば、アル
カリ金属−低級アルコラート、及び／又は適切な脱水剤
もしくは吸水剤の存在下で、更には通常は不活性有機溶
剤の存在下で、約室温から約１５０℃の範囲の反応温度
で、特に溶剤の沸点温度で行われる。場合により、反応
は不活性ガス−１例えば、窒素雰囲気中で、例えば、低
沸点溶剤及び／又はアンモニアを用いた場合には密閉容
器中加圧下で行う。 各変法において用いた出発原料は公知であるか又はそれ
自身公知の方法により製造することもできる。 例えば、弐■のｉｌ１発原料は１式（Ｘ［［ａ）：の化
合物を式（Ｘ［［ｂ）： の化合物と常法で反応させることにより製造することが
できる０式（Ｘ［［ａ）のカルボン酸の代りにまたその
官能性誘導体、例えば、対応するカルボン酸無水物、特
に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン酸、例え
ば、ギ酸との無水物、更には酸ハロゲン化物、例えば、
対応する塩化物、臭化物、更には酸アジド、更に活性化
エステル、例えば、シアンメチルエステルを用いること
ができる。これらは、場合により縮合剤の存在下で１式
（ｘｌＩｂ）の化合物との反応により、式（Ｘ［［ａ）
の遊離カルボン酸はまた基ＨＸ−の代りにアジド基があ
る式（ｘ［［ｂ）の化合物との反応により式（Ｘ［［）
の化合物に変換させることができる０式（ＸＩＩａ）の
カルボン酸はまた塩として、特にアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩として、式（ｘｎｂ）のアルコー
ル（式中、Ｘは酸素を表す）の反応性エステル、例えば
、対応するハロゲン化物１例えば、塩化物、臭化物もし
くはヨウ化物、又は有機スルホン酸エステル、例えば、
低級アルカンスルホン酸、もしくはアレーンスルホン酸
エステル、例えば、メタンスルホン酸エステルもしくは
Ｐ−トルエンスルホン酸エステルと反応させて対応する
カルボン酸エステルに変換させることができ、又は対応
する加水分解しうるイミノエステル、例えば、対応する
イミノ低級アルキルエステルをエステルに加水分解する
。この種のイミノエステルは、例えば、式（Ｘ［Ｉａ）
の化合物に対応する式（刈Ｃ）： ｒ間 のニトリルから、酸性縮合剤、例えば、塩化水素の存在
下で、適切な溶媒、例えば、芳香族化合物１例えばペン
ゾールのような不活性溶媒中で常法で、弐Ｘ［［ｂ（式
中、Ｘは酸素を表す）の化合物と反応させることにより
得られる。 式（ｘｎｂ）の化合物はまた同様にそれ自身公知の方法
で、式（Ｘ［［ｄ） ： ＨＸ″″Ａｌｋ１″″ＯＨ（ＸＩＩｄ１式中、ヒドロキ
シ基は反応性エステル化形で、例えば、ハロゲン、例え
ば、塩基、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ
基、例えば、アリールスルホニルオキシ−例えばＰ−ト
ルエンスルホニルオキシ基として存在しうる、の化合物
と式（ＸＩ［ｅ）： Ｈ−Ｎ−Ｚ−Ａｌｋ２−Ｙ−Ａｒ１（ＸＨｅ）の化合物
とを適切に、縮合剤、例えば、アルカリ金属−もしくは
アルカリ土類金属の酸化物、水酸化物又は炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウムもしくは炭酸カルシウムのような塩
基性のものの存在下で１通常、溶媒１例えば、低級アル
カノール、例えば、エタノールの存在下で、高温もしく
は低温で反応させることにより得られる０式（Ｘｌｌｅ
）の化合物はまたその金ＢＦＡ導体の形で存在していて
もよく、ここで窒素上に位置する水素原子は適切な金属
、例えば、リチウムもしくはカリウムで置き換えられる
。このような場合、式（ＸＩ［ｄ）の化合物との」二記
反応は木を含まない不活性溶媒、例えば、テトロヒドロ
フランのようなエーテル性溶媒、又は芳香族溶媒、例え
ば、トルエン中で、保護（不活性）ガス、例えば、窒素
下に行うのが適切である。 （双ｅ）に対応する金属化合物は、常法で、例えば、適
切なアルカリ金属−有機化合物、例えば、ブチルリチウ
ムと、水を含まない溶媒、例えば、テトラヒドロフラン
中で適切に保護ガス、例えばアルゴン下で反応させるこ
とにより得られ、その際反応混合物に含まれる金属化合
物は、単離することなしに、前記反応に用いることがで
きる。 式（ＸＩＴ ｅ ）の化合物は、また同様にそれ自身公
知の方法で、例えば、式（ｍｆ）： ＨＯ−Ｚ−Ａｌｋ２−Ｙ−Ａｒ１（ＸＩＩｆ）の化合物
又はその反応性誘導体を、式（ＸＩ［ｇ） ：Ｒ４−
ＮＨ２（ＸＩＩｑｌ のアミンと反応させることにより製造することができる
。 式（Ｘ［［ｆ）中のＺは基−（Ｃ＝Ｏ）−として存在す
るので、それ基づく式（Ｘ［［ｆ）のカルボン酸はまた
官能性誘導体として１例えば、対応するカルボン酸無水
物、特に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン酸
、例えばギ酸との無水物として、更に酸ハロゲン化物と
して、例えば、対応する塩化物、臭化物として、更に酸
アジド、更に活性化エステル、例えば、シアノメチルエ
ステルとして存在してもよい、これらは、場合により縮
合剤、例えば、塩基性縮合剤例えば、ｔｅｒｔ−アミン
、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン
、又は過剰の、反応させるべき式（Ｘ［［ｇ）のアミン
の存在下で、式（ＸＩ［ｇ）のアミンと常法で式（Ｘ［
Ｉｅ）の化合物
【式中、Ｚは基−（Ｃ＝Ｏ）−である）
に変換させることができる。 式（Ｘｌｌｆ）中のＺは、単結合として存在するので、
対応するアルコールもまた反応性エステルの形で、例え
ば、ハロゲン化物、例えば、塩化物もしくは臭化物とし
て、又はスルホン酸エステル、例えば、メタン−もしく
はＰ−）ルエンスルホン酸エステルとして存在すること
ができ、式（Ｘ［ｇ）のアミンと共に通常、縮合剤、例
えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩
、酸化物もしくは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウムも
しくは水酸化ナトリウムのような塩基性縮合剤の存在下
で用いることができる。かかる反応は適切に不活性溶媒
中で行われ、反応性カルボン酸誘導体の式（■ｇ）のア
ミンとの反応には、例えば、ベンゼンもしくはトルエン
のような芳香族特性の溶媒、また式（Ｘ［Ｉｆ）の反応
性エステル化アルカノールの式（Ｘ［［ｇ）のアミンと
の反応には、低級アルカノール、例えばエタノール中で
行われる。後者はまたＮ−金属誘導体として、例えば、
アルカリ金属誘導体、例えば、リチウムとの誘導体とし
て存在することもでき、その際かかる反応は通常、エー
テル系溶媒、例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル中で、か
つ保護ガス、例えば、窒素もしくはアルゴン下で行われ
る。 式（■ａ）の遊離カルボン酸の式（ｘ［［ｂ）の化合物
との反応は、酸性の、脱水促進触媒、例えば、プロトン
酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸も
しくはホウ酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンス
ルホン酸、又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素−エ
ーテラートの存在下で、過剰に存在するアルコール中で
及び／又は不活性溶媒中で、必要な場合には、反応でＭ
離１ヒされた水の留去、例えば共沸留去をしながら行う
のが有利である。更に、この反応はまた、水結合性縮合
剤、例えば、適切な置換カルボジイミド、例えば、Ｎ、
Ｎ’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−もし
くはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル
）−力ルポジイミドの存在下で、不活性有機溶媒中で行
うことができる。混合無水物、特に酸ハロゲン化物は１
例えば、酸結合剤、例えば、有機性、特に第三級窒素塩
基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミンもしくはピリジン、又はまた無機塩基、例えば、
アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物又は
−炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムもしくは炭酸カルシウムの存在下でアルコール又
はアルコテート、例えば、アルカリ金属低級アルカノラ
ードと反応させる。 反応性エステル、例えば、シアノメチル−もしくは五１
１！化フェニルエステルの、式（Ｘ［［ｂ）の化合物と
の反応は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶媒中
で、約０℃から約１２０’Ｃの温度範囲で、好ましくは
室温から約６０℃までの温度で行われる。 イミドエステル出発原料の加水分解は、例えば、含水鉱
酸、例えば、塩酸もしくは硫酸を用いて行われ、その酸
、塩化水素のニトリルへの添加及び、無水アルコール、
＃に非置換もしくは置換低級アルカノールとの反応の除
害られるイミノエステル−塩、例えば、−塩酸塩を、水
の添加後直接に対応するエステルに加水分解することが
できる。例えば、適切な水を含むニドニル、アルコール
及び硫酸の混合物から、その場で生じたイミドエステル
の単離を行わずに、式（Ｘ［）の所望のエステル化合物
を得ることができる。 式（窟）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ［） 及び（ＸＶＩｆ
ｆ） ノ出発原料は対応する出発原料から同様のかつ通
常の方法で得ることができる。 式（ＩＶ）の出発原料は、＆（ＩＩ）の出発原料の製造
の際に述べたと同様にその場で形成され、式（Ｉ）の最
終生成物への、本方法による環化は、出発原料の製造の
ために与えられた條件の下に同一の反応混合物中で行う
。従って、式（ｒＶ）の出発原料は式（ＸＩＩ）の化合
物の式（Ｘ［）の化合物とアンモニアとの反応、又は式
（Ｘ［［）の化合物の式（ＸＩ）もしくは（Ｘｍ）の化
合物との反応によるものであり、この際かかる反応は通
常、適切な溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、
エタ／−ル中で、場合により加温もしくは低温で、適切
に、保護ガス、例え、ば、窒素下で行われる。 式（Ｖ）の出発原料は、それらに含まれる残基Ａｃ’次
第で１例えば、カルボン酸（Ａ″がカルボキシルである
）、カルボン酸無水物、特に混合無水物、例えば、酸ハ
ロゲン化物、例えば−塩化物もしくは一臭化物又は−ア
ジド（Ａｃ’がハロゲンカルボニル、例えば、クロロ−
もしくはブロモカルボニル又はアジドカルボニル）、更
には活性化エステル、例えば、シアンメチルエステル（
Ａｃ’がシアノメト午ジカルボニル）であってもよく；
これらは場合により縮合剤の存在下で、対応するアルコ
ールで処理することにより対応するエステルに変換させ
ることができ、例えば、基Ａｃ’を、基−ＣＯＯＲ１に
対応するエステル基へ変換させるためにはＲ１の意味に
対応する低級アルカノール、又はその反応性誘導体、例
えば、対応するアルコラード、遊離カルボン酸との反応
により、また適切なジアゾ−化合物、例えば、ジアゾ低
級アルカンとの反応により変換させることができ、この
除幕−ＣＯＯＲＬを含む式ＣＩ）の化合物が生じる。 基Ａｃｌ’を先に定義した式（Ｖ ａ）の基へ変換させ
る・ためには、式Ｖ（式中、Ａｃｔ’はカルボキシル、
無水物、特に混合無水物、例えば、酸ハロゲン化物、例
えば、−塩化物もしくは臭化物、又はアジド、又は活性
化エステル、例えば、シアノメチルエステルの残基であ
る）の出発原料を、式（ｘｎｂ）の化合物と常法で反応
させる。上記のカルボン酸エステル（式中、Ｘは酸素を
表す）もまた、出発原料として塩、特に遊離カルボン酸
のアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属塩を使用、
ついでこれらを式（ｘｎｂ）の化合物（式中、又は酸素
）に対応するアルコール、例えば、対応するハロゲン化
物、例えば、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、又は有
機スルホン酸エステル、例えば、低級アルカンスルホン
酸−１もしくはアレーンスルホン酸エステル、例えば、
メタンスルホン酸−又はＰ−１ルエンスルホン酸エステ
ルで処理すれば、又は対応する加水分解可能なイミノエ
ステル、例えば、対応するイミノ低級アルキルエステル
をエステルに加水分解すれば、得ることができる。 この種のイミノエステルは、例えば、式（Ｖ）（式中、
Ａｃｏはシアン基を表す）の出発原料から、Ｒ□の意味
に対応する低級アルカノール及び／又は式（ｘ［Ｉｂ）
のアルコール（式中、Ｘは酸素である）と、酸性縮合剤
１例えば、塩化水素もしくは濃硫酸の存在下で反応させ
ることにより得られる。 ′Ｍ＃カルボン酸と、アルコール、例えば、低級アルカ
ノール又は式（ｘｎｂ）の化合物との反応は、先に式（
Ｘ［［ａ）のカルボン酸の式（■ｂ）の化合物との反応
のために記載したのと同じ方法で行うのが有利である。 式（Ｖ）に対応する反応性エステル、例えば、シアノメ
チル−、ベンゾトリアゾル−１−イルもしくはペンタク
ロロフェニルエステルと、Ｒ１の意味に対応する低級ア
ルカノールとの、又は式（ｘＩｒｂ）の化合物との反応
は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶媒中で約Ｏ
′Ｃから約１２０℃の温度範囲で、好ましくは室温から
約６０℃で行われる。 イミドエステル出発原料の加水分解もまた１例えば、先
に工程ａ）に関連して記載したように行う。 遊離カルボキシ基Ａｃ’を有する式（Ｖ）の出発原料は
例えば、対応する２−シアノエチルエステルを製造する
ことにより得ることができ、その際、例えば、前記の工
程ａｂ）又はａｇ）において基−ＣＯＯＲＩの代りに２
−シアノエトキシカルボニル基が存在する式（ｘ ｍ）
の化合物を使用し：例えば、基Ｒ２を含む３−アミノ−
クロトン酸−２−シアノエチルエステルを他の反応成分
と反応させ、続いてこのようにして得られた２−シアノ
エチルエステル−化合物を、穏和な條件下、例えば、水
性もしくは水性−低級アルカノール性のＩＮ−水酸化ナ
トリウムを用いて室温で分解して遊離カルボン酸とする
ことができる。後者は、必要な場合には、それ自身公知
の方法で所望の反応性誘導体に変換することができる。 変法Ｃ）のための出発原料としてまた考えられる式（Ｖ
）のニトロ化合物は、例えば、変法ａａ）ないしａｂ）
の方法と同様に、残基−ＣＯＯＲＩの代りにシアノ基を
含む出発原料、例えば式（ｘ ｍ）の化合物の代りに基
Ｒ２を含む３−アミノ−クロトンニトリルを用いて製造
することができる。 変法ｄ）のために必要な式（ＶＴ）の出発原料は、それ
自身公知の方法で、例えば、変法ａａ）ないしａｈ）に
おいて述べた反応と同様にして製造することができ、そ
の際、化合物（Ｘ［［）、ＣＭ）、（Ｘ Ｖｌ）、（Ｘ
■）もしくは（Ｘ■）の代りに、式（Ｖａ）： の基の代ＬＪ ニ弐〇〇Ｘ−Ａ ｌ ’Ｋｓ −ＯＨ（
Ｖｌ ｂ）もしくはその反応性エステルを有するような
出発原ネ４が用いられる０反応性エステルは、例えば。 ハロゲン水素酸１例えば、塩酸、又は有機スルホン酸、
例えば、アリールスルホン酸、例えば、Ｐ−トルエンス
ルホン酸を用いて形成されたエステルであり、エステル
中では水酸基がまた、例えば、ハロゲン、例えば、塩素
もしくは臭素、又は例えばアリールスルホニルオキシ、
例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシで置換されてい
る。 従って、例えば、式（ＶＴｃ）： ＼Ｒ３ の出発原料は式（Ｘ［［）の出発原料の製造のために述
べた方法と同様にして１例えば、式（ｘｌＩａ）の化合
物と、式ＨＸ Ａ ｌ ｋ＋ −ＯＨ（Ｘ［［ｄ）
（７）化合物もしくはその反応性エステル、例えば、ハ
ロゲン化物、例えば、臭化物もしくはヨウ化物との」二
連のような反応により、得ることができる。又は１式（
Ｘ［［ｃ）のニトリルを式（ｙＪｌｄ）の化合物（式中
、Ｘは酸素である）と、酸性縮合剤、例えば、塩化水素
の存在下で反応させて対応するイミノエステル−塩にし
、次に水を用いて酸性媒体中で、例えば、前述のように
、対応するカルボン酸エステルに加水分解される。 」二連の反応及び変法ｄ）もまた、それ自身公知の條件
で、溶媒又は希釈剤の不存在又は通常は存在下で、反応
及び／又は反応量グー物の種類次第で低温又は高温で、
例えば、約−１０’Ｏから約１５０°Ｃまでの温度範囲
で、常圧下で又は密閉容器中で、場合により加圧下で、
及び／又は不活性雰囲気中で１例えば、窒素雰囲気下で
行うことができる。 変法ｅ）のために必要な、還元により基Ａ１ｋｌもしく
はＡ ｌ ｋ２に変換しうる基Ｚ１もしくはＺ２はＣ−
Ｃ−二重−及び／又は三重結合及び／又はカルボニルも
しくはチオカルボニル基を対応するアルキレン基中に含
有する。 不飽和基の、炭素−炭素−単結合への還元は、例えば、
活性化水素、例えば、水素添加触媒、例えば、ニッケル
ー、白金−もしくはパラジウム触媒の存在下で水素を用
いて、一方力ルボニル基の、メチレン基への還元は１例
えば、クロム酸銅−触媒存在下で水素を用いて、又はク
レメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）法により、例えば
、場合により、鉱酸、例えば、塩酸中の亜鉛アマルガム
を用いて行うことができる。チオカルボニル基の還元も
同様の方法で、例えば、硫黄固体触媒の使用のもとに行
う、上述の基の還元は更に水添還元剤１例えば、水素化
ホウ素ナトリウムもしくはジポランを用いて行うことが
できる。これらの還元の際には、必要な場合には、還元
に対して敏感な他の基、例えば、不飽和基又はニトロ基
が影響されないような配慮をすべきであり、これは例え
ば、適切な還元剤を選択し、実行すべき還元に必要な量
を選択し及び／又は適切な方法條件、例えば、高温もし
くは低温を選択することにより及び／又は適切な溶媒を
使用することにより達成することができる。これらの反
応はそれ自身公知の方法で、通常、溶媒及び希釈剤の存
在下で、反応の方法及び／又は反応関与物次第で低温又
は高温で、例えば、約−１５℃から約１２０℃の温度範
囲で、常圧又は密閉容器中で、場合により加圧下及び／
又は保護ガス、例えば、窒素下で行われる。 式（■）の出発原料はそれ自身公知の方法で、例えば、
ａ）ないしｄ）において述べた方法と同様に製造するこ
とができる。従って、例えば、化合物（ＸＩ［）、（′
Ｒ）、（ＸＶＩ）、（Ｘ■）又は（ｘｖｍ）の代りに、
先に定義した基Ｖａの代りに式（■ａ）： −ＣＯＸ−Ｚ１−Ｎ−Ｚ−Ｚ２−Ｙ−Ａｔ、
ｔＶＩＩａ）の基を含むような化合物を用いれば、
変法ａａ）ないしａｈ）において述べた反応工程と同様
に進行させることができる。 かくして、例えば１式（■ｂ）： の出発原ネ′１は、式（ＸＩ［）の化合物の製造のため
に述べた方法と同様に１例えば式（ＸＩ［ａ）の化合物
又はその反応性誘導体１例えば、無水物、酸ハロゲン化
物、例えば、塩化物、アジド、混合エステル、例えば、
シアノメチルエステルもしくはペンタクロロフェニルエ
ステルから出発して用いることができる０式（■ａ）の
カルボン酸はまた塩として、特にアルカリ金属１ｕもし
くはアルカリ土類金属塩として式（■Ｃ）： ＨＯ−Ｚ 、−Ｎ−Ｚ−Ｚ２−Ｙ−Ａｒ１（ＶＨｃ）の
反応性エステル、例えば、対応するハロゲン化物１例え
ば、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、又は有機性スル
ホン酸エステル、例えば、低級アルカンスルホン酸、例
えば、メタンスルホン酸とのエステル、又はアリールス
ルホン酸１例えば、ベンゼンスルホン酸とのエステルと
反応させて。 対応するカルボン酸エステルに変換させること′ができ
る０式（■Ｃ）のアルコールは他の場合には、式００Ｉ
ｃ）のニトリルと、常法で酸性縮合剤、例えば、鉱酸、
例えば塩化水素もしくは硫酸の存在下で反応させて対応
するイミノエステルの塩に変換させ５次に水によって、
上述のように、カルボン酸エステルに加水分解すること
ができる。これらの反応は通常のかつそれ自身公知の反
応條件下で行われる０式（■Ｃ）の出発原料は。 更に、例えば２式ＨＯＺｌ−Ａ （■ｄ）（式中、Ａは
適切な脱＃基、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、臭素
もしくはヨウ素又はスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基である）の化合物の１式（
Ｘ［［ｅ）の化合物との、常法による反応により得るこ
とができる。 変ｉ’＆ ｆ ）のために必要な式（ＩＸ）の出発原料
において基Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す場合、対応する
カルボン酸はまた官能性誘導体として、例えば、対応す
るカルボン酸無水物、特に混合無水物、例えば、低級ア
ルカンカルボン酸、例えば。 ギ酸、更に酸ハロゲン化物、例えば、対応する塩化物、
臭化物、更に酸アジドとして、更に活性化エステル、例
えば、シアノメチルエステルとして用いることができる
。 式（ＩＸ）の遊離カルボン酸の１式（■）の化合物との
反応は、先に式（Ｘ［［ａ）のカルボン酸の、式（Ｘ［
［ｂ）の化合物との反応のために述べたと同じ方法で行
うのが有利である。 式（ＩＸ）の反応性エステル、例えば、シアノメチル−
又はペンタクロロフェニルエステルの、式（■）の化合
物との反応は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶
媒中で約０℃から約１２０℃までの、好ましくは室温か
ら約６０℃までの温度範囲で行われる。 式（ＩＸ）においてＺが単結合を表す場合、水酸基はま
た反応性エステル化形、例えば、／＼ロゲン、例えば、
塩素、臭素もしくはヨウ素として、又はスルホニルオキ
シ基として、例えば、アリールスルホニル基として、例
えば、Ｐ−１ルエンスルホニルオキシ基として存在して
もよく、これは式（ＶＩｌ［）のアミンと、適切に縮合
剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
酸化物、水酸化物もしくは炭酸塩、例えば、水酸化ナト
リウムもしくは炭酸カルシウムのような塩基性縮合剤の
存在下で、通常、溶媒、例えば、低級アルカノール、例
えば、エタノールの存在下で、高温もしくは低温で反応
させる０式（Ｖｌ）の化合物はまたその金属誘導体の形
で用いられてもよく、その際窒素上に位置する水素は適
切な金属、例えば、リチウムもしくはカリウムで置き換
えられている。 このような場合、式（■）（式中、水酸基の代りに例え
ば、ハロゲン、例えば、塩素がある）の化合物との前記
反応は、水を含まない不活性溶媒、例えば、テトラヒド
ロフランのようなエーテル性溶媒、又は芳香族溶媒、例
えば、トルエン中で、適切に保護ガス、例え゛ば、窒素
下に行われる。 式（ＶＩＥ）に対応する金属化合物は、常法で、水を含
まない溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、適切に
は、保護ガス、例えば、アルゴン下での、例えば、適切
なアルカリ金属−有機化合物、例えば、ブチルリチウム
との反応により得ることができ、その際反応混合物に含
まれる金属化合物は前述の反応のために、必ずしも単離
されることなしに用いることができる。 式（ＶＩＩ［）の出発原料は、式（ＩＩ ）の出発原料
の製造の際に述べたように、同様にその場で形成され、
その際式（Ｖｌ［）の化合物への環化は所定の條件下で
同一の反応混合物中で行うことができる。 それ故に、式（■）の出発原料は、例えば、式（ＸＶ）
又は（ＸＶ）の化合物を式（Ｘ［［ｈ） ：Ｃ ＼Ｒ３ の化合物又は式（店ａ）： の化合物と、アンモニアと共に反応させることにより得
ることができ；又は式（ＸＩ）又は（Ｘｍ）の化合物を
、式（ＸＶＩａ）： の化合物又は式（Ｘｍａ）： の化合物、又は式（Ｘ ＶＩＩ ａ ）の化合物と、そ
れぞれアンモニアと共に反応させて式（■）の出発原ネ
゛１に変換させることができ、その際かかる反応は通常
、適切な溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、エ
タノール中で、場合により高温又は低温で、適切には、
保護ガス、例えば、窒素下で行われる。１．４−ジヒド
ロピリジン環をその場で生成する代りに、また既に生成
された式（■ａ）： のカルボン酸から出発して次にこれを式ＨＸ−Ａ ｌ
ｋ＋ −ＮＨＲａ （■ｂ）の化合物と反応させるこ
ともできる０式（ＶＩＩ［ａ）のカルボン酸の代りにま
た、その官能性誘導体、例えば、対応するカルボン酸無
水物、特に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン
酸、例えば、ギ酸との無水物。 更には酸ハロゲン化物、例えば、相当する塩化物、臭化
物、更には酸アジド、また活性化エステル、例えば、シ
アンメチルエステルも用いることができる。これらは場
合により縮合剤の存在下で、式（■ｂ）の化合物１式（
Ｖ！［ａ）の遊離カルボン酸との反応により、また式（
Ｖｌ［ｂ） （式中、基ＨＸ−の代りにアジド基があ
る）の化合物との反応により、式（Ｖｌ［）の化合物に
変換させることができる。式（Ｖｉａ）のカルボン酸は
また塩として、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土
類金属塩として、式（Ｖｌｆｆｂ） （式中、Ｘは酸
素を表す）のアルコールの反応性エステル、例えば、対
応するハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物もしくは
ヨウ化物、又は有機スルホン酸、例えば、低級アルカン
スルホン酸−もしくはアレーンスルホン酸エステル、例
えば、メタンスルホン酸−もしくはＰ−）ルエンスルホ
ン酸エステルと反応させて対応するカルボン酸エステル
に変換させることができ、又は対応する加水分解可能な
イミノエステル、例えば、対応するイミノ低級アルキル
エステルを１例えば、含水鉱酸、例えば、塩酸を用いて
エステルに加水分解する。この種のイミノエステルは、
例えば、式（■Ｃ）： のニトリルから１式（■ｂ）Ｃ式中、又は酸素を表す）
の化合物と、酸性縮合剤、例えば、Ｉｌｘ化水素の存在
下で適切な溶媒、例えば、芳香族、例えばベンゼンのよ
うな不活性溶媒の中、常法で反応させることにより得ら
れる。 変法ｆ）並びに後述する反応は、それ自身公知の反応條
件下で、溶媒もしくは希釈剤の不存在又は通常は存在下
で、反応の方法及び／又は反応関与物次第で、低温もし
くは高温で、例えば、約−１０°Ｃから約１５０℃の温
度範囲で、雰囲気圧もしくは密閉容器中で、場合により
加圧下で、及び／又は不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲
気下で行うことができる。 変法ｇ）による保護官能基は、例えば、芳香族残基Ｒ及
び／又はＡｒ１に含まれる保護された水酸基及び／又は
アミ７基であり、その際、保護基は脱離可能なかつ水素
で置き換えうる基を表す。 基Ｙに変換されうる基Ｙ′は官能基的に変性され、それ
により保護された、基−（Ｃ＝Ｏ）−の誘導体を表し、
それから後者を生成することができる。基−（Ｃ＝ Ｏ
）−の官能性誘導体は、例えば、アセタール、例えば、
ジ低級アルキル−１例えば、ジメチル−もしくはジエチ
ルアセタール、更にまた環状アセタール、例えば、エチ
レンアセタール、すなわち、対応するジオキソラン、更
には付加化合物、例えば、重亜硫酸との付加化合物、例
えば、アルカリ金属−１例えば、亜硫酸カリウム塩との
付加化合物である。 基ｘ１並びに水酸−及び／又はアミノ保護基の脱離は、
加溶媒分解、例えば、加水分解、アルコリシス又はアシ
ドリスにより、又は水素添加分解をはじめとする還元に
より行われ、その際、官能基的に変性された、基−（Ｃ
＝ Ｏ）−の誘導体に対応する基Ｙ′は加水分解により
、特に酸性加水分解により基−（Ｃ＝Ｏ）−に変換され
る。 特に適切な、脱離可能な水酸−又はアミン保護基は、先
ず第一に水素添加分解により脱離可能なα−アリール低
級アルキル基、例えば、場合により置換された１−ポリ
フェニル低級アルキル−又は１−フェニル低級アルキル
基、例えば、ベンズヒドリル又はトリチル（式中、置換
基、特にフェニル部分の置換基は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、又は低級アルコキシ、例えば、メ
トキシであってもよい）であり、及び先ず第一にベンジ
ルであり、一方脱離しうる基ｘ１並びに水酸−及び／又
はアミノ−保護基は、加溶媒：例えば、加水分解もしく
はアシドリシス、更には水素添加分解をはじめとする還
元」こより脱離されうる残基、特に対応するアシル残基
、例えば、有機カルボン酸のアシル残基、例えば、低級
アルカノイル、例えば、アセチル、又はアロイル、例え
ば、ベンゾイル、更には炭酸の半エステルのアシル残基
、飼犬ば、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチ
ロオキシカルボニル、２−／＼ロゲン低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、２，２゜２− ） ＩＪ クロロエ
トキシカルボニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニ
ル、場合により置換された１−フェニル低級アルコキシ
カルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルもしく
はジフェニルメトキシカルボニル、又はアロイルメトキ
シカルボニル、例えば、フェナシルオキシカルボニル、
更に場合により置換されたｌ−ポリフェニル−低級アル
キル基１例えば、先に挙げたかつ先ず第一にトリチルを
表す。 水素添加分解により脱離しうる残基ｘ１．特に場合によ
り置換された１−フェニル低級アルキル基、更にまた適
切なアシル基、例えば、場合により置換された１−フェ
ニル低級アルコキシカルボニル、並びに芳香族残基Ｒ及
び／又はＡｒ１に存在するこの種の水酸−及び／又はア
ミノ−保護基は触媒で活性化された水素での、例えば、
触媒、例えば、適切な貴金属触媒、例えば、パラジウム
又は白金の存在下での水素による処理により脱離するこ
とができ、この際注意すべきことは、基ｘ１に対応する
フェニル低級アルキル−１すなわち、ベンジル基は、望
ましい場合は、取入れた水素量の容量を調箇し適当な時
期に水素化を中止することにより及び／又は適切な触媒
及び／又は溶媒の選択により脱離しないようにすること
である。 加水分解により脱離されうる基ｘ１、例えば、有機カル
ボン酸のアシル残基、例えば、低級アルカノイル、及び
炭酸の半エステルのアシル残基、例えば、低級アルコキ
シカルボニル、更に例えば、トリチル残基、並びに残基
Ｒ及びＡｒ、において官１＠基、例えば、水酸基及び／
又はアミノ基上に存在するこの種の保護基は、基の種類
次第で酸性もしくは塩基性條件下で、例えば、鉱酸、例
えば、塩化水素酸もしくは硫酸の存在下での（これは特
にＹ′の意味に対応するアセタールに適応される）、又
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物も
しくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、
又はアミン、例えば、イソプロピルアミンの存在下での
水処理により脱離することができる。 アシドリシスにより脱離しうる残基ｘ１及び／又は官能
基上、例えば、水酸基及び／又はアミノ基上に存在する
残基Ｒ及び／又はＡｒ、中の保護基は、特に炭酸の半エ
ステルのある種のアシル残基、例えば、ｔｅｒｔ−低級
アルコキシカルボニル又は場合により置換されたジフェ
ニルメトキシカルボニル残基、更にまたｔａｒｔ−低級
アルキル残基であり；かかる残基は、例えば、適切な強
有機カルボン酸、例えば、場合により、ハロゲン、特に
フッ素で置換された低級アルカンカルボン酸での、先ず
第一にトリフルオロ酢酸（所望により、活性化媒体１例
えば、アニソールの存在下で）での、並びにギ酸での処
理により脱離させることができる。 還元により脱離しうる残基ｘ１及び／又は官能基、例え
ば、前記水酸基及び／又はアミノ基上に存在する、残基
Ｒ及び／又はＡｒｌ中の保護基は、また、化学的還元剤
での（特に、還元性金属又は還元性金属化合物での）処
理により脱離されるような基と理解される。かかる残基
は、特に２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル又はア
リールメトキシカルボニルであり、これは例えば、還元
性重金属、例えば亜鉛での、又は還元性重金属塩、例え
ば、クロム（ＩＩ ）塩、例えば、塩化クロムもしくは
酢酸クロムでの処理により１通常は有機カルボン酸、例
えば、ギ酸もしくは酢酸、及び水の存在下で脱離させる
ことができる。 残Ｊｔｉ Ｒ及び／又はＡｒ、中に存在する官能性水酸
基及び／又はアミノ基上にある保護基は前述の、前記方
法により脱離可能でかつ水素で置換されうる基に対応し
、その際かかる基は前記方法の途中に他の基と同時に又
は、その後に別の工程中に脱離される。 上記反応は、通常溶媒又は溶媒混合物の存在下で行われ
、その際１反応関与物は同時に溶媒として作用すること
ができ、所望により、冷却又は加温下に、例えば、開口
もしくは密閉容器中で及び／又は不活性ガス、例えば、
窒素の雰囲気中で行われる。 式（Ｘ）の出発原料はまたそれ自身公知の方法で、例え
ば、ａ）ないしｆ）において述べた方法と同様にして製
造することができる。従って、式％式％（） の化合物の代りに、先に定義した基Ｖａの代りに式（Ｘ
ａ）： の基を含む化合物を用いれば、工程ａａ）ないしａｈ）
において述べた反応工程と同様に行うことができる。基
（Ｘ ａ）を含む式（双）に類似の対応する出発原ネ４
は、それについて述べた反応工程と同様に得ることがで
きる。 式（Ｘ）の出発原料はそれ以外にも、先に定義した式（
Ｖｌ）の化合物の、式□０１ｅ）に類似の構造を有する
式（Ｘｂ）： の原ネ゛１との反応により得ることができ、その際式（
Ｘｂ）の出発原料の製造は、また化合物（Ｘｆｆｆ）の
式（ＸＩＩｇ）の化合物との反応のために述べた方法と
同様にして行うことができる。 これらの反応はそれ自身公知の方法で、通常は溶媒もし
くは希釈剤の存在下で、高温もしくは低温で１例えば、
約−１５℃から約１５０°Ｃの温度範囲で常圧下でもし
くは密閉容器中で、場合により加圧下及び／又は保護ガ
ス、例えば、窒素下で行われる。 各方法により得られた式（Ｉ）の化合物は、それ自身公
知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物に含まれる置換
基を他の式ＣＩ）の化合物に含まれる置換スいこ変換す
ることにより、他の式（Ｉ）の化合物に変換させること
ができる。 従って、例えば、エステル化カルボキシ２（＝ＣＯＯＲ
□は反応により他のエステル基に変換することができる
。この際、変換すべき式（Ｉ）の化合物中のエステル基
のアルコールの沸点より明らかに高い沸点を有する対応
するアルコール化合物を用いるのが好ましく、例えば、
過剰の水酸基化合物及び／又は不活性有機の、好ましく
はまた同様に明らかにエステル基のアルコールより高い
錦点の溶媒中で、好ましくは触媒、例えば、アルカリ金
属−低級アルカ／ラード、例えば、ナトリウム−もしく
はカリウム−メタ／ラーメもしくはエタノラードの存在
下で、加温下にかつ通常は遊離アルコールを留去しなが
ら反応を行う。 Ｒ４がベンジルを表す式（Ｉ）の化合物は、ベンジル基
の脱離及び水素での置換により、Ｒ４が水素である式（
Ｉ）の化合物に変換させることができる。かかる脱離に
は、水素化触媒、例えば、白金もしくはラネーニッケル
の存在下での水素を用いる触媒による脱ベンジル化が適
している。一方、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を
、′Ｒ４がフェニル低級アルキル基である式（Ｉ）の化
合物に、例えば、フェニル低級アルコール（その水酸基
は反応性エステル化形で、例えば、ハロゲン化物、例え
ば、塩化物もしくは臭化物として存在してもよい）との
反応により変換させることができる。かかる反応は、塩
基性剤、例えば、アルカリ金属も−しくはアルカリ土類
金属の酸化物もしくは水酸化物もしくは炭酸塩、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムもしくは炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムの存在下で、通常は溶媒、例
えば、低級アルコール、例えば、エタノールの存在下で
適切に行われる。 ＲがＮ−酸化を受けやすいアザ複素環式残基、例えば、
ピリジルを表す式ＣＩ）の化合物は、Ｎ−酸化により、
ＲがＮ−酸化されたアザ複素環、例えば、Ｎ−オキシト
ピリジルを表す式ＣＩ）の化合物に変換させることがで
きる。 この酸化はそれ自身公知の方法で１例えば、有機過酸、
例えば、低級アルカン過酸もしくはアレーン過酸、例え
ば、場合により適切に置換された過安息香酸、例えば、
過酢酸もしくは３−クロロ過安息香酸での、好ましくは
室温もしくはそれより幾分高い反応温度での処理、又は
水性過酸化水素での、例えば、１００℃までの温度で、
低級アルカン酸、例えば、酢酸の存在下もしくは不存在
下での処理により行うことができる。この際、特に過酸
を用いた際には、反応があまりに長く継続するためにお
こる過酸化が全く生じないように配慮されねばならない
。 反応條件次第で１式（Ｉ）の化合物は遊離形で又は塩の
形で得られる。 かくして得られた酸付加塩はそれ自身公知の方法で１例
えば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物での処理に
より遊離化合物に、又は適切な酸もしくはその誘導体で
の処理により他の塩に変換させることができる。得られ
た式（Ｉ）のＬＩＩ化合物は、例えば、酸もしくは対応
するアニオン変換体での処理により、その塩に変換させ
ることができる。 式（Ｉ）の化合物の遊離形と塩の形との間には密接な関
係があるので、前述及び後述において遊離化合物又はそ
の塩という言葉は、場合により、意義及び目的に関して
適切な場合にはそれぞれ対応する塩又は遊離化合物をも
意味するものとする。 式（Ｉ）の化合物は、その塩を含めて、またその水和物
の形で得ることもでき、その結晶は、例えば、結晶化に
用いた溶媒を含むこともある。 式（Ｉ）の化合物は、反応方法及び／又は出発原料の種
類次第でラセミ混合物、ラセミ化合物又は光学的対掌体
の形で得ることができる。 得られたラセミ混合物はラセミ化合物の化学構造及び物
理化学的相違に基づいて、公知の方法、例えば、クロマ
トグラフィ及び／又は分別結晶により純粋なラセミ化合
物もしくはジアステレオマーに分離することができる。 ラセミ化合物はそれ自身公知の方法で、例えば、適切な
微生物の助けを借りて光学活性溶媒からの再結晶により
光学的対常体に分割するか、又は塩形成性、例えば、塩
基性を有する式（Ｉ）の化合物を光学活性な塩形成性剤
、例えば、光学活性酸と反応させ、この方法で得られた
塩の混合物を１例えば、それらの溶解度の相違に基づい
てジアステレオマー塩に分離し、それから例えば、塩基
で処理することにより対常体をＭ＃させることによって
光学的対常体に分解することができる。 中性の式（Ｉ）の化合物の光学的対常体は、例えば、ま
た式（Ｖ） （Ａ ｃ ’はカルボキシを表し、Ａｃ
！’はエステル化もしくはアミド化カルボキシである）
の光学活性酸を用いて方法Ｃ）により得ることができ、
この際、例えば、対応するラセミ酸から常法で、例えば
、光学活性塩基との塩形成、ジアステレオマー塩の分離
及び光学活性酸の遊離化及び基−ＣＯＯＲ１を含む式（
Ｉ）に対応する化合物にそれらを変換することにより得
ることができる。 更に、例えば、基−Ｃ００Ｒｓを有する式（Ｉ）の化合
物は光学活性アルコールを用いて先に述べた方法に従っ
てエステル変換し、このようにして得られたジアステレ
オマー混合物を１例えば５分別結晶により対常体に分離
することができる。 ジアステレオマー混合物又はラセミ化合物から、薬理的
により活性なジアステレオマー又は活性対掌体をＯｉ敲
するのが有利である。 本発明はまた、それにより、方法のいずれかの段階で中
間生成物として得られる化合物から出発しつい゛で欠如
している処置を実施するか、又は誘導体、例えば、塩、
及び／又はそれらのラセミ化合物又は対常体の形で出発
原料を使用するか又は反応條件下で形成させるような方
法の実施例にも関する。 本発明の方法においては、最初に特に有用なものとして
述べた化合物に到達するような出発原料を用いることが
好ましい。新規な出発原料及び中間生成物並びにそれら
の製造法も同じく本発明の対象である。 本発明はまた同じく式（Ｉ）の化合物又は塩形成性を有
するかかる化合物の薬学的に使用しうる塩を、特に薬理
的に活性な化合物として、冠血管拡張剤及び抗高血圧剤
として、先ず第一に循環系疾患、例えば、狭心症及びそ
の後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の血行障害、高血圧
、不整脈及び心不全の治療並びに偏頭痛の治療のため、
更に血小板凝集抑制のために使用することに関する。 この際、これらの化合物を、動物体及び人体の予防及び
／又は治療処置のための、特に循環系疾患、例えば、狭
心症及びその後遺症、血管収縮、高血圧及び心不全の処
置のための方法において医薬製剤の形で使用するのが好
ましい。 単独又は通常の担体−及び補助物質と共に投与される作
用物質の投与用量は、治療すべき種、その年令及び個々
の病状並びに投与方法に左右される。１日の投与用量は
例えば、体重的７０Ｋｇの哺乳動物に対しては、病気の
種類、個々の病状及び年令に依って、好ましくは約１０
ないし５００ｍｇ、特に約２０ｍｇないし約２００＋ｓ
ｇであり、特に日経投与の場合には約７０ｍｇないし１
５０ｍｇである。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又は塩形成性を有する
上記化合物の薬学的に使用しうる塩を有効成分として含
有する医薬製剤、それらの製造法、並びに冠血管拡張剤
及び抗高血圧剤として、循環系疾患、例えば、狭心症及
びその後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の血行障害、高
血圧、不整脈及び心不全、並びに偏頭痛の治療のための
、更に血小板凝集の抑制剤としての使用のための薬剤の
製造のための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に使
用しうる塩の用途に関する。 本発明による薬剤において問題になるのは、温血動物に
腸管内への、例えば、経口的にもしくは直腸内への、更
に舌下への投与、並びに腸管外への投与のためのもので
ある。特に経口投与及び／又は舌下投与に適切な投与単
位形態、例えば、糖衣錠、錠剤又はカプセルは、式（Ｉ
）の化合物又は塩形成能を有する対応する化合物の薬学
的に受容しうる塩約１０ｍｇから３００ｍｇ、特に約２
０＋ｎｇから約２００ｍｇを、薬学的に使用しうる担体
材料と共に含有するのが好ましい。 適切な担体物質は特に充填物質、例えば、糖類１例えば
、乳糖、庶糖、マンニット又はソルビット、セルロース
製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三石
灰又はリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例えば、ト
ウモロコシ−１小麦−１米−およびジャガイモ澱粉を使
用した澱粉糊、ゼラチン、トラガガント、メチルセルロ
ース及び／又は、望ましい場合には、崩解剤、例えば、
前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばス
テアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠
核には場合により耐胃液性の適当な被膜を施こすが、こ
の際、特に、場合によりアラビヤゴム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二
酸化チタンを含有する濃縮砂糖溶液、又は適切な有機溶
媒又は溶媒混合物中のラッカー溶液、又は耐胃液性被膜
を製造するために適切なセルロース製剤液、例えば、ア
セチルセルロールフタレートもしくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。例え
ば、種々の有効成分の鑑別又は特徴をあられすために、
錠剤又は糖衣錠被膜には染料又は顔料を添加してもよい
。 更に経口的に使用することが可能な医薬製剤はゼラチン
製の入れ子式（硬質）カプセル、並びにゼラチン及び軟
化剤、例えば、グリセリン又はソルビット製の軟質密閉
カプセル剤である。入れ子式（硬質）カプセルは有効成
分を、例えば、充填物質、例えば、乳糖、結合剤、例え
ば、澱粉及び／又は滑沢剤、例えば、タルクもしくはス
テアリン酸マグネシウムとのかつ場合により安定剤との
混合物として顆粒体の形で、含有されていてもよい。軟
質カプセルの中では有効成分は適切な液体、例えば、脂
肪油、パラフィン油又は液状ポリエチレングリコール中
に溶解又は９．’ＦＡされているのが好ましく、この際
同様に安定剤を添加しておいてもよい、とりわけ、有効
成分を舌下に受は入れることにより、できるだけ迅速に
効果を得るために、軽くかみくだけるカプセルも、また
かまないで飲みこむことができるカプセルも好ましい。 直腸内に使用可能な薬剤としては、例えば、坐薬が考え
られるが、この生薬は作用物質と生薬基剤物質との組み
合せからなっている。生薬基剤物質としては、例えば、
天然又は合成トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、
ポリエチレングリコール又は高級アルカノールが適切で
ある。更にまたゼラチン直腸カプセルも使用できるが、
これは有効成分と基剤物質とを組み合せたものを含有す
る；この基剤物質としては、例えば、液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素
が挙げられる。 腸管外投与には、先ず第一に水溶性の形での有効成分１
例えば、水溶性塩の水溶液、更に作用物質の懸濁液、例
えば、対応する油性注射用懸濁液が適切であるが、この
際適切な親油性溶媒又はビヒクル（賦形剤）、例えば、
脂肪油１例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例
えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが使用
されるか、又は増粘剤１例えば、ナトリウム−カルボキ
シメチルセルロース、ソルビット及び／又はデキストラ
ン及び場合により安定剤を含有する水性注射用懸濁液が
使用される。 本発明の薬剤はそれ自体公知の方法で、例えば、常用の
混合法、顆粒化法、糖衣法、溶解法又は凍結乾燥法を用
いて製造することができる。すなわち、有効成分を固形
担体物質と混合し、得られた混合物を場合により顆粒化
し、望ましいか又は必要な場合には、適切な補助物質を
添加した後に、混合物又は顆粒物を錠剤又は糖衣錠核に
加工することによって、経口的に使用するための薬剤を
得ることができる。 次の実施例は、北記発明を説明するものであるがその範
囲を限定するものではない、温度は摂氏で示されている
。 実ｊ虻遣１工２Ｎ−塩酸１００−及びエタノール５０−
中の２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルポン酸−３
−メチルエステル−５−〔２−（Ｎ−（４−エチレンジ
オキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ｎ−ブチル）
−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル）６．２ｇの溶
液を５時間還流加熱し、続いて反応溶液を真空濃縮した
。 強アルカリ性を示すまで残渣に苛性ソーダを加え、つい
で反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固させ、ついで残液
を３００倍量のシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ
たところ次式： の２，６−シメチルー４−（３−こトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル
アミン〕エチルエステルが得られた。この化合物は次の
４ν性を示した。 ２５０ ＭＨｚ ＦＴ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）： １．８８ （ｍ、２Ｈ。 −ｃ−ｃＨ２−ｃ−）； ２．２４ （Ｓ、 ３
Ｈ，ＮＣＨ３）； ２．３Ｂ （３，８Ｈ。 ジヒドロピリジル−〇Ｔｏ ）；２．４４．２．［ｉｏ
（２ｔ。 ４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）； ２．９Ｂ （ｔ、 ２Ｈ
，−ｃＨ２ｃｏ）； ３．８４ （ｓ。 ３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ）： ４．＋２ Ｃｔｘ、 ２Ｈ，
−０ＣＨｚ−）： ５．＋２ （Ｓ。 ＩＨ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ）； ５．８ （ｓ、
ｌＨ，ＮＨ）；７．１−８．１５ （ｍ、 ８Ｈ，７
ｘニル−Ｈ）。 出発原料は次のように製造することができた＝２．６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４〜ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−（２−クロロエチルエステル）ＣＤＯＳ
２．４０７１１’５）４ｇ、２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−〔３−メチルアミノ−プロピル−（Ｉ）〕−
〕１，３−ジオキソラン２．４２ｇびヒューニッヒ塩基
（Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ） １ 、４４ ｇの混合物
を１４０−１５０°Ｃに加熱された油浴上で９０分間還
流加熱した。冷却後、固形化した溶融物を酢酸エチルエ
ステルに溶かし、その有機相を何回か飽和食塩水で、次
に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで蒸発さ
せると、粗生成物として２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ
−（４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−ｎ−ブチル）Ｎ−メチル−アミノコエチルエステ
ル〕が得られ、そのま−更に次の作業に供せられる。 実】１１ヱ」−前記説明において述べ、かつ先の実施例
において説明した方法と同様にして、対応する出発原料
、又は、それらが塩形成性を有する場合は、それらの塩
から１次の式ＣＩ）の化合物又は、それらが塩形成性を
有する場合はまたそれらの塩、特にそれらの薬学的に使
用しうる無毒性の酸付加塩を製造することができる。 ａ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ
−メチル−アミノコエチルエステル〕 。 ｂ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４
−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル
）アミン］エチルエステル］ 。 ｃ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブ
チル）アミノコエチルエステル］ 。 ｄ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−フェニル−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）アミ／］
エチルエステル］。 ｅ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミノコーエチ
ルエステルコ。 ｆ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミノコ−
エチルエステル］。 ｇ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
３−（２−テノイル）プロピル）アミノコ−エチルエス
テル］。 ｈ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
３−（２−テノイル）プロピル）アミン］−エチルエス
テル］。 実ｊ卸遣〔ジ三−２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−メチルアミ
ン）エチルエステル（Ｃｈｅｗ。 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２８巻、２６０５頁、１９
８０）０．７７８ｇ、ω−クロロ−４−フルオロブチロ
フェノン０．４０１ｇ、炭酸カリウム０．４１４ｇ及び
ヨウ化ナトリウム０．３ｇ（ｏ、ｏｏｚモル）をインプ
ロパツール２〇−中で６０時間還流加熱した。続いて真
空蒸発し、強アルカリ性を示すまで残渣に苛性ソーダを
添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、ついで塩
化メチレン溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発乾固
させた。残渣を３００倍量のシリカゲル上でクロマトグ
ラフィにかけたところ、２．６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５’−Ｃ２−（
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ
−ブチル）−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル〕を
得た。特性は実施例１を参照されたい。 実ｍニージメチルホルムアミド４７−及びアセトニトリ
ル４４−の混合物に、塩化オキサリル３．５５ｇ及びア
セトニトリル２５−の混合物を撹拌しながら一３０°Ｃ
で２０分間かけて消却した。白色懸濁液を３０分間−３
０℃で撹拌し、次に２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル１３．５ｇを添加し
た。黄色溶液が生成するまで更に撹拌した。 −３０℃でこれに、Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−アミノ−
１−フェニル−エタノール及びＮ−４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２
−アミノ−２−７エニルーエタノールの混合物１１．７
ｇのピリジン（２５ｉ）溶液を消却した。これを−晩室
温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチ
レンに溶解しついで水及びソーダで抽出した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮しついで残渣を塩化メチ
レン／メタノール（９８： ２） の混合物中で数回ク
ロマトグラフィにかけたところ２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２
−（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ
−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−２−フェニル
−エチルエステルが無定形で得られた。 ” Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：ｌ３）（側鎖の脂肪族炭素原
子のみが挙げられている）： ８８．７．１３Ｅ１．Ｉ
３ （ＮＣＨ）； ［１４，２゜８４．０ （ＯＣＨ２
）； ５３．５．５３．４ （ＮＣＨ２）； ５１．１
１゜５１．０８ （ＯＣＨ３）； ３Ｂ、４ （ＮＣＨ
３）； ３５．８ （ｃＨ２ｃｏ）；２１．７ （ＧＨ
２Ｇ８２ＧＯ）； Ｒｒ： ０．４１ （塩化メチレン
／メタノール： ９５１５）。 同じ原料から２．６−シメチルー４−（３−こトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−
Ｎ−メチル−アミノ］−１−フェニル−エチルエステル
］が無定形物質として単離された。 ” Ｇ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）（側鎖の脂肪族炭素原
子のみが挙げられている）： ７３．３ （ｄ、 ０Ｃ
Ｈ）；８２．７ （ｔ、 Ｎ（ＥＨ２Ｃ：Ｈ）； ５Ｂ
、ｅ （ｔ、 ＮＧＨ２ＣＨ２）；４２．５ （ｑ、Ｎ
ＣＨ３）； ３５．９ （ｔ、 ＧＨ２ＧＯ）；２１．
５ （ｔ、 ＧＨ２Ｃ８２ＧＯ）； Ｒｒ： ０．３８
（塩化メチレン／メタノール： ９５１５）。 出発原料は次のよにして製造することができる。２，６
−シメチルー４− （３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステルはＥＰ−Ａ−１１７０６（バイエル（Ｂａ７ｅ
ｒ））に記載されている。 アミノアルコールの製造のために、アセトン５０−中の
２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン２０ｇ、Ｎ−ベンジルメ
チルアミン９．９ｇ及び炭酸カリウム２２．５ｇの混合
物を３日間還流加熱した０次にろ去し、蒸発させついで
残渣を塩化メチレン／メタノール（９８：２）の混合物
を用いてフラッシュ（Ｂｌｉｔｚ）・クロマトグラフィ
によりｊｈ製した。得られたアミノジオギソランをアル
コール中でＰｄ／Ｃを用い室温で脱ベンジル化した。 このようにして得られた２−（３〜メチルアミノプロピ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン４．８ｇとフェノルエチレンオキシド２．９ｇの
混合物をインプロパツール５０−中で１５蒔間還流加熱
した。蒸発後、残渣を塩化メチレン／メタノール（９８
： ２） ｃｔ＞Ｒ合物を用いてフラッシュ・クロマト
グラフィにより精製した。このようにして生じたケター
ル化されたアミノアルコールは直接更に次の工程に用い
られた。 このケタール化されたアミンアルコール混合物６．０ｇ
を２Ｎ−ＨＣ文１０〇−及びアセトン１５０ＷＪと共に
４時間還流加熱した。この溶液を蒸発させ、残渣を塩化
メチレン及び水の間で分配した。水溶液を炭酸水素ナト
リウムでアルカリ性にしついで塩化メチレンで抽出した
。有機相を乾燥しついで蒸発させた。Ｎ−４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−２−アミノ−１−フェニルエタノール及びＮ−４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−
Ｎ−メチル−２−アミノ−２−フェニルエタノールの混
合物をジヒドロピリジンカルボン酸を用いて直接エステ
ル化した。 見立Ａ１− 有効成分２０ｍｇを含む錠剤を次の組成で常法により製
造した： 紅戚二 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４− （４−フルオロフェニル）−４−オキ ソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル＝アミ ノ〕エチルエステル） ２０ｍｇ
小麦スターチ ６０ｍｇ乳糖
５０ｍｇコロイド
状シリカ ５ｍｇタルク
９ｍｇステアリン酸マ
グネシウム −一部５４５ｍｇ 挺五− 有効成分を小麦スターチの一部、乳糖及びコロイド状シ
リカと混合しついでこの混合物をふるいにかけた。小麦
スターチの別の一部を水浴上で５倍量の水でペースト状
にねりあげ、ついで粉末混合物を、僅かに塑性の物質が
生じるまでこのペーストと混練する。この塑性物を、約
３１腸の孔径のふるいにかけ、乾燥し、ついで得られた
乾燥粒状物を再びふるいにかけた。これに残りの小麦ス
ターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し
この混合物をプレスして１目を有する重さ１４５ｍｇの
錠剤を形成した。 実ＪＬｆＬ旦」− 有効成分１０５ｇを含むカプセルを次のようにして常法
で製造した。 紅戒二 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４− （４−フルオロフェニル）−４−オキ ソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−アミ ノコエチルエステル） ２５００ｍｇ
タルク ２００ａ＋ｇコ
ロイド状シリカ ５０ｍｇ１造
二 有効成分をタルク及びコロイド状シリカと密に混合し、
この混合物を孔径０．５ｍｍのふるいにかけ、これをそ
れぞれ１１ｍｇずつ適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに
充填した。 支土Ｕ ２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−７０オ
ロフエニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル
アミノコエチルエステル）５．０ｇのＩＮ塩酸（９１ｍ
ｌ）溶液を水で５０００Ｔｓｌまでにする。この滅菌溶
液をアンプルに５−まで入れたが溶液５−には有効成分
５ｍｇが含まれる。 災五舅１ユ 実施例５ないし７において有効成分として用いられた化
合物の代りに、また実施例２及び４において挙げた式（
Ｉ）の化合物又はそれが塩形成性を有する場合には、そ
れらの薬学的に受容されうる無毒性の酸付加塩を有効成
分として錠剤、糖衣錠、カプセル等に用いることができ
る。
に変換させることができる。 式（Ｘｌｌｆ）中のＺは、単結合として存在するので、
対応するアルコールもまた反応性エステルの形で、例え
ば、ハロゲン化物、例えば、塩化物もしくは臭化物とし
て、又はスルホン酸エステル、例えば、メタン−もしく
はＰ−）ルエンスルホン酸エステルとして存在すること
ができ、式（Ｘ［ｇ）のアミンと共に通常、縮合剤、例
えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩
、酸化物もしくは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウムも
しくは水酸化ナトリウムのような塩基性縮合剤の存在下
で用いることができる。かかる反応は適切に不活性溶媒
中で行われ、反応性カルボン酸誘導体の式（■ｇ）のア
ミンとの反応には、例えば、ベンゼンもしくはトルエン
のような芳香族特性の溶媒、また式（Ｘ［Ｉｆ）の反応
性エステル化アルカノールの式（Ｘ［［ｇ）のアミンと
の反応には、低級アルカノール、例えばエタノール中で
行われる。後者はまたＮ−金属誘導体として、例えば、
アルカリ金属誘導体、例えば、リチウムとの誘導体とし
て存在することもでき、その際かかる反応は通常、エー
テル系溶媒、例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル中で、か
つ保護ガス、例えば、窒素もしくはアルゴン下で行われ
る。 式（■ａ）の遊離カルボン酸の式（ｘ［［ｂ）の化合物
との反応は、酸性の、脱水促進触媒、例えば、プロトン
酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸も
しくはホウ酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンス
ルホン酸、又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素−エ
ーテラートの存在下で、過剰に存在するアルコール中で
及び／又は不活性溶媒中で、必要な場合には、反応でＭ
離１ヒされた水の留去、例えば共沸留去をしながら行う
のが有利である。更に、この反応はまた、水結合性縮合
剤、例えば、適切な置換カルボジイミド、例えば、Ｎ、
Ｎ’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−もし
くはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル
）−力ルポジイミドの存在下で、不活性有機溶媒中で行
うことができる。混合無水物、特に酸ハロゲン化物は１
例えば、酸結合剤、例えば、有機性、特に第三級窒素塩
基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミンもしくはピリジン、又はまた無機塩基、例えば、
アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属水酸化物又は
−炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムもしくは炭酸カルシウムの存在下でアルコール又
はアルコテート、例えば、アルカリ金属低級アルカノラ
ードと反応させる。 反応性エステル、例えば、シアノメチル−もしくは五１
１！化フェニルエステルの、式（Ｘ［［ｂ）の化合物と
の反応は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶媒中
で、約０℃から約１２０’Ｃの温度範囲で、好ましくは
室温から約６０℃までの温度で行われる。 イミドエステル出発原料の加水分解は、例えば、含水鉱
酸、例えば、塩酸もしくは硫酸を用いて行われ、その酸
、塩化水素のニトリルへの添加及び、無水アルコール、
＃に非置換もしくは置換低級アルカノールとの反応の除
害られるイミノエステル−塩、例えば、−塩酸塩を、水
の添加後直接に対応するエステルに加水分解することが
できる。例えば、適切な水を含むニドニル、アルコール
及び硫酸の混合物から、その場で生じたイミドエステル
の単離を行わずに、式（Ｘ［）の所望のエステル化合物
を得ることができる。 式（窟）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ［） 及び（ＸＶＩｆ
ｆ） ノ出発原料は対応する出発原料から同様のかつ通
常の方法で得ることができる。 式（ＩＶ）の出発原料は、＆（ＩＩ）の出発原料の製造
の際に述べたと同様にその場で形成され、式（Ｉ）の最
終生成物への、本方法による環化は、出発原料の製造の
ために与えられた條件の下に同一の反応混合物中で行う
。従って、式（ｒＶ）の出発原料は式（ＸＩＩ）の化合
物の式（Ｘ［）の化合物とアンモニアとの反応、又は式
（Ｘ［［）の化合物の式（ＸＩ）もしくは（Ｘｍ）の化
合物との反応によるものであり、この際かかる反応は通
常、適切な溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、
エタ／−ル中で、場合により加温もしくは低温で、適切
に、保護ガス、例え、ば、窒素下で行われる。 式（Ｖ）の出発原料は、それらに含まれる残基Ａｃ’次
第で１例えば、カルボン酸（Ａ″がカルボキシルである
）、カルボン酸無水物、特に混合無水物、例えば、酸ハ
ロゲン化物、例えば−塩化物もしくは一臭化物又は−ア
ジド（Ａｃ’がハロゲンカルボニル、例えば、クロロ−
もしくはブロモカルボニル又はアジドカルボニル）、更
には活性化エステル、例えば、シアンメチルエステル（
Ａｃ’がシアノメト午ジカルボニル）であってもよく；
これらは場合により縮合剤の存在下で、対応するアルコ
ールで処理することにより対応するエステルに変換させ
ることができ、例えば、基Ａｃ’を、基−ＣＯＯＲ１に
対応するエステル基へ変換させるためにはＲ１の意味に
対応する低級アルカノール、又はその反応性誘導体、例
えば、対応するアルコラード、遊離カルボン酸との反応
により、また適切なジアゾ−化合物、例えば、ジアゾ低
級アルカンとの反応により変換させることができ、この
除幕−ＣＯＯＲＬを含む式ＣＩ）の化合物が生じる。 基Ａｃｌ’を先に定義した式（Ｖ ａ）の基へ変換させ
る・ためには、式Ｖ（式中、Ａｃｔ’はカルボキシル、
無水物、特に混合無水物、例えば、酸ハロゲン化物、例
えば、−塩化物もしくは臭化物、又はアジド、又は活性
化エステル、例えば、シアノメチルエステルの残基であ
る）の出発原料を、式（ｘｎｂ）の化合物と常法で反応
させる。上記のカルボン酸エステル（式中、Ｘは酸素を
表す）もまた、出発原料として塩、特に遊離カルボン酸
のアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属塩を使用、
ついでこれらを式（ｘｎｂ）の化合物（式中、又は酸素
）に対応するアルコール、例えば、対応するハロゲン化
物、例えば、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、又は有
機スルホン酸エステル、例えば、低級アルカンスルホン
酸−１もしくはアレーンスルホン酸エステル、例えば、
メタンスルホン酸−又はＰ−１ルエンスルホン酸エステ
ルで処理すれば、又は対応する加水分解可能なイミノエ
ステル、例えば、対応するイミノ低級アルキルエステル
をエステルに加水分解すれば、得ることができる。 この種のイミノエステルは、例えば、式（Ｖ）（式中、
Ａｃｏはシアン基を表す）の出発原料から、Ｒ□の意味
に対応する低級アルカノール及び／又は式（ｘ［Ｉｂ）
のアルコール（式中、Ｘは酸素である）と、酸性縮合剤
１例えば、塩化水素もしくは濃硫酸の存在下で反応させ
ることにより得られる。 ′Ｍ＃カルボン酸と、アルコール、例えば、低級アルカ
ノール又は式（ｘｎｂ）の化合物との反応は、先に式（
Ｘ［［ａ）のカルボン酸の式（■ｂ）の化合物との反応
のために記載したのと同じ方法で行うのが有利である。 式（Ｖ）に対応する反応性エステル、例えば、シアノメ
チル−、ベンゾトリアゾル−１−イルもしくはペンタク
ロロフェニルエステルと、Ｒ１の意味に対応する低級ア
ルカノールとの、又は式（ｘＩｒｂ）の化合物との反応
は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶媒中で約Ｏ
′Ｃから約１２０℃の温度範囲で、好ましくは室温から
約６０℃で行われる。 イミドエステル出発原料の加水分解もまた１例えば、先
に工程ａ）に関連して記載したように行う。 遊離カルボキシ基Ａｃ’を有する式（Ｖ）の出発原料は
例えば、対応する２−シアノエチルエステルを製造する
ことにより得ることができ、その際、例えば、前記の工
程ａｂ）又はａｇ）において基−ＣＯＯＲＩの代りに２
−シアノエトキシカルボニル基が存在する式（ｘ ｍ）
の化合物を使用し：例えば、基Ｒ２を含む３−アミノ−
クロトン酸−２−シアノエチルエステルを他の反応成分
と反応させ、続いてこのようにして得られた２−シアノ
エチルエステル−化合物を、穏和な條件下、例えば、水
性もしくは水性−低級アルカノール性のＩＮ−水酸化ナ
トリウムを用いて室温で分解して遊離カルボン酸とする
ことができる。後者は、必要な場合には、それ自身公知
の方法で所望の反応性誘導体に変換することができる。 変法Ｃ）のための出発原料としてまた考えられる式（Ｖ
）のニトロ化合物は、例えば、変法ａａ）ないしａｂ）
の方法と同様に、残基−ＣＯＯＲＩの代りにシアノ基を
含む出発原料、例えば式（ｘ ｍ）の化合物の代りに基
Ｒ２を含む３−アミノ−クロトンニトリルを用いて製造
することができる。 変法ｄ）のために必要な式（ＶＴ）の出発原料は、それ
自身公知の方法で、例えば、変法ａａ）ないしａｈ）に
おいて述べた反応と同様にして製造することができ、そ
の際、化合物（Ｘ［［）、ＣＭ）、（Ｘ Ｖｌ）、（Ｘ
■）もしくは（Ｘ■）の代りに、式（Ｖａ）： の基の代ＬＪ ニ弐〇〇Ｘ−Ａ ｌ ’Ｋｓ −ＯＨ（
Ｖｌ ｂ）もしくはその反応性エステルを有するような
出発原ネ４が用いられる０反応性エステルは、例えば。 ハロゲン水素酸１例えば、塩酸、又は有機スルホン酸、
例えば、アリールスルホン酸、例えば、Ｐ−トルエンス
ルホン酸を用いて形成されたエステルであり、エステル
中では水酸基がまた、例えば、ハロゲン、例えば、塩素
もしくは臭素、又は例えばアリールスルホニルオキシ、
例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシで置換されてい
る。 従って、例えば、式（ＶＴｃ）： ＼Ｒ３ の出発原料は式（Ｘ［［）の出発原料の製造のために述
べた方法と同様にして１例えば、式（ｘｌＩａ）の化合
物と、式ＨＸ Ａ ｌ ｋ＋ −ＯＨ（Ｘ［［ｄ）
（７）化合物もしくはその反応性エステル、例えば、ハ
ロゲン化物、例えば、臭化物もしくはヨウ化物との」二
連のような反応により、得ることができる。又は１式（
Ｘ［［ｃ）のニトリルを式（ｙＪｌｄ）の化合物（式中
、Ｘは酸素である）と、酸性縮合剤、例えば、塩化水素
の存在下で反応させて対応するイミノエステル−塩にし
、次に水を用いて酸性媒体中で、例えば、前述のように
、対応するカルボン酸エステルに加水分解される。 」二連の反応及び変法ｄ）もまた、それ自身公知の條件
で、溶媒又は希釈剤の不存在又は通常は存在下で、反応
及び／又は反応量グー物の種類次第で低温又は高温で、
例えば、約−１０’Ｏから約１５０°Ｃまでの温度範囲
で、常圧下で又は密閉容器中で、場合により加圧下で、
及び／又は不活性雰囲気中で１例えば、窒素雰囲気下で
行うことができる。 変法ｅ）のために必要な、還元により基Ａ１ｋｌもしく
はＡ ｌ ｋ２に変換しうる基Ｚ１もしくはＺ２はＣ−
Ｃ−二重−及び／又は三重結合及び／又はカルボニルも
しくはチオカルボニル基を対応するアルキレン基中に含
有する。 不飽和基の、炭素−炭素−単結合への還元は、例えば、
活性化水素、例えば、水素添加触媒、例えば、ニッケル
ー、白金−もしくはパラジウム触媒の存在下で水素を用
いて、一方力ルボニル基の、メチレン基への還元は１例
えば、クロム酸銅−触媒存在下で水素を用いて、又はク
レメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）法により、例えば
、場合により、鉱酸、例えば、塩酸中の亜鉛アマルガム
を用いて行うことができる。チオカルボニル基の還元も
同様の方法で、例えば、硫黄固体触媒の使用のもとに行
う、上述の基の還元は更に水添還元剤１例えば、水素化
ホウ素ナトリウムもしくはジポランを用いて行うことが
できる。これらの還元の際には、必要な場合には、還元
に対して敏感な他の基、例えば、不飽和基又はニトロ基
が影響されないような配慮をすべきであり、これは例え
ば、適切な還元剤を選択し、実行すべき還元に必要な量
を選択し及び／又は適切な方法條件、例えば、高温もし
くは低温を選択することにより及び／又は適切な溶媒を
使用することにより達成することができる。これらの反
応はそれ自身公知の方法で、通常、溶媒及び希釈剤の存
在下で、反応の方法及び／又は反応関与物次第で低温又
は高温で、例えば、約−１５℃から約１２０℃の温度範
囲で、常圧又は密閉容器中で、場合により加圧下及び／
又は保護ガス、例えば、窒素下で行われる。 式（■）の出発原料はそれ自身公知の方法で、例えば、
ａ）ないしｄ）において述べた方法と同様に製造するこ
とができる。従って、例えば、化合物（ＸＩ［）、（′
Ｒ）、（ＸＶＩ）、（Ｘ■）又は（ｘｖｍ）の代りに、
先に定義した基Ｖａの代りに式（■ａ）： −ＣＯＸ−Ｚ１−Ｎ−Ｚ−Ｚ２−Ｙ−Ａｔ、
ｔＶＩＩａ）の基を含むような化合物を用いれば、
変法ａａ）ないしａｈ）において述べた反応工程と同様
に進行させることができる。 かくして、例えば１式（■ｂ）： の出発原ネ′１は、式（ＸＩ［）の化合物の製造のため
に述べた方法と同様に１例えば式（ＸＩ［ａ）の化合物
又はその反応性誘導体１例えば、無水物、酸ハロゲン化
物、例えば、塩化物、アジド、混合エステル、例えば、
シアノメチルエステルもしくはペンタクロロフェニルエ
ステルから出発して用いることができる０式（■ａ）の
カルボン酸はまた塩として、特にアルカリ金属１ｕもし
くはアルカリ土類金属塩として式（■Ｃ）： ＨＯ−Ｚ 、−Ｎ−Ｚ−Ｚ２−Ｙ−Ａｒ１（ＶＨｃ）の
反応性エステル、例えば、対応するハロゲン化物１例え
ば、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、又は有機性スル
ホン酸エステル、例えば、低級アルカンスルホン酸、例
えば、メタンスルホン酸とのエステル、又はアリールス
ルホン酸１例えば、ベンゼンスルホン酸とのエステルと
反応させて。 対応するカルボン酸エステルに変換させること′ができ
る０式（■Ｃ）のアルコールは他の場合には、式００Ｉ
ｃ）のニトリルと、常法で酸性縮合剤、例えば、鉱酸、
例えば塩化水素もしくは硫酸の存在下で反応させて対応
するイミノエステルの塩に変換させ５次に水によって、
上述のように、カルボン酸エステルに加水分解すること
ができる。これらの反応は通常のかつそれ自身公知の反
応條件下で行われる０式（■Ｃ）の出発原料は。 更に、例えば２式ＨＯＺｌ−Ａ （■ｄ）（式中、Ａは
適切な脱＃基、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、臭素
もしくはヨウ素又はスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基である）の化合物の１式（
Ｘ［［ｅ）の化合物との、常法による反応により得るこ
とができる。 変ｉ’＆ ｆ ）のために必要な式（ＩＸ）の出発原料
において基Ｚが基−（Ｃ＝Ｏ）−を表す場合、対応する
カルボン酸はまた官能性誘導体として、例えば、対応す
るカルボン酸無水物、特に混合無水物、例えば、低級ア
ルカンカルボン酸、例えば。 ギ酸、更に酸ハロゲン化物、例えば、対応する塩化物、
臭化物、更に酸アジドとして、更に活性化エステル、例
えば、シアノメチルエステルとして用いることができる
。 式（ＩＸ）の遊離カルボン酸の１式（■）の化合物との
反応は、先に式（Ｘ［［ａ）のカルボン酸の、式（Ｘ［
［ｂ）の化合物との反応のために述べたと同じ方法で行
うのが有利である。 式（ＩＸ）の反応性エステル、例えば、シアノメチル−
又はペンタクロロフェニルエステルの、式（■）の化合
物との反応は、例えば、反応関与物に対して不活性な溶
媒中で約０℃から約１２０℃までの、好ましくは室温か
ら約６０℃までの温度範囲で行われる。 式（ＩＸ）においてＺが単結合を表す場合、水酸基はま
た反応性エステル化形、例えば、／＼ロゲン、例えば、
塩素、臭素もしくはヨウ素として、又はスルホニルオキ
シ基として、例えば、アリールスルホニル基として、例
えば、Ｐ−１ルエンスルホニルオキシ基として存在して
もよく、これは式（ＶＩｌ［）のアミンと、適切に縮合
剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
酸化物、水酸化物もしくは炭酸塩、例えば、水酸化ナト
リウムもしくは炭酸カルシウムのような塩基性縮合剤の
存在下で、通常、溶媒、例えば、低級アルカノール、例
えば、エタノールの存在下で、高温もしくは低温で反応
させる０式（Ｖｌ）の化合物はまたその金属誘導体の形
で用いられてもよく、その際窒素上に位置する水素は適
切な金属、例えば、リチウムもしくはカリウムで置き換
えられている。 このような場合、式（■）（式中、水酸基の代りに例え
ば、ハロゲン、例えば、塩素がある）の化合物との前記
反応は、水を含まない不活性溶媒、例えば、テトラヒド
ロフランのようなエーテル性溶媒、又は芳香族溶媒、例
えば、トルエン中で、適切に保護ガス、例え゛ば、窒素
下に行われる。 式（ＶＩＥ）に対応する金属化合物は、常法で、水を含
まない溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、適切に
は、保護ガス、例えば、アルゴン下での、例えば、適切
なアルカリ金属−有機化合物、例えば、ブチルリチウム
との反応により得ることができ、その際反応混合物に含
まれる金属化合物は前述の反応のために、必ずしも単離
されることなしに用いることができる。 式（ＶＩＩ［）の出発原料は、式（ＩＩ ）の出発原料
の製造の際に述べたように、同様にその場で形成され、
その際式（Ｖｌ［）の化合物への環化は所定の條件下で
同一の反応混合物中で行うことができる。 それ故に、式（■）の出発原料は、例えば、式（ＸＶ）
又は（ＸＶ）の化合物を式（Ｘ［［ｈ） ：Ｃ ＼Ｒ３ の化合物又は式（店ａ）： の化合物と、アンモニアと共に反応させることにより得
ることができ；又は式（ＸＩ）又は（Ｘｍ）の化合物を
、式（ＸＶＩａ）： の化合物又は式（Ｘｍａ）： の化合物、又は式（Ｘ ＶＩＩ ａ ）の化合物と、そ
れぞれアンモニアと共に反応させて式（■）の出発原ネ
゛１に変換させることができ、その際かかる反応は通常
、適切な溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、エ
タノール中で、場合により高温又は低温で、適切には、
保護ガス、例えば、窒素下で行われる。１．４−ジヒド
ロピリジン環をその場で生成する代りに、また既に生成
された式（■ａ）： のカルボン酸から出発して次にこれを式ＨＸ−Ａ ｌ
ｋ＋ −ＮＨＲａ （■ｂ）の化合物と反応させるこ
ともできる０式（ＶＩＩ［ａ）のカルボン酸の代りにま
た、その官能性誘導体、例えば、対応するカルボン酸無
水物、特に混合無水物、例えば、低級アルカンカルボン
酸、例えば、ギ酸との無水物。 更には酸ハロゲン化物、例えば、相当する塩化物、臭化
物、更には酸アジド、また活性化エステル、例えば、シ
アンメチルエステルも用いることができる。これらは場
合により縮合剤の存在下で、式（■ｂ）の化合物１式（
Ｖ！［ａ）の遊離カルボン酸との反応により、また式（
Ｖｌ［ｂ） （式中、基ＨＸ−の代りにアジド基があ
る）の化合物との反応により、式（Ｖｌ［）の化合物に
変換させることができる。式（Ｖｉａ）のカルボン酸は
また塩として、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土
類金属塩として、式（Ｖｌｆｆｂ） （式中、Ｘは酸
素を表す）のアルコールの反応性エステル、例えば、対
応するハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物もしくは
ヨウ化物、又は有機スルホン酸、例えば、低級アルカン
スルホン酸−もしくはアレーンスルホン酸エステル、例
えば、メタンスルホン酸−もしくはＰ−）ルエンスルホ
ン酸エステルと反応させて対応するカルボン酸エステル
に変換させることができ、又は対応する加水分解可能な
イミノエステル、例えば、対応するイミノ低級アルキル
エステルを１例えば、含水鉱酸、例えば、塩酸を用いて
エステルに加水分解する。この種のイミノエステルは、
例えば、式（■Ｃ）： のニトリルから１式（■ｂ）Ｃ式中、又は酸素を表す）
の化合物と、酸性縮合剤、例えば、Ｉｌｘ化水素の存在
下で適切な溶媒、例えば、芳香族、例えばベンゼンのよ
うな不活性溶媒の中、常法で反応させることにより得ら
れる。 変法ｆ）並びに後述する反応は、それ自身公知の反応條
件下で、溶媒もしくは希釈剤の不存在又は通常は存在下
で、反応の方法及び／又は反応関与物次第で、低温もし
くは高温で、例えば、約−１０°Ｃから約１５０℃の温
度範囲で、雰囲気圧もしくは密閉容器中で、場合により
加圧下で、及び／又は不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲
気下で行うことができる。 変法ｇ）による保護官能基は、例えば、芳香族残基Ｒ及
び／又はＡｒ１に含まれる保護された水酸基及び／又は
アミ７基であり、その際、保護基は脱離可能なかつ水素
で置き換えうる基を表す。 基Ｙに変換されうる基Ｙ′は官能基的に変性され、それ
により保護された、基−（Ｃ＝Ｏ）−の誘導体を表し、
それから後者を生成することができる。基−（Ｃ＝ Ｏ
）−の官能性誘導体は、例えば、アセタール、例えば、
ジ低級アルキル−１例えば、ジメチル−もしくはジエチ
ルアセタール、更にまた環状アセタール、例えば、エチ
レンアセタール、すなわち、対応するジオキソラン、更
には付加化合物、例えば、重亜硫酸との付加化合物、例
えば、アルカリ金属−１例えば、亜硫酸カリウム塩との
付加化合物である。 基ｘ１並びに水酸−及び／又はアミノ保護基の脱離は、
加溶媒分解、例えば、加水分解、アルコリシス又はアシ
ドリスにより、又は水素添加分解をはじめとする還元に
より行われ、その際、官能基的に変性された、基−（Ｃ
＝ Ｏ）−の誘導体に対応する基Ｙ′は加水分解により
、特に酸性加水分解により基−（Ｃ＝Ｏ）−に変換され
る。 特に適切な、脱離可能な水酸−又はアミン保護基は、先
ず第一に水素添加分解により脱離可能なα−アリール低
級アルキル基、例えば、場合により置換された１−ポリ
フェニル低級アルキル−又は１−フェニル低級アルキル
基、例えば、ベンズヒドリル又はトリチル（式中、置換
基、特にフェニル部分の置換基は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、又は低級アルコキシ、例えば、メ
トキシであってもよい）であり、及び先ず第一にベンジ
ルであり、一方脱離しうる基ｘ１並びに水酸−及び／又
はアミノ−保護基は、加溶媒：例えば、加水分解もしく
はアシドリシス、更には水素添加分解をはじめとする還
元」こより脱離されうる残基、特に対応するアシル残基
、例えば、有機カルボン酸のアシル残基、例えば、低級
アルカノイル、例えば、アセチル、又はアロイル、例え
ば、ベンゾイル、更には炭酸の半エステルのアシル残基
、飼犬ば、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチ
ロオキシカルボニル、２−／＼ロゲン低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、２，２゜２− ） ＩＪ クロロエ
トキシカルボニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニ
ル、場合により置換された１−フェニル低級アルコキシ
カルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルもしく
はジフェニルメトキシカルボニル、又はアロイルメトキ
シカルボニル、例えば、フェナシルオキシカルボニル、
更に場合により置換されたｌ−ポリフェニル−低級アル
キル基１例えば、先に挙げたかつ先ず第一にトリチルを
表す。 水素添加分解により脱離しうる残基ｘ１．特に場合によ
り置換された１−フェニル低級アルキル基、更にまた適
切なアシル基、例えば、場合により置換された１−フェ
ニル低級アルコキシカルボニル、並びに芳香族残基Ｒ及
び／又はＡｒ１に存在するこの種の水酸−及び／又はア
ミノ−保護基は触媒で活性化された水素での、例えば、
触媒、例えば、適切な貴金属触媒、例えば、パラジウム
又は白金の存在下での水素による処理により脱離するこ
とができ、この際注意すべきことは、基ｘ１に対応する
フェニル低級アルキル−１すなわち、ベンジル基は、望
ましい場合は、取入れた水素量の容量を調箇し適当な時
期に水素化を中止することにより及び／又は適切な触媒
及び／又は溶媒の選択により脱離しないようにすること
である。 加水分解により脱離されうる基ｘ１、例えば、有機カル
ボン酸のアシル残基、例えば、低級アルカノイル、及び
炭酸の半エステルのアシル残基、例えば、低級アルコキ
シカルボニル、更に例えば、トリチル残基、並びに残基
Ｒ及びＡｒ、において官１＠基、例えば、水酸基及び／
又はアミノ基上に存在するこの種の保護基は、基の種類
次第で酸性もしくは塩基性條件下で、例えば、鉱酸、例
えば、塩化水素酸もしくは硫酸の存在下での（これは特
にＹ′の意味に対応するアセタールに適応される）、又
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物も
しくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、
又はアミン、例えば、イソプロピルアミンの存在下での
水処理により脱離することができる。 アシドリシスにより脱離しうる残基ｘ１及び／又は官能
基上、例えば、水酸基及び／又はアミノ基上に存在する
残基Ｒ及び／又はＡｒ、中の保護基は、特に炭酸の半エ
ステルのある種のアシル残基、例えば、ｔｅｒｔ−低級
アルコキシカルボニル又は場合により置換されたジフェ
ニルメトキシカルボニル残基、更にまたｔａｒｔ−低級
アルキル残基であり；かかる残基は、例えば、適切な強
有機カルボン酸、例えば、場合により、ハロゲン、特に
フッ素で置換された低級アルカンカルボン酸での、先ず
第一にトリフルオロ酢酸（所望により、活性化媒体１例
えば、アニソールの存在下で）での、並びにギ酸での処
理により脱離させることができる。 還元により脱離しうる残基ｘ１及び／又は官能基、例え
ば、前記水酸基及び／又はアミノ基上に存在する、残基
Ｒ及び／又はＡｒｌ中の保護基は、また、化学的還元剤
での（特に、還元性金属又は還元性金属化合物での）処
理により脱離されるような基と理解される。かかる残基
は、特に２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル又はア
リールメトキシカルボニルであり、これは例えば、還元
性重金属、例えば亜鉛での、又は還元性重金属塩、例え
ば、クロム（ＩＩ ）塩、例えば、塩化クロムもしくは
酢酸クロムでの処理により１通常は有機カルボン酸、例
えば、ギ酸もしくは酢酸、及び水の存在下で脱離させる
ことができる。 残Ｊｔｉ Ｒ及び／又はＡｒ、中に存在する官能性水酸
基及び／又はアミノ基上にある保護基は前述の、前記方
法により脱離可能でかつ水素で置換されうる基に対応し
、その際かかる基は前記方法の途中に他の基と同時に又
は、その後に別の工程中に脱離される。 上記反応は、通常溶媒又は溶媒混合物の存在下で行われ
、その際１反応関与物は同時に溶媒として作用すること
ができ、所望により、冷却又は加温下に、例えば、開口
もしくは密閉容器中で及び／又は不活性ガス、例えば、
窒素の雰囲気中で行われる。 式（Ｘ）の出発原料はまたそれ自身公知の方法で、例え
ば、ａ）ないしｆ）において述べた方法と同様にして製
造することができる。従って、式％式％（） の化合物の代りに、先に定義した基Ｖａの代りに式（Ｘ
ａ）： の基を含む化合物を用いれば、工程ａａ）ないしａｈ）
において述べた反応工程と同様に行うことができる。基
（Ｘ ａ）を含む式（双）に類似の対応する出発原ネ４
は、それについて述べた反応工程と同様に得ることがで
きる。 式（Ｘ）の出発原料はそれ以外にも、先に定義した式（
Ｖｌ）の化合物の、式□０１ｅ）に類似の構造を有する
式（Ｘｂ）： の原ネ゛１との反応により得ることができ、その際式（
Ｘｂ）の出発原料の製造は、また化合物（Ｘｆｆｆ）の
式（ＸＩＩｇ）の化合物との反応のために述べた方法と
同様にして行うことができる。 これらの反応はそれ自身公知の方法で、通常は溶媒もし
くは希釈剤の存在下で、高温もしくは低温で１例えば、
約−１５℃から約１５０°Ｃの温度範囲で常圧下でもし
くは密閉容器中で、場合により加圧下及び／又は保護ガ
ス、例えば、窒素下で行われる。 各方法により得られた式（Ｉ）の化合物は、それ自身公
知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物に含まれる置換
基を他の式ＣＩ）の化合物に含まれる置換スいこ変換す
ることにより、他の式（Ｉ）の化合物に変換させること
ができる。 従って、例えば、エステル化カルボキシ２（＝ＣＯＯＲ
□は反応により他のエステル基に変換することができる
。この際、変換すべき式（Ｉ）の化合物中のエステル基
のアルコールの沸点より明らかに高い沸点を有する対応
するアルコール化合物を用いるのが好ましく、例えば、
過剰の水酸基化合物及び／又は不活性有機の、好ましく
はまた同様に明らかにエステル基のアルコールより高い
錦点の溶媒中で、好ましくは触媒、例えば、アルカリ金
属−低級アルカ／ラード、例えば、ナトリウム−もしく
はカリウム−メタ／ラーメもしくはエタノラードの存在
下で、加温下にかつ通常は遊離アルコールを留去しなが
ら反応を行う。 Ｒ４がベンジルを表す式（Ｉ）の化合物は、ベンジル基
の脱離及び水素での置換により、Ｒ４が水素である式（
Ｉ）の化合物に変換させることができる。かかる脱離に
は、水素化触媒、例えば、白金もしくはラネーニッケル
の存在下での水素を用いる触媒による脱ベンジル化が適
している。一方、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を
、′Ｒ４がフェニル低級アルキル基である式（Ｉ）の化
合物に、例えば、フェニル低級アルコール（その水酸基
は反応性エステル化形で、例えば、ハロゲン化物、例え
ば、塩化物もしくは臭化物として存在してもよい）との
反応により変換させることができる。かかる反応は、塩
基性剤、例えば、アルカリ金属も−しくはアルカリ土類
金属の酸化物もしくは水酸化物もしくは炭酸塩、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムもしくは炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムの存在下で、通常は溶媒、例
えば、低級アルコール、例えば、エタノールの存在下で
適切に行われる。 ＲがＮ−酸化を受けやすいアザ複素環式残基、例えば、
ピリジルを表す式ＣＩ）の化合物は、Ｎ−酸化により、
ＲがＮ−酸化されたアザ複素環、例えば、Ｎ−オキシト
ピリジルを表す式ＣＩ）の化合物に変換させることがで
きる。 この酸化はそれ自身公知の方法で１例えば、有機過酸、
例えば、低級アルカン過酸もしくはアレーン過酸、例え
ば、場合により適切に置換された過安息香酸、例えば、
過酢酸もしくは３−クロロ過安息香酸での、好ましくは
室温もしくはそれより幾分高い反応温度での処理、又は
水性過酸化水素での、例えば、１００℃までの温度で、
低級アルカン酸、例えば、酢酸の存在下もしくは不存在
下での処理により行うことができる。この際、特に過酸
を用いた際には、反応があまりに長く継続するためにお
こる過酸化が全く生じないように配慮されねばならない
。 反応條件次第で１式（Ｉ）の化合物は遊離形で又は塩の
形で得られる。 かくして得られた酸付加塩はそれ自身公知の方法で１例
えば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物での処理に
より遊離化合物に、又は適切な酸もしくはその誘導体で
の処理により他の塩に変換させることができる。得られ
た式（Ｉ）のＬＩＩ化合物は、例えば、酸もしくは対応
するアニオン変換体での処理により、その塩に変換させ
ることができる。 式（Ｉ）の化合物の遊離形と塩の形との間には密接な関
係があるので、前述及び後述において遊離化合物又はそ
の塩という言葉は、場合により、意義及び目的に関して
適切な場合にはそれぞれ対応する塩又は遊離化合物をも
意味するものとする。 式（Ｉ）の化合物は、その塩を含めて、またその水和物
の形で得ることもでき、その結晶は、例えば、結晶化に
用いた溶媒を含むこともある。 式（Ｉ）の化合物は、反応方法及び／又は出発原料の種
類次第でラセミ混合物、ラセミ化合物又は光学的対掌体
の形で得ることができる。 得られたラセミ混合物はラセミ化合物の化学構造及び物
理化学的相違に基づいて、公知の方法、例えば、クロマ
トグラフィ及び／又は分別結晶により純粋なラセミ化合
物もしくはジアステレオマーに分離することができる。 ラセミ化合物はそれ自身公知の方法で、例えば、適切な
微生物の助けを借りて光学活性溶媒からの再結晶により
光学的対常体に分割するか、又は塩形成性、例えば、塩
基性を有する式（Ｉ）の化合物を光学活性な塩形成性剤
、例えば、光学活性酸と反応させ、この方法で得られた
塩の混合物を１例えば、それらの溶解度の相違に基づい
てジアステレオマー塩に分離し、それから例えば、塩基
で処理することにより対常体をＭ＃させることによって
光学的対常体に分解することができる。 中性の式（Ｉ）の化合物の光学的対常体は、例えば、ま
た式（Ｖ） （Ａ ｃ ’はカルボキシを表し、Ａｃ
！’はエステル化もしくはアミド化カルボキシである）
の光学活性酸を用いて方法Ｃ）により得ることができ、
この際、例えば、対応するラセミ酸から常法で、例えば
、光学活性塩基との塩形成、ジアステレオマー塩の分離
及び光学活性酸の遊離化及び基−ＣＯＯＲ１を含む式（
Ｉ）に対応する化合物にそれらを変換することにより得
ることができる。 更に、例えば、基−Ｃ００Ｒｓを有する式（Ｉ）の化合
物は光学活性アルコールを用いて先に述べた方法に従っ
てエステル変換し、このようにして得られたジアステレ
オマー混合物を１例えば５分別結晶により対常体に分離
することができる。 ジアステレオマー混合物又はラセミ化合物から、薬理的
により活性なジアステレオマー又は活性対掌体をＯｉ敲
するのが有利である。 本発明はまた、それにより、方法のいずれかの段階で中
間生成物として得られる化合物から出発しつい゛で欠如
している処置を実施するか、又は誘導体、例えば、塩、
及び／又はそれらのラセミ化合物又は対常体の形で出発
原料を使用するか又は反応條件下で形成させるような方
法の実施例にも関する。 本発明の方法においては、最初に特に有用なものとして
述べた化合物に到達するような出発原料を用いることが
好ましい。新規な出発原料及び中間生成物並びにそれら
の製造法も同じく本発明の対象である。 本発明はまた同じく式（Ｉ）の化合物又は塩形成性を有
するかかる化合物の薬学的に使用しうる塩を、特に薬理
的に活性な化合物として、冠血管拡張剤及び抗高血圧剤
として、先ず第一に循環系疾患、例えば、狭心症及びそ
の後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の血行障害、高血圧
、不整脈及び心不全の治療並びに偏頭痛の治療のため、
更に血小板凝集抑制のために使用することに関する。 この際、これらの化合物を、動物体及び人体の予防及び
／又は治療処置のための、特に循環系疾患、例えば、狭
心症及びその後遺症、血管収縮、高血圧及び心不全の処
置のための方法において医薬製剤の形で使用するのが好
ましい。 単独又は通常の担体−及び補助物質と共に投与される作
用物質の投与用量は、治療すべき種、その年令及び個々
の病状並びに投与方法に左右される。１日の投与用量は
例えば、体重的７０Ｋｇの哺乳動物に対しては、病気の
種類、個々の病状及び年令に依って、好ましくは約１０
ないし５００ｍｇ、特に約２０ｍｇないし約２００＋ｓ
ｇであり、特に日経投与の場合には約７０ｍｇないし１
５０ｍｇである。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又は塩形成性を有する
上記化合物の薬学的に使用しうる塩を有効成分として含
有する医薬製剤、それらの製造法、並びに冠血管拡張剤
及び抗高血圧剤として、循環系疾患、例えば、狭心症及
びその後遺症、血管収縮、中枢及び末梢の血行障害、高
血圧、不整脈及び心不全、並びに偏頭痛の治療のための
、更に血小板凝集の抑制剤としての使用のための薬剤の
製造のための式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に使
用しうる塩の用途に関する。 本発明による薬剤において問題になるのは、温血動物に
腸管内への、例えば、経口的にもしくは直腸内への、更
に舌下への投与、並びに腸管外への投与のためのもので
ある。特に経口投与及び／又は舌下投与に適切な投与単
位形態、例えば、糖衣錠、錠剤又はカプセルは、式（Ｉ
）の化合物又は塩形成能を有する対応する化合物の薬学
的に受容しうる塩約１０ｍｇから３００ｍｇ、特に約２
０＋ｎｇから約２００ｍｇを、薬学的に使用しうる担体
材料と共に含有するのが好ましい。 適切な担体物質は特に充填物質、例えば、糖類１例えば
、乳糖、庶糖、マンニット又はソルビット、セルロース
製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三石
灰又はリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例えば、ト
ウモロコシ−１小麦−１米−およびジャガイモ澱粉を使
用した澱粉糊、ゼラチン、トラガガント、メチルセルロ
ース及び／又は、望ましい場合には、崩解剤、例えば、
前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばス
テアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠
核には場合により耐胃液性の適当な被膜を施こすが、こ
の際、特に、場合によりアラビヤゴム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二
酸化チタンを含有する濃縮砂糖溶液、又は適切な有機溶
媒又は溶媒混合物中のラッカー溶液、又は耐胃液性被膜
を製造するために適切なセルロース製剤液、例えば、ア
セチルセルロールフタレートもしくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。例え
ば、種々の有効成分の鑑別又は特徴をあられすために、
錠剤又は糖衣錠被膜には染料又は顔料を添加してもよい
。 更に経口的に使用することが可能な医薬製剤はゼラチン
製の入れ子式（硬質）カプセル、並びにゼラチン及び軟
化剤、例えば、グリセリン又はソルビット製の軟質密閉
カプセル剤である。入れ子式（硬質）カプセルは有効成
分を、例えば、充填物質、例えば、乳糖、結合剤、例え
ば、澱粉及び／又は滑沢剤、例えば、タルクもしくはス
テアリン酸マグネシウムとのかつ場合により安定剤との
混合物として顆粒体の形で、含有されていてもよい。軟
質カプセルの中では有効成分は適切な液体、例えば、脂
肪油、パラフィン油又は液状ポリエチレングリコール中
に溶解又は９．’ＦＡされているのが好ましく、この際
同様に安定剤を添加しておいてもよい、とりわけ、有効
成分を舌下に受は入れることにより、できるだけ迅速に
効果を得るために、軽くかみくだけるカプセルも、また
かまないで飲みこむことができるカプセルも好ましい。 直腸内に使用可能な薬剤としては、例えば、坐薬が考え
られるが、この生薬は作用物質と生薬基剤物質との組み
合せからなっている。生薬基剤物質としては、例えば、
天然又は合成トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、
ポリエチレングリコール又は高級アルカノールが適切で
ある。更にまたゼラチン直腸カプセルも使用できるが、
これは有効成分と基剤物質とを組み合せたものを含有す
る；この基剤物質としては、例えば、液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素
が挙げられる。 腸管外投与には、先ず第一に水溶性の形での有効成分１
例えば、水溶性塩の水溶液、更に作用物質の懸濁液、例
えば、対応する油性注射用懸濁液が適切であるが、この
際適切な親油性溶媒又はビヒクル（賦形剤）、例えば、
脂肪油１例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例
えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが使用
されるか、又は増粘剤１例えば、ナトリウム−カルボキ
シメチルセルロース、ソルビット及び／又はデキストラ
ン及び場合により安定剤を含有する水性注射用懸濁液が
使用される。 本発明の薬剤はそれ自体公知の方法で、例えば、常用の
混合法、顆粒化法、糖衣法、溶解法又は凍結乾燥法を用
いて製造することができる。すなわち、有効成分を固形
担体物質と混合し、得られた混合物を場合により顆粒化
し、望ましいか又は必要な場合には、適切な補助物質を
添加した後に、混合物又は顆粒物を錠剤又は糖衣錠核に
加工することによって、経口的に使用するための薬剤を
得ることができる。 次の実施例は、北記発明を説明するものであるがその範
囲を限定するものではない、温度は摂氏で示されている
。 実ｊ虻遣１工２Ｎ−塩酸１００−及びエタノール５０−
中の２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルポン酸−３
−メチルエステル−５−〔２−（Ｎ−（４−エチレンジ
オキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ｎ−ブチル）
−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル）６．２ｇの溶
液を５時間還流加熱し、続いて反応溶液を真空濃縮した
。 強アルカリ性を示すまで残渣に苛性ソーダを加え、つい
で反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固させ、ついで残液
を３００倍量のシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ
たところ次式： の２，６−シメチルー４−（３−こトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル
アミン〕エチルエステルが得られた。この化合物は次の
４ν性を示した。 ２５０ ＭＨｚ ＦＴ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）： １．８８ （ｍ、２Ｈ。 −ｃ−ｃＨ２−ｃ−）； ２．２４ （Ｓ、 ３
Ｈ，ＮＣＨ３）； ２．３Ｂ （３，８Ｈ。 ジヒドロピリジル−〇Ｔｏ ）；２．４４．２．［ｉｏ
（２ｔ。 ４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）； ２．９Ｂ （ｔ、 ２Ｈ
，−ｃＨ２ｃｏ）； ３．８４ （ｓ。 ３Ｈ，Ｃ００ＣＨｓ）： ４．＋２ Ｃｔｘ、 ２Ｈ，
−０ＣＨｚ−）： ５．＋２ （Ｓ。 ＩＨ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ）； ５．８ （ｓ、
ｌＨ，ＮＨ）；７．１−８．１５ （ｍ、 ８Ｈ，７
ｘニル−Ｈ）。 出発原料は次のように製造することができた＝２．６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４〜ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−（２−クロロエチルエステル）ＣＤＯＳ
２．４０７１１’５）４ｇ、２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−〔３−メチルアミノ−プロピル−（Ｉ）〕−
〕１，３−ジオキソラン２．４２ｇびヒューニッヒ塩基
（Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ） １ 、４４ ｇの混合物
を１４０−１５０°Ｃに加熱された油浴上で９０分間還
流加熱した。冷却後、固形化した溶融物を酢酸エチルエ
ステルに溶かし、その有機相を何回か飽和食塩水で、次
に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで蒸発さ
せると、粗生成物として２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ
−（４−エチレンジオキシ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−ｎ−ブチル）Ｎ−メチル−アミノコエチルエステ
ル〕が得られ、そのま−更に次の作業に供せられる。 実】１１ヱ」−前記説明において述べ、かつ先の実施例
において説明した方法と同様にして、対応する出発原料
、又は、それらが塩形成性を有する場合は、それらの塩
から１次の式ＣＩ）の化合物又は、それらが塩形成性を
有する場合はまたそれらの塩、特にそれらの薬学的に使
用しうる無毒性の酸付加塩を製造することができる。 ａ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ
−メチル−アミノコエチルエステル〕 。 ｂ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４
−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル
）アミン］エチルエステル］ 。 ｃ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブ
チル）アミノコエチルエステル］ 。 ｄ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−フェニル−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）アミ／］
エチルエステル］。 ｅ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミノコーエチ
ルエステルコ。 ｆ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミノコ−
エチルエステル］。 ｇ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
３−（２−テノイル）プロピル）アミノコ−エチルエス
テル］。 ｈ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
３−（２−テノイル）プロピル）アミン］−エチルエス
テル］。 実ｊ卸遣〔ジ三−２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−メチルアミ
ン）エチルエステル（Ｃｈｅｗ。 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２８巻、２６０５頁、１９
８０）０．７７８ｇ、ω−クロロ−４−フルオロブチロ
フェノン０．４０１ｇ、炭酸カリウム０．４１４ｇ及び
ヨウ化ナトリウム０．３ｇ（ｏ、ｏｏｚモル）をインプ
ロパツール２〇−中で６０時間還流加熱した。続いて真
空蒸発し、強アルカリ性を示すまで残渣に苛性ソーダを
添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、ついで塩
化メチレン溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発乾固
させた。残渣を３００倍量のシリカゲル上でクロマトグ
ラフィにかけたところ、２．６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５’−Ｃ２−（
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ
−ブチル）−Ｎ−メチル−アミノコエチルエステル〕を
得た。特性は実施例１を参照されたい。 実ｍニージメチルホルムアミド４７−及びアセトニトリ
ル４４−の混合物に、塩化オキサリル３．５５ｇ及びア
セトニトリル２５−の混合物を撹拌しながら一３０°Ｃ
で２０分間かけて消却した。白色懸濁液を３０分間−３
０℃で撹拌し、次に２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル１３．５ｇを添加し
た。黄色溶液が生成するまで更に撹拌した。 −３０℃でこれに、Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−アミノ−
１−フェニル−エタノール及びＮ−４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２
−アミノ−２−７エニルーエタノールの混合物１１．７
ｇのピリジン（２５ｉ）溶液を消却した。これを−晩室
温で撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチ
レンに溶解しついで水及びソーダで抽出した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮しついで残渣を塩化メチ
レン／メタノール（９８： ２） の混合物中で数回ク
ロマトグラフィにかけたところ２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２
−（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ
−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−アミノコ−２−フェニル
−エチルエステルが無定形で得られた。 ” Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：ｌ３）（側鎖の脂肪族炭素原
子のみが挙げられている）： ８８．７．１３Ｅ１．Ｉ
３ （ＮＣＨ）； ［１４，２゜８４．０ （ＯＣＨ２
）； ５３．５．５３．４ （ＮＣＨ２）； ５１．１
１゜５１．０８ （ＯＣＨ３）； ３Ｂ、４ （ＮＣＨ
３）； ３５．８ （ｃＨ２ｃｏ）；２１．７ （ＧＨ
２Ｇ８２ＧＯ）； Ｒｒ： ０．４１ （塩化メチレン
／メタノール： ９５１５）。 同じ原料から２．６−シメチルー４−（３−こトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−
Ｎ−メチル−アミノ］−１−フェニル−エチルエステル
］が無定形物質として単離された。 ” Ｇ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）（側鎖の脂肪族炭素原
子のみが挙げられている）： ７３．３ （ｄ、 ０Ｃ
Ｈ）；８２．７ （ｔ、 Ｎ（ＥＨ２Ｃ：Ｈ）； ５Ｂ
、ｅ （ｔ、 ＮＧＨ２ＣＨ２）；４２．５ （ｑ、Ｎ
ＣＨ３）； ３５．９ （ｔ、 ＧＨ２ＧＯ）；２１．
５ （ｔ、 ＧＨ２Ｃ８２ＧＯ）； Ｒｒ： ０．３８
（塩化メチレン／メタノール： ９５１５）。 出発原料は次のよにして製造することができる。２，６
−シメチルー４− （３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステルはＥＰ−Ａ−１１７０６（バイエル（Ｂａ７ｅ
ｒ））に記載されている。 アミノアルコールの製造のために、アセトン５０−中の
２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン２０ｇ、Ｎ−ベンジルメ
チルアミン９．９ｇ及び炭酸カリウム２２．５ｇの混合
物を３日間還流加熱した０次にろ去し、蒸発させついで
残渣を塩化メチレン／メタノール（９８：２）の混合物
を用いてフラッシュ（Ｂｌｉｔｚ）・クロマトグラフィ
によりｊｈ製した。得られたアミノジオギソランをアル
コール中でＰｄ／Ｃを用い室温で脱ベンジル化した。 このようにして得られた２−（３〜メチルアミノプロピ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン４．８ｇとフェノルエチレンオキシド２．９ｇの
混合物をインプロパツール５０−中で１５蒔間還流加熱
した。蒸発後、残渣を塩化メチレン／メタノール（９８
： ２） ｃｔ＞Ｒ合物を用いてフラッシュ・クロマト
グラフィにより精製した。このようにして生じたケター
ル化されたアミノアルコールは直接更に次の工程に用い
られた。 このケタール化されたアミンアルコール混合物６．０ｇ
を２Ｎ−ＨＣ文１０〇−及びアセトン１５０ＷＪと共に
４時間還流加熱した。この溶液を蒸発させ、残渣を塩化
メチレン及び水の間で分配した。水溶液を炭酸水素ナト
リウムでアルカリ性にしついで塩化メチレンで抽出した
。有機相を乾燥しついで蒸発させた。Ｎ−４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−２−アミノ−１−フェニルエタノール及びＮ−４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル−
Ｎ−メチル−２−アミノ−２−フェニルエタノールの混
合物をジヒドロピリジンカルボン酸を用いて直接エステ
ル化した。 見立Ａ１− 有効成分２０ｍｇを含む錠剤を次の組成で常法により製
造した： 紅戚二 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４− （４−フルオロフェニル）−４−オキ ソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル＝アミ ノ〕エチルエステル） ２０ｍｇ
小麦スターチ ６０ｍｇ乳糖
５０ｍｇコロイド
状シリカ ５ｍｇタルク
９ｍｇステアリン酸マ
グネシウム −一部５４５ｍｇ 挺五− 有効成分を小麦スターチの一部、乳糖及びコロイド状シ
リカと混合しついでこの混合物をふるいにかけた。小麦
スターチの別の一部を水浴上で５倍量の水でペースト状
にねりあげ、ついで粉末混合物を、僅かに塑性の物質が
生じるまでこのペーストと混練する。この塑性物を、約
３１腸の孔径のふるいにかけ、乾燥し、ついで得られた
乾燥粒状物を再びふるいにかけた。これに残りの小麦ス
ターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し
この混合物をプレスして１目を有する重さ１４５ｍｇの
錠剤を形成した。 実ＪＬｆＬ旦」− 有効成分１０５ｇを含むカプセルを次のようにして常法
で製造した。 紅戒二 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ ルエステル−５−（２−（Ｎ−（４− （４−フルオロフェニル）−４−オキ ソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−アミ ノコエチルエステル） ２５００ｍｇ
タルク ２００ａ＋ｇコ
ロイド状シリカ ５０ｍｇ１造
二 有効成分をタルク及びコロイド状シリカと密に混合し、
この混合物を孔径０．５ｍｍのふるいにかけ、これをそ
れぞれ１１ｍｇずつ適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに
充填した。 支土Ｕ ２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−（２−（Ｎ−（４−（４−７０オ
ロフエニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル
アミノコエチルエステル）５．０ｇのＩＮ塩酸（９１ｍ
ｌ）溶液を水で５０００Ｔｓｌまでにする。この滅菌溶
液をアンプルに５−まで入れたが溶液５−には有効成分
５ｍｇが含まれる。 災五舅１ユ 実施例５ないし７において有効成分として用いられた化
合物の代りに、また実施例２及び４において挙げた式（
Ｉ）の化合物又はそれが塩形成性を有する場合には、そ
れらの薬学的に受容されうる無毒性の酸付加塩を有効成
分として錠剤、糖衣錠、カプセル等に用いることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは炭素環式又は複素環式アリール残基を表し、
Ｒ＿１は低級アルキルを表し、基Ｒ＿２及びＲ＿３の一
方は低級アルキルを、他方は低級アルキル、シアン又は
アミノを表し、Ｘは酸素又は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋ
＿１は低級アルキレン又は場合により置換されたフェニ
ル低級アルキレンを表し、前記基Ｘを窒素原子から少く
とも２個の炭素原子で隔離しており、Ｒ＿４は水素、低
級アルキル又は場合により置換されたフェニル低級アル
キルを表し、Ｚは基−（Ｃ＝０）−又は単結合を表し、
Ａｌｋ＿２は低級アルキレンを表し、基Ｚ及びＹを好ま
しくは２−４個の炭素原子で隔離しており、Ｙは基−（
Ｃ＝０）−を表し、Ａｒ＿１は単環の炭素環式又は複素
環式アリール残基を表す、 の化合物、並びに塩形成性を有する上記の化合物の塩。 ２、式中、Ｒが単環式−又は二環式の炭素環式アリール
残基、又は、５−もしくは６員の、環構成員として、１
から４個までの環窒素原子、１個の環酸素−もしくは環
硫黄原子、又は１個の環酸素もしくは１個の環硫黄原子
と共に１もしくは２個の環窒素原子を含有する単環式の
複素環式アリール残基を表し、この残基は１，４−ジヒ
ドロピリジン環の４位の炭素原子と環炭素原子上で結合
しており、かつ場合により１個の縮合ベンゼン環を含有
し、特にフェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チ
エニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジア
ゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾ
リル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、キノリニル
又はイソキノリニルを表し、その際これらの残基におい
ては、環炭素原子が場合により低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、シクロアル
キル、フェニル及び／又はフェニル低級アルキル（ここ
で、低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル
は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコ
キシ低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、ハロゲン低級アルケニルオキシ、低級
アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル及び
／又はシアノ、並びに環状残基もまたそれ自体前述のよ
うに置換されていてもよい低級アルキルを、置換基とし
て含有してもよい）で、及び／又はヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲン低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン低級ア
ルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレ
ンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低
級アルキル−アミノ、低級アルキレンアミノ、オキサ低
級アルキレンアミノ、チア低級アルキレンアミノ及び／
又はアザ低級アルキレンアミノ（ここで、アザ窒素原子
は低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルで
置換されていてもよく、この際、これらの残基はヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ
、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハ
ロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキル−カルバモイル及び／又はシアンを、環
状残基もまた低級アルキルを置換基として含有してもよ
い）で、及び／又は低級アルカノイルアミノ、アジド、
低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル、シアン、ス
ルホ、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスル
ホニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び／又は
低級アルキルスルホニルで、及び／又は環窒素原子が場
合により低級アルキル（これは置換基として場合により
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アル
コキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シ、ハロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオ
キシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル又はシアノを含有し
ていてもよい）で、又はヒドロキシもしくはオキシドで
置換されていてもよく；Ｒ＿１が低級アルキルであり；
Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が低級アルキルを、他方が低級
アルキル、シアノ又はアミノを表し；Ｘが酸素又は基−
ＮＨ−を表し；Ａｌｋ＿１が低級アルキレン又は場合に
より特にフェニル部分において、場合によりエーテル化
もしくはエステル化されたヒドロキシで、場合によりエ
ーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシで置換さ
れた低級アルキルもしくは低級アルコキシで、又はカル
ボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはシアンで置
換されたフェニル低級アルキレンを表し、このＡｌｋ＿
１は基Ｘを窒素原子から２から８個の炭素原子で隔離し
ており；Ｒ＿４が水素、低級アルキル、場合により特に
フェニル部分において、場合によりエーテル化もしくは
エスチル化されたヒドロキシで、場合によりエーテル化
もしくはエステル化されたヒドロキシで置換された低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニル
低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝０）−又は単結合
を表し；Ａｌｋ＿２が低級アルキレンを表し、Ａｌｋ＿
２が基Ｚ及びＹを２から６個の炭素原子で隔離しており
；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表し；Ａｒ＿１が単環式炭素
環式アリール−又は複素環式アリール残基を表し、特に
フェニル、ナフチル、ピリル（ピリール）、フリル、チ
エニル又はピリジルを表し、ここで、これらの残基は先
にＲに関して定義したように置換されていてもよい、特
許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、並びに
塩形成性を有する上記化合物の塩。 ３、式中、Ｒ及びＡｒ＿１がそれぞれフェニル又はナフ
チルを表し、これらの基は場合により低級アルキル、フ
ェニル、及び／又はフェニル低級アルキル（ここで、か
かる残基はそれ自体ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
ゲン低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲ
ン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル及び／又は
シアンを、環状残基もまた低級アルキルを置換基として
含有してもよい）で、及び／又はヒドロキシ、低級アル
コキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シ、ハロゲン低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジ
オキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル、シアノ、スルホ、アミノスルホニル、Ｎ
−低級アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルアミノスルホニル、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルフィニル及び／又は低級アルキルスルホニルで置
換されており、又は、Ｒ及びＡｒ＿１がそれぞれ環炭素
原子上に結合したピリル、フリル、チエニル、ピリジル
、１−オキシド−ピリジル又はイミダゾリルを、Ｒはま
たベンゾフラザニル又はベンゾオキサジアゾリルを表し
、（ここで、かかる残基は場合により、フェニル−もし
くはナフチル残基Ｒ又はＡｒ＿１について示したように
、置換されており、特に低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン及び／又は場合により低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン及び／又はニトロで置換されたフェ
ニルを置換基として含有していてもよい）；Ｒ＿１が低
級アルキルであり；Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低級ア
ルキルを表し、又は基Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が低級ア
ルキルであり、他方が低級アルキルもしくはシアンを表
し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋ＿１が基−
（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｎは２から６までの値を表す
）を表し；Ｒ＿４が水素、低級アルキル又はフェニル低
級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝０）−又は単結合を
表し；ＡｌＫ＿２が基−（ＣＨ＿２）ｍ−（式中、ｍは
２から６まで、好ましくは２から４までの値を表す）を
表し；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表す特許請求の範囲第１
項記載の式（ I ）の化合物、並びに塩形成性を有する
上記化合物の塩。 ４、式中、Ｒ及びＡｒ＿１がそれぞれフェニルを表し、
この基は場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アル
ケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、低級アルカノイルアミノ、
場合によりエステル化もしくはエーテル化されたヒドロ
キシで場合により置換されたフェニル又はフェニル低級
アルキル、及び／又はシアンで置換されており、ここで
フェニル残基Ｒ又はＡｒ＿１は１個又はそれ以上の、同
一又は異なる上述の置換基を有してもよく、又はＲ及び
Ａｒ＿１はそれぞれピリジル、フリル、１−オキシド−
ピリジル又はチエニルを、Ｒはまたベンゾフラザニルを
表し、この基は低級アルキル又はハロゲンで置換されて
いてもよく；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低級
アルキルを表し；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し；Ａｌ
ｋ＿１及びＡｌｋ＿２がそれぞれ基−（ＣＨ＿２）ｎ−
（式中、ｎは２から４までの値を表す）を表し；Ｒ＿４
が水素又は低級アルキルを表し；Ｚが基−（Ｃ＝０）−
又は単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表す特許請
求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、並びに塩形
成性を有する前記化合物の塩。 ５、式中、Ａｌｋ＿１が基−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、
ｎは２から４までの値を表し、水素がフェニルで置き換
えられており、このフェニルは場合により低級アルキル
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキ
シ、低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル及び／又はシアノで置換され
ている）を表す特許請求の範囲第３項又は第４項記載の
式（ I ）の化合物。 ６、式中、Ｒが非置換の又は好ましくは低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ又はハロゲン
低級アルケニルオキシ（ここでハロゲンは３５以下の原
子番号を有する）、原子番号３５以下のハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ及び／又はシアンでモノ−又は
ジ置換されたフェニルを表し、この際置換基は２−及び
／又は３−位に位置し；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそ
れぞれ低級アルキルを表し；Ｘは酸素又は基−ＮＨ−を
表し；Ａｌｋ＿１及びＡｌｋ＿２がそれぞれ基−（ＣＨ
＿２）ｎ−（式中、ｎは２から４までの値を表す）を表
し；Ｒ＿４が水素又は低級アルキルを表し；Ｚが単結合
を表し；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表し、Ａｒ＿１が、場
合により原子番号３５以下のハロゲンで置換されたフェ
ニル又はピリジルを表す特許請求の範囲第１項記載の式
（ I ）の化合物、並びに塩形成性を有する上記化合物
の塩。 ７、式中、Ａｌｋ＿１基−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｎ
が２から４までの値を表し、水素がフェニルで置換され
、このフェニルが場合により低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表
す特許請求の範囲第６項記載の式（ I ）の化合物。 ８、式中、Ｒが原子番号３５以下のハロゲンでモノ−も
しくはジ置換されているか又はトリフルオロメチル、ニ
トロもしくはシアノでモノ置換されているフェニルを表
し、その際置換基は２−及び／又は３−位に位置し；Ｒ
＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低級アルキルを表し
；Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し；Ａｌｋ＿１及びＡｌ
ｋ＿２がそれぞれ基−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｎが２
から３までの値を表す）を表し；Ｒ＿４が水素又は低級
アルキルを表し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝０
）−を表し；Ａｒ＿１が場合により原子番号３５以下の
ハロゲンで置換されたフェニルである特許請求の範囲第
１項記載の式（ I ）の化合物、並びに塩形成性を有す
る上記化合物の塩。 ９、式中、Ａｌｋ＿１が基−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、
ｎが２から３までの値を表し、水素がフェニルで置き換
えられている）特許請求の範囲第８項記載の式（ I ）
の化合物。 １０、式中、Ｒが原子番号３５以下のハロゲンでモノ−
もしくはジ置換された、又はニトロもしくはシアノでモ
ノ置換されたフェニルを表し、ここで置換基は２−及び
／又は３−位に位置しており；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿
３がそれぞれ低級アルキルを表し；Ｘが酸素を表し、Ａ
ｌｋ＿１及びＡｌｋ＿２がそれぞれ基−（ＣＨ＿２）ｎ
−（式中、ｎが２から３までの値を表す）を表し；Ｒ＿
４が低級アルキルを表し；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−
（Ｃ＝０）−を表し；Ａｒ＿１が原子番号３５以下のハ
ロゲンで置換されたフェニルである特許請求の範囲第１
項記載の式（ I ）の化合物、並びに塩形成性を有する
上記化合物の塩。 １１、式中、Ｒ＿が２−及び／又は３−位において原子
番号３５以下のハロゲンでモノ−もしくはジ置換された
、又はニトロもしくはシアンでモノ置換されたフェニル
を表し；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が４個以下の炭素原
子を有する低級アルキルを表し；Ｘが酸素を表し；Ａｌ
ｋ＿１が非置換又はフェニルで置換された、２もしくは
３個の炭素原子を有すα，ω−アルキレンを表し；Ａｌ
ｋ＿２が２もしくは３個の炭素原子を有するα，ω−ア
ルキレンを表し；Ｒ＿４が非置換又はフェニルで置換さ
れた、４個以下の炭素原子を有する低級アルキルを表し
；Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表し；Ａ
ｒ＿１が非置換又は原子番号３５以下のハロゲンで置換
されたフェニルもしくはチエニルを表す特許請求の範囲
第１項記載の式 I の化合物、並びに塩形成性を有する
上記化合物の 塩。 １２、式中、Ｒが２−及び／又は３−位において原子番
号３５以下のハロゲンでモノ−もしくはジ置換された、
又はニトロもしくはシアンでモノ置換されたフェニルを
表し；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ４個以下の
炭素原子を有する低級アルキルを表し；Ｘが酸素を表し
；Ａｌｋ＿１及びＡｌｋ＿２が非置換の、２もしくは３
個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンを表し；Ｒ＿
４が４個以下の炭素原子を有する低級アルキルを表し；
Ｚが単結合を表し；Ｙが基−（Ｃ＝０）−を表し；Ａｒ
＿１が原子番号３５以下のハロゲンでモノ置換されたフ
ェニルを表す特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
化合物、並びに塩形成性を有する上記化合物の塩。 １３、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メ
チル−アミノ］エチルエステル］である特許請求の範囲
第１項記載の式（ I ）の化合物、並びにその塩。 １４、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）−
Ｎ−メチル−アミノ］エチルエステル］、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）ア
ミノ］エチルエステル］、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）
アミノ］エチルエステル］、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フ
ェニル−１，４−ジオキソ−ｎ−ブチル）アミノ］エチ
ルエステル］、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミ
ノ］−エチルエステル］、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
フェニル−４−オキソ−ｎ−ブチル）アミノ］−エチル
エステル］、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−（２−テノイル）プロピル）アミノ］−エチ
ルエステル］及び ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−
（２−テノイル）プロピル）アミノ］−エチルエステル
］である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
物、並びにそれらの塩。 １５、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メ
チル−アミノ］−２−フェニル−エチルエステル］、２
，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−［２−［Ｎ−（４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−ア
ミノ］−１−フェニル−エチルエステル］である特許請
求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、並びにそれ
らの塩。 １６、特許請求の範囲第１項ないし第１５項記載の化合
物の薬学的に使用可能な無毒性の酸付加塩。 １７、冠血管拡張特性及び抗高血圧特性を有する特許請
求の範囲第１項ないし第１６項記載の化合物。 １８、動物体又は人体の治療処置法に応用するための特
許請求の範囲第１項ないし第１６項記載の化合物。 １９、特許請求の範囲第１項ないし第１６項記載の化合
物を含有する薬剤。 ２０、薬剤製造のための、特許請求の範囲第１項ないし
第１６項記載の化合物の使用。 ２１、冠血管拡張剤及び抗高血圧剤として、循環系疾患
、例えば、狭心症及びその後遺症、血管収縮、中枢及び
末梢の血行障害、高血圧、不整脈及び心不全並びに偏頭
痛の治療のため、更に血小板凝集抑制剤としての使用の
ため使用する薬剤の製造のための、特許請求の範囲第１
項ないし第１６項記載の化合物の使用。 ２２、ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、残基Ｘ及びＹの一方は式−ＮＨ＿２の基を表し、
他方はヒドロキシ又は式−ＮＨ＿２の基を表す、 の化合物又はその互変異性体もしくは相当する互変異性
体混合物を環化させるか、又は ｂ）式Ｒ−ＣＨＯ（III）の化合物又はその反応性誘導
体を式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物又はその互変異性体もしくは相当する互変異性
体混合物と反応させるか、又は ｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、残基Ａｃ°及びＡｃ＿１°の一方は基−ＣＯＯＲ
＿１もしくは式（Ｖａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） の残基に変換しうる基を表し、他方は基 −ＣＯＯＲ＿１もしくは基（Ｖａ）の基又は基−ＣＯＯ
Ｒ＿１もしくは式（Ｖａ）の基に変換しうる残基を表す
、 の化合物において、残基Ａｃ°を基−ＣＯＯＲ＿１に及
び／又は残基Ａｃ＿１°を式（Ｖａ）の残基に変換させ
るか、又は ｄ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物又はその反応性エステルを式（VIａ）：▲数式
、化学式、表等があります▼（VIａ） の化合物と反応させるか、又は ｅ）式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、基Ｚ＿１及びＺ＿２の少なくとも１つは還元によ
り基Ａｌｋ＿１もしくはＡｌｋ＿２に変換しうる基を表
し、他方は基Ａｌｋ＿１もしくはＡｌｋ＿２又は還元に
より基Ａｌｋ＿１もしくはＡｌｋ＿２に変換しうる基を
表す、 の化合物において、基Ｚ＿１及び／又は基Ｚ＿２を還元
により基Ａｌｋ＿１もしくはＡｌｋ＿２に変換するか、
又は ｆ）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物又はその塩を、式（IX） ＨＯ−Ｚ−Ａｌｋ＿２−Ｙ−Ａｒ＿１（IX）の化合物又
はその反応性誘導体と反応させるか、又は ｇ）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ｘ＿１はＲ＿４の意味を有するか又は脱離しうる
かつ水素で置き換えうる基を表し；Ｙ′はＹの意味を有
するか又は基Ｙに変換しうる基を表し、それにより少く
とも１つの脱離しうるかつ水素で置き換えうる基Ｘ＿１
が脱離されかつ水素で置換され及び／又はＹとは異なる
基Ｙ′が基Ｙに変換されるものである、 の化合物において、Ｒ＿４とは異なる基Ｘ＿１を脱離し
かつ水素で置き換え、及び／又はＹとは異なる基Ｙ′を
基Ｙに変換し、場合により更に官能基に結合した保護基
を脱離しかつ水素で置き換え、この際式（II）〜（Ｘ）
の原料は、塩形成性を示すならば、その塩の形で用いて
もよく、基Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘ、
Ｚ、Ａｌｋ＿１、Ａｌｋ＿２、Ｙ及びＡｒ＿１は式（
I ）において定義した意味を有し、かつ、所望ならば、
得られた式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に
変換し、及び／又は、所望ならば、得られた塩を遊離化
合物に又は他の塩に変換し、及び／又は、所望ならば、
得られた塩形成性で塩基性を有する式（ I ）の遊離化
合物を塩に変換し、及び／又は、望ましい場合には、得
られたラセミ混合物を純粋なラセミ化合物もしくはジア
ステレオマーに及び／又は得られたラセミ化合物を、光
学的対掌体に分離することを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の化合物及びその塩の製造法。 ２３、特許請求の範囲第２２項記載の製造法により得ら
れる化合物。
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