KR890000225B1 - 카보닐화합물의 제조방법 - Google Patents

카보닐화합물의 제조방법 Download PDF

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칼 에프 · 조르다
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Abstract

내용 없음.

Description

카보닐화합물의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 카보닐화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 카보사이클릭 도는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼이고 ; R1은 저급 알킬이고 ; R2및 R3중의 하나는 저급 알킬이고, 나머지 하나는 저급 알킬, 시아노 또는 아미노이고 ; X는 산소 또는 -NH-그룹이고 ; Alk는 적어도 두개의 탄소원자에 의하여 환 질소원자로부터 X그룹을 분리시키는 저급 알킬렌이고 ; Y는 -CHOH-또는 -(C=O)-그룹이고 ; Ar1은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이나, 단, R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, Alk가 C2내지 C4의 직쇄상 알킬렌이고, Y가 -(C=O)-그룹이고, R이 상기에서 정의한 바와 같을 경우에는 Ar1은 비치환된 페닐일 수 없다.
카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼 R은 특히 상응하는 모노사이클릭 라디칼이지만, 방향족 특성을 갖는 비-또는 폴리-사이클릭의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼일 수도 있다.
이런 부류의 카보사이클릭 라디칼 R은 특히 임의치환된 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로사이클릭 아릴 라디탈 R은 상응하는 모노사이클릭 라디칼이 바람직하지만, 상응하는 비-또는 폴리-사이클릭 라디칼일 수도 있는데, 이때 후자는 몇개의 헤테로사이클릭 환으로 이루어지거나, 하나이상의 융합된 카보사이클릭 환, 특히 하나이상의 융합된 벤조환을 갖는 하나 이상의 환으로 이루어진다. 헤테로사이클릭 라디칼 R은 5원 또는 6원환이 바람직하며, 환의 멤버(member)로서 4개까지의 동일 또는 상이한 헤테로원자, 특히, 질소, 산소 및/또는 황원자, 바람직하기로는 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 하나의 산소 또는 황원자, 또는 1또는 2개의 질소원자를 하나의 산소 또는 황원자와 함께 함유할 수 있다. 이들은 통상적으로 환 탄소원자를 통하여 1, 4-디하이드로피리딘환의 4-위치에 있는 탄소원자에 결합된다.
모노사이클릭 5원-헤테로아릴 라디칼 R의 예를들면 상응하는 모노아자-, 디아자-, 트리아자-,테트라아자-, 모노옥사-, 모노티아-, 옥사아자-, 옥사디아자-, 티아자- 또는 티아디아자-사이클로릭 라디칼(예 : 피릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴 라디칼)이고 ; 모노사이클릭 6원-헤테로아릴 라디칼 R의 예를들면 상응하는 모노아자-, 디아자- 또는 트리아자- 사이클릭 라디칼(예 : 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 라디칼)이다. 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼은 특히 융합된 벤조환을 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼인데, 여기에서 헤테로 환은 5원 또는 6원환일 수 있고, 5원-헤테로아릴 라디칼의 예를들면 모노아자-, 디아자-, 디아자-, 모노옥사-,모노옥사-, 모노티아-, 옥사아자- 또는 티아자- 사이클릭 라디칼이며, 6원-헤테로아릴 라디칼의 예를들면 모노아자-또는 디아자- 사이클릭 헤테로아릴 라디칼이다. 이러한 비사이클릭 라디칼은 헤테로-또는 카보 -사이클릭 라디칼의 환 탄소원자를 통하여 결합될 수 있으며, 이들의 예를들면 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조 푸라자닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 라디칼이고, 상기에서 언급한 부류의 질소를 함유한 모노-또는 비-사이클릭 헤테로아릴-라디칼, 특히 치환 또는 비치환된 피리딜 라디칼은 N-옥사이드(예 : 피리딜-N옥사이드)로서 존재할 수도 있다.
모노사이클릭 카보사이클릭 아릴라디칼 Ar1은 특히 비치환되거나 모노-또는 폴리-치환된 페닐라디칼이고, 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼 Ar1은 예를들어, 모노사이클릭 모노옥사-, 모노아자-또는 모노티아-아릴 라디칼(예 : R의 정의에서 정의된 바와 같다. 특히, 각각, 비치환되거나 동일 또는 상이한 치환체에 의해 모노-또는 폴리-치환된 푸릴, 피릴, 피리딜 또는 티에닐이다)이다.
카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 아릴 라디칼 R 및 Ar1은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 특히, 환 탄소원자 뿐만 아니라 환 질소원자는 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 바람직하기로는 모노-치환된다. 환 탄소원자의 치환체는 특히 임의치환된 탄화수소라디칼, 예를들어 상응하는 지방족, 지환족, 방향족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼(예 : 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 페닐 또는 페닐 -저급 알킬)이다. 이러한 탄화수소 라디칼(특히, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬)의 치환체는 예를들어, 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시그룹[예 : 하이드록시, 예를들어 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시에 의해 임의 치환된 저급 알콕시(예 : 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시 또는 할로-저급 알콕시), 예를들어 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시에 의해 임의 치환된 저급 알케닐 옥시 또는 할로겐]및/또는 작용기적으로 임의 개질된 카복시[예 : 카복시, 에스테르화된 카복시 (예 : 저급 알콕시카보닐), 아미드화된 카복시(에 : 카바모일, N-저급 알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일)]또는 시아노이다. 사이클릭 치환체(특히, 페닐)는 언급한 바와 같이 임의 치환될 수 있는 저급 알킬을 치환체로서 함유할 수도 있다.
또한, 아릴 라디칼 R 및 Ar1의 치환체는 예를들어, 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시 그룹[예 : 하이드록시, 예를들어 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시에 의해 임의 치환된 저급 알콕시(예 : 저급 알콕시, 저급 알콕시 -저급 알콕시 또는 할로-저급 알콕시), 예를들어 임의로 에테르 또는 에스테르화된 하이드록시에 의해 임의 치환된 저급 알케닐옥시(예 : 저급 알케닐옥시 또는 할로-저급 알케닐옥시), 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시 또는 할로겐], 니트로, 임의 치환된 아미노[예 : 아미노, N-저급 알킬아미노-N, N-디-저급 알킬아미노, N, -저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노, 저급 알킬렌아미노, 옥사-저급 알킬렌아미노, 티아-저급 알킬렌아미노 또는 아자-저급 알킬렌아미노{여기에서, 아자 질소는 비치환되거나, 예를들어 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬(이들 각각은 상기 언급한 바와같이 임의 치환된다)에 의해 치환될 수 있다}또는 아실 아미노(예 : 저급 알카노일 아미노)], 아지도, 아실(예 : 저급 알카노일)또는 작용기적으로 임의 개질된 카복시[예 : 카복시, 에스테르화된 카복시(예 : 저급 알콕시카보닐)]또는 시아노, 작용기적으로 임의 개질된 설포(예 : 설포, 아미노설포닐, N-저급 알킬-아미노설포닐 또는 N, N-디-저급 알킬아미노설포닐)및/또는 임의로 산화될 수 있는 에테르화된 메르캅토(예 : 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬 설포닐)이다. 환 질소원자의 치환체는 특히, 상기에서 언급한 임의 치환된 탄화수소라디칼(예 : 저급 알킬) 및 하이드록시 또는 옥시도이다.
헤테로사이클릭 아릴 라디칼 R및 Ar1은 예를들어 치환 특성에 따라 여러가지 토오토머 형태로 존재할 수 있다.
알킬렌 라디탈 Alk는 바람직하기로는 2 내지 8개의 탄소원자에 의하여 환 질소원자로부터 X그룹을 분리시키며, 예로는 에틸렌, 1, 2-또는 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌, 1, 5-펜틸렌 또는 1, 6-헥실렌이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 별다른 지시가 없는 한 하기의 의미로 정의된다 :
용어 "저급"은 상응하게 정의된 그룹 또는 화합물이 7개 이하, 바람직하기로는 4개 이하의 탄소원자를 함유함을 의미한다.
치환된 라디칼은 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환체를 함유할 수 있으며, 이들 치환체는 적절한 위치에 존재할 수 있다.
나프틸은 1-또는 2-나프틸일 수 있다.
피릴은 예를들어 2-또는 3-피릴이고; 피라졸릴은 예를들어 3-또는 4-피라졸릴이고; 이미다졸릴은 예를들어 2-또는 4-이미다졸릴이고; 트리아졸릴은 예를들어 1, 3, 5-1H-트리아졸-2-일 또는 1, 3, 4-트리아졸-2-일이고 ; 테트라아졸릴은 예를들어 1, 2, 3, 4, -1H-테트라아졸-5-일이고; 푸릴은 2-또는 3-푸릴이고; 티에닐은 2-또는 3-티에닐이다. 이소옥사졸릴은 예를들어 3-이소옥사졸릴이고; 옥사졸릴은 예를들어 2-또는 4-옥사졸릴이고; 옥사디아졸릴은 예를들어 1, 3, 4-옥사디아졸-2-일이고; 이소티아졸릴은 예를들어 3-이소티아졸릴이고; 티아졸릴 2-또는 4-티아졸릴이고; 티아디아졸릴은 예를들어 1, 3, 4-티아디아졸-2-일이다.
피리딜은 2-, 3-또는 4-피리딜이고 ; 피리다지닐은 예를들어 3-피리다지닐이고; 피리미디닐은 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이고; 피라지닐은 2-피라지닐이고; 트리아지닐은 예를들어 1, 3, 5-트리아진-2-일이다.
인돌릴은 예를들어 2-, 3-또는 5-인돌릴이고; 이소인돌릴은 예를들어 1-이소인돌일이고; 벤즈이미다졸릴은 예를들어 2-또는 5-벤즈이미다졸릴이고; 벤조푸라닐은 예를들어 2-또는 3-벤조푸라닐이고; 벤조푸라자닐(또한 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸릴)은 예를들어 4-벤조푸라자닐이고; 벤조티에닐은 예를들어 3-벤조티에닐이고; 벤즈티아졸릴은 예를들어 2-벤즈티아졸릴이고; 2, 1, 3-벤즈티아디아졸릴은 예를들어 2, 1, 3-벤즈티아디아졸-4-일이고; 퀴놀리닐은 예를들어 2-또는 4-퀴놀리닐이고; 이소퀴놀리닐은 예를들어 1-이소퀴놀리닐이다.
저급 알킬은 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이고; 저급 알케닐은 예를들어 알릴 또는 메트알릴이고; 저급 알키닐은 예를들어 프로파르길이다.
사이클로알킬은 5 내지 7개의 환 탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예를들면 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; 사이클로알킬-저급 알킬은 예를들어 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸일 수 있다.
페닐-저급 알킬은 예를들어 벤질 또는 1-또는 2-페닐에틸이다.
저급 알콕시는 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 3급-부톡시이다.
저급 알콕시-저급 알콕시 라디칼에서, 말단의 저급 알콕시그룹은 하나이상의 탄소원자에 의하여 결합산소 원자로부터 분리되는 것이 바람직하며, 이러한 라디칼은 예를들어 2-메톡시에톡시 또는 2-에톡시에톡시이다.
원자번호가 35이하인 것이 바람직한 하나 이상의 할로겐 원자(특히, 불소 및/또는 염소)는 할로-저급 알콕시 라디칼로 존재할 수 있으며, 이러한 라디칼은 예를들어 디플루오르-메톡시 또는 1, 1, 2-트리플루오로-2-클로로-에톡시이다.
저급 알케닐옥시는 예를들어 알릴옥시 또는 메트-알릴옥시이고 ; 원자번호가 35이하인 것이 바람직한 할로겐 원자(특히, 불소 및/또는 염소)를 하나이상 함유할 수 있는 할로-저급 알케닐옥시는 예를들어 1, 2-디클로로비닐옥시이다.
저급 알키닐옥시는 예를들어 프로파르길옥시이고; 저급 알킬렌디옥시는 예를들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다.
저급 알킬렌은 예를들어 1, 2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌이고; 저급 알킬렌디옥시는 예를들어 메틸렌디옥시 또는 1, 2-에틸렌디옥시이다.
저급 알카노일옥시는 예를들어 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 피발로일옥시이다.
할로겐은 원자번호 35이하인 것이 바람직하며, 특히 불소 또는 염소이거나, 브롬일 수 있고, 또한 요오드일 수도 있다.
할로- 치환된 저급알킬은 예를들어 트리플루오로-메틸, 1, 1, 2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다.
저급 알콕시카보닐은 예를들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐이다.
N-저급 알킬 카바모일은 예를들어 N-메틸 카바모일 또는 N-에틸 카바모일이고; N, N-디-저급 알킬 카바모일은 예를들어 N, N-디메틸 카바모일 또는 N, N-디에틸 카보모일이다.
N-저급 알킬아미노는 예를들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노 또는 N-이소-프로필아미노이다.
N, N-디-저급 알킬아미노는 예를들어 N, N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 또는 N, N-디에틸아미노이고; N-저급알킬-N-페닐-저급 알킬 아미노는 예를들어 N-벤질-N-메틸아미노 또는 N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아미노이다.
저급 알킬렌아미노는 4 내지 6개의 환 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하며, 예를들면 피롤리디노 또는 피페리디노이고; 옥사-저급 알킬렌아미노는 예를들어 4-모르폴리노일 수 있고; 티아-저급 알킬렌아미노는 예를들어 4-티오모르폴리노일 수 있고; 임의로 아자-치환된 아자-저급 알킬렌아미노는 예를들어 4-티오모르폴리노일 수 있고; 임의로 아자-치환된 아자-저급 알킬렌아미노는 예를들어 피페라지노, 4-메틸피페라지노, 4-페닐피페라지노, 4-메틸피페라지노, 4-페닐피페라지노, 4-벤질피페라지노 또는 4-(2-페닐에틸)-피페라지노일 수 있다.
저급 알카노일아미노는 예를들어 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노이다.
저급 알카노일은 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일이다.
저급 알킬티오는 예를들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 이소프로필티오이고; 저급 알킬설피닐은 예를들어 메틸설피닐이고; 저급 알킬설포닐은 예를들어 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
N-저급 알킬아미노설포닐은 예를들어 N-메틸아미노설포닐이고 ; N, N-디-저급 알킬아미노설포닐은 예를들어 N, N-디메틸아미노설포닐이다.
치환된 저급 알콕시카보닐라디칼에서, 치환체는 보통 2개이상, 바람직하기로는 2또는 3개의 탄소원자에 의하여 산소원자로부터 분리된다. 이러한 라디칼은 예를들어 하이드록시-저급 알콕시카보닐(예 : 2-하이드록시에톡시카보닐 또는 2, 3-디하이드록시프로폭시카보닐), 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예 : 2-메톡시에톡시-카보닐), 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐(예 : 2-디메틸아미노에톡시카보닐, 2-디에틸아미노에톡시카보닐 또는 3-디메틸아미노프로폭시카보닐), 저급 알킬렌아미노-저급 알콕시카보닐(예 : 2-피롤리디노에톡시카보닐 또는 2-피페리디노에톡시카보닐), 모르폴리노-저급 알콕시카보닐[예-2-(4-메틸피레라지노)-에톡시카보닐]이다.
페닐-저급 알콕시카보닐은 예를들어 벤질옥시카보닐 또는 2-페닐에톡시카보닐이다.
N, N-저급 알킬렌 카바모일은 예를들어 피롤리디노카보닐 또는 피페리디노카보닐이고; 저급 알킬렌 그룹이 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소에 의해 차단된 상응하는 라디칼은 예를들어 4-모르폴리노카보닐, 4-티오모르폴리노카보닐, 1-피페라지노카보닐 또는 4-메틸-1-피페라지노카보닐이다.
일반식(I)의 화합물은 염, 특히 산부가염, 더욱 특히 상응하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 예를들어, 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬화 수소산), 질산, 황산 또는 인산과의 염; 유기산[예 : 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산 또는 이소니코틴산), 아미노산 또는 유기 설폰산{예 : 임의로 하이드록시-함유 저급 알칸설폰산(예 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산 또는 에탄-1, 2-디설폰산) 또는 아릴설폰산(예 : 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산)}]과의염; 또는 다른 산성 유기물질(예 : 아스코르브산)과의 염이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 특히 심장 혈관분야에서 유용한 약리학적 특성을 나타낸다. 이들 화합물은 칼슘 길항제로서 유효하며, α-수용체 차단 및 세로토닌 길항특성을 지닌다. 상기 특성들은 예를들어 쥐의 분리 및 환류된 장간막층에 대한 시험관내 시험[참조 : McGregor D.D. : J. physiol. 177, 21-30(1965)]에서 칼슘-, 노르아드레날린-및 세로토닌-유도된 혈관수축의 형태로 입증할 수 있다. 이 시험에서는 예를들어 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산메틸 에스테르-2-[4-(p-플로오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 또는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르-5-N-[2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸]-카복스아미드 하이드로클로라이드를 약 5×10-10내지 약 10-8몰/1의 농도로 사용한다.
또한, 시험관내 시험[참조 : Erne P·et al.,, : Biochem. Biophys·Res·Comm., 118, 842-847(1984)]에서 예를들어 약 10-10내지 약 10-7몰/l의 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르-2-[4-(p-플푸오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 또는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산메틸 에스테르-5-N-[2-[4-( -플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸]-카복스아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 3H-니트랜디핀을 기니아 돼지의 심장박막에 결합시킴으로써 본 발명의 신규 화합물 또는 그의 염이 디하이드로피리딘 수용체에 결합됨을 확인할 수 있다. 또한, 신규의 화합물 및 그의 염의 항고혈압 활성을 지니며, 이는 신장 고혈압성 쥐에게 약 1내지 100mg/kg의 용량을 경구투여하여 혈압을 저하시킴으로써 입증할 수 있다.
예를들어, 신장 고혈압성쥐에게 60mg/kg 의 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르-5-N-[2-[4-(p-플루오로-벤조일)-피레리디노]-에틸]-카복스아미드 하이드로-클로라이드를 경구 투여하면, 2시간 경과후에 혈압이 약50mmHg 만큼 저하됨을 확인할 수 있다.
따라서, 일반식(I)의 화합물 및 이들 화합물의 염은 예를들어 협심증 및 그의 속발증, 혈관수축, 중추 및 말초 순환장해, 고혈압, 부정맥 및 심기능부전증과 같은 심장혈관 상태의 치료를 위한 혈관 확장제 및 항고혈압제로 사용할 수 있으며, 또한 혈소판 응집을 억제시키기 위하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 신규 화합물은 다른 화합물, 특히 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서도 유용하다.
본 발명은 특히, R이 모노-또는 비-사이클릭의 카보사이클릭 아릴 라디칼이거나, 환의 멤버로서 1 내지 4개의 환 질소원자, 하나의 환 산소 또는 환 황원자, 또는 1또는 2개의 환 질소원자를 하나의 환 산소 또는 하나의 환 황원자와 함께 함유 하고 환 탄소원자를 통하여 1,4-디하이드로피리딘환의 4-위치에 있는 탄소원자에 결합되며 임의로는 융합된 벤조환을 함유하는 5원-또는 6원-모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼로서, 특히 페닐, 나프틸, 피릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티이졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조-푸라자닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 2, 1, 3-벤즈티아-디아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이며, 이들 라디칼에서 환 탄소원자는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬(이들 중에서 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬은 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일 및/또는 시아노를 임의로 함유할 수 있고, 사이클릭 라디칼은 언급한 바와 같이 치환될 수 있는 저급 알킬을 치환체로서 함유할 수 있다), 및/또는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐-옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급알카노일옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, N-저급 알킬 아미노, N, N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노, 저급 알킬렌아미노, 옥사- 저급 알킬렌아미노, 티아-저급 알킬렌아미노, 및/또는 아자-저급 알킬렌아미노(여기에서, 아자 질소원자는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬에 의해 치환될 수 있다)(이들 라디칼은 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콜시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬을 치환체로서 함유할 수 있다), 및/또는 저급 알카노일아미노, 아지도, 저급 알카노일, 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, N-저급알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일 및/또는 시아노를 임의로 함유할 수 있고, 사이클릭 라디칼은 언급한 바와 같이 치환될 수 있는 저급 알킬을 치환체로서 함유할 수 있다), 및/또는 저급 알카노일아미노, 아지도, 저급 알카노일, 카복시, 저급알콕시카보닐, 카바모일, N-저급알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일, 시아노, 설포, 아미노설포닐, N-저급 알킬아미노설포닐, N, N-디-저급 알킬아미노설포닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 및/또는 저급 알킬설포닐에 의해 임의 치환될 수 있고/거나, 환 질소원자는 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일 및/또는 시아노를 임의로 함유할 수 있는 저급 알킬에 의해 치환되거나 하이드록시 또는 옥시도에 의해 임의 치환될 수 있고; R1이 저급 알킬이고; R2및 R3중의 하나가 저급 알킬이고 다른 하나가 저급 알킬, 시아노 또는 아미노이고; X가 산소 또는 -NH-그룹이고; Alk가 2 내지 8개의 탄소원자에 의하여 환 질소원자로부터 X그룹을 분리시키는 저급 알킬렌이고; Y가 -CHOH-또는, 특히-(C=O)-그룹이고; Ar1이 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로서, 특히 페닐, 나프틸, 피릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, 이들 라디칼에서 환 탄소원자는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬(이들 중에서 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬은 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐-옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노닐옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬 카보모일, N, N-디-저급 알킬 카바모일 및/또는 시아노를 함유할 수 있고, 사이클릭 라디칼은 언급한 바와같이 치환될 수 있는 저급 알킬을 함유할 수 있다), 및/또는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, N-저급 알킬-아미노, N, N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노, 저급 알킬렌아미노, 옥소-저급 알킬렌아미노, 티아-저급 알킬렌아미노 및/또는 이자-저급 알킬렌아미노(여기에서, 아자 질소원자는 저급 알킬, 페닐 또는-저급 알킬에 의해 치환될 수 있다)(이들 라디칼은 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬- 카바모일 및/또는 시아노를 함유할 수 있고, 사이클릭 라디칼은 치환체로서 저급 알킬을 함유할 수 있다), 및/또는 저급 알카노일 아미노, 아지도, 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시-카보닐, 카바모일, N,-저급 알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬카바모일, 시아노, 설포, 아미노설포닐, N-저급알킬아미노설포닐, N, N-디-저급 알킬아미노 설포닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 및/또는 저급 알킬-설포닐에 의하여 임의로 치환될 수 있고/거나, 환 질소 원자는 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥기, 저급 알킬렌 디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬-카바모일, N, N-디-저급 알킬-카바모일 및/또는 시아노를 임의로 함유할 수 있는 저급 알킬에 의해 임의 치환되거나 하이드록시 또는 옥시도에 의해 치환될 수 있고; R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, Alk가 C2내지 C4의 직쇄상 알킬렌이고, Y가 -(C =O)-그룹이고, R이 상기에서 정의한 바와같을 경우에는 Ar1이 비치환된 페닐일 수 없는 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R 및 Ar1이 각각 저급 알킬, 페닐 및/또는 페닐-저급 알킬(이들 라디칼은 치환체로서 하이드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐 및/또는 시아노를 함유할 수 있고, 사이클릭 라디칼은 치환체로서 저급 알킬을 함유할 수 있다), 및/또는 하이드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알킬렌디옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, N-저급 알킬아미노, N, N-디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 시아노, 설포, 아미노설포닐, N-저급 알킬아미노설포닐, N, N-디-저급 알킬아미노설포닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 및/또는 저급 알킬설포닐에 의하여 임의 치환된페닐 또는 나프틸이며, R은 또한 피릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 1-옥시도피리딜, 아미다졸릴, 벤조푸라자닐 또는 벤즈옥사디아졸릴(이들은 각각 환 탄소원자를 통하여 결합된다)일 수도 있고, Ar1은 또한 피릴, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜(이들은 각각 환 탄소원자를 통하여 결합된다)일수도 있고, 이러한 라디칼 R및/또는 Ar1은 각각 상기에서 페닐 또는 나프틸라디칼 R및 Ar1에 관하여 언급한 바와 같이 임의로 치환되며, 치환체로서 특히 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 페닐(이는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 임의 치환된다)을 함유할 수 있고; R1이 저급 알킬이고; R2및 R3가 각각 저급 알킬이거나, R2및 R3중의 하나가 저급 알킬이고, 다른 하나가 저급 알킬 또는 시아노이고; X가 산소 또는 -NH-그룹이고; Alk가 -(CH2)n-그룹(여기에서n은 2 내지 6의 정수이다)이고; Y가 -CHOH-, 특히 -(C=O)- 그룹이고; R1, R2 및 R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, n이 2 내지 4의 정수이고, Y가 -(C=O)-그룹이고, R이 상기에서 정의한 바와 같을 경우에는 Ar1이 비치환된 페닐일 수 없는 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히, R 및 Ar1이 각각 저급알킬(예 : 메틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 할로-저급 알콕시(예 : 디플루오로메톡시 또는 2-클로로-1, 1-2-트리플루오로에톡시, 할로-저급 알케닐옥시(예 : 1, 2-디클로로비닐옥시), 저급 알킬렌 디옥시(예 : 메틸렌디옥시), 할로겐(예 : 불소, 염소, 또는 브롬), 트리플로오루메틸, 니트로, 저급 알카노일 아미노(예 : 아세틸아미노), 페닐 또는 페닐-저급 알킬[이들은 각각, 임의로 에스테르 또는 에테르화된 하이드록시{예 : 할로겐 (예 : 불소 또는 염소)또는 저급 알콕시(예 : 메톡시)}에 의해 임의 치환된다]및/또는 시아노에 의해 임의 치환된 페닐이고, 페닐 라디칼 R또는 Ar1은 동일 또는 상이한 치환체를 하나이상 함유할 수 있고, R은 또한 피리딜(예 : 2-, 3- 또는 4-피리딜), 푸릴(예 : 2-푸릴), 1-옥시도-피리딜(예 : 1-옥시도-3-피리딜), 티에닐(예 : 2-푸릴), 1-옥시도-피리딜(예 : 1-옥시도-3-피리딜), 티에닐(예 : 2-티에닐) 또는 벤조푸라자닐 (예 : 4-벤조푸라자닐)일 수도 있고 Ar1은 또한 피리딜(예 : 2-, 3-또는 4-피리딜), 푸릴(예 : 2-푸릴)또는 티에닐(예 : 2-티에닐)일 수도 있고, 이러한 라디칼 R 및 Ar1은 저급 알킬(예 : 메틸) 또는 할로겐(예 : 불소 또는 염소)에 의해 치환될 수 있고; R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고; X가 -NH-그룹 또는, 특히 산소이고; Alk가 -(CH2)n-그룹(여기에서, n은 2 내지 4의 정수이다)이고; Y가 -CHOH-또는, 특히-(C=O)-그룹이고; R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, n이 2 내지 4의 정수이고, Y가 -(C=O)-0그룹이고, R이 상기에서 정의한 바와 같을 경우에는 Ar1이 비치환된 페닐일 수 없는 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R이 비치환된 페닐이거나, 바람직하기로는 저급 알킬(예 : 메틸), 저급 알콕시(예 : 메톡시), 할로-저급알콕시 또는 할로-저급 알케닐옥시(여기에서, 할로겐은 원자번호 35이하의 것으로서, 특히 불소 또는 염소이다)(예 : 디플루오로메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및/또는 시아노(이들 치환체는 보통 2-및/또는 3-위치에 존재한다)에 의해 모노-또는 디-치환된 페닐이고; R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고; X가 -NH-그룹 또는, 특히 산소이고; Alk가 -(CH2)n-그룹(여기에서, n은 2 내지 4의 정수이다)이고; Y가 -CHOH-또는, 특히 -(C=O)-그룹이고; Ar1이 원자번호 35이하의 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐이거나, 피리딜(예 : 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이고; R1, R2및R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, n이 2 내지 4의 정수이고, Y가 -(C=O)-그룹이고, R이 상기에서 정의한 바와 같을 경우에는 Ar1이 비치환된 페닐일 수 없는 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R이 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 불소, 염소 또는 브롬)에 의해 모노-또는 디-치환된 페닐이거나, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노에 의해 모노-치환된 페닐이고(여기에서, 치환체는 2-및/또는 3-위치에 존재한다); R1이 저급 알킬(특히, 메틸 또는 에틸)이고; R2및 R3가 각각 저급 알킬(특히, 메틸)이고; X가 산소이고; Alk가-(CH2)n-그룹(여기에서, n은 2또는 3이다)이고; Y가 -(C=O)-그룹이고; Ar1이 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 불소)에 의해 임의 치환된 페닐이고; R1, R2및 R3가 각각 저급 알킬이고, X가 산소이고, n 및 R이 상기에서 정의한 바와 같을 경우에는 Ar1이 비치환된 페닐일 수 없는 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R이 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 불소, 염소 또는 브롬)에 의해 모노-또는 디-치환된 페닐이거나, 바람직하기로는, 니트로 또는 시아노에 의해 모노-치환된 페닐이고(여기에서, 치환체는 2-및/또는 3-위치에 존재한다); R1이 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸)이고; R2및 R3가 각각 저급 알킬(특히, 메틸)이고; X가 산소이고 ; Alk가 -(CH2)n-그룹(여기에서 n은 2또는 3이다)이고; Y가 -(C=O)-그룹이고; Ar1이 원자번호 35이하의 할로겐(특히, 불소)에 의해 특히 4-위치에서 치환된 페닐인 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 실시예에서 기술되는 화합물에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 염 형성 특성을 갖는 이들 화합물의 염은 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를들면 하기와 같다 :
a)일반식(II)의 화합물 또는 그의 토오토머, 또는 상응하는 토오토머 혼합물을 폐환시키거나 ;
Figure kpo00002
[상기식에서, X 및 Y중의 하나는 -NH2그룹이고, 다른 하나는 하이드록시 또는 -NH2그룹이다].
b)일반식 R-CHO(Ⅲ )의 화합물 또는 그의 반응작용성 유도체를 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 토오토머, 또는 상응하는 토오토머 혼합물과 반응시키거나 ;
Figure kpo00003
c)라디칼은 Ac0및 Ac0 1중의 하나가 -COOR1그룹 또는 일반식(Va)의 라디칼로 전환될 수 있는 그룹이고 다른 하나가 -COOR1그룹 또는 일반식(Va)의 그룹인 일반식(V)의 화합물에서, 라디칼 Ac0또는 Ac0 1을 경우에 따라 -COOR1그룹 또는 일반식(Va)의 라디칼로 전환시키거나 ;
Figure kpo00004
Figure kpo00005
d)일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 반응성 에스테르를 일반식(VIa)의 화합물과 반응시키거나 ;
Figure kpo00006
Figure kpo00007
e)Z가 환원에 의해 Alk그룹으로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅶ)의 화합물에서, Z그룹을 Alk그룹으로 환원시킨다음 ;
Figure kpo00008
경우에 따라, 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/거나; 경우에 따라, 생성된 염을 유리상태의 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나; 경우에 따라, 생성된 일반식(I)의 유리화합물을 염으로 전환시키고/거나; 경우에따라, 생성된 이성체 혼합물을 각각의 이성체로 분리시킨다. 이 공정에서, 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅶ)의 출발물질이 반응성 유도체를 형성할 수 있거나 염 형성 특성을 지니면, 이들 화합물을 그의 반응성유도체 또는 염형태로 사용할 수 있으며, R, R1, R2, R3, X, Y, Ar1및 Alk는 일반식(I)에서 정의된 바와같다.
통상적으로, 공정 a)에서 사용하는 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 동일 반응계내에서 형성되며, 이 공정에 따른 폐환반응은 출발물질을 제조하기 위한 반응조건하에서 수행할 수 있다. 예를들어, 일반식(Ⅱ)의 출발물질 및 상응하는 일반식(I)의 최종 생성물은 aa)일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응작용성 유도체를 반응조건하에 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킨 다음 일반식(IX)의 화합물 및 암모니아와 반응시키거나; ab)일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응작용성 유도체를 일반식(X)의 화합물과 반응시킨다음, 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키거나; ac)일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응작용성 유도체를 일반식(XI)의 화합물과 반응시킨 다음, 일반식(Ⅷ)또는 (X)의 화합물과 반응시키거나; ad)암모니아를 일반식(XII)의 화합물과 반응시킨 다음, 일반식(IX)의 화합물과 반응시키거나; ae)암모니아를 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 일반식(VIII) 또는 (X)의 화합물과 반응시키거나; af)암모니아를 일반식(XIV)의 화합물과 반응시키거나; ag)일반식(X)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물 또는 일반식(XVI)의 화합물과 반응시키거나; ah)일반식(XI)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물 또는 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 공정에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제외한 일반식(Ⅷ) 내지 (XVI)의 화합물은 그으 토오토머 형태 토오토머 혼합물의 형태로 사용할 수 있고, 염형성 특성을 갖는 상기 일반식의 출발물질은 염의 형태로 사용할 수도 있다. 또한, 상기의 화합물에서 그룹 R, R1, R2, R3, X, Y, Ar1및 Alk는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
일반식(III)의 알데하이드의 반응작용성 유도체는 특히, 상응하는 아세탈, 즉, 그룹 R에 상응하는 디-(에테르화된 하이드록시)-메틸 화합물[예 : 디-저급알킬 아세탈 (예 : 디메틸 또는 디에틸 아세탈)], 아실알[예 : 디-저급 알카노일 아실알(예 : 디아세틸 아실알)과 같은 상응하는 디아실옥시메틸 또는 디할로메틸 화합물]또는 상응 하는 디할로화합물(예 : 디클로로 또는 디브로모화합물)이며, 또한 부가화합물 [예 : 알칼리금속의 중황산염 (예 : 중황산 칼륨)과의 부가화합물]도 포함된다.
전술한 폐환반응에 사용하는 암모나아는 이 화합물을 동일반응계내에서 생성시키는 시약의 형태 [예 : 암모늄염(예 : 아세트산 암모늄 또는 중탄산 암모늄)의 형태]로도 사용할 수 있다.
폐환반응 a)및, 통상적으로 동일 반응계 내에서 형성되는 폐환반응의 출발물질을 제조하기 위한 축합반응 aa) 내지 ah)는 한쯔쉬(Hantzsch)에 따른 디하이드로피리딘 합성 공정이다. 단계 aa)에서는 총 3몰의 물을 제거하지만, 다른 공정에서는 물성분을 제거하는 대신에 경우에 따라 부가반응을 수행한다(즉, 하나 또는 두개의 출발 물질을 제조하는 동안, 물 성분이 이미 제거되었다). 단계 ac)에 따른 일반식(III)의 화합물과 일반식(XI)및 (X)의 화합물과의 반응, 단계 ag)에 따른 일반식 (X)의 화합물과 일반식(XV)의 화합물과의 반응, 또는 단계 ah)에 따른 일반식(XI)의 화합물과 일반식(XVI)의 화합물과의 반응에서 물성분 대신에 암모니아를 제거하거나, 물성분 및 암모니아를 모두 제거한다. 단계 aa)에 따라, R2및 R3가 서로 다른 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 2-및 6-위치에 동일한 치환체를 함유하는 부산물이 생성될 수 있다. 모든 반응물을 동시에 함께 사용하지 않음으로써 동일 반응계내에서 다른 공정에 따라 진행되는 특정의 반응경로를 촉진시켜, 이러한 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다. 이는 각 단계에서 반응물을 첨가함으로써, 예를 들어, 특히 일반식(X) 또는 일반식(XI)의 화합물을 수득할 수 있기 때문이다.
본 공정에 따른 폐환 및 축합 반응은 자체로 공지된 방법으로 수행하는데, 경우에 따라 축합체, 특히 염기성 축합체[예 : 과량의 염기성 반응물 또는 첨가염기(예 : 피페리딘 또는 에틸-디이소프로필아민과 같은 유기염기)또는 금속의 알콜레이트(예 : 알칼리 금속의 저급 알콕사이드)] 및/또는 적적한 탈수제 또는 흡수제 존재하에서 수행하며, 또한 통상적으로 불활성 유기용매 존재하에 약 실온 내지 약 150℃, 특히 용매의 비점에서 반응시킨다. 임의로는, 불활성 기체대기(예 : 질소대기)중에서 반응시키고/거나, 예를들어 저비점 용매 및/또는 암모니아를 사용할 경우에는 승압하의 밀폐된 용기중에서 반응시킨다.
상기 공정에 사용하는 출발물질은 공지된 화합물이거나, 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
예를들어, 일반식(IX)의 출발물질은 이반식(IXa)의 화합물을 일반식(IXb)의 화합물과 반응시켜 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
일반식(IXa)의 카복실산 대신에 그의 작용성 유도체[예 : 상응하는 카복실산 무수물, 특히 혼합된 무수물{예 : 저급 알칸카복실산 (예 : 포름산)과의 혼합된 무수물}, 산 할라이드(예 : 상응하는 클로라이드, 브로마이드), 산 아지드]를 사용할 수 있으며, 또한 활성화된 에스테르(예 : 시아노메틸 에스테르)를 사용할 수도 있다. 이들 화합물을 임의로는 축합제 존재하에서 일반식(IXb)의 화합물과 반응시켜 일반식 (IX)의 화합물을 형성 시킬 수 있고, 일반식 (IXa)의 유리타복실산을 HX-그룹이 아지도그룹으로 대치된 일반식(IXb)의 화합물과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 형성시킬 수도 있다. 또한, 일반식(IXa)의 카복실산을 그의 염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염의 형태로, X가 산소인 일반식(IXb)의 알콜의 반응성 에스테르 [예 : 상응하는 할라이드 (예 : 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드)또는 유기설폰산 에스테르{예 : 저급 알칸설폰산 에스테르 또는 아르엔 설폰산 에스테르 (예 : 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 에스테르)}]와 반응시켜 상응하는 카복실산 에스테르를 형성시킬 수 있거나, 상응하는 가수분해 가능한 이미노 에스테르(예 : 상응하는 이미노-저급알킬에스테르)를 가수분해하여 에스테르를 형성시킬 수 있다. 이러한 부류의 이미노 에스테르는 예를들어, 일반식(IXa)의 화합물에 상응하는 일반식(IXc)의 니트릴을 산성 축합제(예 : 염화수소)존재하에 적절한 용매[예 : 방향족 물질(예 : 벤젠)과 같은 불활성 용매]중에서 X가 산소인 일반식(IXb)의 화합물과 반응시켜 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.
Figure kpo00019
일반식(IXb)의 화합물은 예를들어, 일반식(IXd)의 화합물을 유리하기로는 염기성 축합제[예 : 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 산화물, 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 탄산칼슘)]의 존재하에, 통상적으로는 승온 또는 저온하에 용매(예 : 에탄올과 같은 저급 알칸올)중에서 일반식(IXe)의 화합물과 반응시켜 자체로 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
Figure kpo00020
상기식에서, A는 적절한 이탈그룹 [예 : 에스테르화된 반응성 하이드록시 그룹(예 : 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐)또는 설포닐옥시그룹( 예 : p-톨루엔설포닐옥시그룹과 같은 아릴설포닐옥시그룹)]이다. 일반식(IXe)의 화합물은 질소원자에 부착된 수소원자가 적절한 금속(예 : 리튬 또는 칼륨)으로 대치된 금속 유도체의 형태로 사용할 수도 있다. 이러한 경우, 언급한 일반식 (IXd)의 화합물과의 반응은 불활성 무수용매(예 : 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매)또는 방향족 용매(예 : 톨루엔)중에서 수행한다.
일반식(IXe)에 상응하는 금속 화합물은 예를들어, 무수용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서, 유리하기로는 보호가스(예 : 아르곤)하에서 적절한 알칼리금속 유기화합물(예 : 부틸리튬)과 반응시켜 통상적인 방법으로 수득할 수 있으며, 반응 혼합물중에 함유된 금속 화합물은 분리시키지 않고 상기에서 기술한 반응에 사용할 수 있다.
일반식(IXe)의 화합물은 예를들어, 피페리딘환 대신에 피페리딘환으로 전환될 수 있는 적절한 그룹을 함유한 출발물질을 사용하여 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 그룹은 예를들어 환원 또는 폐환축합에 의하여 피페리딘환을 형성하는그룹으로서, 예를들면, 적절한 환원제(예 : 수소화 알루미늄리튬)에 의하여 일반식(IXe)의 출발물질로 전환될 수 있는 상응하는 2-피페리돈이다. 또한 예를들면, 임의로는 압력하에 밀폐된 용기중에서 암모니아에 의하여 일반식(IXe)의 출발물질로 전환될 수 있는 상응하는 1, 5-디할로펜탄(예 : 1, 5-디브로모펜탄)을 사용한다.
일반식(IXa)의 유리 카복실산과 일반식(IXb)의 화합물과의 반응은 양자성 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산)또는 루이스산(예 : 보론 트리플루오라이드 에테레이트)과 같은 물 성분의 제거를 촉진시키는 산성 촉매 존재하에, 과량으로 사용된 촉진시키는 산성 촉매 존재하에, 과량으로 사용된 알콜 및/또는 불활성 용매중에서 수행하는 것이 유리하며, 경우에 따라서는, 반응중에 유리된 물을 증류(예 : 공비증류)에 의해 제거하면서 반응시킨다. 또한, 반응은 수결합 축합제[예 : 적절히 치환된 카보디이미드(예 : N, N'-디에틸-, N, N'-디사이클로헥실-또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아니노프로필)-카보디이미드)]존재하에 불활성 유기용매중에서 수행할 수 있다. 혼합된 무수물, 특히 산 할라이드는 예를들어 산 결합제[예 : 유기염기, 특히 3급 질소염기(예 : 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘)또는 무기염기{예 : 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘)}]존재하에서 알콜 또는 알콜레이트(예 : 알칼리금속의 저급 알콕사이드)와 반응시킨다.
반응성 에스테르(예 : 시아노메틸 또는 펜타클로로페닐 에스테르)와 일반식(IXb)화합물과의 반응은 예를들어, 약 0 내지 약 120℃, 바람직하기로는 약 실온 내지 약 60℃의 온도하에, 반응물에 대하여 불활성인 용매중에서 수행한다.
이미도 에스테르 출발물질의 가수분해는 예를들어 함수무기산(예 : 염산 또는 황산)을 사용하여 수행하며, 염화수소를 니트릴에 첨가하고 무수알콜(특히, 비치환되거나 치환된 저급 알칸올)과 반응시키는 동안에 수득된 이미노 에스테르염(예 : 염산염)은 물을 첨가한 후에 상응하는 에스테르로 직접 가수분해할 수 있다. 또한, 니트릴, 알콜과 적절한 물함량의 황산과의 혼합물을 사용하여, 동일반응계내에서 형성된 이미도 에스테르를 분리하지 않고 일반식(IX)의 목적한 에스테르 화합물을 수득할수도 있다.
일반식(XI), (XIII), (XIV) 및 (XV)의 출발물질은 상응하는 출발물질을 사용하여 유사하고 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 출발물질은 일반식(II)의 출발물질의 제조와 유사한 방법으로 동일 반응계 내에서 형성시키며, 일반식(I)의 최종생성물의 형성을 위한 공정에 따를 폐환은 동일한 반응혼합물 중에서 출발물질을 제조하기 위하여 제공된 조건하에서 수행할 수 있다. 따라서, 일반식(IV)의 출발물질은 일반식 (IX)의 화합물을 일반식(VIII)의 화합물 및 암모니아와 반응시키거나, 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나, 일반식(XI)의 화합물을 일반식(VIII) 또는 (X)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있으며, 이러한 반응은 임의로는 승온 또는 저온에서, 유리하기로는 보호가스(예 : 질소)하에, 적절한 용매(예 : 에탄올과 같은 저급 알칸올)중에서 수행하는 것이 통상적이다.
이들 화합물중에 포함된 라디칼 Ac0및/또는 Ac0 1에 따라 일반식(V)의 출발물질은 예를들어, 카복실산 무수물, 특히 혼합된 무수물[예 : 산할라이드(예 : 산 클로라이드 또는 보로마이드)또는 아지도(Ac0및/또는 Ac1가 할로카보닐, 예를들어 클로로-또는 브로모-카보닐 또는 아지도 카보닐이다)]또는 활성화된 에스테르(예 : 시아노메틸 에스테르 ; Ac0및/또는 Ac0 1가 시아노메톡시카보닐이다)일 수 있다. 이들은 임의로는 축합제 존재하에서 상응하는 알콜로 처리하여 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있으며, 예를들어 Ac0그룹을-COOR1그룹에 상응하는 카복시 에스테르그룹으로 전환시키기 위하여, R1의 의미에 상응하는 치환되거나 비치환된 저급 알칸올과 반응시키거나, 그의 반응성 유도체(예 : 상응하는 알콜레이트)와 반응시키고, 유리 카복실산의 경우에는 적절한 디아조화합물(예 : 치환되거나 비치환된 디아조 저급 알칸)과 반응시켜 -COOR1그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
Ac0 1그룹을 상기에서 정의한 일반식(Va)의 그룹으로 전환시키기 위해서는 일반식(V)의 출발물질을 일반식(IXb)의 화합물과 통상적인 방법으로 반응시킨다. X가 산소인 전술한 부류의 카복실산 에스테르는 출발물질로서 유리카복실산의 염(특히 :, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염)을 사용할 경우에는 이들 염을 X가 산소인 일반식(IXb)의 화합물에 상응하는 알콜의 반응성 에스테르[ 예 : 상응하는 할라이드(예 : 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드)또는 유기 설폰산 에스테르{예 : 저급 알칸설폰산 에스테르 또는 아르엔설폰산 에스테르(예 : 메탄설폰산 에스테르 또는 p-톨루엔설폰산 에스테르)}]로 처리 하거나, 상응하는 가수분해가능한 이미노 에스테르 (예 : 상응하는 이미노-저급 알킬 에스테르)인 경우에는 가수분해하여 에스테르를 수득함으로써 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
이러한 부류의 이미노 에스테르는 예를들어, Ac0및/또는 Ac0 1가 시아노그룹인 일반식(V)의 출발물질을 산성 축합제(예 : 염화수소 또는 농황산)존재하에서, R1의 의미에 상응하는 저급 알칸올 및/또는 X가 산소인 일반식(IXb)의 알콜과 반응시켜 수득할 수 있다.
유리 카복실산과 알콜(예 : 치환되거나 비치환된 저급 알칸올)또는 일반식(IXb)화합물과의 반응은 유리하기로는 물 성분의 제거를 촉진시키는 산성 촉매[예 : 양자성 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔 설폰산)또는 루이스산(예 : 보론 트리-플루오라이드 에테레이트)]존재하에, 과량으로 사용된 알콜 또는 일반식(IXb)의 화합물 및/또는 불활성 용매중에서 수행하여, 경우에 따라서는, 반응중에 유리된 물을 증류(예 : 공비증류)에 의해 제거하면서 반응시킨다. 또한, 수결합 축합제[예 : 적절히 치환된 카보디이미드(예 : N, N'-디에틸-, N, N'-디사이클로헥실-또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드)]존재하에, 통상적으로는 불활성 용매중에서 반응을 수행할 수도 있다. 혼합된 무수물, 특히 산 할라이드는 예를들어, 유기염기, 특히 3급 질소염기(예 : 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘)또는 무기염기[예 : 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘)]과 같은 산 결합제 존재하에서 알콜 또는 알콜레이트(예 : 알칼리 금속의 저급 알콕사이드)와 반응시킨다.
일반식(V)에 상응하는 반응성 에스테르(예 : 시아노메틸, 벤즈트리아졸-1-일 또는 펜타클로로페닐 에스테르)와, R1의 의미에 상응하는 저급 알칸올 또는 일반식(IXb)화합물과의 반응은 예를들어, 약 0 내지 약 120℃, 바람직하기로는 실온 내지 약 60℃의 온도하에, 반응물에 대하여 불활성인 용매중에 수행한다.
이미도 에스테르 출발물질의 가수분해는 예를들어 함수 무기산(예 : 염산 또는 황산)을 사용하여 수행하며, 염화수소를 니트릴에 첨가하고 무수알콜(특히, 치환되거나 비치환된 저급 알칸올)과 반응시켜 수득한 이미노 에스테르염(예 : 이미노 에스테르의 염산염)은 물을 첨가한 후에 직접 상응하는 에스테르로 가사분해할 수 있다. 또한, 동일반응계내에서 형성된 이미도 에스테르를 분리시키지 않고, 니트릴, 알콜과 적절한 물 함량의 황산 과의 혼합물로부터 일반식(I)의 목적한 에스테르 화합물을 수득할 수도 있다.
유리카복시그룹 Ac0및/또는 Ac0 1을 함유하는 일반식(V)의 출발물질은 예를들어, -COOR1그룹의 위치에 2-시아노에톡시카보닐그룹이 존재하는 일반식(X)의 화합물을 상기에서 기술한 단계 ab) 내지 ag)중 어느 하나에서 사용하여 상응하는 2-시아노 에틸 에스테르를 제조함으로써 수득할 수 있으며, 예를들어, R2그룹을 함유한 3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 에스테르를 다른 반응물과 반응시킨 다음, 생성된 2-시아노에틸 에스테르 화합물을 완화한 조건하에서, 예를들어 실온에서 수성 또는 수성 저급 알칸올 1N 수산화나트륨을 사용하여 분리시켜 유리 카복실산을 형성시킬 수 있다. 경우에 따라서는 유리카복실산을 자체로 공지된 방법으로 목적한 반응작용성 유도체로 전환시킬 수 있다.
공정 c)의 출발물질로서 고려되는 일반식(V)의 니트릴 화합물은 예를들어, 라디칼 -COOR1또는 일반식(IXb)의 그룹대신에 시아노그룹을 함유하는 출발물질을 사용하여[예 : 일반식(X)의 화합물 대신에 R2그룹을 함유한 3-아미노크로토니트릴을 사용하여]단계 aa) 내지 ah)중의 하나와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
공정 d)에 필요한 일반식(VI)의 출발물질은 자체로 공지된 방법, 예를들어, 일반식(VIa)의 그룹 대신에 일반식 -COX-Alk-OH(VIb)의 그룹 또는 그의 반응성 에스테르를 함유하는 출발 물질을 일반식(IX), (XI), (XIII), (XIV) 또는 (XV)의 화합물 대신에 사용하여 단계 aa) 내지 ah)에서 기술한 반응과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
반응성 에스테르는 예를들어, 할로겐화 수소산(예 : 염산)또는 유기 설폰산(예 : p-톨루엔 설폰산과 같은 아릴설폰산)으로 형성된 에스테르로서, 이는 하이드록시그룹이 예를들어 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)또는 아릴설포닐옥시(예 : P-톨루엔설포닐 옥시)로 대치된다. 일반식(VIc)의 출발물질은 일반식(IX)의 출발물질의 제조에서 설명한 바와 유사한 방법으로 수득할 수 있으며, 예를들면, 전술한 방법으로 일반식(IXa)의 화합물을 일반식 HX-Alk-OH(VId)의 화합물 또는 그의 반응성 에스테르(예 : 브로마이드 또는 아이오다이드와 같은 할라이드)와 반응시킨다.
Figure kpo00022
또한, 일반식(IXc)의 니트릴을 산성 축합체(예 : 염화수소)의 존재하에 X가 산소인 일반식(VId)의 화합물과 반응시켜 상응하는 이미노 에스테르염을 형성시킨 다음, 산성 매질 중에서 물을 사용하여, 예를들어 상기 기술한 방법으로 가수분해하여 상응하는 카복실산 에스테르를 형성시킨다.
상기의 반응 및 공정 d)는 자체로 공지된 반응조건하에서 수행할 수 있는데, 즉, 용매 또는 희석제의 부재또는, 통상적으로는 존재하에, 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 저온 또는 승온, 예를들어 약-10 내지 약 150℃의 온도하에, 대기압하 또는 밀폐된 용기중에서, 임의로는 압력하 및/또는 불활성 대기(예 : 질소대기)중에서 수행할 수 있다.
공정 e)에서의 일반식(VII)의 출발물질 중에 존재하는 Z그룹은 환원에 의하여 Alk그룹으로 전환시킬 수 있으며, 상응하는 알킬렌 라디칼에 이중 및/또는 삼중 결합 및/또는 카보닐 또는 티오-카보닐 그룹을 함유한다.
불포화 그룹을 탄소-탄소 단일 결합으로 전환시키는 환원은 예를들어 활성화된 수소[예 : 수소화 촉매(예 : 니켈, 백금 또는 팔라듐 촉매)존재하의 수소]를 사용하여 수행하며, 카보닐 그룹의 메틸렌그룹으로의 환원은 예를들어 아크롬산 구리 촉매 존재하의 수소를 사용하거나, 예를들어, 임의로는 무기산(예 : 염산)중의 아연 아말감을 사용하는 클레멘센(Clemmensen)의 방법에 따라 수행할 수 있다. 환원시키고자 하는 카보닐그룹이 질소원자에 결합되어 있어서 카복스아미드가 존재할 경우에는, 메틸렌 그룹으로의 환원을 통상적인 방법으로, 예를들어 금속의 수소화물(예 : 수소화 알루미늄 리튬)을 사용하여 수행할 수 있다. 티오카보닐그룹의 환원은 예를들어 내유황성 촉매를 사용하여 유산한 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 상기에서 언급한 그룹들의 환원은 수소화물 환원제(예 : 수소화 붕소나트륨 또는 디보란)를 사용하여 수행할 수도 있다. 이들 환원에 있어서, 필요한 경우에는 환원에 민감한 다른 그룹(예 : 불포화그룹 또는 니트로그룹)이 공격받지 못하도록 주의하여야 하며, 이는 적절한 환원제의 선택, 수행하고자하는 환원에 필요한 환원제용량의 선택 및/또는 적절한 공정조건(예 : 승온 또는 저온)의 선택, 및/또는 적절한 용매의 사용에 의해 성취될 수 있다. 이들 반응은 자체로 공지된 방법으로 수행하며, 통상적으로는 용매 또는 희석제의 존재하에, 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 저온 또는 승온(예 : 약 -15 내지 약 120℃)에서, 상압하 또는 밀폐된 용기중에서, 임의로는 압력하 및/또는 보호가스(예 : 질소)하에서 수행한다.
일반식(VII)의 출발물질은 신규한 경우에는 자체로 공지된 방법에 따라 제조하는데, 예를들어 공정 a) 내지 d)에서 설명한 바와 유사한 방법으로 제조한다. 예를들어, 상기에서 언급한 그룹(Va) 대신에 일반식(VIIa)의 그룹을 함유하는 화합물을 일반식(IX), (XI), (XIII), (XIV) 또는 (XV)의 화합물 대신에 사용할 경우에는 단계 aa) 내지 ah)에서 설명한 반응단계와 유사하게 반응을 진행할 수 있다.
Figure kpo00023
일반식(VIIb)의 출발물질은 일반식(IX)의 화합물의 제조방법에서 설명한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있는데, 예를들면, 일반식(IXa)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체[예 : 무수물, 산 할라이드(예 : 클로라이드), 아지드 또는 혼합된 에스테르(예 : 시아노메틸 에스테르 또는 펜타클로로페놀 에스테르)]를 일반식(IXb)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00024
또한, 일반식(IXa)의 카복실산을 염(특히, 알칼리금속 또는 알칼리토금속염)의 형태로 일반식(VIIc)의 반응성 에스테르[예 : 상응하는 할라이드(예 : 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드) 또는 유기 설폰산 에스테르{예 : 저급 알칸설폰산(예 : 메탄 설폰산)또는 아릴설폰산(예 : 벤젠설폰산)과의 에스테르}]와 반응시켜 상응하는 카복실산 에스테르를 형성시킬 수 있다.
Figure kpo00025
한편, 일반식(VIIc)의 알콜을 예를들어 산성 축합체[예 : 무기산(예 : 염산 또는 황산)]의 존재하에 일반식(IXc)의 니트릴과 통상적인 방법으로 반응시켜 염에 상응하는 이미노 에스테르를 형성시킬 수 있고, 당해 이미노 에스테르를 물을 사용하여 전술한 방법으로 가수분해하여 카복실산 에스테르를 형성시킨다. 이들 반응은 자체로 공지된 통상적인 반응조건하에서 수행한다. 일반식(VIIc)의 출발물질은 신규한 경우에는 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며, 예를들면, 일반식 HO-Z-A(VIId)[여기에서, A는 적절한 이탈그룹{예 : 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)또는 설포닐옥시 그룹(예 : p-톨루엔설포닐옥시그룹)}이다]의 화합물을 일반식(IXe)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
이 공정에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 예를들어, 일반식(I)의 화합물의 치환체를 일반식(I)에 속하는 다른 치환체로 전환시킴으로써 자체로 공지된 방법으로 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를들어, 에스테르화된 카복시 그룹 -COOR1은 에스테르 교환에 의하여 다른 에스테르그룹으로 전환시킬 수 있다. 이를 위한 시약으로서는 전환시키고자하는 일반식(I) 화합물중에 포함된 에스테르그룹의 알콜에 비하여 비점이 명백히 높은 알콜 화합물을 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 예를들어, 과량의 알콜 화합물 및/또는 바람직하게는 에스테르화된 그룹의 알콜에 비하여 비점이 확실히 높은 불활성 유기용매중에서, 바람직하기로는 촉매[예 : 알칼리 금속의 저급알콕사이드(예 : 나트륨 또는 칼륨의 메톡사이드 또는 에톡사이드)]의 존재하에 가열하면서, 통상적으로는 유리된 알콜을 증류에 의하여 제거시키면서 수행한다.
Y가-(C=O)-그룹인 일반식(I)의 화합물은 환원에 의하여 통상적인 방법으로 Y가 -CHOH-그룹인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 존재할 수 있는 불포화 그룹을 포화그룹으로 전환시킬수 있거나, 삼중 결합을 갖는 그룹을 이중 결합을 갖는 그룹으로 전환시킬 수 있다.
예를들어, 수소화촉매[예 : 귀금속촉매(예 : 백금 또는 팔라듐) 또는 레니니켈]존재하의 수소와 같은 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여 환원시킬 수 있다. 또한, 적절한 수소화물 환원제(예 : 디보란 또는 수소화붕소나트륨)또는 수소화알루미늄 리튬을 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매)중에서 사용하여 환원시킬 수도 있다.
또한, R 및/또는 Ar1가 환 질소원자를 N-산화시킬 수 있는 적절한 아자헤테로사이클릭 그룹인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 N-옥사이드로 전화시킬 수 있다. 산화는 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있으며, 예를들면, 바람직하기로는 실온 또는 그보다 약간 높은 반응온도에서 저급 알카노과산(per acid)(예 : 퍼아세트산)또는 아르엔 과산[예 : 임으로 적절히 치환된 퍼벤조산(예 : 3-클로로퍼벤조산)]과 같은 유기 과산으로 처리하거나, 저급 알카노산(예 : 아세트산)의 존재 또는 부재하에, 예를들어 100℃ 까지의 온도에서 수성 과산화수소로 처리하여 산화시킨다. 특히, 과산을 사용할 경우에는 지나치게 긴 반응시간의 결과로서 과잉 산화가 일어나지 않도록 주의해야 한다.
일반식(I)의 화합물을 반응조건에 따라 유리 형태 또는 염형태로 수득할 수 있다.
따라서, 생성된 산 부가염은 자체로 공지된 방법으로 전환시킬 수 있는데, 예를들면, 염기(예 : 알칼리금속의 수산화물)로 처리하여 유리 화합물로 전환시키거나, 적절한 산 또는 그의 유도체로 처리하여 다른 염으로 전환시킨다. 생성된 일반식(I)의 유리 화합물은 예를들어 산 또는 상응하는 음이온 교환물질로 처리하여 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)화합물의 유리형태와 염형태간에는 밀접한 관계가 있으므로, 본 명세서에서는 의미와 목적에 관하여 적절하게 유리화합물 또는 그의 염, 또는 상응하는 염 또는 유리 화합물로 이해한다.
염을 포함한 일반식(I)의 화합물은 그의 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 그의 결정은 예를들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 출발물질들의 화학적 구조, 공정 반응 및/또는 성질에 따라 라세미 혼합물, 라세미체 또는 광학적 대장체의 형태로 수득할 수 있다.
생성된 라세미 혼합물은 라세미체들 간의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 공지된 방법(예 : 크로마토그라피 및/또는 분별 결정화)으로 순수한 라세미체 또는 부분입체 이성체로 분리시킬 수 있다.
라세미체는 자체로 공지된 방법에 따라 광학적 대장체로 분해할 수 있으며, 예를들면, 적절한 미생물의 도움을 받아 광학적으로 활성인 용매로부터 재결정화하거나, 염형성 특성(예 : 염기성)을 갖는 일반식(I)의 화합물을 광학적으로 활성인 염 형성제(예 : 광학적으로 활성인 산)와 반응시킨 다음, 수득된 염의 혼합물을, 예를들어 염들의 상이한 용해도에 따라, 예를들어 염기로 처리함으로써 대장체를 유리시킬 수 있는 부분입체이성체 염으로 분리시킨다.
일반식(I)의 중성 화합물의 광학적 대장체는 예를들어, 일반식(V)의 광학적으로 활성인 산(여기에서, Ac0은 카복시이고,
Figure kpo00026
은 에스테르화되거나 아미드화된 카복시이다)을 사용하여 공정c)에 따라 수득할 수 있으며, 이들은 예를들어, 상응하는 라세미산으로부터 통상적인 방법으로 수득할 수 있는데, 예를들면, 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 염을 형성시킨 다음, 부분입체 이성체 염을 분리시키고, 이어서 광학적으로 활성인 산을 유리시킨 다음, -COOR1그룹을 함유하며 일반식(I)에 상응하는 화합물로 전환시켜 수득한다.
또한, 예를들어, -COOR1그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 광학적으로 활성인 알콜을 사용하여 전술한 공정에 따라 에스테르 교환시킬 수 있으며, 생성된 부분입체이성체 혼합물은 예를들어 분별 재결정화에 의하여 대장체로 분리시킬 수 있다.
부분입체이성체 혼합물 또는 라세미체로 부터 약리학적으로 더욱 활성인 부분입체이성체 또는 더욱 활성인 대장체를 각각 분리시키는 것이 유리하다.
또한, 본 발명은 공정중의 어떠한 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 유도체(예 : 염) 및/또는 그의 라세미체 또는 대장체의 형태로 사용하거나 반응조건하에서 형성시키는 공정의 양태에 관한 것이다. 염형성 염기 특성을 갖는 출발물질의 염은 예를들어, 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예 : 아세트산)과의 염이다.
본 발명의 공정에서 사용하는 출발물질은 본 명세서의 앞부분에서 특히 유용하다고 기술한 화합물을 생성시키는 것이 바람직하다. 또한 본 발명은 신규의 출발물질 및 중간체에 관한 것이며, 또한 그들의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 염 형성 특성을 갖는 이들의 화합물의 염의 용도, 특히 약리학적 활성 화합물로서의 용도에 관한 것으로서, 이들은 특히, 협심증 및 그의 속발증, 혈관수축, 고혈압 및 심장 부전증과 같은 심장혈관 상태의 치료를 위하여 혈관 확장제 및 항고혈압제로 사용된다. 이들 화합물은 바람직하기로는 약제학적 제제의 형태로 동물 또는 인체의 예방 및/또는 치료 처리(특히, 협심증 및 그의 속발증, 혈관수축, 고혈압 및 심장 부전증과 같은 심장혈관상태의 처리)를 위한 특정방법에 사용할 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여하거나 통사의 담체 또는 보조제와 함께 투여하며, 활성 성분의 용량은 처리대상의 종류, 연령, 개별적인 상태 및 투여방법에 따라 다르다. 예를들어, 체중이 약 70kg인 포유동물을 위한 1일 용량은 질병의 특성, 개별적인 상태 및 연령에 따라, 바람직하기로는 약 10 내지 500mg, 특히 약 50 내지 약 250mg, 더욱 특히 경구투여의 경우에는 약 70 내지 약 150mg이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 염형성 특성을 갖는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 또한 그들의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 협심증 및 그의 속발증, 혈관수축, 중추 및 말초순환장해, 고혈압, 부정맥 및 심장 부전증과 같은 심장 혈관 상태 치료용의 혈관 확장제 및 항고혈압제 형태의 약제 제조를 위한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 뿐만 아니라, 혈소판 응집 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 온혈동물에게 장관내 투여(예 : 경구투여 또는 직장 투여), 설하투여 또는 비경구투여하기 위한 것이다. 특히 경구 및/또는 설하 투여용의 상응하는 제형(예 : 당의정제, 정제 또는 캡슐제)은 일반식(I)의 화합물 또는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 염을 형성할 수 있는 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 바람직하기로는 약 10 내지 약 300mg, 특히 약 20 내지 약 200mg 함유한다.
적절한 담체는 특히 충진제[예 : 당류(예 : 락토오즈, 사카로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘(예 : 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)], 결합제 (예 : 예를들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오즈) 및/또는, 경우에 따라, 붕해제[예 : 상기에서 언급한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가-아가-, 알긴산 또는 그의 염(예 : 알긴산 나트륨)]이다. 보조제는 특히 유속조절제 및 윤활제[예 : 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염(예 : 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘) 및/또는 폴리에틸렌글리콜]이다. 당의정의 핵(core)을 위액에 대하여 임의로 내성인 적절한 제피로 피복시킬 수 있는데, 특히, 아랍껌, 활석, 폴리비닐피롤리돈 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당용액을 사용하거나, 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 래커(lacquer)용액을 사용하거나, 또는 적절한 셀룰로오즈제제(예 : 아세틸 셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시 프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트)용액을 사용하여 위액에 내성인 제피를 제조한다. 착색제 또는 안료를 정제 또는 당의정의 제피에 첨가하여 식별을 용이하게 하거나, 활성 성분의 다른 용량을 표시할 수 있다.
경구투여 가능한 기타의 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 건식 충진된 캡슐제 또는, 젤라틴 및 가소제(예 : 글리세린 또는 솔비톨)로 제조된 연질 봉함 캡슐이다. 건식 충진된 캡슐제는 과립형태의 활성성분을, 예를들어 충진제(예 : 락토오즈), 결합제(예 : 전분) 및/또는 윤활제(예 : 활석 또는 스테아르산 마그네슘) 및, 임의로는 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에 있어서, 활성 성분을 적절한 액체(예 : 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)중에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하며, 또한, 안정화제를 첨가 할 수도 있다. 활성 성분의 설하 흡수에 의한 것 만큼 빨리 작용하도록 쉽게 스며들 뿐만 아니라 씹지 않고 삼킬 수 있는 캡슐이 특히 바람직하다.
직장 투여할 수 있는 약제학적 제제로는 예를들어, 활성 성분을 좌약 기제와 혼합하여 제조한 좌제가 있다. 적절한 좌약 기제의 예를들면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀계 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알콜이 있다. 또한, 활성 성분 및 기제의 혼합물을 함유한 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있는데, 기제 물질의 예로는 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀계 탄화수소가 있다.
비경구 투여하기에 적절한 제제는 특히, 수용성 형태의 활성 성분(예 : 수용성 염)의 수용액 또는 활성 성분의 현탁액(예 : 상응하는 오일성 주사 현탁액)이며, 적절한 호지성 용매 또는 부형제[예 : 지방유(예 : 참기름)또는 합성 지방산 에스테르(예 : 에틸 올레에이트) 또는 트리글리세리드)]를 사용하거나, 점성을 증가시키는 물질(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 솔비톨 및/또는 덱스트란)및, 임의로는 안정화제를 함유한 수성 주사현탁액을 사용한다.
본 발명의 약제학적 제제는 예를들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조공정에 의하여 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 경구투여용 약제학적 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 과립화한 다음, 경우에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후, 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 당의정의 핵을 형성기켜 수득할 수 있다.
[실시예 1]
아르곤 대기하에서, 12.1ml의 N-에틸모르폴린 및 13g의 2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸아민 하이드로클로라이드를 디메틸포름아미드 60ml 중의 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하디이드로피리딘-3, 5-디카복실산 3-(1-벤조트리아졸릴)-에스테르 5-메틸 에스테르 24g 용액에 연속적으로 가한 다음, 현탁액을 얼음으로 냉각시켜면서 1시간동안 교반한다. 20℃에서 1시간 동안 더 교반한 다음 60℃의 욕온에서 17시간 동안 교반한다. 고 진공하에 로타리 증발기중에서 반응혼합물로부터 용매를 제거시킨 다음, 잔류물을 150ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물중에 용해시킨다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨다음, 증발 농축시키고, 생성된 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95 : 5)을 사용하여 1Kg의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 불순물을 제거한 다음, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9 : 1) 혼합물을 사용하여 목적 생성물을 용출시킨다. 용매를 제거한 후, 생성된 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 30ml의 2N 염산을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 염산염을 흡인여과한 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 에탄올/물(1 : 1)혼합물 60ml로부터 재결정시키면, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 5-N-[2-[4-(p-플루오르벤조일)-피페리디노]-에틸]-카복스아미드 하이드클로라이드(200℃에서 분해)가 수득된다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 무수 디메틸포름아미드 100ml중의 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 모노메틸 에스테르[참조 : 유럽 특허원 제11706호], 1-하이드록시벤조트리아졸 3.4g 및 N, N'-디사이클로-헥실카보디이미드 4.6g 용액을 질소대기하에 0 내지 5℃ 에서 16시간동안 정치시킨다. 결정화된 N, N'-디사이클로헥실 우레아를 여과한다. 300ml의 물을 황색 여액에 가하면서 빙욕으로 냉각시키고, 전체를 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반하면, 무정형의 조 생성물이 침전된다. 조 생성물을 여과한 다음, 여과 잔류물을 400ml의 물로 세척하고, 진공 건조시킨다. 더욱 정제하기 위하여, 조 생성물을 40ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반한다. 결정화된 N, N'-디사이클로헥실우레아를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 증발 농축시키면, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이디로피리딘-3, 5-디카복실산 3-(1-벤조트리아졸릴)-에스테르 5-메틸 에스테르가 점성이 큰 기포형태로 수득된다.
[실시예 2]
2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-클로로에틸 에스테르[참조 : DOS 2 407 115] 11.9g, 4-(p-플루오로벤조일)-피페리딘 하이드로클로라이드 7.3g, N-에틸-N, N-디이소프로필아민 11.4ml 및 크실렌 60ml 혼합물을 아르곤 대기하에 150℃의 욕온에서 8시간동안 교반한다. 진공하에서 로타리 증발기중에서 용매를 제거하여 30g의 갈색오일을 수득한 다음, 이를 150ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물에 용해시킨다. 유기상을 분리시킨 후, 이를 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 증발건조시켜 20g의 오일을 수득한 다음, 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1) 혼합물을 사용하여 당해 오일을 700g의 실리카겔 Merck 9385(0.04-0.063mm)상에서 크로마토그라피 한다. 용출된 생성물을 에테르에 용해시킨 다음, 이 용액에 3N 에테르성 염화수소용액을 적가하면, 융점이 136℃ (분해)인 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드가 수득된다.
[실시예 3]
2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 6-클로로-n-헥실 에스테르 18.2g 및 4-(p-플루오로벤조일)-피페리딘 16.6g 혼합물을 140℃로 가열된 욕중에서 주걱(spatula)으로 교반하여 융해시킨 다음, 140℃에서 1시간 동안 가영한다. 반응물 전체를 플라스크로부터 수거하여, 에틸 아세테이트 250ml, 메틸렌 클로라이드 350ml 및 50% 탄산칼륨 수용액 100ml, 혼합물과 함께 교반한다. 유기 상을 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발농축 시킨다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(4 : 4 : 0.5)로 용출시키면서 700g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 6-[4-(P-플루오로벤조일-피페리디노]-n-헥실 에스테르를 수득한 다음, 에테르성 염화수소용액을 사용하여 융점이 45℃인 무정형 염산염으로 전환시킨다.
출발물질로서 사용된 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 6-클로로-n-헥실 에스테르는 아세토아세트산 6-클로로-n-헥실 에스테르를 사용하여 DOS 2 407 115의 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 조 생성물로서 더욱 처리한다.
[실시예 4]
2, 6-디메틸-4-(-3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-클로로프로필 에스테르 16.4g 및 4-(p-플루오로벤조일)-피페리딘 16.6g 혼합물을 145℃로 가열된 욕중에서 아르곤하에 1시간동안 유지시킨다. 냉각시킨 후, 100ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 2N 염산을 가하고, 반응물 전체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 50% 탄산칼륨용액을 사용하여 부분적으로 유성인 수성-산성 상을 pH 10으로 조절한 다음, 메틸렌 클로라이드를 가하고, 전체를 흡인여과한다. 여액중의 메틸렌 클로라이드 상을 분리시켜, 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키다 여과는 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 (4 : 2 : 0.5)혼합물을 사용하여 1kg의 실리카겔 Merck 9385상에서 수행한다. 끝처리후에 수득된 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-[4-(P-플루오로벤조일)-피페리디노]-프로필 에스테르는 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 염산염으로 전환시킨다음, 이소프로판올로부터 재결정화하면, 융점이 198 내지 205℃인 생성물이 가스방출과 함께 수득된다.
출발물질로서 사용된 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-클로로프로필 에스테르는 아세토아세트산 3-클로로프로필 에스테르를 사용하여 DOS 2 407 115의 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 조생성물로서 더욱 처리한다.
[실시예 5]
2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-클로로에틸 에스테르 11g, 4-(2-테노일)-피페리딘 6.4g 및 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]운데크-7-엔 8.8ml 혼합물을 150℃의 욕중에서 아르곤하에 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 용융물을 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 1N 염산으로 3회 세척한다. 50% 탄산칼륨 용액을 사용하여 수성-산성 용액을 pH 9 내지 10으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 에테르중의 염화수소용액을 가하면, 융점이 140 내지 145℃이고 소결점이 120℃인 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(2-테노일)-피레리디노]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드가 수득된다.
[실시예 6]
2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-클로로에틸 에스테르 8.4g 및 4-(p-플루오로벤조일)-피페리딘 8.8g 혼합물을 145℃에서 아르곤하에 1시간 동안 교반한다. 끝처리한 후, 수득된 잔류물을 500g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, 무정형의 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르가 수득된다. 이 생성물은 NMR 스펙트럼에서 하기의 특성밴드를 나타낸다 : 1H-NMR(CDCl2) : 2.3 및 2.4[2S, 6H, 2H3C-C(2 및 6)] ; 3.6[S, 3H, H3C-OOC] ; 5.4[S, 1H, H-C(4) ; 7.1 내지 8.1(m, 7H, 7 방향족 H).
Rf치 : 0.04(헥산/에틸 아세테이트/메탄올=4 : 2 : 1).
출발물질로서 사용된 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-클로로에틸 에스테르는 2, 3-디클로로벤즈-알데하이드를 사용하여 DOS 2 407 115의 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있으며, 이는 조 생성물로서 더욱 처리한다.
[실시예 7]
4-(p-플루오로벤조일)-피페리딘 4.4g 및 2, 6-디메틸-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-클로로-프로필 에스테르 4.1g 혼합물을 실시예 6에 기술된 방법과 유사하게 반응시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후에 수득된 잔류물은 2, 6-디메틸-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-프로필 에스테르이며, 이는 NMR 스펙트럼에서 하기의 특성밴드를 나타낸다 :1H-NMR(CDCl3) : 2.4(2S, 6H, 2H3C-C-(2 및 6) ; 3.6(S, 3H, H3C-OOC) ; 4.1(t, 2H, H3C-OOC) ; 5.4[S, 1H, H-C (4)] ; 7.2 내지 8.1(m, 7H, 7방향족 H).
Rf치 : 0.27(헥산/에틸 아세테이트/메탄올=4 : 2 : 1).
출발물질로서 사용된 2, 6-디메틸-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산메틸 에스테르 클로로프로필 에스테르는 3-클로로프로필 아세토아세트이트, 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-카복스알데하이드 및 메틸-β-아미노크로토네이트를 사용하여 DOS 2 407 115의 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있으며, 이는 조 생성물로서 더욱 처리한다.
[실시예 8]
20mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기의 조성으로 통상적인 방법으로 제조한다 :
조 성
제조방법
활성성분을 일부의 밀 전분과 혼합한 다음, 락토오즈 및 콜로이드성 실리카와 혼합하고, 혼합물을 체질한다. 또 다른 한 분획의 밀 전분을 5배 양의 물로 수욕상에서 페이스트로 만든 다음, 분말 상태의 혼합물과 혼합하여 약간 가소성을 띤 덩어리를 형성시킨다.
폭이 약 3mm 메쉬인 체를 사용하여 가소성 덩어리를 체질한 다음, 건조시킨다. 건조된 과립을 수득하여, 다시 체질한다. 남은 밀 전분 분획, 활석 및 스테아르산 마그네슘을 그 안에 혼합시킨 다음, 혼합물을 중량이 145mg 이고 분할금이 있는 정제로 타정한다.
[실시예 9]
1mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기의 조성으로 통상적인 방법으로 제조한다 :
조 성
Figure kpo00028
제조방법
활성 성분을 일부의 밀 전분과 혼합한 다음, 락토오즈 및 콜로이드성 실리카와 혼합하고, 혼합물을 체질한다. 또다른 한 분획의 밀 전분을 5배 양의 물로 수욕상에서 페이스트로 만든 다음, 분말 상태의 혼합물과 혼합하여 약간 가소성을 띤 덩어리를 형성시킨다.
폭이 약 3mm 메쉬인 체를 사용하여 가소성 덩어리를 체질한 다음, 건조시킨다. 건조된 과립을 수득하고, 이를 다시 체질한다. 남은 분획의 밀 전분, 활석 및 스테아르산 마그네슘을 그 속에 혼합시킨 다음, 혼합물을 중량이 126mg이고 분할금이 있는 정제로 타정한다.
[실시예 10]
10mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐은 하기의 조성으로 통상적인 방법으로 제조한다 :
조 성
Figure kpo00029
제조방법 :
활성성분을 활석 및 콜로이드성 실리카와 잘 혼합한 다음, 폭이 0.5mm 메쉬인 체를 사용하여 혼합물을 체질한다. 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 11mg 분획씩은 도입시킨다.
[실시예 11]
실시예 8 내지 10에서 활성 성분으로 사용된 화합물 대신에 하기의 일반식(I)화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염을 정제, 당의정제, 캡슐제 등의 활성 성분으로 사용할 수도 있다 : 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 6-[4-(p-플루오로벤젠조일)-피페리디노]-n-헥실 에스테르; 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-[4-(p-플루오로벤조일-피페리디노]-프로필에스테르; 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(2-테노일)-피페리디노]-에틸 에스테르; 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르; 및 2, 6-디메틸-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-프로필 에스테르.

Claims (21)

  1. 라디칼 X 및 Y중의 하나가 -NH2그룹을 나타내고 다른 하나가 하이드록시 또는 -NH2그룹을 나타내는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토오토머, 또는 상응하는 토오토머 혼합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬 나타내며, X는 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y는 -C(=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.
  2. 일반식(III)의 화합물 또는 이의 반응 작용성 유도체를 일반식(IV)의 화합물 도는 이의 토오토머, 또는 상응하는 토오토머 혼합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬을 나타내며, X는 -O- 또는 NH-를 나타내고, Y는 -C(=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.
  3. 일반식(V)의 화합물에서 라디칼 Ac0또는
    Figure kpo00035
    을 그룹 -COOR1또는 일반식(Va)의 라디칼로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬을 나타내며, X는 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y는 -C(=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환 질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타내며, 라디칼 Ac0및
    Figure kpo00039
    중의 하나는 그룹 -COOR1또는 일반식(Va)의 라디칼로 전환될 수 있는 그룹을 나타내고, 다른 하나는 그룹 -COOR1또는 일반식(Va)의 그룹을 나타낸다.
  4. 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 에스테르를 일반식(VIa)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬을 나타내며, X는 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y는 -C(=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.
  5. 일반식(VII)의 화합물에서 그룹 Z를 그룹 Alk로 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬을 나타내며, X는 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y는 -(C=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타내며, Z는 환원에 의해 그룹 Alk로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
  6. 일반식(III)의 화합물을 실온 내지 150℃의 온도 범위에서 일반식(X)의 화합물 및 일반식(IX)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    Figure kpo00048
    상기식에서, R은 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 저급 알킬을 나타내며, X는 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y는 -(C=O)-를 나타내며, Alk는 그룹 X를 환질소원자로부터 2개 내지 8개의 탄소원자로 분리시키는 저급 알킬렌을 나타내고, Ar1은 치환된 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.
  7. 제3항에 있어서,
    Figure kpo00049
    카복시를 나타내거나 무수화되거나 활성화된 카복시를 나타내는 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 염기의 부재하 또는 존재하에, 또는 수결합성 축합제의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비등온도의 온도범위에서 일반식(IXb)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00050
  8. 제4항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물의 반응성 에스테르를 염기성 축합제의 부재하 또는 존재하에 -10℃ 내지 150℃의 온도범위에서 일반식(VIa)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    Figure kpo00051
    가 카복시, 할로게노카보닐, 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시카보닐을 나타내는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 디사이클로헥실 카보디이미드가 수결합제로서 사용되는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물의 반응성 에스테르로서 상응하는 할라이드를 사용하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 상이한 화합물로 전환시키거나, 생성된 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키거나, 생성된 일반식(I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 생성된 이성체성 혼합물을 개개의 이성체로 분리시키는 방법.
  13. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, R이 2-및/또는 3-위치가 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 저급 알킬을 나타내며, X가 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y가 -C(=O)-를 나타내며, Alk가 그룹 -(CH2)n-여기서, n은 2 또는 3이다)를 나타내고, Ar1이 원자번호가 35이하인 할로겐에 의해 치환된 페닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, R이 2-및/또는 3-위치가 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 또는 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일을 나타내고, R1, R2및 R3가 각각 메틸 또는 에틸을 나타내며, X가 -O-또는 -NH-를 나타내고, Y가 -C(=O)-를 나타내며, Alk가 그룹 -(CH2)n-(여기서 n은 2 또는 3이다)를 나타내고, Ar1이 불소에 의해 치환된 페닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 5-N-[2-[4-(p-플루오로벤조일)-피레리디노]-에틸]카복스아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  16. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  17. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 6-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-n-헥실 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-프로필 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  19. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(2-테노일)-피페리디노]에틸 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 2-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-에틸 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  21. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 2, 6-디메틸-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에스테르 3-[4-(p-플루오로벤조일)-피페리디노]-프로필 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
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