HU194871B - Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them - Google Patents

Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194871B
HU194871B HU853460A HU346085A HU194871B HU 194871 B HU194871 B HU 194871B HU 853460 A HU853460 A HU 853460A HU 346085 A HU346085 A HU 346085A HU 194871 B HU194871 B HU 194871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
ester
Prior art date
Application number
HU853460A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38339A (en
Inventor
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT38339A publication Critical patent/HUT38339A/hu
Publication of HU194871B publication Critical patent/HU194871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új, (I) általános képletű dihidropiridin-karbonil-vegyületek és ezek sóinak,valamint ezeket a vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az új (I) általános képletű vegyületekben
R jelentése nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, a helyettesítők 2-és vagy 3-helyzetben vannak,vagy
2,l,3-benzoxa-diazol-4-il- csoport,
R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy -NHképletű csoport,
Alk jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport,
Ar, jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport.
A fentiekben meghatározott (I) általános képlet ezen vegyületek sóit is magába foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok:
a) egy (III) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reakcióképes, funkcionális származékát egy (X) általános képletű és egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Ac® jelentése adott esetben anhidriddé alakított vagy aktív, észterezett karboxilcsoport vagy azido-karbonil-csoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet, vagy ennek egy reakcióképes észterét egy (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület sójává alakítunk, a (III), (V), (VI), (Via), (IX), (IXb) és (X) általános képletű kiindulási vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a fentiekben megadott.
Az Alk alkiléncsoport az X csoportot és a gyürűbeli nitrogénatomot 2—6 szénatommal választja el és a jelentése például etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport, 1,3-propiléncsoport,
1,4-butiléncsoport, 1,5-pentiléncsoport vagy
1,6-hexiléncsoport lehet.
Amennyiben különleges meghatározás nem szerepel, úgy az egyes definíciók jelentése mind az eddigiekben, mind a későbbiekben az alábbi:
A „rövidszénláncú kifejezés azt jelenti, hogy az ilyen jelzővel jelzett csoport vagy vegyület — más meghatározás hiányában — legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
A helyettesített csoportok egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhatnak és ezek bármelyik alkalmas helyzetben állhatnak.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelenti például a metil-, az etil-, az n-pro2 pil-, az izopropil-, az π-butil- vagy az izobutil-csoportot, továbbá a terc-butil-csoportot.
A rövidszénláncú alkoxiesoport jelentése elsősorban metoxiesoport, etoxiesoport, n-propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport, n-butil-oxi-csoport, izobutil-csoport vagy terc-butil-oxi-csoport.
A halogénatom atomszáma előnyösen legfeljebb 35 és ennek megfelelően fluoratom vagy klóratom, de a kifejezés brómatomra, sőt még jódatomra is vonatkozhat.
Az (I) általános képletű vegyületek sóik alakjában is előfordulhatnak, ezek közül különösen a savaddíciós sókat, elsősorban a gyógyászatilag alkalmas és nem toxikus savaddíciós sókat emeljük ki. Ilyenek például a hidrogén-halogenidekkel, mint a hidrogén-kloriddal vagy a hidrogén-bromiddal, továbbá a salétromsavval, a kénsavval vagy a foszforsavval képezett savaddíciós sók, valamint a szerves savakkal, így karbonsavakkal, mint ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fehérjesavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoesavval, embonsavval, nikotinsavval vagy izonikotinsavval képezett savaddíciós sók, továbbá az aminósavak vagy a szerves szulfonsavak, így az adott esetben hidroxilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú alkánszulfonsavak, mint például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a 2-hidroxi-etánszulfonsav vagy az 1,2-etán-diszulfonsav, valamint az arilszulfonsavak, mint például a benzolszulfonsav, a 4-metil-benzolszulfonsav vagy a naftalin-2-'szulfonsav. Savaddíciós sókat még másféle savas karakterű szerves anyagokkal, példának okáért aszkorbinsavval is képezhetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és mindenekelőtt kardiovaszkuláris hatásuk jelentős. Az új vegyületek kalciumantagonistaként hatnak és α-receptor-blokkoló, valamint szerotoninantagonista tulajdonságuk is van. Ezeket például patkányok izolált és perfundált mezentériumágyán in vitro végzett kísérletekkel tudtuk kimutatni, a kalcium, a noradrenalin és a szerotonin által kiváltott vazokonstrikciók gátlásával [Mc Gregor D.D.: J. Physiol. 177,
21—30 (1965)], melynek során például kb. 5 x 1O-10 mól/liter — kb. 10-8 mól/liter koncentrációhatárok közötti mennyiségben a
2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidino] -etil-észter-hidrokloridot vagy 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) - piperidino] -etil] -karboxamid-hidrokloridot alkalmaztunk.
Ugyancsak in vitro végzett kísérletekkel ki lehet mutatni, hogy az új vegyületek és sóik a dihidro-piridin-receptorokra kötődnek. Ezt a 3H-nitrendipin tengerimalac szívének membránján történő kötődésének gátlása révén tudtuk kimutatni [Eme P. és szerzőtársai, Biochem. Biophys. Rés. Comm., 118, 842—847 (1984)]. Ennek során kb. 1O10 mól/liter — kb. 10'7 mól/liter koncentráció-tartományon belül ugyancsak 2,6-dimetiI-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter-hidrokloridot vagy 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil) - l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-Ν- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil]-karboxamid-hidrokloridot alkalmaztunk. A fentieken túlmenően az új vegyületeknek, illetve sóiknak antihipertenzív hatásuk is van, ezt például renálisan hipertenziós patkányok vérnyomásának csökkentése útján tudtuk kimutatni, kb. 1 —100 mg/kg dózishatárok között történő orális beadással.
így például 60 mg/kg 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-l, 4-dihí dropiridin-3-karbonsa v-metil-észter-5-Ν- [2- [4-(p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil] -karboxamid-hidroklorid orális beadása után 2.órával a renálisan hipertenziós patkányok vérnyomásának változása — megfigyeléseink szerint — mintegy —50 mm Hg volt.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezen vegyületek sóit ennélfogva például koszorúér-tágítóként vagy antihipertenzivumként kardiovaszkuláris betegségek és állapotok, mint angina pectoris és következményei, érgörcsök, centrális és perifériás keringési zavarok, magas vérnyomás, szívritmus-zavarok (aritmia) és szívelégtelenség kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának gátlására lehet felhasználni. Az új vegyületek ezen túlmenően értékes köztitermékek, másféle vegyületek, különösképpen gyógyászati szempontból hatásos vegyületek előállításához.
A találmány különösen azokra az (I) általános képietü új vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, ahol R jelentése 3-nitro-fenil-csoport, 2,3-diklór-fenil-csoport vagy
2,l,3-benzoxadiazol-4-il-csoport, R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, Alk jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport és Αη jelentése halogén-fenil-csoport, mint 4-fluor-fenil-csoport.
A (III) általános képletű aldehidek reakcióképes funkcionális származékai — többek mellett — a megfelelő acetálok, vagyis az egyes R csoportoknak megfelelő di-(éterezett hidroxi)-metil-vegyületek, így a di-(rövidszénláncú)-alkil-acetálok, mint a dimetil-acetálok vagy a dietil-acetálok, továbbá az acilálok, ilyenek például a megfelelő diacil-oxi-metilvagy dihalogén-metil-vegyületek, így a di-(rövidszénláncú)-alkanoil-acilálok, mint a diacetil-acilálók, illetve a megfelelő dihalogénvegyületek, mint a megfelelő diklór- vagy dibróm-vegyületek, valamint az addiciós ve4 gyületek, így az alkálifém-hidrogén-szulfitokkal, mint kálium-hidrogén-szulfitíal alkotott addiciós vegyületek lehetnek.
Az a) eljárás szerinti gyűrűzárási reakciót, csakúgy mint a gyűrűzárási reakcióhoz szükséges és rendszerint in situ kialakított kiindulási anyagok kondenzációs reakciókkal történő előállítása a Hantzsch-féle dihidropiridin-szintézis változásának lehet tekinteni. Az a) eljárás során a vízlehasadás helyén addiciós reakció következik be, vagyis a víz már egy vagy két kiindulási vegyület előállítása során lehasadt.
A találmány szerinti eljárás gyürűzárási reakcióját, illetve a kondenzációs reakciókat ismert módon valósítjuk meg, szükség esetén kondenzálószer, így különösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, ami valamelyik bázisos reakciókomponens feleslege is lehet, vagy külön kondenzálószert adunk hozzá, így egy szerves bázist, mint piperidint vagy etil-diizopropil-amint, vagy egy fém-alkoholátot, mint egy alkálifém- (rövidszén láncú) -alkanolátot és/vagy valamilyen alkalmas dehidratálószert vagy vízmegkötőszert alkalmazunk. A reagenseket rendszerint valamilyen inért szerves oldószer jelenlétében és kb. a szobahőmérséklettől kb. 150°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, különösen az oldószer forráspontján, adott esetben inért gázatmoszférában, mint nitrogénatmoszférában és/vagy alacsony forráspontú oldószer és/vagy ammónia alkalmazása esetén zárt edényben, felemelt nyomás alatt reagáitatjuk.
Az egyes eljárások során használt kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat ismert eljárásokkal lehet előállítani.
így például a (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket a (IXa) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ha ezeket a szokásos módon (IXb) általános képietü vegyületekkel reagáitatjuk. A (IXa) általános képletű karbonsavak helyett ezek funkcionális származékait is használhatjuk, ilyenek például a megfelelő savanhidridek, különösen a vegyes anhidridek, így a rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal, mint hangyasavval képezett vegyes anhidridek, továbbá a savhalogenidek, mint a megfelelő kloridok vagy bromidok, továbbá a savazidok, valamint az aktivált észterek, mint a ciano-metil-észterek. Ezeket egy (IXb) általános képletű vegyülettel végzett reakcióval tudjuk (IX) általános képletű vegyületté átalakítani, amit adott esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében végzünk, de a (IXa) általános képletű szabad karbonsavak olyan (IXb) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatással is átalakíthatók (IX) általános képletű vegyületekké, ahol a HX-csoport helyett azidocsoport van a (IXb) általános képletű vegyületben. További lehetőség, hogy a (IXa) általános képletű karbonsavak sóit, különösen alkálifémsóit vagy alkáliföldfém-sóit a (IXb) általá3
-3194871 nos képletű alkoholok — ahol X jelentése oxigénatom — reakcióképes észtereivel, így a megfelelő halogenidekkel, mint kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, illetőleg ezen alkoholok szerves szulfonsavakkal képezett észtereivel, így rövidszénláncú alkánszulfonsavas vagy arilszulfonsavas észtereivel, mint metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval képezett észtereivel reagáltatva a megfelelő karbonsav-észterekké alakítjuk át, vagy a kívánt észtereket a megfelelő, hidrolizálható imino-észterek, így a megfelelő imino- (rövidszénláncú) -alkil-észterek hidrolízisével állítjuk elő. Az ilyen imino-észtereket például a (IXa) általános képletű vegyületeknek megfelelő nitrilekből [(IXc) általános képlet] állítjuk elő, olyan (IXb) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióval, ahol az X helyettesítő oxigénatomot képvisel és ezt a reakciót a szokásos eljárással, valamilyen savas kondenzálószer, mint hidrogén-klorid jelenlétében, valamint egy alkalmas oldószerben, így egy inért oldószerben, példának okáért valamilyen aromás oldószerben, mint benzolban valósítjuk meg.
A (IXb) általános képletű vegyületekhez ugyancsak ismert módon lehet eljutni, így például valamely (IXd) általános képletű vegyületet, ahol A egy alkalmas kilépőcsoportot, így egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot, példának okáért egy halogénatomot, mint klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy pedig egy szulfonil-oxi-csoportot, így egy aril-szulfonil-oxi-csoport, mint p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent, célszerűen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében valamilyen (IXe) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az említett bázisos kondenzálószer egy alkálifém vagy egy alkáliföldfém oxidja, hídroxidja vagy karbonátja, mint nátrium-hidroxid vagy kalcium-karbonát lehet és a reakciót rendszerint valamilyen oldószer, így egy rövidszénláncú alkanol, mint etanol jelenlétében folytatjuk le, felemelt vagy csökkentett hőmérsékleten. A (IXe) általános képletű vegyületeket fémszármazékaik formájában is alkalmazhatjuk, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy alkalmas fém, mint a lítium vagy kálium atomja áll. Ebben az esetben a (IXd) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatást — melyet a fentiekben már ismertettünk — valamilyen vízmentes inért oldószerben, így egy éterjellegíí oldószerben, mint tetrahidrofuránban, vagy pedig egy aromás jellegű oldószerben, mint toluolban folytatjuk le. A (IXe) általános képletű megfelelő fémvegyületeket a szokásos módon lehet előállítani, nevezetesen a (IXe) általános képletű vegyületeket vízmentes oldószerben, mint tetrahidrofuránban valamilyen alkalmas organikus alkálifém-vegyülettel,így butil-lítiummal reagáltatjuk.Ezt a reakciót célszerűen védőgáz alatt,például argonatmoszférában végezzük és a reakcióelegyet a benne levő fémvegyület izolálása nélkül 4 is fel lehet használni a fentiekben ismertetett reakcióhoz.
A (IXe) általános képletű vegyületeket is ismert módszerekkel lehet előállítani például olyan kiindulási anyagokból, amelyek a piperidingyűrü helyett valamilyen piperidingyűrűvé átalakítható alkalmas csoportot tartalmaznak. Az ilyen csoportra példaképpen azokat említjük meg, melyekből redukcióval vagy gyűrűzáródást eredményező kondenzációval piperidingyűrü jön létre; így a megfelelő 2-piperidont emeljük ki, melyet egy alkalmas redukálószer, mint lítium-alumínium-hidrid segítségével a kívánt (IXe) általános képletű kiindulási vegyületté lehet átalakítani. Egy másik lehetőség, hogy valamilyen megfelelő 1,5-dihalogén-pentánból, mint 1,5-dibróm-pentánból indulunk ki és ebből ammóniával végzett reakcióval megkapjuk a (IXe) általános képletű kiindulási vegyületet, emellett ezt a reakciót adott esetben zárt edényben, nyomás alatt folytatjuk le.
A (IXa) általános képletű szabad karbonsavnak a (IXb) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását előnyösen valamilyen savas karakterű és a vízlehasadást elősegítő katalizátor, így egy protonos sav, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy bórsav, továbbá benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav, vagy pedig egy Lewis-sav, mint bór-trifluorid-éterát jelenlétében,az alkalmazott alkohol feleslegében és/ /vagy valamilyen inért oldószerben valósítjuk meg.A reakció során felszabaduló vizet eközben szükség esetén desztillációval,mint azeotrop desztillációval eltávolítjuk a rendszerből. A fenti reakciót azonban víz megkötésére képes kondenzálószerek, így alkalmas helyettesített karbodiimidek, mint N,N’-dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N’- (3-dimetil-amino.-propil) -karbodiimid jelenlétében is le lehet folytatni,ebben az esetben valamilyen inért szerves oldószerben dolgozunk.A vegyes anhidrideket, különösen a savhalogenideket, például valamilyen savmegkötőszer, így egy szerves — különösen tercier — nitrogénbázis, mint trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkoholokkal vagy alkoholátokkal, de a reakciót valamilyen szervetlen bázis, így alkálifém- vagy alkálíföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, illetve nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében is lefolytathatjuk.
A (IXb) általános képletű vegyületeknek reakcióképes észterekkel, mint egy cián-metil-észterrel vagy egy pentaklór-fenil-észterrel végzett reagáltatását például a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben, kb. 0°C és kb. 120°C hőmérsékleti határok között, előnyösen szobahőmérséklettől kb. 60°C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Az imido-észter kiindulási anyagok hidrolizálását például víztartalmú ásványi savak-4194871 kai, mint sósavval vagy kénsavval történő kezeléssel valósítjuk meg, mimellett például a hidrogén-kloridnak nitrilekre történő addíciöjának, továbbá a vízmentes alkoholokkal, különösen helyettesi tét len vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal végzett reakciónak eredményeképpen kapott imino-észter-sókat, mint imino-észter-hidrokloridokat, víz hozzáadása után közvetlenül a megfelelő észterekké lehet hidrolizálni. Így például a nitril, az alkohol és a megfelelő mennyiségű vizet tartalmazó kénsav elegyéből is megkaphatjuk a kívánt (IX) általános képletű észtervegyületet anélkül, hogy az in situ keletkezett imido-észtert izolálnánk.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek és az Ac* helyettesítő jelentésének meg-, felelően lehet például karbonsav (Ac^ karboxilcsoport), karbonsavanhidridek, különösen vegyes anhidridek, így savhalogenid, mint savklorid vagy savbromid, továbbá savazid (ha Ac^ halogén-karbonil-csoportot, mint klór-karbonil- vagy bróm-karbonil-csoportot, illetve azido-karbonil-csoportot képvisel), még továbbá aktív észterek, mint egy ciano-metil-észter (amennyiben Ac*; ciano-metoxi-karbonil-csoportot jelent). Mindezeket a megfelelő alkohollal történő reagáltatással lehet a megfelelő észterekké átalakítani.
Az Acf csoportnak az előbbiekben már meghatározott (Va) általános képletű csoporttá történő átalakítása céljából úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű kiindulási vegyületet a szokásos módon egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az ilyen jellegű karbonsav-észtereket — ahol X oxigénatomot jelent — úgy is előállíthatjuk, ha kiindulási anyagként a szabad karbonsavak sóit, így különösen alkálifémsóit vagy alkáliföldfém-sóit használjuk és ezeket a (IXb) általános képletnek megfelelő alkoholok — ahol X oxigénatom — valamilyen reakcióképes észterével, így a megfelelő halogenidekkel, mint kloriddal, bromiddal vagy jodiddal, illetve valamilyen szerves szulfonsav-észterével, így rövidszénláncú alkánszulfonsavas vagy arilszulfonsavas észterével, mint metánszulfonsavas vagy p-toluolszulfonsavas észterével reagáltatjuk, illetőleg ugyanezt a célt úgy is elérhetjük, hogy egy megfelelő, hidrolizálható imino-észtert, így egy megfelelő imino-(rövidszénláncú) alkil-észtert, a kívánt észterré hidrolizálunk.
Az ilyen jellegű imino-észterekhez például úgy juthatunk, ha olyan (V) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben Acf cianocsoportot képvisel, valamilyen R, jelentésének megfelelő rövidszénláncú alkanollal és/vagy egy (IXb) általános képletű alkohollal — ahol X oxigénatom — reagáltatunk, valamilyen savas kondenzálószer, mint hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében.
A szabad karbonsavaknak alkoholokkal — így helyettesítetlen vagy helyettesített rövid8 szénláncú alkanolokkal — illetőleg (IXb) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióját előnyösen valamilyen savas karakterű és a vízlehasadást elősegítő katalizátor, így egy protonos sav, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy bórsav, továbbá benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav, vagy pedig egy Lewis-sav, mint bór-trifTuorid-éterát jelenlétében az alkalmazott alkohol, illetve (IXb) általános képletű vegyület feleslegében és/vagy valamilyen inért oldószerbe^ valósítjuk meg. A reakció során felszabaduló vizet eközben szükséges esetben desztillációval, mint azeotrop desztillációval eltávolítjuk a rendszerből. A fenti reakciót azonban víz megkötésére képes kondenzálószerek, így alkalmasan helyettesített karbodiimidek, mint Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N-diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid jelenlété; ben is le lehet folytatni, ebben az esetben rendszerint valamilyen inért szerves oldószerben dolgozunk. A vegyes anhidrideket, különösen a savhalogeríideket, például valamilyen savmegkötő szer, így egy szerves — különösen tercier — nitrogénbázis, mint trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkoholokkal vagy alkohol átokkal, mint alkálifém-(rövidszénláncú) alkanolátokkal, de a reakciót valamilyen szervetlen bázis, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, illetve nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében is lefolytathatjuk.
Az (V) általános képletnek megfelelő reakcióképes észtereknek, mint ciano-metil-, benztriazol-l-il- vagy pentaklór-fenil-észtereknek az R, jelentésének megfelelő rövidszénláncú alkanolokkal, illetőleg (IXb) általános képletű vegyületekkel végzett reagáltatását például a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben, kb. 0°C és kb. 120°C hőmérsékleti határok között, előnyösen szobahőmérséklettől kb. 60°C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Az imido-észter kiindulási anyagok hidrolizálását például víztartalmú ásványi savakkal, mint sósavval vagy kénsavval történő kezeléssel valósítjuk meg, mimellett például a hidrogén-kloridnak nitrilekre történő addíciójának, továbbá a vízmentes alkoholokkal, különösen helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal végzett reakciónak eredményeképpen kapott imino-észter-sókat, mint imino-észter-hidrokloridokat, víz hozzáadása után közvetlenül a megfelelő észterekké lehet hidrolizálni. így például a nitril, az alkohol és a megfelelő mennyiségű vizet tartalmazó kénsav elegyéből is megkaphatjuk az észtert, így például a kívánt (I) általános képletű észtervegyületet anélkül, hogy az in situ keletkezett imido-észtert izolálni kellene.
-5194871
Az Ac° helyettesítőként szabad karboxilcsoportot hordozó (V) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy kaphatjuk meg, hogy előbb a megfelelő 2-ciano-etil-esztert állítjuk elő. Ezután az olyan (X) általános képletű vegyületet,melyben a -COOR, általános képletű csoport helyén 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport van,mint egy R2 helyettesítőt tartalmazó 3-amino-krotonsav-2-ciano-etil-észtert a korábbiakban már ismertetett a) eljárás szerint a többi reakciópartnerrel reagáltatjuk és ezt követően az így kapott 2-ciano-etil-észter-vegyületet enyhe reakciókörülmények között, így például szobahőmérsékleten, vizes vagy vizes-rövidszénláncú alkanolos 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, szabad karbonsavvá hasítjuk. Ez utóbbit azután szükség esetén a kívánt reakcióképes funkcionális származékká alakítjuk át, amit ismert módszerekkel végzünk.
A c) eljárás megvalósításához szükséges (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon lehet előállítani. így például az a) eljárás során leírtakkal analóg módon járunk el, de a (IX) általános képletű kiindulási vegyületek helyett olyan kiindulási vegyületeket használunk, melyek az (Va) általános képletű csoport helyén egy COX-Alk-OH (VIb) általános képletű csoportot tartalmaznak, amely reakcióképesen észterezett is lehet. Reakcióképes észterek alatt ebben az esetben például a hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-kloriddal, vagy egy szerves szulfonsavval, így egy arilszulfonsavval, mint p-totuolszulfonsavval képezett észtereket kell érteni, vagyis ahol a hidroxilcsoport helyén például egy halogénatom, így klór- vagy brómatom, illetve egy aril-szulfonil-oxi-csoport, mint p-toluol-szulfonil-oxi-csoport van. így például a (VIc) általános képletű kiindulási vegyületeket a (IX) általános képletű kiindulási vegyületekre leírt előállítási eljárással analóg módszerrel úgy kaphatjuk meg, hogy valamely (IXa) általános képletű vegyületet egy HX-Alk-OH (VId) általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes észterével, így halogenidjével, mint bromidjával vagy jodidjával reagáltatjuk, a már ismertetett módon. Ugyanezen cél érdekében valamely (IXc) általános képletű nitrilt egy savas kondenzálószer, mint hidrogén-klorid jelenlétében olyan (VId) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X oxigénatom, majd az így kapott imino-észter-sót savas közegben vízzel a megfelelő karbonsav-észterré hidrolizáljuk, például az előbbiekben már leírt módon.
A fenti reakciókat, csakúgy mint a c) eljárást ismert reakciókörülmények között lehet megvalósítani, oldószerek vagy hígítószerek használata nélkül, de rendszerint valamilyen oldó- vagy hígítószer jelenlétében, továbbá a reakció és/vagy a reakciópartnerek jellegétől függően csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, így kb. —10°C és kb. 150°C közötti hőmérséklet-tartományban és atmosz6 férikus nyomás alatt, vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inért atmoszférában, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk.
A reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában, vagy sóik alakjában egyaránt megkaphatjuk.
A kapott savaddíciós sókat például ismert módon, így valamilyen bázissal, mint egy alkálifém-hidroxiddal végzett kezeléssel szabad vegyületekké, illetve például valamilyen alkalmas savval vagy ilyen sav származékával történő kezelés útján másféle sóvá alakíthatjuk át. A kapott (I) általános képletű szabad vegyületeket viszont például savakkal vagy megfelelő anioncserélőkkel végzett kezeléssel lehet a megfelelő sókká átalakítani.
A szabad formában, illetve sók alakjában levő (I) általános képletű vegyületek között olyan szoros összefüggés van, hogy emiatt mind az eddigiekben, mind a továbbiakban a szabad vegyületek és sóik alatt értelemszerűen és célszerűen a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is bele kell érteni.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, vagy kristályaik képesek például a kristályosításnál használt oldószert magukba zárni.
A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formálta is vonatkozik, mikor egy kiindulási anyagot valamilyen származéka, mint sója formájában alkalmazzuk, vagy különösen amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük. Á bázisos jellegű és sóképző tulajdonságokkal rendelkező kiindulási vegyületek sói közül például ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savakkal, mint ecetsavval képezett sókat emeljük ki.
A jelen találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen értékesnek mondott vegyületeket lehet előállítani.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói felhasználhatók elsősorban koszorúér-tágítóként és antihipertenzív szerként, kardiovaszkuláris eredetű betegségek, tünetek és állapotok kezelésére, π int angina pectoris és következményei, érgörcsök, magas vérnyomás vagy szívelégtelenség kezelésére. Emellett az említett vegyületeket és sóikat előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, az állati és az emberi szervezet profilaktikus és/vagy terápiás kezelésére, különösen kardiovaszkuláris eredetű betegségek, így az angina pectoris és ennek következményei, továbbá érgörcsjk, magas vérnyomás és szívelégtelenség terápiájában.
-6194871
A hatóanyagot a szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva adjuk be. Az adagolás a kezelni kívánt élőlény fajtájától, életkorától, egyéni állapotától, továbbá a beadás módjától függ. Körülbelül 70 kg testtömegű emlősök számára például a napi adag — a betegség természetétől és jellegétől, az egyéni állapottól és az életkortól függően — előnyösen kb. 10—500 mg, különösen kb. 50 — kb. 250 mg és speciálisan kb. 70—150 mg, orális beadás esetén.
A találmány a továbbiakban még az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik, melyek hatóanyaga valamilyen (I) általános képletű vegyület, vagy egy sóképzésre alkalmas tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületnek valamilyen gyógyászati célokra alkalmas sója. Ezek a gyógyszerkészítmények koszorúér-tágítóként és vérnyomáscsökkentő szerként kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) betegségi állapotok, mint pl. angina pectoris és következményei, érgörcsök, központi és perifériás keringési zavarok, továbbá magas vérnyomás, szabálytalan szívműködés (arrhythmia) és szívelégtelenség kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának gátlására szolgálnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények melegvérüeknek enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, továbbá szublingválisan, valamint parenterálisan beadható gyógyszerkülönlegességek. A megfelelő adagolási egységek, így különösen a perorálisan és/vagy szublingválisan beadható készítmények, mint pl. a drazsék, tabletták vagy kapszulák előnyösen kb. 10 mg — kb. 300 mg, különösen kb. 20 mg — kb. 200 mg mennyiségben tartalmazzák a hordozóanyagok mellett az (I) általános képletű vegyületet, vagy a sóképzésre alkalmas vegyület valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, mimellett a hordozóanyagnak is gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónak kell lennie.
Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint a keményítőcsirizek, melyeket kukoricakeményító'ből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant és a metilcellulóz. Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztatóés kenőanyagokat említjük meg, ilyen a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium12
-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsérríagokat megfelelő bevonattal láthatjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz — egyebek mellett — tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxid.ot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ítalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.
További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami valamilyen töltőanyaggal, így .laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Előnyösek — többek között — az olyan kapszulák, melyeket egyfelől könnyen szét lehet harapni és ezáltal a hatóanyag szublingvális felszívódását és gyorsan bekövetkező gyógyszerhatást lehet elérni, másfelől rágatlanul is lenyelhetők.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmaszsza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.
Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható formájában, így például vízoldható sója formájában levő hatóanyag vizes oldata felel meg. A parenterálisan beadható készítmények azonban lehetnek szuszpenziók, így alkalmas olajos szuszpenziók is, melyek a hatóanyag mellett a célnak megfelelő lipo7
-7194871 fii oldószert vagy vehikulumot, így valamilyen zsíros olajat, mint pl. szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket tartalmaznak. Ugyancsak parenterálisan beadható készítmények az injekciós beadásra alkalmas vizes szuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel, így a szokásos keverési, granuláló, drazsirozó, oldó és liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Az orális beadásra alkalmas készítményeket például úgy készíthetjük, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, majd a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket vagy a granulátumot — kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzátétele után — tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.
1. példa g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (1 -benzo-triazolil)-észter-5-metil-észter 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt egymás után 12,1 ml N-etil-morfolint és 13 g 2- [4-(p-fluor-benzoil)-piperidino]-etil-amin-hidrokloridot adunk, majd a kapott szuszpenziót 1 óra hosszat jeges hűtés közben, ezt követően 1 órán át 20°C hőmérsékleten, végül 17 órán keresztül 60°C-os fürdővel melegítve keverjük. A reakcióelegyből ezután forgó bepárlóberendezésben igen nagy vákuum alatt eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot 150 ml etil-acetátban és 50 ml vízben oldjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 1 kg szilikagélen kromatografáljuk — először a szennyezések elválasztása céljából metilén-diklorid — metanol (95:5) eleggyel, majd a kívánt termék kinyerése céljából metilén-diklorid — metanol (9:1) eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott terméket etil-acetátban oldjuk és 30 ml 2 n sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk át. Ezt leszivatjuk, majd vízzel és etil-acetáttal mossuk. Ezután a sót 60 ml etanol-víz (1:1) elegyből átkristályositjuk és így 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropíridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N-[2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil] -karboxamid-hidrokloridot kapunk, amely 200°C-tól h uilik.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani:
2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észter [11,706 számú európai szabadalmi bejelentés], 3,4 g 1 -hidroxi-benzo-triazol és 4,6 g N,N”-diciklohexil-karbodiimid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át 0— 5°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt állni hagyjuk. Ezután a kikristályosodott N,N-diciklohexil-karbamidol szűréssel elkülönít8 jük. A sárga színű szűrlethez jégfűrdővel történő hűtés közben 300 ml vizet adunk és ezt még további 1 óra hosszat 0—5°C hőmérsékleten tartva keverjük, amikor is a nyers termék amorf formában kiválik. Ezt kiszűrjük, a szűrési maradékot 400 ml vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. További tisztítás céljából a nyers terméket 40 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1 órán át 0—5°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kikristályosodott N,N’-diciklohexil-karbamidot szűrés útján eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. így nagyon viszkózus hab formájában megkapjuk a 2,6- dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3- (1 -benzo-triazolil) -észter-5-metil-észtert.
2. példa
11,9 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihi dropi r i di n-3,5-dika r bonsa v-metil-észter-2-klór-etil-észter (1.: a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nytlvánosságrahozatali iratban), 7,3 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidin-hidrokloríd, 11,4 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin és 60 ml xilol elegyét argonatmoszféra alatt 150°C hőmérsékletű fürdőn történő melegítés közben 8 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert egy forgó bepárlóberendezésben vákuum alatt eltávolítjuk, ami után 30 g barna színű olajos anyagot kapunk. Ezt 150 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel felveszszük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel,'majd telített vizes nátrium-klorid -oldattal mossuk és ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezt az oldatot szárazra pároljuk és a maradékként kapott 20 g olajos konzisztenciájú anyagot 700 g szilikagélen (Kieselgel Merck 9385, szemcseméret: 0,04— 0,063 mm) hexán — etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk. Az eluált terméket éterben oldjuk, majd az oldathoz cseppenként 3 n éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk; ennek hatására kiválik a 2,6-dimetil-4-(3-nitro- fenil) -1,4-dihi d ropiridin-3,5-dika rbonsav-metil-észter-2- [4 - (p-fluor-benzoil) - piperidino] -etil-észter-hidroklorid, amely 136°C-nál kezd olvadni, bomlás közben.
3. példa
18,2 g 2,6-dimeti 1-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihi dropiridi π-3,5-dikar bonsav-metil-észter-6-klór-n-hexil-észtert és 16,6 g 4-(ρ-fluor-benzoil)-piperidint 140°C hőmérsékletű fürdővel történő melegítés közben egy spatulával addig keverünk, amíg az anyag teljesen megolvad; az olvadékot ezután még 1 órán át 140°C-on tartjuk. Ezután a reakciómasszát kikaparjuk a lombikból és azt 250 ml etil-acetátból, 350 ml metilén-diklóridból és 100 ml 50%-os vizes kálium-karbonát-oldatból álló keverékben jól felkeverjük. Ezt követően a szérves fázist vizes káiium-karbonát-oldattal mossuk, majd kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 700 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként hexán — etil-acetát — metanol (4:4:0,5) elegyet használunk. Ilyen módon eljárva 2,6-8194871
-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihid ropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6- [4- (p-fluorbenzoil) -piperidino] -n-hexil-észtert kapunk, melyet éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva amorf hidrokloriddá alakítunk át. A nevezett só 45°C-tól olvad.
A kiindulási anyagként használt 2,6-dimetil-4- (3-nftro-fenil) -l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6-klór-n-hexil-észtert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírt eljárással analóg módon lehet előállítani.Ennek során acetecetsav-6-klór-n-hexil-észterből indulunk ki és a nyers terméket vetjük alá a további feldolgozási műveleteknek.
4. példa
16,4 g 2,6-dimeti 1-4-(3-nítro-fenil) -1,4-dihi dropi r i din-3,5- dika r bonsa v- metil - észté r -3-klór-propil-észtert és 16,6 g 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint argonatmoszféra alatt 1 órán keresztül 145°C hőmérsékletű fürdővel mele-. gítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetátot és 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá, majd a masszát ezekben a teljes feloldódásig keverjük. A részben olajos konzisztenciájú vizes-savas fázis pH-ját 50%-os kálium-karbonát-oldattal 10-re beállítjuk, majd metilén-dikloridot adunk hozzá és leszívatjuk. A szűrlet metilén-dikloridos fázisát elválasztjuk, majd bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az anyagot ezt követően 1 kg szilíkagélen (Kieselgel Merck 9385) keresztül szűrjük, fúttatószerként hexán — etil-acetát — metanol (4:2:0,5) elegyet használunk. Feldolgozás után 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin - 3,5-dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-f luor-benzoil)-piperidino]-propil-észtert kapunk és ezt éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk át. A nevezett só izopropanolban végzett átkristályosítás után 198—205°C között, gázfejlődés közben olvad.
A kiindulási anyagként használt 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihid ropi rid in-3,5-dika rbon sav-metil-észter-3-klór-propil-észté rta 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon, acetecetsav-3-klór-propil-észter felhasználásával lehet előállítani és a kiindulási anyagot nyers termék formájában tovább feldolgozzuk.
5. példa g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3-klór-etil-észterből, 6,4 g 4-(2-tenoil)-piperidinból és 8,8 ml 1,8-diaza-biciklo [5,4,0] undec-7-énből álló keveréket 1 órán keresztül 150°C hőmérsékletű fürdőben argongáz alatt keverünk. Ezután az olvadékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot három ízben 1 n sósavval mossuk. A vizes-savas oldat pH-ját 50%-os kálium-karbonát-oldattal 9—10 közötti értékre beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nátrium-szulfát felett szárított szerves fá16 zíst bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Éhhez éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk és így megkapjuk a 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (2-tenoil) -piperidino] -etil-észter-hidrokloridot, amely 140—145°C között olvad, 120°C-nál kezdődő színtereződés közben.
6. példa
8.4 g 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil)-1,4- dihidro piridin-3,5-di karbonsav-metil-észté r-2-klór-etil-észter és 8,8 g 4- (p-fluor-benzoil) -piperidin keverékét 1 órán át 145°C hőmérsékleten argongáz alatt keverjük. Az anyagot feldolgozzuk és a kapott maradékot 500 g szilíkagélen kromatografáljuk, ami után amorf anyag formájában megkapjuk a 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihid ropi ridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidino]-etil-észter terméket. Ennek NMR-spektrumában az alábbi jellegzetes sávok vannak: 'H-NMR (CDC13): 2,3 és 2,4 [2s, 6H, 2 H3C-C (2 ill. 6)]; 3,6 [s, 3H, H3C-OOC];5,4 [s, IH, H-C (4)], 7,1-8,1 (m, 7H, 7 aromás H).
R/: 0,40 (hexán — etil-acetát — metanol = = 4:2:1 eleggyel).
A kiindulási anyagként használt 2,6-dimeti 1-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-metil-észter-2-klór-etil-észtert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon, 2,3-diklór-benzaldehid felhasználásával lehet előállítani és a kiindulási anyagot nyers termék formájában tovább feldolgozzuk.
7. példa
4.4 g 4-(p-íluor-benzoil)-piperidin és 4,1 g
2,6-dimetil-4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-3-klór-propilészter keverékét a 6. példában leírtakkal analóg módon regáltatjuk. A szilikagélen végzett kromatográfálás után kapott maradék: 2,6-dimetil-4- (2,l,3-bezoxadiazol-4-il) -l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -propil-észter, melynek NMR-spektrumában az alábbi jellegzetes sávok vannak:
Ή-NMR (CDClj: 2,4 (2s, 6H, 2 H3C-C (2 ill. 6)); 3,6 (s, 3H, H3C-OOC); 4,1 (t, 2H, H3C-OOC) ;5,4 [s, IH, H-C (4)]; 7,2-8,1 (m, 7H, 7 aromás H).
Rp 0,27 (hexán — etil-acetát — metanol = = 4:2:1 eleggyel).
A kiindulási anyagként szükséges 2,6-dime:il-4-(2,1,3-ben zoxadiazo 1-4-il) -1,4-dihidro piidin-3,5-dika rbonsav-metil-észter-3-klór-propilésztert a 2,407,115 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 11. példájában leírtakkal analóg módon,
3-klór-propil-acetoacetátból, 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehidből és metil-3-amino-krotonátból állíthatjuk elő és az említett kiindulási anyagot nyers termék formájában vetjük alá a további feldolgozási műveleteknek.
-9194871
8. példa
Tablettánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a szokásos módon, az alábbi összetétel szerint:
Összetétel:
2,6-Dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihi d ropiri d in-3-karbonsav-metil-észter-5-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -
-piperidino] -etil] -karboxamid 20 mg
Búzakeményítő 60 mg
Laktóz 50 mg
Kolloid kovasav 5 mg
Talkum θ mg
Magnézium-sztearát . 1 mg
145 mg
Módszer:
A hatóanyagot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloid kov.asavval, majd a keveréket egy szitán át dolgozzuk. A búzakeményítő további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük és a fenti porkeveréket belegyúrjuk ebbe a csirizbe, amíg kissé plasztikus masszát kapunk.
Ezt a plasztikus masszát kb. 3 mm lyukméretű szitán átnyomjuk, majd szárítjuk és a kapott száraz granulátumot újból átdolgozzuk egy szitán. Ezt követően hozzákeverjük a búzakeményítő még megmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, majd a keverékből, 145 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek törési rovátkával is rendelkeznek.
9. példa
Tablettánként 1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a szokásos módon, az alábbi összetétel alapján:
Összetétel:
2,6-Dimetit-4- (3-nitro-f enil) -1,4-dihi dropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fiuor-benzoil) -piperidino] -etil-észter 1 mg
Búzakeményítő 60 mg
Laktóz 50 mg
Kolloid kovasav 5 mg
Talkum 9 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
126 mg
Módszer:
A hatóanyagot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloid kovasavval, majd a keveréket egy szitán átdolgozzuk. A búzakeményítő további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük és a fenti porkeveréket belegyúrjuk ebbe a csirizbe, amíg kissé plasztikus masszát kapunk.
Ezt a plasztikus masszát kb. 3 mm lyukméretű szitán átnyomjuk, majd szárítjuk és a kapott száraz granulátumot újból átdolgozuk egy szitán. Ezt követően hozzákever10 jük a búzakeményítő még megmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, majd a keverékből 126 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek törési rovátkákkal is rendelkeznek.
10. példa
Kapszulánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulázott készítményt állítunk elő az alábbiakban ismertetett szokásos módon:
Összetétel:
2.6- Dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihi d ropiri din-3-karbonsav-metil-észter-5-N- [2- [4-(p-fluor-benzoil)-piperidino] -etil] -karboxamid 2500 mg
Talkum 200 mg
Kolloid kovasav 50 mg
Módszer:
A hatóanyagot igen alaposan összekeverjük a talkummal és a kolloid kovasavval. A keveréket ezután 0,5 mm lyukbőségű szita.' átdolgozzuk, majd abból megfelelő méretű keményzselatin-kapszulákba kapszulánként 11 mg-ot töltünk.
11. példa
A 8.—10. példában hatóanyagként alkalmazott vegyületek helyett még az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg ezek farmakológiai szempontból elfogadható nem toxikus savaddíciós sóit is használhatjuk tabletták, drazsék, kapszulázott készítmények stb. hatóanyagaként:
2.6- dimetil-4- (3-nitro-f enil) -1,4-dihi dropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6- [4- (ρ-fluor-benzoil j -piperidino] -n-hexil-észter,
2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -propil-észter,
2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropi r i din-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (2-tenoil)-piperidino] -etil-észter,
2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter és
2,6-dimetil-4- (2,1,3-benzoxa diazol-4-il) -1,4-dihidropi ridin-3,5-dikarbonsa v-me til-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -propil-észter.
12. példa
3,4 g 3-nitro-benzaldehidet 2,6 g 3-amino -krotonsav-metil-észtert, 8,0 g acetecetsav-{2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etilj-észtert és 20 ml vízmentes etanolt 17 órán át 90°C-os vízfürdőn keverünk, Rotavap készülékben bepároljuk és a visszamaradó gyantát 50 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel felvesszük. Szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után kapott maradékot hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével szilikagélen (Merck) kromatografáljuk és hidroklorid sójává alakítjuk. A 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter- hidrokloridot etanol és víz elegyében kikris-10194871 tályosítjuk, amelynek olvadáspontja 198— 201 °C (bomlás közben).
13. példa
3,31 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)- 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észtert, 2,51 g N- (2-hidroxi-etil) -4- (p-f luor-benzoil)-piperidin! és 3,8 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet 100 ml vízmentes dimetil-formamidban hagyunk állni szobahőmérsékleten 12 órán át. A kikristályosodó Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szűrletet jégfürdőn hűtve 300 ml vízzel elegyítjük és az elegyet 1 órán át 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük. A nyersterméket leszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk és etanol és víz 1:1 arányú elegyében kikristályosítjuk. A kapott termék 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-l ,4-dihid ropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino]-etil-észter, hidrokloridja 130°C-on bomlás közben olvad.
14. példa
3,5 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)- 1,4-dihidropi ridin-3,5-dikar bonsav - monometil-észter-klorid, 10 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin,
2,51 g N-(2-amino-etil) -4-(p-fluor-benzoil)-piperidin és 100 ml dimetil-formamid elegyét 12 órán át nitrogénatmoszférában keverünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vizzel felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, fúttatószerként először diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazunk. A kapott terméket etanol és víz 1:1 arányú elegyében átkristályosítjuk és így a 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N-{2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil}-karboxamidot kapunk, mely 200°C-tól bomlik.
A példákban a kitermelés az elméleti hozam kb. 85%-a.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — a képletben R jelentése niirocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy helyettesítetlen 2,l,3-benzoxadiazol-4-il-csoport, emellett a helyettesítők 2- és/ /vagy 3-helyzetben vannak;
    Rj, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy-NH-képletű csoport;
    Alk jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport és
    Ar, jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesitetten tiénilcsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Hl) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen reakcióképes funkcio20 nális származékát egy (X) általános képletű vegyülettel és egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Ac®, jelentése adott esetben anhidriddé alakított vagy aktív, észterezett karboxilcsoport vagy azido-karbonil-csoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén vízmegkötő kondenzálószer jelenlétében, vagy
    c) egy (VI) általános képietü vegyületet vagy ennek egy reakcióképes észterét egy (Via) általános képietü vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű szabad vegvület sójává alakítunk, a (III), (V), (VI), (Via), (IX), (IXb) és (X) általános képietü kiindulási vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Ar, és Alk jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: '1985.09.13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol Ac° jelentése karboxil-, halogén-karbonilvagy benzotriazol-l-il-oxi-karbonil-csoport — egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén vízmegkötőszer jelenlétében, az (V) és a (IXb) általános képletű vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képietü vegyületet — ahol Ac? jelentése karboxilcsoport — reagáltatunk egy (IXb) általános képletű vegyülettel, vízmegkötőszer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű,vegyület reakcióképes észterét, mint halogenidjét, előnyösen kloridját egy (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,. szükség esetén bázis, előnyösen N-etil-N,N-diizopropil-amin vagy
    1,8-diaza-biciklo [5,4,0] -undec-7-én jelenlétében, a (VI) és a (Via) általános képletű vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
    R jelentése 3-nitro-fenil-csoport, 2,3-diklór-fenil-csoport vagy 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-csoport,
    R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése oxigénatom,
    Alk jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport,
    Ar, jelentése 4-halogén-fenil-csoport, előnyösen 4-fluor-fenil-csoport,
    -11194871 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-3- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidino]-propil-észter vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazunk és kívánt esetben a kapott vegyület sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  7. 7. Eljárás szívre és érrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, adott esetben más hasonló, de az (1) általános képletű ve gyületekkel nem szinergetikus hatású vegyületekkel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.09.13.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és .sóik előállítására, a képletben R jelentése nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, emellett a helyettesítők'2- és/vagy 3-helyzetben vannak,
    R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport,
    Alk jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, és
    Ar, jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reakcióképes funkcionális származékát egy (X) általános képletű vegyülettel és egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Ac® jelentése adott esetben anhidriddé alakított vagy aktív, észterezett karboxilcsoport vagy azido-karbonil-csoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén vízmegkötő kondenzálószer jelenlétében, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reakcióképes észterét egy (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítunk, a (Hl), (V), (VI), (Via), (IX), (IXb) , (X) általános képletű kiindulási vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a tárgyi kör szerinti. (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahoT
    Ac® jelentése karboxilcsoport, halogén-karbonil-csoport vagy benzotriazol-l-il-oxi-karbonil-csoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén vízmegkötőszer jelenlétében, az (V) és a (IXb) általános képletű vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol
    Ac*; jelentése karboxilcsoport, egy (IXb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén vízmegkötőszer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, az (V) és a (IXb) általános képletű vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyület reakcióképes észterét, mint halogénig jét, előnyösen kloridját egy (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükség esetén bázis, előnyösen N-etil-N,N-diizopropil -amin vagy 1,8-diaza-biciklo [5,4,0] undec-7-én jelenlétében, a (VI) és a (Via) általános képletű vegyületekben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a tárgyi kör szerinti.
    (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  12. 12. A 8—11. igénypontok bármelyike szerintieljárásolyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
    R jelentése 3-nitro-fenil-csóport, vagy
    2,3-diklór-fenil-csoport,
    R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése oxigénatom,
    Alk jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport,
    Ar, jelentése 4-haiogén-fenil-csoport, előnyösen 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  13. 13. A 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter és egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.09.14.)
  14. 14. A 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4- dihidro piridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-6- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -n-hexil -észter és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin-12194871 dulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége; 1984 09.14.)
  15. 15. Eljárás szívre és érrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8—14. igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben R, R,, R2, R3, X, Alk és Ar, jelentése a 8—14. igénypontok szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, adott esetben más hason5 ló, de az (I) általános képletű vegyületekkel nem szinergetikus hatású vegyületekkel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU853460A 1984-09-14 1985-09-13 Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them HU194871B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH438884 1984-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38339A HUT38339A (en) 1986-05-28
HU194871B true HU194871B (en) 1988-03-28

Family

ID=4275188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853460A HU194871B (en) 1984-09-14 1985-09-13 Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4853393A (hu)
EP (2) EP0174654A3 (hu)
JP (2) JPS6172751A (hu)
KR (1) KR890000225B1 (hu)
AU (1) AU4744985A (hu)
DD (1) DD237165A5 (hu)
DK (2) DK416985A (hu)
ES (4) ES8802025A1 (hu)
FI (2) FI853478L (hu)
GR (2) GR852215B (hu)
HU (1) HU194871B (hu)
IL (1) IL76366A (hu)
NO (1) NO853609L (hu)
NZ (1) NZ213461A (hu)
PT (2) PT81116B (hu)
ZA (1) ZA857034B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
FI853478L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av fenylalkylfoereningar.
JPS61227567A (ja) * 1985-04-01 1986-10-09 Eisai Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0216542B1 (en) * 1985-09-13 1991-12-11 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU1541188A (en) * 1987-03-27 1988-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New optically active compounds
EP0296316B1 (de) * 1987-03-27 1993-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
DE3724909A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-09 Bayer Ag Neue substituierte nitro-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
US5258519A (en) * 1990-11-13 1993-11-02 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilators agents
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
KR20010108394A (ko) 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
IL152021A0 (en) * 2000-04-11 2003-04-10 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing pyridine derivatives
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
JPS5283672A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
WO1983004023A1 (en) * 1982-05-10 1983-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives
WO1984002702A1 (en) * 1983-01-11 1984-07-19 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridine derivatives
JPS58201765A (ja) * 1982-05-10 1983-11-24 Takeda Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
IT1198377B (it) * 1982-06-03 1988-12-21 Pierrel Spa Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0111455A3 (de) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba-Geigy Ag Ungesättigte Lactone
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
FI853478L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av fenylalkylfoereningar.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0174653A3 (de) 1987-06-16
ES554487A0 (es) 1987-07-01
EP0174654A2 (de) 1986-03-19
DK416885D0 (da) 1985-09-13
EP0174653A2 (de) 1986-03-19
FI853477A0 (fi) 1985-09-11
ZA857034B (en) 1987-05-27
ES8800926A1 (es) 1987-12-01
NO853609L (no) 1986-03-17
JPS6172752A (ja) 1986-04-14
PT81117B (en) 1987-07-15
NZ213461A (en) 1989-07-27
IL76366A (en) 1989-07-31
JPS6172751A (ja) 1986-04-14
PT81117A (en) 1985-10-01
HUT38339A (en) 1986-05-28
KR860002496A (ko) 1986-04-26
DK416985D0 (da) 1985-09-13
EP0174654A3 (de) 1987-07-22
GR852215B (hu) 1986-01-14
KR890000225B1 (ko) 1989-03-11
DD237165A5 (de) 1986-07-02
FI853477L (fi) 1986-03-15
ES8701158A1 (es) 1986-11-16
IL76366A0 (en) 1986-01-31
PT81116A (en) 1985-10-01
ES554488A0 (es) 1987-12-01
US4853393A (en) 1989-08-01
DK416985A (da) 1986-03-15
AU4744985A (en) 1986-03-20
FI853478A0 (fi) 1985-09-11
FI853478L (fi) 1986-03-15
DK416885A (da) 1986-03-15
ES8706669A1 (es) 1987-07-01
ES546945A0 (es) 1986-11-16
GR852216B (hu) 1986-01-14
ES546946A0 (es) 1987-02-16
ES8802025A1 (es) 1987-02-16
PT81116B (en) 1987-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194871B (en) Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
US4430333A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4572909A (en) 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0266922B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
EP0100189B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0030044A1 (en) Quinoline derivatives, processes for their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them and a method for the preparation of these pharmaceutical compositions
JP3012352B2 (ja) 薬剤としてのｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用、新規化合物およびそれらの製造方法
HU206677B (en) Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1992017473A1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
EP0217530B1 (en) Dihydropyridines
JP3764386B2 (ja) アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法
US4753936A (en) Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
HU193909B (en) Process for preparing novel 1-4-dihydropyridine-carboxamide derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
US4654353A (en) Antihypertensive 2-hydroxyalkoxyalkyl dihydropyridines
US4639522A (en) 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine
WO2006003672A1 (en) Process for the preparation of pure amlodipine
EP0150939A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
WO2002053539A1 (en) Amlodipine hemimaleate
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US4591587A (en) Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee